DE2300966B2 - Radioaktives jod (131-, 123-. 125- oder 132-jod) enthaltende dicarbonsaeureanilide, deren metall- oder aminsalze, verfahren zur herstellung dieser verbindungen und diese enthaltende radioaktive funktionsdiagnostika - Google Patents

Description

COOH

COOH

(1)

R₁ i N-CO-X-CO-N

J I I J

R, R,

worin R₁ ein Wasserstoffatom, eine Carboxyl-, N-Acylamino-, N-Aeylaminomethyl-, N-Alkyl-N-Acyiamino-, N-Butyrolactamyl- oder

N — CO-Gruppe

(Alkyl und Acyl bedeuten niedermolekulare Reste), wobei R₃ und R₄ gleich oder verschieden sind und Wasserstoffatome oder niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylgruppen darstellen, R₂ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkyl- oder niedere Hydroxyalkylgruppe und X eine geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffkette mit bis zu 14 C-Atomen, die durch ein oder mehrere Sauerstoff- oder Schwefelatome unterbrochen ist, bedeutet, sowie deren Metall- oder Aminsalze mit physiologisch verträglichen Basen.

2. Diglykolsäure - bis - (3 - carboxy - 2,4.6 - trijodanilid)-131-, 123-, 125- oder 132-Jod.

3. 4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioy 1 - bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-131-, 123-, 125- oder 132-Jod.

4. 4,7,10-Trioxatridecan-1,13-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodanilid)-131-, 123-, 125- oder 132-Jod.

5. 3,6,9-Trioxaundecan-l,l l-dioyl-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid)-131-, 123-, 125- oder 132-Jod.

6. Diglykolsäure - bis - (3 - carboxy - 2,4.6 - trijod-N-methylanilid)-131-, 123-, 125- oder 132-Jod.

7. Verfahren zur Herstellung von radioaktives Jod enthaltenden Dicarbonsäurcaniliden der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man das zu markierende Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel I in wäßriger Lösung oder in einer Schmelze von N,N-Dimethyl-ptoluolsulfonamid, N,N-Bis(dimethylamino)-sulfon oder Dimethylsulfon oder deren Gemischen mit einem möglichst trägerfreien Alkali- oder Erdalkali-Radio-J odid erhitzt.

8. Radioaktive Funktionsdiagnostika, bestehend aus einem jodmarkierten Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel 1 in Form seiner wasserlöslichen Salze mit physiologisch verträglichen Basen, dadurch gekennzeichnet, daß sie in Form Die Erfindung betrifft radioaktives Jod (131-, 123-, 125- oder 132-Jod) enthaltende Dicarbonsäureanilide, deren Metall- oder Aminsalze, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und diese enthaltende radioaktive Funktionsdiagnostika enisprcchend den vorstehenden Patentansprüchen.

Unter »radioaktives Jod enthaltende Dicarbonsäureanilide« ist zu verstehen, daß in den markierten Molekülen zwischen 1 und 6 Atome Jod-127 durch radioaktives Jodisotop, wie Jod-131, Jod-121 Jod-125 oder Jod-132, ersetzt sind.

Unter Alkyl-, Alkoxy- und Acylrcsten sind niedere Reste wie z. B. Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyk Butyl- Methoxy-, Äthoxy-, Acetyl-, Propionyl-. Butyryl-Isobutyryl-, Valeryl- und Hexanoylreste

as zu verstehen. Eine niedere Hydroxyalkylgruppe ist vorzugsweise die 2-Hydroxyäthyl- oder 3-Hydroxyprcpylgruppe.

Als Salze physiologisch vertraglicher Basen kommen sowohl Metallsalze, wie z. B. Natrium-, Lithium-.

Calcium- und Magnesiumsalze, als auch Aminsalze, vorzugsweise Äthanolamin-, Diäthanolamin-. Mor pholin-, Glucamin-, N-Monoalkyl- und N.N-Dialkylglucaminsalze (N-Methyl- oder Ν,Ν-Dimcthylglucamin) in Betracht, wobei in einer Alkylgruppe

zusätzlich eine Hydroxygruppe enthalten sein kann. sofern die Alkylgruppe mehr als 1 Kohlenstoffatom enthält. Unter Mono- und Dialkyl sollen Gruppen verstanden werden, die im Monoalkyl für sich und im Dialk}! gemeinsam bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten.

