DE2262552A1

DE2262552A1 - 1-(pyridylthioalkyl)-2-alkyl-5nitroimidazole und verfahren zu ihrer herstellung

Info

Publication number: DE2262552A1
Application number: DE2262552A
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Raether; Erhardt Dr Winkelmann
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1972-12-21
Filing date: 1972-12-21
Publication date: 1974-06-27
Also published as: NL7317185A; BE808999A; US3900482A; JPS4988881A; FR2211257A1

Description

AG
vorv.als Leister Lucius α Brüning 2262552

Az.: Hoe 72/F 394

Datum: _>v 20. Dezember 1972

l-(ryridylthioalh;^rl)-2-al2ⁱ:yl-5-nitroimidazolo und Verfahren zu ihrer Herstellung

l-»(2 ^>-X'thylthioäthyl;-2~i.:ethyl-5-nitror:.iidasol ist nach DOS 2o62o4o ein. Ausgangsat of f des .;egen Protozoen wirksamen l-(2 '-A'thylsulxonyläthyl)-2-r-:ethyl~5~nitroir::idazol (Tinicl besitzt aber seibat keine Protozoenwirkung.

l-(2'-HydroxylthylJ-2-Kcthyl-5-nitroimidazol "(Metronidaaol; v;ird zur Bekämpfung von Protozoenerkranliungen, v/ie Trichonioniasis und Arncbiasis «angewendet.

iregenstand der Erfindung sind l-(P7ridylthioalkyl)-2-f;lkyl-5-nitroiir.ida2;ole der Formel 1 ·

worin K₁ ein Wasserstoff atom, eine hethyl- oder Xt hy I gruppe .,^

eine Alkylenkette.von 2 bis A- Kohlenstoffatomen, welche . verzweigt sein kann und on die der ryridinring in 2-, 3- oder 4-Position über dp«! Schwefelatom verknüpft sein kann, bedeuten.

nie neuen Verbindungen zeigen eine ausgeprägte und den erwähnten 5-iTitroimidazolen überlegene Wirkung gegen Trichor.onrden und Amöben.

Gegenstand der Erfindung sind weiterhin Verfahren zur Herstellung von l-(Pyridylthioalkyl;-2-alkyl-5~nitroiridazole der *oniel I, das dadurch gekennzeichnet ist, da3 man

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BAD OWGlNAU . '²

- 2 a). 1-(CO -HRlogenalkyl)-?-plVyl-5-nitroir:if!p3olB der Formel II

worin R-. die genannte Bedeutung besitzt und X ein Halo^en atora bedeutet, mit Jierkaptopyridinen der /ormel III

as

Xu/

in Gegenwart eines s^;iiirebindenden mittels umsetzt, oder b). 2-Alkyl-5-nitroir.idazole der Formel IV

mit iO-Halogenallcylthiopyridinen der Formel V

in Gegenwart von säure bind end en i'itteln, oder c). mit i^Z-Hydroxyalkylthiopyridinen der ü'orniel VI

In Gegenwart eines Kondenaationsnittel, oder dj. mit Arylsulfonyloxyalkylthiopyridinen der Formel VII

thermisch zur Umsetzung bringt.

Die Umsetzung erfolgt zweclcraäßigerwej se in äquiisolaren Mengen, t>ie v/ird vorteilhaft in-einer· jjösungs- oder Verteilungsmittel durchgeführt. Je nach Verfahrensweise arbeitet man in verschiedenen Lösungsmitteln, so z.B. nach Verfahren ε), vorzugsweise in einem polaren, aprotischen Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Uimethylacetaraid, nach Verfahren b). vorzugsweise in einem unpolaren -bösungsnitte! wie Benzol, Toluol, Xylol, nach Verfahren c). vorzugsweise

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BAD ORIGINAL

in Ketonen, wie Aceton, Methylethylketon, llethyrbutylketon, und nach verfahren d) . vorzugcv.'eise ohne Lösungsr.iitel«

Die He alrt ionfiter per at ur richtet sich nach der Verf iüirensprt und den jeieils verwendeten Lösungsmitteln und kann zv/isehen 0° und 200⁰C betragen. 53 ο z.B. bei Verfahren c) _t vorzugsv;eise "bei Hauntemperatur, bei Verfahren a) . und b) . bei 110° bis 13i)°C und nach verfahren d;. bei 150° bis 170°.C.

