DE2263439C2 - Halogenphenylthioacetamidocephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Halogenphenylthioacetamidocephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2263439C2 DE2263439A DE2263439A DE2263439C2 DE 2263439 C2 DE2263439 C2 DE 2263439C2 DE 2263439 A DE2263439 A DE 2263439A DE 2263439 A DE2263439 A DE 2263439A DE 2263439 C2 DE2263439 C2 DE 2263439C2
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Description

worin
Z und R' die oben angegebenen Definitionen besitzen, mit einem Thiol der allgemeinen Formel V
H-Q' (V)
worin
Q' 5-MethvJ-1 ,S/i-thiadiazolyl^-thio.
1 -Melhyl-5-tetrazolyllhio,
1 H-Tetrazol-5-yIthio,
5-Phenyl-13,4-oxadiazoIyI-2-thio,
5-(p-Nitrophenyl)-13.4-oxadiazolyl-2-thio oder 5-(p-Methoxyphenyl)-13.4-oxadiazolyl-2-thio bedeutet,
umsetzt
30
In den letzten Jabren sind verschiedene Artikel in Fachzeitschriften erschienen, welche die Auswirkungen oder die fehlenden Wirkungen von verschiedenen Antibiotika auf verschiedene methicillinresistente Kulturen von Staphylococcus aureus beschreiben. 3ie von solchen Kulturen verursachten Infektionen gehören zu den als Hospitalismus bezeichneten Krankheitserscheinungen, da sie hauptsächlich bei bettlägrigen oder geschwächten Patienten auftreten. Diese pathogenen Mikroorganismen sind vor allem in Kulturen beobachtet worden, die von Patienten mit Malignität, chronischer Knochen- und/oder Gelenkserkrankung, chronisch gestörtem Kreislauf oder Bewußtsein oder chronischem Lungenleiden stammten.
Aus US-PS 33 35 136 sind bereits einige I lalogenphenylthioacetamidocephalosporansäuren bekannt, die sich durch eine Penicillinaseresistenz, Säurebeständigkeil und Wirksamkeit gegen grampositive Mikroorganismen sowie eine Reihe gramnegativer Mikroorganismen auszeichnen. Diese Verbindungen verfügen zwar über eine gewisse Wirksamkeit gegenüber durch methicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus verursachten Krankheilszuständen, sind diesbezüglich jedoch genauso wie beispielsweise Cefamandol. Cefazolin oder Oxacillin alles andere als befriedigend, wie sich auch aus dem Versuchsbericht ergibt.
Wie obige Ausführungen zeigen, ist das Problem einer entsprechend wirksamen Bekämpfung der als Hospitalismus bezeichneten und vorwiegend auf mcihicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus zurückzuführenden Krankheitserscheinungen bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst. Die Erfindung hat sich daher die Aufgabe gestellt, hier Abhilfe zu schaffen, und diese Aufgabe wird nun durch die in den Ansprüchen 1 und 2 angegebenen neuen Halogenphenylthioacctamidocephalosporansäuren gelöst. Die Herstellung dieser Verbindüngen geht allgemein aus Anspruch 3 hervor und erfolgt demnach in an sich bekannter Weise.
Neben ihrer besonderen Wirksamkeit als Antibiotika gegen verschiedene methicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus verfügen diese neuen Verbindungen auch über eine ausreichende Penicillinaseresistenz, Säurestabilität und Aktivität gegen einen breiten Bereich anderer pathogener grampositiver und gramnegativer Mikroorganismen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden normalerweise in Form von Salzen mit pharmazeutisch annehmbaren Kationen hergestellt und auch angewandt, beispielsweise als Natriumsalze, Kaliumsalze, Lithiumsalze, Ammoniumsalze oder substituierte Ammoniumsalze, wie Methylammoniumsalze oder Ethylammoniumsalze, oder auch als weniger wasserlösliche Salze, wie Calcium-, Barium-, Procain-, Chinin-, Cyclohexylbis-(methylamin)- oder Dibenzylethylendiaminsalze. Zur Isolierung aus dem jeweiligen Reaktiongemisch und zur Prüfung an Tieren werden gelegentlich auch die Biscyclohexylaminsalze verwendet.
Die Verabreichung der erfindungsgemäßen Verbindungen erfolgt vorzugsweise durch intramuskuläre Injektion in sterilem Wasser oder isotonischer Salzlösung oder in Dextrose mit einer Dosis (für Erwachsene) um 0,25 bis 0,5 g alle 4 bis 6 Stunden. Ihre orale Verabreichung erfordert im allgemeinen etwas höhere Dosen von 0,50 bis 1,0 g alle 4 bis 6 Stunden und kann in Form gepreßter Tabletten, gefüllter Gelatinekapseln oder Suspensionen üblichen Typs erfolgen.