Die Verwendung radioaktiv markierter Verbindungen als Hilfsmittel zur Beobachtung und Aufklärung biochemischer Prozesse, z.B. für die Entwicklung von Arzneimitteln und Tür diagnostische Zwecke, ist seit langem bekannt. Für die Leberfunktionsprüfung werden z. B. Tetrachlor-tetrajodfluorescein-J 131, Bromphenolblau-J 131 und GoId-Kolloid-Au 198 verwendet. Diese Verbindungen weisen jedoch jeweils unterschiedliche Nachteile auf.

BeiTetrachlor-tetrajod-fluorescein-J 131 ist es schon schwierig, eine einheitliche nicht markierte Substanz herzustellen, darüber hinaus werden bei der Markierung schwer trennbare radioaktive Nebenprodukte mit wechselndem Aktivitätsgehalt gebildet.

Bei Bromphenolblau-J 131 erfolgt ebenso wie bei Tetrachlor-tetrajodfluorescein-J 131 die maximale Leberraffung und die Eliminierung aus der Leber nach längerer Zeit, was längere Untersuchungszeiten und eine höhere Strahlungsbelastung bedingt.

Gold-Kolloid-Au 198 eignet sich vor allem für die scintigraphische Darstellung der Leber und ermöglicht keine unmittelbare Funktionsdiagnostik.

Demgegenüber wurde nun gefunden, daß radioaktives Jod enthaltende Dicarbonsäureanilide der allgemeinen Formel I sowie deren Metall- oder Aminsalze mit physiologisch verträglichen Basen diese Nachteile nicht aufweisen. Sie stellen nach der Markierung mit einem radioaktiven Jodisotop ausge-

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zeichnete Mittel zur Funktionsdiagnostik der I.eberzelien selbst dar.

In der folgenden Tabelle werden die maßgebenden Eigenschatten der ernndungsgemäßen Verbindungen A, D und E und diejenigen der bekannten Verbindungen B und C aufgeführt.

Tabelle

Ver- Maximale Erschcinunuszeil von Blul Leber bin- LeberralTunt T I /2 Tl /2

dung Darm*) Gallenblase*)

'5

	(Min.)	(Min.)	(Min.l	(Min.)	(Min.)
A	16,5	14,6	25,5	3,22	6,3
B	30	45	45	8,14	10,24
C	30	15	45	4,5
D	12,5	25	6	2,11	4.25
E	28,5	25	22,5	4,0	7.9

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♦) Hier interessiert jeweils die kiirzcre Eisdiirmunuszeil von Darm oder Gallenblase, da sie vom Küllungszusland der Gallenblase (Nahrungsaufnahme) abhängig islT

A = Diglycolsiiure-bis-(3-carboK\-2.4.6-trijod-anilid)-l31-Jod-N-Melhylglucaminsalz.

B = Tetrachlor-telrajod-fluoresceni-ni-K'J-N'airiumsaL·.

C = Bromphenolblau-131-Jod-Natriumsalz

D = 4,7,10.13 - Tetraoxahexadecan - 1,16-dioyl - bis-(3-carboxy-

2,4.6-trijod-anilid)-131-Jod-N-mithylglueaminsal/.
E = 3.6,9-Trioxaundecan-1,11 -dioyl -bis-(3-tarbox\ 14.6-trijod-anilid)-131-Jod-N-melhylgluLamipsalz.

Die Verbindungen wurden am Menschen i. v. geprüft. Die Aktivitätsmenge der jeweils injizierten wäßrigen Prüflösung lag bei etwa 0,25 mc.

Aus der Tabelle wird die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung A, D und E im Vergleich zu den bekannten Verbindungen B und C deutlich. Die maximale Leberraffung (Konzentration der Verbindung in der Leber) tritt bei A schon nach 16,5 Minuten, bei D nach 12,5 Minuten und bei E nach 2,85 Minuten ein. Die Erscheinungszeiten von Darm und Galle sind bei A, D und E deutlich kürzer als bei den Vergleichssubstanzen B und C. Die rasche Elimination aus dem Blut in die Leberzellen und aus den Leberzellen in die Gallenwege und Gallenblase wird durch die Halbwertzeiten Γ1/2 veranschaulicht.

