DE2300966A1 - Radioaktive funktionsdiagnostika - Google Patents

Description

• Radioaktive Funktionsdiagnostika Die Erfindung betrifft radioaktives Jod enthaltende Dicarbonsäure-.anilide der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, N-Acylamino-, N-Acylami nomethyl- N-Alkyl-N-Acylamino-, N-Butyrolactamyl- oder.
• Gruppe, wobei R3 und R4 gleich oder verschieden so Wasserstoffatome, niedere Alkyl- oder Hydrcxyalkylgruppen oder R3 und R4 gemeinsam mit der Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, darstellen, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe und X, eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette =it bis zu 14 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Sauersboft-oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen nasen. Unter "radioaktives Jod enthaltende Dicarbonsäureanilide11 ist zu verstehen, daß in den markierten Molekülen zwischen 1 und 6 Atome Jod-127 durch radioaktives Jodisotop, wie Jod-131, Jod-123, Jod-125 oder Jod-132, ersetzt sind.
• Unter Alkyl-, Alkoxy- und Acylresten sollen vorzugsweise niedere Reste, wie zum Beispiel Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Methoxy-, Äthoxy-, Acetyl-, Propionyl-,Butyryl-, Isobutyryl-, Valeryl- und Hexanoylreste verstanden werden. Eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist vorzugsweise die 2-Hydroxyäthyl-oder 3-Hydroxypropylgruppe.
• Als Salze pysiologisch verträglicher Basen kommen sowohl Metallsalze, wie zum Beispiel Natrium-, Lithium, Calcium- und Magnesiumsalze, als auch Aminsalze, vorzugsweise Äthanolamin-, Diäthanolamin-, Morpholin-, Glucamin-, N-Monoalkyl- und N,-Dialkylglucaminsalze in Betracht, wobei in einer Alkylgruppe zusätzlich eine Hydroxygruppe enthalten sein kann, sofern die Alkylgruppe mehr als ein Kohlenstoffatom enthält. Unter Mono-und Dialkyl sollen Gruppen verstanden werden, die im Monoalkyl für sich und im Dialkyl gemeinsam bis zu vier Kohlenstoffatome enthalten.
• Die Verwendung radioaktiv markierter Verbindungen als Hilfsmittel zur Beobachtung und Aufklärung biochemischer Prozesse, zum Beispiel für die Entwicklung von Arzneimitteln und für diagnostische Zwecke, ist seit langem bekannt. Für die Leberfunktionsprüfung werden zum Beispiel Tetrachlor-tetrajodfluorescein -J 131, Bromthalein-J 131 und Gold-Kolloid-Au 198 verwendet. Diese Verbindungen weisen jedoch jeweils unterschiedliche Nachteile auf.
• Bei Tetrachlor-tetrajod-fluorescein-J 131 ist es schon schwierig, eine einheitliche nicht markierte Substanz herzustellen, darüber hinaus werden bei der Markierung radioaktive Nebenprodukte mit wechselndem Aktivitätsgehalt gebildet.
• Bei Bromthalein-J 131 erfolgt ebenso wie bei Tetrachlor-tetrajodfluorescein-J 131 die maximale leberraffung und die Eliminierung aus der Leber nach langerer Zeit, was längere Untersuchungszeiten und eine höhere Strahlungsbelastung bedingt.
• Gold-Kolloid-Au 198 eignet sich nur fUr die scintigraphische Darstellung der Leber und ermöglicht keine unmittelbare Funktionsdiagnostik.
• Demgegenüber wurde nun gefunden, daß radioaktives Jod enthaltende Dicarbonsäureanilide der allgemeinen Formel 1 sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen diese Nachteile nicht aufweisen. Sie stellen nach der Markierung mit einem radioaktiven Jodisotop ausgezeichnete Hlittel zur Funktionsdiagnostik der Leber zellen selbst dar.
• In der folgenden Tabelle werden die maßgebenden Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindung A und diejenigen der bekannten Verbindungen B und C aufgeführt.
• A: Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-131-Jod-N-Methylglucaminsalz B: Tetrachlor-tetrajod-fluorescein-131-Jod-Natriumsalz C: Bromthalein-131-Jod-Natriumsalz Die Verbindungen wurden am Menschen i.v. geprüft.
• Die Aktivitätsmenge der jeweils injizierten wäßrigen PrUflösung lag bei etwa 0,25 mc.