Ale süurebindende Mittel ,kommen üblicherweise -Filfsbasen, wie z.B. Triethylamin, ryridin, Alkali- und isrdalkalihydroxide in ii'rage, die vorteilhaft in molaren !'engen oder in Überschuß zugegeben v/erden können.

Als Kondensationsmittel kommen üblicherweise Lev/ is- Säur en wie z.B. Zirik-11-chlorid, Zinn-II-chlorid, - Aluminium ciilorid in j'rage, die vorteilhaft in molaren ί!engen oder in überschuh zugegeben v/erden können.

Die· xienktionszeiten betragen je nach Verfahrensart und den jeweils angewendeten Reaktionsbedingungen wenige Ilinuten bis zu einigen Stunden.

Die Isolierung der Verfahrenserzeugnisse erfolgt je nach Verfnhrensweise nach üblichen nethoden durch Abdestillieren der ver\*/endeten Jjöaungsrdttel oder Verdünnen der P.eaktionslösung mit .'.fässer. gegebenenfalls kann eine Reinigung durch Umkristallisation aus einer, geeigneten Lösungsnittel oder Lösungsmittelgeaisch erfolgen.

Die l-(Pyridylthioalkyl)-2-alkyl-5^^itroimida2ole eigenen sich· zur Bekämpfung von Piwtozoenerkranlcungen beim menschen und lier, wie sie Zi3. durch mrelctionen mit T. vaginalis und S.. histo~ lytioa hervorgerufen v;erden. Die neuen Verfahren-serzeugnisse können oral oder lokal angewendet werden. Die orale Anwendung erfolgt üblichei?:eise in ü'orm von Tabletten und Kapseln, die ψ pro iagesdosic etwa 10 bis 750 ng des Wirkstoffes mit einem gebräuchlichen Zusatz von Verdünnungs- und Strecr.r.-itteln enthalten. i'iir die lokale Anv/endung können Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorien verwendet v/erden»

Während die bekannten l-Alkylthioällcyl^-alkyl-^-nitroiriide- ' zole" keinerlei wirkung gegenüber Protozoen 25eigen₉ besitzen die neuen Verfahrenserzeugnisse "bei guter verträglichkeit eine ausgeprägte wirkung ^yj^H^ffjaden ^}mä Amöben.

Virkungsbeispieli

Die Prüfung gegen Trichotuonas ftctus erfolgt im allgemeinen an Albino-Mäusen (NMRl) beiderlei Geschlechts aus eigener Koloniezucht. Das Gewicht der'Tiere beträgt zwischen 10 und

Die Applikation der Prüfsubstanz erfolgt oral mit Hilfe der Schlundsonde« entweder als wässrige Lösung oder bei schver wasserlöslichen Ve-rbinelungen als Tylose-Suspcnsion. Insgesamt werden zwei Einzeldosen appliziert, die erste zwei Stunden vor und die zweite zwei Stunden nach der Infektion. Pro Prüfsubstanz und Dosierung werden Jeweils U Mäuse verwandt.

Die Infektion erfolgt intraperitonoal, 19 Mio. Erreger/Tier, suspendiert in 0,5 nil Kulturmedium, Merck I. Der Standard Metronidazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vergl. Tabelle i).

Ale Infektionskontrollen werden im allgemeinen 10 Mäuse verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung mehr unterzogen werden. 5 weitere Mäuse dienen als O-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).

6 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere, und die UnterBuchung des Peritonealexsudats auf Trichomonaden. Die vorher gostorbonen Mäuse werden der gleichen Untersuchung unterzogen.