Die meisten erfindungsgemäßen Verbindungen zeigen eine antibiotische Aktivität, angegeben als minimale jgj Hemmkonzentrationswerte (MHK-Werte) von weniger als 10 μg/ml in Abwesenheit von menschlichem Serum
Jl bei einem Standard-Gradienten-Plattentest gegen methicillinresistente Stämme von Staphylococcus aureus. Das
M hierzu angewandte Testverfahren ist in Science 116,45 bis 46 (1952) beschrieben. Das Behandlungsverfahren für
j£| das Inokulum, das für penicillinresistente Staphylokokken verwendet wurde, geht aus Antimicrobial" Agents end
H Chemotherapy, Seiten 547 bis 554 (1969) hervor.
Ij 5 Aus der folgenden Aufstellung gehen Beispiele für erfindungsgemäße Verbindungen hervor.
P| Die nach dem Namen der jeweiligen Verbindung in Klammern angegebenen Zahlenwerte sind die minimalen
μΐ Hemmkonzentrationeti (MHK-Werte) in μg/ml. die sich beim Standard-Gradienten-Plattentest ergeben haben
;* (in Abwesenheit von Blutserum/in Anwesenheit von 20% Blutseruni).
ΐίί ίο 3-Carbamoyloxymethyl-7-[2'-(2",5"-dichlorphenylthio)acetamido]-3-cephem-
If 4-carbonsäure(4,1/l,7)
% Natriumsalz der 3-[5'-(p-Methoxyphenyl-l"3".4"-oxadiazol-5"-yl-thio-
ΐ| methyl]-? -[2' -(2",5"-dichlorphenyithio)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
|| . (4,4/stiLleZone)
Iy! 15 Natriumsalz der 3-[5'-(p-NitrophenyI)-l",3",4"-oxadiazol-2"-yl-thiomethyl]-
i:| 7-[2'-(2",5"-dichIorphenylthio)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
I (3,9/> 20)
S- Dicyclohexylaminsalz der 3-[5'-Phenyl-l',3', 4'-oxadiazol-2'-ylthiomethyl]-
% 7-[2'-(2",5"-dichlorphenylthio)acetamido]-3-cephern-4-carbonsäure (0,8/ > 1)
.:·: 20 Dicyclohexylaminsalz der 3-[l'-Methyl-r-H-tetrazol-S'-yllbLomcthyl}·
\i 7-[2'-(3",5"-dichIorphenylthio)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
j§! (2^/stille Zone)
p Dicyclohexylaminsalz der 3-(1'-Methyl-1 '-H-tetrazol-5'-ylthiomethyl)-
;ΐ 7-[2'-(2',5'-dichlorphenylthio)aceramido]-3-cephem-4-carbonsäure
I| 25 (2,3/stille Zone)
;;^l Dicyclohexylaminsalz der 3-(l'-Methyl-l '-H-tetrazol-S'-yHhiomethyl-
^ 7-[2'-(3,4-dichlorphenylthio)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (2,4/ > 20)
||" Dicyclohexylaminsalz der 3-(l'-Methyl-1 '-H-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-
ίίϊ 7-[2'-(2",4"-dichlor-5"-fluorphcnylthio)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
I 30 (l,9/> 20)
3 Natriumsalz der 3-(5'-Methyl-1 ',3'.4'-thiadiazol-2'-yl-thiomethyl)-
;.; 7-[2'-(3"3"-dichIorphenyIthio)acetamido]-3-cephein-4-carbonsäure (4^/> 20)
Natriumsalz der 3-(5'-Methyl-r,3'.4'-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-
; 7-[2'-(2",5"-chlorphenylthio)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure(l,8/> 1)
■:';■ 35 Dicyclohexylaminsalz der 3-(5'-Methyl-r3',4'-thiadiazol-2-ylthiomethyl-
■■.' 7-[2'-(3",4"-dichlorphenylthio)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure(l^/> 20)
:.■■; 3-(N-Methylcarbamoyloxymethyl)-7-[2'-(2",5"-dichlorphenylthio)acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure (5,5/18,2)
3-(1 '-H-Tetrazol-5'-ylthiomethyl)-7-[2'-(2".5"-dichlorphenylthio)acetamido]-40 3-cephem-4-carbonsäure(6,8/> 1).