• Tabelle Verbindung Maximale Erscheinungszeit von Blut Leber Leberraffung Darm Gallenblase T 1/2 T 1/2 [min] [min] [min] [min] [min] A 16,5 14,6 25,5 3,22 3,19 B 30 45 45 8,14 10,24 C 30 15 45 4,5 Aus der Tabelle wird die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung A im Vergleich zu den bekannten Verbindungen B und C deutlich. Die maximale Leberraffung (Konzentration der Verbindung in der Leber) tritt bei A schon nach 16,5 Minuten ein.
• Die Erscheinungszeiten von Darm und Galle sind bei A deutlich kUrzer als bei den Vergleichssubstanzen B und C. Die rasche Elimination aus dem Blut in die Leberzellen und aus den Leberzellen in die Gallenwege und Gallenblase wird durch die Halbwertzeiten T 1/2 veranschaulicht.
• Die Werte T 1/2 zeigen die schnellere Leberpassage bei Verbindung A an, was zu einer besser differenzierten Kurve und kontrastreicheren Bildern führt. Damit verbunden ist eine um ein Drittel-verkUrzte Untersuchungsdauer. Der rasche Funktionsablauf verbunden mit der schnelleren Ausscheidung führt darüber hinaus zu einer geringeren Strahlenbelastung des Patienten.
• Ferner erzielt man bei lebergesunden Patienten im Gegensatz zu den Substanzen 3 und C eine obligate Gallenblasendarstellung und kann gegebenenfalls so auch zu einer Gallenblasenkinetik gelangen. Von besonderem Vorteil ist weiterhin das Fehlen eines enterohepatischen Kreislaufs bei A (hierunter versteht man dieRückresorption des mit der Gallenflüssigkeit in den Darm gelangten radioaktiven Funktionsdiagnostikums in die Blutbahn), was ebenfalls zu einer Verringerung der Strahlenbelastung führt und gleichzeitig die Berechnung der in der Tabelle angegebenen Daten wesentlich erleichtert.
• Verbindungen der allgemeinen Formel I sind somit gleicherma-en als Mittel für die Beurteilung der Leberfunktion wie auch für die Darstellung und Funktionsdiagnostik der Gallenwege und Gallenblase anwendbar.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form ihrer wasserlöslichen Salze in wäßriger Lösung intravenös appliziert. Die wäßrigen Lösungen enthalten pro 10 ml Wasser 1 mg bis 5 g jodmarkiertes Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel I, wobei die Aktivität pro 1 ml zwischen 0,025 mc und 25 mc liegt.
• Für eine Funktionsprüfung können je nach Halbwertszeit des verwendeten Jodisotops Lösungen enthaltend 0,1 bis 5 mc, vorzugsweise 0,1 bis 1,5 mc,-i.v. injiziert werden.
• Die Erfindung betrifft demnach ein radioaktives Funktionsdiagnostikum bestehend aus einem jodmarkierten Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel I in Form seiner wasserlöslichen Salze mit physiologisch verträglichen Rasen, dadurch gekennzeichnet, daß es in Form von wäßrigen Lösungen vorliegt, die pro 10 ml Wasser 1 mg bis 5 g jodmarkiertes Dicarbonsäureanilid enthalten, wobei die Aktivität pro 1 ml zwischen 0,025 mc und 25 mc liegt.
• Zur Salzbildung konmen physiologisch verträgliche Basen, insbesondere Natriumhydroxid, Glucamin, N-Nethylglucaiin, N-N-Dimethylglucamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Morpholin usw., infrage.
• Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur erstellung eines radioaktiven Funktionsdiagnostikums bestehend aus einem jodmarkierten Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel 1 in Form seiner wasserlöslichen Salze 2it physiologisch verträglichen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man pro 10 ml Wasser 1 mg bis 5 g jodmarkiertes Dicarbonsäureanilid und die äquivalente Menge einer oder mehrerer physiologisch verträglicher Basen löst, die Lösung in ampullen oder Multivials abfüllt und sterilisie5t, wobei die Aktivität pro 1 ml zwischen 0,025 mc und 25 mc liegt.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man die zu markierende Verbindung der allgemeinen Formel I in wäßriger Lösung oder in einer Schmelze einer oder mehrerer niedrig schmelz ender Verbindungen mit einem möglichst trägerfreien Alkali- oder Erdalkali-Radio-Jodid erhitzt.