Anhand der Erregerdichte im Peritonealexsudat am 6. Tag p.i. wird die Beurteilung der Prüfsubstanz vorgenommen. Dabei wird •o vorgegangen, daß jeweils die festgestellte Erregerdichte des PrUfpräparates mit dem Standard und der Infektionskontrolle verglichen werden. Das Beurteilungsechema zur festgeatellten Erregerdichte der Prüfsubstanz und des Standards ist wie folgt ι

unwirksam Erregerdichte gegenüber Infektionskontrolle nicht signifikant vermindert. Bewertungsziffer: 3,' k

wirksam: a) angedeutet^ Erregerdiehte gegenüber Infektionskontrolle mäßig reduziert. Bevertungsziffers 2

b) unbefriedigend^ Erregerdichte gegenüber Infektionekontrolle deutlich reduziert. Bewertungsziffer: 1

c) Keine Erreger nachweisbar. Bewertungsziffer: 0

Tabelle 1

Präparat

JJosir. in rag/kg Maus per os

Erregerdichte 'i'richcmonas foetus an 4 Mäusen,

2 χ 15o 2 χ loo

2 χ 5o

2 x 25 ·' 2 χ 12,5

0000 0000 0000 ο ο ο 1 ο 2 5 ο

II

2 χ 150 2 χ loo 2 χ 50 2 χ 25 2 χ - 12,5

0000 0000 0000 2 ο 2 2

Infektionslcontrollen

•4444

I « Verfahreneerzeugnis l-(4^f-Pyridylthioäthyl)-2-methyl-5~ⁿitroimidazol

il s Vergleichspräparat Hetronidazol

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Wirkungsbeispielι \

Die Prüfung gegen Entariioeba histolytica erfolg* im allgemeinen am Coldhatnster beiderlei Geschlechts aus fremder Koloniezucht· Das Gewicht der Tiere beträgt im allgemeinen zwischen 50 und 60 g.

Die Applikation der Prüfeubstanz erfolgt oral iiit Hilfe der Schlundsonde, entweder als wässrige Lösung oder bei schwer wasserlöslichen Verbindungen als Tyloae-Suspension. Insgesamt werden vier Einzeldosen appliziert, derart, daß die erste zwei Stunden vor, die zweite zwei Stunden, die dritte einen Tag und die vierte zwei Tage nach der Infektion gegeben werden. Pro Prüf substanz werden Jeweils h Hamster verwand t.

Die Infektion erfolgt intrahepaticnl, 130.000 Erreger/Tier, suspendiert in 0,1 ml/TTY-Medium (E.hist.-Crithidia Kultur). Der Standard Metroindazol wird wie die Prüfsubstanz dosiert und appliziert (vergl. Tabelle 1).

Als Infektionskontrollenverden im allgemeinen 10 Hamster verwandt, die nach der Infektion keiner Behandlung r.iehr unterzogen werden. 5 weitere Hamster dienen als O-Kontrolle (nicht behandelte, nicht infizierte Tiere).

Frühestens 6, spätestens 6 Tage nach der Infektion erfolgt die Tötung aller Versuchstiere. Es schließt sich die Beurteilung der Leber nach dem Grad der sich ausgebildeten Lebernekrose an. Vorher gestorbene Hamster werden der gleichen Untersuchung unterzogen.

Die ermittelten Leberbefunde des Prüfpräparates und des Standards werden mit demjenigen, d«r Infektionskontrollen verglichen. Das Beurteilungsschema der Leberbefunde (Prüf« präparat und Standard) ist wie folgt ι

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unwirksam:

wlrksamt

Lebernekrosen zeigen gegenüber Infektionskontrollen keinen signifikanten Unterschied. Mögliche Uevertungsziffer: 3j k (selten 2).

a) angedeutet? Lebernekrose geringer ausgebildet als bei Infektionskontrolle.no Mögliche Bewertungsziffer 5 gehäuft 2 (selten!)ο

b) unbefriedigend; Lebernekrosen im Vergleich zur Infektionskontrolle deutlich, reduziert. Mögliche Bevertungszifferi O (selten) überwiegend 1J 2 (selten).

c) gut: Keine Lebernekrosen vorhanden. Bewertungsziffer: O

Tabelle 2

Präparat

Dosis in ir.g/kg Goldhamster per

Le berbef linde üntacoeba histolytica ( extrainte st inal.) ßji 4 Goldhrn'stern

II

Infektionel:ontrollen

4 χ 150 4 χ loo 4 χ 50

4 χ 25

4 χ 15t)' 4 χ loo 4 χ 50 4 χ 25

0000 0000

θ" Ό O 1 ο 1 2 ο

O O O O

0 0 0 0

ο .1 ο ο

2 ο 2. ©

4 4 4 4

I ' * Verfahrenserseugnis l-(4^!!--Pyrid.ylt}i±oäthylj»-2-inethyl-

II - Vergleichspre.parat Me'tronidazol

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Hcrstellun übcispiele :