Vergleicht man die obigen Werte für die minimalen Hemmkonzentrationen mit den Werten des folgenden Versuchsberichts, dann wird hierdurch die besonders hohe Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber den Verbindungen aus US-PS 33 35 136 und den Antibiotika Cefamandol, Cefazoiin und Oxacillin 45 ganz deutlich.
Versuchsbericht
Wirkung gegenüber methicillinresistentem Staphylococcus aureus
50
55
60
Süindard-Graclienten-Plattcntcst Hcnimkonzcntration mit Serum
MHK-Wcrtc^g/ml) 15.2
ohne Scriirr. >20
Beispiel 1 der US-PS 33 35 136 142 >20
Beispiel 6 der US-PS 33 35 136 13.6 >20
Beispiel 5 der US-PS 33 35 136 15,0
Verbindung von Spalte 1. Zeilen 65/66 12,2 12,0
der US-PS 33 35 136 >20
Cefamandol 13,4 >20
Cefamandol I2.Ö 19
Cefamandol 12,6 >20
Cefamandol 12.0 >20
Cefamandol 14 10,8
Cefamandol 18 >20
Cefamandol 13 >20
Ceta/alin >20
Ccfa/.olin >20
(Fortsetzung)
Standard-Gradienten-Plat lentcsl Hernmkon/entraliop
Mf IK-Worte (ug/ιιιΙ)
iilino Serum mil Serum
C'cf;r/.<ilin Cefazolin Cefa/.olin
Cefazolin >2ü >2ü io
Cefazolin Cefazolin Cefazolin Cefazolin
Cefazolin >20 > 20 15
Cefazolin Oxacillin
Das N;itrinm«ialy eier 7-[2-[('i-f h!<_>r-4-fi'.!orphcny!)-t.hi< >]-2C'j|.um!!Jo^-3-ff{5-nl.el.h.y!-!,3.4-'.hi2di3/o!- 2-yl)-thio]-methyl]-3-cephem-4-carbonsäiiie (Verbindung von Beispiel 4) zeigt in vitro folgende minimale 20 Hemmkonzentrationen (MHK-Werte) in ng/ml gegen die angegebenen Mikroorganismen:
10.4 >20
>20 >20
>20 >20
>20 >20
>20 18.0
>20 18.4
>20 18.6
>20 >20
>20 >20
>20 >20
Ib8 50,2
Mikroorganismus MIIK-Wertcdig/ml)
S. aurcus 3055(Penicillin G empfindlich) 0.031
S. aureus 3074 (Penicillin G resistent) 0.062
S. faecalis X66 400
P. morganii, Indol positiv > 128
S.typhosaSA12 32
H. pneumoniae KL14 64
E. aerogenes EB17 128
E. coli EC14 64
C.freundiiCF17 > 128
P. aeruginosa X239 >128
S. marcescensSE3 > 128
S. typhimurium 128
B. bronchiseptica > 128
P. solenaecarum X185 > 128
Eamylovora 64
C. tropicalis Al 7 > 128
T. mentagrophytes 27 >128
A. flavus > 128
Culmi >!28
Der MHK-Wcrt für diese Verbindung gegen Streptococcus pyrogenes C 203 in der Brühe beträgt 0,008 \ig/ ml. Die subkutane mittlere wirksame Dosis (HDv,-Wert) gegen S. pyogenes beträgt 0.281 mg/kg gegen eine Immunitätsdosisvon 1260 LD«,der Bakterien.