• Als niedrigschmelzende Verbindungen kommen beispielsweise N,N-Dimethyl-p-toluolsulfonamid, N,N'-Bis-(dimethylamino)-sulfon oder Dimethylsulfon oder Gemische daraus infrage.
• Bevorzugte Dicarbonsäureanilide sind: Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-tri å od-anilid).
• Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid).
• 4,7,10 ,13-Tetraoxahexadecan-l , 16-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-triåod-anilid).
• 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid).
• Nonan-1,9-dioyl-bis-(3-carboxy-5-acetamidomethyl-2,4,6-trijodanilid).
• Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid).
• 3,6,9-Trioxaundecan-1,11-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid).
• Beispiel 1 100 mg Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-triJod-anilid)-Methylglucaminsalz werden in 10 ml Wasser bei einem pH-Wert von ca. 6,5 gelöst, mit 1 ml Natriumacetat-Puffer versetzt, und es wird die gewünschte Aktivitätsmenge als wäßrige Natrium-Jodid-131-Lösung - möglichst trägerfrei, zum Beispiel 10 mc - hinzugefügt. Die Lösung wird 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 2 n Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Das ausgefallene 131-Jod markierte 1)iglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) wird erneut in 10 ml Wasser suspendiert, mit Natronlauge in Lösung gebracht und mit Salzsäure wieder ausgefällt. Man erhält, sowohl chemisch als auch radiochemisch, in über 90 obiger Ausbeute Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-triJod-anilid)-131-Jod. Anstelle des Jodisotops 131-Jod kann auch jedes andere radioaktive Jodisotop verwendet werden, wie 123-Jod, 125-Jod und 132-Jod.
• Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen mit 131-, 123-, 125- und 132-Jod markiert: Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid).
• 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioxy-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid).
• 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid).
• Nonan-1,9-dioyl-bis-(3-carboxy-5-acetamidomethyl-2,4,6-trijodanilid).
• B e i s p i e l 2 Eine wäßrige Lösung von Natrium-Jodid-131, möglichst trägerfrei, enthaltend 10 mc, wird in einem Kölbchen unter Stickstoff zur Trockne gebracht. Anschließend werden 100 mg N,N-Dimethyl-p-toluolsulfonamid zugesetzt und auf 120°C bis zum Schmelzen erhitzt. Zur Schmelze werden 25 mg Diglycolsäurebis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) gegeben, es bildet sich eine klare Schmelze. Nach einer Stunde läßt man die Schmelze erkalten, löst die erstarrte Masse in 3 ml Aceton'und rührt in eisgekühlte wäßrige Ammoniaklösung ein. Nach Absaugen vom Unlöslichen wird die Lösung angesäuert. Das ausgefallene Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-triåod-anilid)-131-Jod wird abgesaugt und wie in Beispiel 1 beschrieben 1 mal umgefällt.
• Man erhält in chemisch und radiochemischer Ausbeute von über 90 % Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-triåod-anilid)-131-Jod.
• Analog Beispiel 2 wurden auch Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid und 3,6,9-Tri@oxaundecan-1,11-dioylbis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methyl-anilid) mit 131-, 123-, 125-und 132-Jod markiert.
• Beispiel 3 Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung zur intravenösen Injektion von Diglycolsäure-bis- /;5-carboqy-2 , 4,6-trijodanilid)-Methylglucaminsalz-131-Jod: Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-131-Jod 0,100 g , Radioaktivität 10 mc N-Eethylglucamin 0,034 g Dinatriumedetat 0,1 mg Bidestilliertes Wasser ad 10 ml Diese Lösung wird in ein Multivial gefüllt und bei 1200C sterilisiert. Die Lösung enthält somit zum Zeitpunkt der Herstellung 1 mc/ml.
• Fiir eine Funktionsprüfung werden nun zum Beispiel aus dieser Lösung 0,25 ml - enthaltend 0,25 mc 131-Jod als (Diglycolsäurebis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-Methylglucaminsalz)-131-Jod -entnommen und intrAvenös injiziert.