Die Werte T 1/2 zeigen die schnellere Leberpassage bei den Verbindungen A, D und E an, was zu einer besser differenzierten Kurve und kontrastreicheren Bildern führt. Damit verbunden ist eine um ein Drittel verkürzte Untersuchungsdauer. Der rasche Funktionsablauf, verbunden mit der schnelleren Ausscheidung, führt darüber hinaus zu einer geringeren Strahlenbelastung des Patienten. Ferner erzielt man bei lebergesunden Patienten im Gegensatz zu den Substanzen B und C aus den gleichen Gründen eine obligate szintigraphische Gallenblasendarstellung und kann gegebenenfalls so auch zu einer Beurteilung der Gallenblasenkinetik gelangen. Von besonderem Vorteil ist weiterhin das Fehlen eines enterohepatischen Kreislaufs bei A, D und F (hierunter versteht man die Rückresorption des mit der Gallen- flüssigkeit in den Darm gelangten radioaktiven Funktionsdiagnostikums in die Blutbahn), was ebenfalls zu einer Verringerung der Strahlenbelastung führt und gleichzeitig die mathematische Analyse der über der Leber gemessenen Zeitaktivitätskurve wesen t Verbindungen der allgemeinen Formel 1 sind somit gleichermaßen als Mittel für die Beurteilung der Leberfunktion wie auch für die Darstellung und Funkiionsdiagnostik der GailenviCge und Gallenblase anwendbar.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden in Form ihrer wasserlöslichen Salze in wäßriger Lösung intravenös appliziert. Die wäßrigen Lösungen enthalten pro 10 ml Wasser 1 mg bis 5 g jodmarkiertes Dicarbonsäureanilid der allgemeinen Formel 1. wobei die Aktivität pro 1 ml zwischen 0,025 mc und 25 mc liegt.

Für eine Funktionsprüfung können je nach Halbwertszeit des verwendeten Jodisotops Lösungen enthaltend 0,1 bis 5 mc. vorzugsweise 0,1 bis 1,5 mc. i. v. injiziert werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden hergestellt, indem man die zu markierende Verbindung der allgemeinen Formel 1 in wäßriger Lösung oder in einer Schmelze einer oder mehrerer niedrigschmelzender Verbindungen mit einem möglichst trägerfreien Alkali- oder Erdalkali-Radio-Jodid erhitzt.

Als niedrigschmelzendc Verbindungen kommen beispielsweise N,N - Dimethyl - ρ - toluobulfonamid. N.N'-Bis (diüiethylaminoi-sulfon oder Dimethylsulfon oder Gemische daraus in Frage.
Bevorzugte Dicarbonsäureanilide sind:
Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid).
Adipinsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid).
4.7,10,13-Tetraoxahexadecan-1,16-dioyl-bis-

(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid).
4.7,10-Trioxatridecan-l.l3-dioyl-bis-(3-carboxy-

2,4,6-trijodanilid),
Nonan-l,9-dioyl-bis-(3-carboxy-5-acetamido-

methyl-2,4,6-trijodanihd),
Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-

methylaniüd).

3.6,9-TnOXaUIIdCCaP-!.' l-Hioyl-bis-(3-carboxy-2.4,6-trijod-N-methylanilid).

Beispiel 1

100 mg Diglycolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-lnjodanilid)-methylglucaminsalz werden in 10 ml Wasser bei einem pH-Wert von etwa 6,5 gelöst, mit 1 ml Natriumacetat-Puffer versetzt, und es wird die erforderliche Aktivitätsmenge als wäßrige Natrium-Jodid-131 -Lösung, möglichst trägerfrei, z.B. 10 mc. hinzugefügt. Die Lösung wird !5 Minuten untu Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlen wird mit 2n-Salzsäure angesäuert und das ausgefallene Produkt abgesaugt. Das ausgefallene 131 -Jod markierte Diglykolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid) wird erneut in 10 ml Wasser suspendiert, mit Natronlauge in Lösung gebracht und mit Salzsäure wieder ausgefällt. Man erhält, sowohl chemisch als auch radiochemisch, in über 90%iger Ausbeute Diglycolsätirebis-(3-carboxy-2,4,6-trijod-anilid)-131-Jod. An Stelle des Jodisotops 131 -Jod kann auch jedes andere radioaktive Jodisotop verwendet werden, wie 123-Jod. 125-Jod oder 132-Jod. Schmelzpunkt ab 290 C (Zersetzung).