Das Natriumsalz der 7-[2-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)-thio]-acctamido]-3-[[(5-iTieihyl-1.3.4-thiadiazol-2-yl)-ihio]-methyl]-3-cephem-4-carbonsäure (Verbindung von Beispiel 4) wird bezüglich seiner antibiotischen 50 Wirksamkeit auch gege:; verschiedene Kulturen von Staphylococcus aureus untersucht. In der folgenden Tabelle sind die dabei erhaltenen MHK-Werte in μg/m! angegeben. Zum Vergleich sind ähnliche MHK-Werte auch für die bekannten Antibiotika Methicillin, Cefalotin und Cefaloridin gegen die gleichen Bakterienstämme angeführt Bei den hierzu angewandten Agar-Verdünnungsversuchen wird das Inokulum auf 101 Bakterien pro Fleck verdünnt Die Kulturen 3055 (benzylpenicillinempfindlich) und H 232 (benzylpenicillinresistent) dienen als Ver- 55 gleiche. Die übrigen Kulturen sind meihicillinresistent und stellen mit Ausnahme von 3136 Kiinikisolate dar. Die Kultur 3136 ist eine in vier Passagen selektionierte Mutante. Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt
Tabelle
Agar-Verdünnung
Verbindung vnn Beispiel 4 gegen methicilünresistenten Staphylococcus aureus MHK-Werte^g/ml)fürS.aurcus-Kulturen
Agar Antibiotikum Vergleich H 232 3130 3131 3132 3133 3134 3135 3136 3137
3055 2 4 4 4 2 8 4 4 8
ίο Trypticase Methicillin I 2.5 0,5 0.5 0,5 0,5 2 I 0.5 2
Sojaagar Cefalotin 0,1 5 0,06 0,5 0.5 0,25 0,13 I 0,5 0,13 4
0,5% NaCI Cefaloridin 0.03 0,06 0.5 0.25 0,13 0,13 1 0,5 0,25 I
Beispiel 4 0.03 1 16 32 8 2 32 32 64 64
15 Trypticase Methicillin I 0,25 1 I 0,5 0,5 1 1 1 1
Sojaagar mit Cefalotin 0,25 0.13 1 I 0.5 0,25 1 4 4 4
4,5% Cefaloridin 0.13 0,06 0.25 0.25 0,13 0,13 0,25 0.5 0.5 1
zugefügtem Beispiel 4 0.03
NJaPHWa MaPU 20
Tabelle (Fortsetzung)
Agar-Verdünnung
Verbindung von Beispiel 4 gegen methicilünresistenten Staphylococcus aureus MHK-Werte ^g/ml) für S. aureus-Kulturen
'erglcich
Seattle 966 Havarmak S6I
1138501 30
4 8 4
0,5 I 1
0,5 1 1
0,25 0,5 0,5
16 64 32
0.25 1 1
0,13 8 1
0,06 1 0,5
7-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyI)-
3-cephcm-4-carbonsäure
a) Zu einer Lösung von 7,1 g (3OmMoI) 3,4-Dichlorphenylmercaptoessigsäure in 100 ml trockenem Benzol gibt man 7,5 g (5,0 ml) 60 mMol) Oxalylchlorid und einen Tropfen N.N-Dimethylformamid (DMF). Diese Lösung wird 3 Stunden bei 25"C gerührt. Das Benzol wird in einem Rotationsverdampfer entfernt, und der dabei erhaltene gelbe Sirup wird in Benzol aufgenommen. Sodam wird das Lösungsmittel zur restlichen Abtrennung von Oxalylchlorid erneut verdampft. Der Sirup wird in Aceton (50 ml) aufgenommen und tropfenweise während einer Stunde zu einer kalten Lösung (—5°C) von 8,5 g 7-ACA in 200 ml 50%igem wäßrigem Aceton gegeben, das 83 g Natriumbicarbonat enthält Die Mischung wird 2 Stunden unter langsamem Erwärmen auf 25° C gerührt Das Aceton wird in einem Rotationsverdampfer entfernt und die wäßrige Lösung mit 100 ml Ethylacetat überschichtet Man gibt Chlorwasserstoffsäure bis zu einem pH-Wert von 2 zu, schüttelt und trennt die Schichten dann voneinander. Die wäßrige Phase wird noch zweimal mit je 50 ml Ethylacetat extrahiert und die organischen Phasen werden vereinigt und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die organische Lösung wird filtriert und in einem Rotationsverdampfer eingedampft Der erhaltene klare gelbe Sirup wird in 250 ml Metha-
nol aufgenommen. Diese Lösung wird mit 30 mMol Natrium-2-ethylhexanoat in 100 ml Ethanol versetzt Die Lösung wird abgekühlt und eingeengt, wobei man farblose Kristalle des Natriumsalzes von 7-(3,4-Dichlorphenylthioacetamido)cephalosporansäure erhält Ausbeute = 62%. Das Produkt hat im UV-Absorptionsspektrum ein Maximum bei 258 μΐη(ν = 13 400) und im IR-Spektrumcine Bande bei 1760 cm-'.