Claims (12)

Patentansprüche

1.) Radioaktives Jod enthaltende Dicarbonsäureanilide der allgemeinen Formel I worin R1 ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, N-Acylamino-, N-Acylnminomethyl-, N-Alkyl-N-Acy1 amino -, N-Butyrolactamyl-oder 3 / -Co-GruPPes 4 wobei R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome, niedere Alkyl-oder Hydroxyalkylgruppen oder R3 und R4 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen heterocyclischen Rest, der ein weiteres Heteroatom enthalten kann, darstellen, ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder Hydroxyalkylgruppe und X eine geradkettigte oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 14 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen sein kann, bedeuten, sowie deren Salze mit physiologisch verträglichen Basen.

2.) Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-131-, 123-, 125- und 132-Jod.

3.) Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-131-, 123-, 125- und 132-Jod.

4.) 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioyl -bis-(3-carboxy-2,4, 6-trijod-anilid)-131-, 123-, 125- und 132-Jod.

5.9 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy-5-acetamidomethyl-2,4,6-trijodanilid)-131-, 123-, 125- und 132-Jod.

6.) Nonan-1,9-dioyl-bis-(3-carboxy-5-acetamidomethyl-2,4,6-trijod-anilid)-131-, 123-, 125- und 132-Jod.

7.) 3,6,9-Tri@oxaundecan-1,11-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod N-methylanilid)-131-, 123-, 125- und 132-Jod.

8.) Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid) 131-, 123-, 125- und 132-Jod.

9.) Radioaktives Funktionsdiagnostikum bestehend aus einem jodmarkierten Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel 1 in Form seiner wasserlöslichen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, dadureh gekennzeichnet, daß es in Form von wäßrigen Lösungen vorliegt, die pro 10 ml Wasser 1 mg bis 5 g jodmarkiertes Dicarbonsäureanilid enthalten, wobei die Aktivität pro 1 ml zwischen 0,025 mc und 25 mc liegt.

10.) Verfahren zur Herstellung eines radioaktiven Funktionsdiagnostikums bestehend aus einem jodmarkierten Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel I in Form seiner wasserlöslichen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß man pro 10 ml Wasser 1 mg bis 5 g jodmarkiertes Dicarbonsäureanilid und die äquivalente Menge einer oder mehrerer phXiologisch verträglicher Basen löst, die Lösung in Ampullen oder Multivials abfüllt und sterilisiert, wobei die Aktivität pro 1 ml zwischen 0,025 mc und 25 mc liegt.

11.) Verwendung von wasserlöslichen Salzen physiologisch verträglicher Basen eines jodmarkierten Dicarbonsäureanilids der allgemeinen Formel I als radioaktive Funktionsdiagnostika.

12.) Verfahren zur Herstellung von radioaktives Jod enthaltenden Dicarbonsäureaniliden der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daB man das zu markierende Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel 1 in wäßriger Lösung oder in einer Schmelze einer oder mehrerer niedrigschmelzender Substanzen mit einem möglichst trägerfreien Alkali- oder Erdalkali-Radio-Jodid erhitzt.