Analog Beispiel 1 wurden folgende Verbindungen mit 131-, 123-, 125- und 132-Jod markiert:

4,7,10,13-Tetraoxahexadecan-1.16-dioyl-bis-(3-carboxy-2.4,6-trijodanilid). Schmelzpunkt
194 bis 215 C.

4,7,10-Trioxatridecan-l,)3-dioyl-bis-(3-carboxy-2.4.6-triiodanilidl Schmelzpunkt 160bis 190' C.

5 T 6

ο ■ . ■ \ ^ undecan-1,11 -dioyl-fais-(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-

^{0 e} ' ^{s p} ' ^e ' - methylanilid) mit 131-, 123-, 125- und 132-Jod mar-

Eine wäßrige Lösung von Natrium-Jodid-131, mög- kiert — Schmelzpunkt ab 147 C (Zersetzung), liehst trägerfrei, enthaltend 10 mc, wird in einem

Kölbchen unter Stickstoff i.ur Trockne gebracht. 5 B c 1 s ρ ι e ! 3

Anschließend werden 100 mg Ν,Ν-Dimethyl-p-toluol- Herstellung einer gebrauchsfertigen Lösung zui

sulfonamid zugesetzt und auf 120 C bis zum Schmel- intravenösen Injektion von DiglycoIsäure-bis-(3-cai b-

zen erhitzt. Zur Schmelze werden 25 mg Diglycol- oxy-2,4.6-trijod-anilid)-Methylglucarninsalz-131-Jod:

säure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijodani!id) gegeben, es bil- „,. , , , .. , . .. ,

det sich eine klare Schmelze. Nach einer Stunde ₁₀ ^Df*°}^s™?'^^S'f/,^b?T

läßt man die Schmelze erkalten, löst die erstarrte _ 2,4,6-tnjod-anihd)-131-Jod 0 100 u

Masse in 3 ml Aceton und rührt in einsgekühlte „x^fiT 11 "■ ή ,JH?

wäßrige Ammoniaklösung ein. Nach Absaugen vom N-Methylglucamm .034 g

Unlöslichen wird die Lösung angesäuert. Das aus- Dinatnumedetat 0 1 mg

gefallene Diglykolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-trijod- ₁₅ Bidestilliertes Wasser ad IO ml

anilid)-131-Jod wird abgesaugt und wie im Bei- Diese Lösung wird in ein Mullival gefüllt und K-

spiel 1 beschrieben einmal umgefällt. Man erhält in 120 C sterilisiert. Die Lösung enthält somit zum

chemisch und radiochemischer Ausbeute von über Zeitpunkt der Herstellung 1 mc/ml.

90% Diglykolsäure - bis - (3 - carboxy - 2,4,6 - trijod- Für eine Funktionsprüfung werden nun z. B. au

anilid)-131-Jod. Schmelzpunkt ab 290 C (Zersetzung). 20 dieser Lösung 0,25 ml — enthaltend 0,25 mc 131-Joo

Analog Beispiel 2 wurden auch Diglykolsäure-bis- als (Diglykolsäure-bis-(3-carboxy-2,4,6-tniod-anilicil

(3-carboxy-2,4,6-trijod-N-methylanilid) — Schmelz- Mcthylglucaminsalz)-131 -Jod entnommen und

punkt ab 200 C (Zersetzung) und 3,6.9-Trioxa- intravenös injiziert.

Claims (1)

23 OO Patentansprüche:

1. Radioaktives Jod (!3!-, !23-, !25- oder 132-Jod) enthaltende Dicarbonsäureanilide der allgemeinen Formel I

von wäßrigen Lösungen vorliegen, die pro IU ml Wasser 1 mg bis 5 g jodmarkiertes Dicarbonsäureanilid enthalten, wobei die Aktivität pro i ml zwischen 0,025 mc und 25 mc liegt.