Analyse für C!; H1-; N2ObS2CbNa:
Berechnet: N 5,46 S 12.49
Gefunden: N 5,43 S 12.16
Agar Antibiotikum Vergleich 3139
3138 2
0,5
0,5
0,25
T.ypticase
Sojaagar
0.5% NaCI		 Methicillin
Cefalotin
Cefaloridin
Beispiel 4		 8
1
1
1		 1
0.25
0.13
0,03
Trypticase
Sojaagar mit
4,5% zugefügtem
NaCl(5% NaCI)		 Methicillin
Cefalotin
Cefaloridin
Beispiel 4		 32
2
4
0.5
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Beispiel 1
N MR-Spektrum (DMSOd6):
ό= 2,0(s,Acetoxy-CH,),3,4(q,2-CH2),3,9(s,7-Scitenketten-CH2), 5,0(m,6-H und 3-ExO-CH2),6,7 (q, 7-H) und 7,2-7,5(m,aromatisches H).
b) 4,34 g des obigen Natriumsalzes von 7-(3,4-Dichlorphcnylthioacciamido)ccphalosporansäure werden in 100 ml wäßrigem Natriumphosphatpuffcr vom pH = 7 gelöst, und die Lösung wird mit 1,16 g 1-Methyl-5-mercaptotetrazol versetzt. Diese Mischung wird 4 Stunden auf 70°C erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt, mit Methylacetat versetzt, mit Chlorwasserstoffsäure auf pH = 2 ungesäuert und dann in ihre Phasen aufgetrennt. Die organische Phase wird über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft. Der erhaltene Schaum wird in Ethanol aufgenommen, worauf man Dicyclohexylamin zugibt, wobei das Produkt als Dicyclohexylammoniumsalz in einer Ausbeute von 85% kristallisiert. Die 7-[2-(3,4-Dichlorphenylthio)acetamido]-3-(l-methyltetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäurc zeigt im UV-Absorptionsspektrum ein Maximum bei 260 mn (f = 11 600) und im IR-Spektrum eine Bande bei !760 cm-'.
NMR-Spektrum(DMSOd,,):
O= 1,0- 2,3 (m, Cyclohexyl-H), 3,5 (q, 2-CH2), 3,9 (s, 7-Seitenketten-CH2). 4,0 (s, Tetrazol-CH j), 4,4 (q, 3- ExO-CH2). 5,0 (d, 6-H),
5,5 (q, 7-H) und 7,2 — 7,7 (m, aromalisches H).
B e i s ρ i e I 2
7-[2-(2,5-Dichlorphenylthio)acetamido]-3-(5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure
a) Das Natriumsalz von 7-(2,5-D!chlorphenylthioacetamido)cephalosporansäure wird analog zu Beispiel la hergestellt. Das Produkt hat im UV-Absorptionsspektrum ein Maximum bei 253 σιμ (e = 12 550) und im IR-Spektrum eine Bande bei 1760 cm-'. Die Ausbeute beträgt 54%.
Berechnet: C 42,12 H 2,95 N 5,46 jo
Gefunden: C 41,98 H 3,02 N 5,34
N M R-Spektrum (DMSO da):
ό =» 2,0 (s, Acetoxy-CHj). 3,4 (q, 2-CH2). 3.9 (s. /-Seitenketten-CHj), 4,9(m,6-H und 3-ExO-CH2).5,5(q, 7-H) und 7,2-7,7 (m, aromatisches H).
b) Nach dem in Beispiel Ib beschriebenen Verfahren werden 3,8 g des obigen Natriumsalzes von 7-(2,5-Dichlorphenylthioacetamidojcephalosporansäure und 1,1 g 5-Methyl-l,3,4-thiadiazol-2-thiol in 100 ml wäßrigem Phosphatpuffer mit einem pH-Wert von 7 gelöst und 4 Stunden bei 700C erwärmt. Die Lösung wird abgekühlt und mit Ethylacetat versetzt, worauf man den pH-Wert durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 2 einstellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Die erhalten gummiartige Masse wird in E'hanol aufgenommen und stehengelassen, wodurch die gewünschte 7-[2-(2.5-Dichlorphenylthio)acetamido]-3-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl-thiomethyl)-3-cephem-4-carbonsäure in einer Ausbeute von 80% auskristallisiert. Sie zeigt im UV-Spektrum ein Maximum bei 254 Γημ {ε = 15 200) und im IR-Spektrum eine Bande bei 1700 cm-1.
N MR-Spektrum (DMSO d„):
δ = 2.7 (s, Thiadiazol-CH3), 3,5 (q, 2-CH2), 3,9 (s. 7-Seitenketten-CH2), 4,4 (q, 3-ExO-CH2), 5,2 (d. 6-H), 5,7 (q, 7-H) und
7,1 —7,7 (m, aromatisches H).