1). l-(2 ^f-Pyridylthioäthyl)-2-raethyl-5-nitroir:idazol

2_t3 g (.0,1 Hol) metallisches Katrium v/erden in kleinen Anteilen in 5o ml wasserfreiem methanol gelöst, in diene - itRtrium-Hethylst-Löoung v/erden 11,ο g (,0,1 Hol) 2-Mer!:nptopyridin gelöst- in 7° ml wasserfreien !-'ethanol eingetragen und die Lösung im vakuum restlos eingedampft, dieser Kückstand wird mit einer Lösung von 19tο 6 10,1 I'ol) l-(2'-ChlorHthyl)-2-niethyl-5-nitroin!idazol in 6o ml M-methylacetair.id versetzt und die Itenktionsmischung 15 I'in. auf 12u°C am öelbad erhitzt, i.'ach dem Abkühlen wird der .Lösung V/asser bis zur beginnenden Kristallisation zugesetzt DtXB Endprodukt v/ird abgesaugt und aus !'ethanol unkristnllisiert.

hau erhält so 20,2 g l-(2 »-Pyridylthioäthyl;-2-r.ethyl-5-nitroir.idazol ^entsprechend 77% der Theorie; in i^!'orn von cremefarbigen Kristallen mit dem Pp. 121^UC.

Auf gleiche Weise erhält man in guten Ausbeuten :

2). l-(4'-Pyridylthioöthyl;-2-rethyl-5-nitroimidazol vom irp. 128°C.

Dae als Auagangeetoff verwendete l-(2'-Chloräthyl)-2- methyl-5-nitroinidazol wurde nach J. Med. Chem. 11, 371 (I968J dargestellt.

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Claims

Patentansprüche :
CTh. l-(Pyridylthioaikyl)-2-alkyl-5-nitroiraidazole eier Formel I

v/orin Ιϊ, ein wasserstoff atcn, eine He thy 1- oder Äthylgruppe (CHJy, eine Alkylenkette von 2 bis 4- kohlenstoffatomen, welche verzweigt sein kann und an die der Pyridinring in 2-, 3- oder ^-Position über des iichv/efelaton verknüpft sein kann, bedeuten. · - "

2). l-(2 »-Pyriöylthiosthyl)-2-r.ethyl-5-nitroinidaaol 3). l-(4'

. Verfahren zur Herstellung von l-(Pyridylthioalkyl)-2-alkyl-5-nitroimidazolen der Porr.el I

worin R^ ein -..'asserstoffatom, eine Kethyl- oder Athylgruppe,(O|^neine Alkylenkette von 2 bis 4 ^ohlenstöffator.en, welche verzweigt sein kann und an die der Pyridinring in 2-, 3- oder 4-Position über des schwefelnton verknüpft eein kann, bedeuten, das dcdurch gekennzeichnet ißt, da3 man
B.). . 1t( ^-IIalogenalkylj-2-alkyl-5-nitroir:idazole der !''orrcel iT

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worin H, die genannte Bedeutung besitzt und X ein hr.lo£enatom bedeutet, nit i.er.^nptopyridinen der i.-'crr.el III

HS

In Gegenwart eines säurebindenden Kittels umsetzt, oder 2-Alkyl-5~nitroinidazole der ?brrcel IV

* H

Bit t-J -HalogenalkylthiGpyridinen der jrorn-.el V

worin X ein Halogenstora bedeutet

in Gegenwart von eöurebindenden hitteln, oder

c) · nit OJ -Hydroxyallcylthiopyridincn der jrorr.el VI

in üegenwart eines nondensetionsrittel, oder

d>. mit Aryl6ulfonyloxyal!:ylthiopyric!inen der Porcel VXI

thermisch zur Umsetzung bringt.

5)· Arzneimittel gekennzeichnet durch den Gehalt »α einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3.

β) Vervendung einer Verbindung nach den Ansprüchen 1 bis 3 zur Bekämpfung von Protozoen.

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