Beispiel 3
3-(N-Methylcarbamoyloxymethyl)-7-[2-(2^-dichlorphenylthio)acetamido]-
3-cephem-4-carbonsäure
Man löst 571 mg 2,5-Dichlorphenylthioessigsäure in 75 ml Methylenchlorid, versetzt die Lösung mit 0,31 ml Oxalylchlorid und zwei Tropfen DMF und hält die Temperatur eine Stunde auf 0 bis 5°C. Die Lösung wird in einem Rotationsverdampfer eingeengt und dann in 15 ml Aceton aufgenommen. Hierauf löst man 546 mg T-Amino-S-iN-methylcarbamoyloxymethylJ-zP-cephalosporansäure in 20 mi Wasser, das 605 mg NaHCOj enthält Die Lösung wird mit 5 ml Aceton versetzt und auf — 5°C gekühlt. Sodann gibt man die obige Acetonlösung des Säurechlorids tropfenweise zur Wasserlösung der Cephalosporansäure und rührt 30 Minuten bei 00C. Das Aceton wird in einem Rotationsverdampfer entfernt und der Rückstand in 50 ml Wasser und 100 ml Ethylacetat/ Aceton aufgenommen. Die Lösung wird mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2,5 eingestellt, und die organische Schicht wird abgetrennt und über Natriumsulfat gttrocknet. wodurch man die Titelverbindung in einer Ausbeute von 20% erhält
MMR-Spektrum (DMSO d„):
ό = 2,5 (s, N-Methyl vom Carbamat),
3,55 (q, 2-CH2), 3,9 (s, 7-Seitenketten-CH2).
4,85(q, 3-ExO-CH2), 5,15 (d, 6-H), 5.7 (q, 7-H), 7,0(m, NH vom Carbamat) und 7,2— 7,7 (m, aromatisches H).
Beispiel 4
7-[2-[(3-Chlor-4-fluorphenyl)-thio]-acetamido]-3-[[5-methyl-l,3,4-thiadiazol-2-yl)thio]mcthyl]-3-cephem-4-carbonsäure
a) Das Natriumsalz von 7-(2,4-Dichlor-5-fluorphenylthioacctamido)cephalosporansäure wird analog zu Beispiel la hergestellt. Das Produkt hat im UV-Absorptionsspektrum ein Maximum bei 257 ηιμ(/? = !7 500) und im IR-Spektrum eine Bande bei 1760 cnr1. Die Ausbeute beträgt 54%.
NMR-Spektrum (DMSO d„):
O= 2,0 (s.Acetoxy-CHs),
3,4 (q, 2-CH2), 3,95 (s, 7-Seitenketten-CH2),
4,9 (m.6-H und 3-ExO-CH2),
5.5 (q, 7-H) und 7.4 —7,9 (m, aromatisches H).
b) 2,20 g (lOmMol) 3-Chlor-4-fluorphenylthioessigsäure werden in 50 ml trockenem Benzol gelöst und mit 10 ml Oxalylchlorid sowie einem Tropfen Dimethylformamid versetz;. Die Reaktionsmischung wird 1 Stunde bei 25°C gerührt. Benzol und überschüssiges Oxalylchlorid werden dann unter Vakuum entfernt. Der erhaltene gelbliche Sirup des Säurechlorids wird in Benzol aufgenommen, worauf man zur Entfernung von restlichem Oxalylchlorid und Chlorwasserstoff zweimal unter Vakuum einengt. Der Sirup wird dann in 20 ml trockenem Aceton aufgenommen und tropfenweise zu einer gerührten Lösung von 3,44 g (10 mMol) 7-Amino-3-(5-methyll,3,4-thiadiazol-2-yl)-thiomethyl-3-cephem-4-carbonsäure. 3,44 g Natriumbicarbonat, 50 ml Wasser und 50 ml Aceton bei — 100C gegeben. Die Reaktionsmischung wird eine Stunde bei Eisbadtemperatur gerührt. Das Aceton wird unter Vakuum entfernt und die wäßrige Schicht mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Sodann wird mit Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 angesäuert. Die wäßrige Schicht wird erneut mit 30 ml Ethylacetat extrahiert. Die organischen Schichten werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und unter Vakuum eingeengt. Der erhaltene gelbe Sirup wird in Ethanol aufgenommen und die Lösung mit Nalrium-2-ethylhexanoat (3.4 mMol) versetzt. Die gebildeten Kristalle werden abfiltriert, mit Ethanol gewaschen und unter Vakuum getrocknet (Ausbeute = 55%). Sie zeigen im IR-Spektrum eine Bande bei 1760 cm-1 (^-Lactam) und im UV-Spektrum ein Maximum bei 270 πιμ (f = 14 200). Alle anderen physikalischen Werte stimmen mit der angenommenen Struktur überein. Die Verbindung ist in Wasser in Konzentralionen löslich, die größer sind als lOO mg/ml Lösung bei Raumtemperatur. Beim Erwärmen nimmt die Löslichkeit der Verbindung zu.
NMR-Spektrum (DMSO d„):
J= 2,7 (s.Thiadiazol-CHj),
3,5 (q, 2-CH2). 3,8 (s, 7-Seitenketten-CHj),
4,5 (m,3-Exo-CH2).5,0(d.6-H),
5,5 (q, 7-H) und 7.3—7.8 (m. aromatisches H).
Beispiele 5bis 15
Nach den in den Beispielen 1 und 2 beschriebenen Verfahren werden auch die folgenden weiteren Verbindungen hergestellt:
5) 3-( 1 'H-Tetrazol-5'-yl-thiomethyl)-7-[2'-(2". 5"-dichlorphenylthio)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure, Dicyclohexylaminsalz
Das Produkt £eigt in seinem Spektrum folgende Signale:(DMSO db) 7,2—7,6ppm(M) aromatische Seitenkette
53 - 5,7 ppm(Q) C 7- H ß- Lactam
5,0 ppm(D) C 6-H ^-Lactam
3,8 ppm(S) Seitenketten-CH2
3.4 ppm C 2-Methylen
6)3-[5'-(p-Methoxyphenyl)-l"3",4"-oxadiazol-5"-yl-thiomethyl]-7-[2'-(2",5"-dichlorphenylthioJ-acetemidol-S-cephenM-carbonsäure, Dicyclohexylaminsalz
Das Produkt zeigt UV-Absorption bei 256 ιημ {ε = 7000) und 285 ιτιμ (ε = 8200) und eine 1760 cm-'-Bande im Infrarotspektrum.
7) 3-[5'-{ p-Nitrophenyl)-! "3",4"-oxadia/.ol-2"-yl-thiomethy!}-7-[2'-(2",5"-dichlorphcnylthio)-acetamido]-3-cephcni-4-carbonsäure, Dieyelohexylaminsalz
Das Produkt zeigt die folgenden Signale im N M R-Spektrum: (DMSOd*)
7,2—7,6 ppm(M) aromatische Seitenkette 5
53—5,6 ppm(DD) C-7-H/-Lactam
5,0ppm(D) C-6-H/-Lactam
35 ppm(S) Seitenketten-CH.»
3.5 ppm(M) C->-Methylen
8) 3-(l'-Methyl-l 'H-tetrazol-5'-ylthiomethyl)-7-[2'-(2',5'-dichlorphenylthio)-acetamidoj- |
3-cephem-4-carbonsäure %
Das Produkt zeigt das folgende NMR-Spekirum in DMSOd6: |
7,2—7,7 ppm(M) aromatische Seitenkette 15 fi
53-5,6 ppm(dd) C-7-H/-Lactam J
5,0ppm(d) C-6-H/-Lactam I
4,0 ppm(M) Seitenketten-CH> und heterocyclisches CH t JS
3.6 ppm(M) C-2-Methylen jj
9)3-{r-Methy!-!'H-teirazo!-5'y!thii5methy!)-7-[2'{2'',4''-d!ch!Gr-5''-Ri!orpher!y!th!o)- ^
acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure gj
Das Produkt zeigt die folgenden NMR-Signale in DMSOd6:
7,4—8,0 ppm(M) aromatische Seitenkette 25
53-5.6 ppm(dd) C-7-H/-Lactam
5,0ppm(d) C-6-H/-Lactam
4,0 ppm(M) Seitenketten-CH> und heterocyclischesCH1
3,0 ppm(M) C-2-Methylen
10)3-(5'-Methyl-l'3'.4'-thiadiazol-2'-ylthiomethyl)-7-[2'-(3".5"-dichlorphenylthio)-acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
Das Produkt zeigt die folgenden Signale im N M R-Spektrum (DMSOdb):
7,1— 73 ppm(M) aromatische Seitenkette 35
5,6-6,0 ppm(dd) C-7-H/-Lactam
5.0ppm(d) C-7-H/-Lactam
3,8ppm(M) C-2-Methylen
ll)3-(5'-Methyl-r3'4'-thiadiazol-2-ylthiomethyl)-7-[2'-(2"3"-dichlorphenyIthio)- 40
acetamido]-3-cephcni-4-carbonsaure. Natriumsalz
Das Produkt zeigt eine 1760 cm-'-Bande im InFrarotspektrum und UV-Absorption bei 254 ηιμ (ε = 15 000)Mol.-Gew72.
12)3-(5'-Methyl-l'3',4'-thiadiazol-2-yithiomcthyl)-7-[2'-(3".4"-dichlorphenylthio)-acetamido]-3-cephcm-4-carbonsäure, Dieyelohexylaminsalz
Das Produkt zeigt eine Bande bei 1760 cm ' in seinem Infrarotspektrum (/-Lactam) und eine UV-Absorption bei 262 πιμ (ε = 12 400: Mol.-Gewy2). 50
13)3-[5'-Phenyl-r3',4'-oxadiazol-2'-ylthiomethyl]-7-[2'-(2".5"-dichlorphyenylthio)-acetamido]-3-cephcm-4-carbonsäure, Dieyelohexylaminsalz
Das Produkt zeigt eine Bande bei 1760 cm ' in seinem Infrarotspektrum und eine UV-Absorption bei 257 ηιμ 55 (ε = 6800) und 277 Γημ(£ = 6600).
14)3-[l'-Methyl-1'H-ietrazol-5'-ylthiomethyl]-7-[2'-(3"3"-dichlorphcnylthio)-acclamido]-3-cephem-4-carbonsäure
Das Produkt zeigt eine Bande bei 1760 cm ' in seinem Infrarotspektrum und eine UV-Absorption bei 253 πιμ {ε - 7000).
yOp^ acetamido]-3-cephem-4-carbonsäure
Das Produkt zeigt die folgenden NMR-Signale in DMSOd6:
73—7,8 ppm(M) aromatische Seitenkette
53-5,6 ppm(dd) C 7-H y?-Lactam
5,0 ppm(d) C 6-H /?-Lactam
4,0ppm(S) heterocydischesCHj
33 ppm(S) Seitenketten-CH2
3,6 ppm(M) C2-Methylen

Claims (1)

  1. Patentansprüche:
    t.Halogenphenylthioacetamidocephalosporine der allgemeinen Formel I
    5 OS
    Z—S—CHj—C—NH-CH-CH CH2
    I I I
    O=C N^ ^C-CH2-R (D
    C COOR'
    worin
    Z 3,4-, 3,5- oder 2,5-Dichlorphenyl, 4-Fluor-3-chlorphenyl oder 5-Fluor-2,4-dichlorphenyl bedeutet, R S-Methyl-^/J-thiadiazolyl^-thio, l-MethyI-5-tetrazolylthio, 1 H-Tetrazol-5-ylthio, 5-Phenyl-13,4-20 oxadiazolyl-2-thio, 5-(p-Nitrophenyl) -l^^-oxadiazolyl^-thio. 5-(p-Methoxyphenyi)-if3,4-oxadiazoly!-
    2-thio, Carbamoyloxy oder Methylcarbamoyioxy bedeutet und R' Wasserstoff oder ein pharmazeutisch annehmbares Kation bedeutet.
    2. 7-(2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-thio)acetamido)-3-((5-methyl-U,4-thiadiazoI-2-yl)-thio)methy:)-3-cephem-25 4-carbonsäure oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
    3. Verfahren zur Herstellung von Halogenphenylthioacetamidocephalosporinen der im Anspruch 1 angegebenen allgemeinen Formel (1), dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    A. eine Verbindung der allgemeinen Formel II
    / \
    NH2-CH-C CH2
    35 O=C N C-CH2-Q (II)
    worin
    COOR'
    Q 5-Methyl-13.4-thiadiazolyl-2-thio,
    45 l-Meihyl-5-tetrazolyllhio,
    1 H-Tetrazol-5-ylthio.
    5-Phenyl-13,4-oxadiazolyl-2-thio,
    5-(p-Nitrophenyl)-13.4-oxadiazolyl-2-thio,
    5-(p-Methoxyphenyl)-l.3,4.-oxadiazolyl-2-thio,
    so Carbamoyloxy oder Mcthylcarbamoyloxy bedeutet und
    R' die oben angegebenen Definitionen besitzt,
    mit einer Säure der allgemeinen Formel III
    55 Z-S-CH2-C-OH (HD
    Ii ο
    oder dem entsprechenden Säurehalogenid, Anhydrid oder gemischten Anhydrid N-acyliert oder
    B. eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    ο s
    Ζ—S—CH2-C-NH-CH-C CH1
    O=C N C-CH1-O-C-CH3
    \ f Il
    C 0
    COOR'
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