until eingegöo JLk
P 22 59 787.1
SC 3997
EHOIE-POUIrEIIG S.A., Paris, Frankreich
KunstIidie liiere mit Membran.
Die -vorliegende Erfindimg: "betrifft eine künstliche Niere "bzw-,
eine Vorrichtung zur. Durchführung von Hämodialysehehandlungen mit genauer Einstellung des ültrafiltrationsdurchsatzes.
Die Patienten, deren Nierenfunktionen teilweise oder vollständig
ausgefallen sind, werden üblicherweise von Zeit zu Zeit Hämodialysebehandlungen
unterzogen» Bei jeder Behandlung, muss man durch
Ultrafiltration durch die Dialysemembran sehr genaue Wassermengen abziehen, um eine Hypertension oder selbst die Bildung von Oederaen
zu vermeiden. Der Allgemeinzustand des Patienten hängt von der entnommenen Wassermenge ab. .
Im Verlaufe einer Härnodialysebehandlung zieht man nun Wasser ab, indem man den Wert des Unterdrucks der Dialyseflüssigkeit einstellt.
Da das Ultrafiltrat mit der Dialyseflüssigkeit abgezogen v/ird, kennt man im allgemeinen im Verlaufe der Dialyse die tatsächlich
abgezogene Wassermenge nicht.
Diese hängt von zahlreichen anderen Faktoren ab, wie beispielsweise
der Zusammensetzung des Bluts, die im Verlaufe der Hämodialyse
variabel ist, der Genauigkeit, mit der man den Druck des Bluts und der Dialyseflüssigkeit an der Stelle der I'enToran kennt, der
Art der Membran und deren Grad an Verstopfung, die umso unregel-
309829/0749
massiger ist, je höhere Ultrafiltrationsgrade die Membran ermöglicht.
So führen die derzeitigen Hämodialysetechniken paradoxerv/eise zu umso unsichereren Ergebnissen, je bessere Ultrafiltrationseigenschaften
die Membranen aufweisen.
Natürlich kann man nachträglich Korrektionen vornehmen, doch dürfen
diese nicht zu rasch vorgenommen werden, um das Zellmedium nicht aus dem Gleichgewicht zu bringen. Es besteht somit ein Interesse,
ein Ultrafiltrationsprogramm vor der Hämodialysebehandlung aufstellen zu können, statt nachträglich Korrektionen durchzuführen.
Andererseits können die modernen Membranen zu sehr hohen Ultrafiltratdurchsätzen
führen, insbesondere bei der Behandlung von Kindern. Es ist dann erforderlich, diese Durchsätze auf annehmbare
Werte herabzusetzen und in gewissen Fällen sogar jegliche Ultrafiltration zu unterdrücken.
Die vorliegende Erfindung schafft eirse einfache und sichere Vorrichtung,
um vorbestimmte Ultrafiltrationsdurchsätze im Verlaufe
einer Hämodialysebehandlung zu erhalten, um den Patienten fortschreitend
und mit Genauigkeit auf sein Körpergewicht am Ende ,jeder Behandlung zu bringen. Durch die Erfindung wird es ermöglicht,
die Kapazitäten von Dialysemembranen besser zu verwerten, die erhöhte Ultrafiltrationsgrade bieten.
Die Erfindung betrifft eine künstliche liiere mit ilembran zur genauen
!',ins teilung des Ultraf j. It rat Durchsatzes mit einer geschlossencn
eisten Kammer 25um ülutdurchsatz, die von einer aweiten Κ-ίπ-raer
durch eine Kembran getrennt ist, die dadurch gekennzeichnet
ist, daß die swe.itc Kammer den x'eil eines geschlossenen Kreises
mit konstateu Volumen in Verbindung mit einer Extrakt!onspumpe
und Einrichtungen zur Steuerung des Durchsatzes des flüssigen Extraktes des Kreises bildet. " ·
Die abgezogene Flüssigkeit wird gleichzeitig durch ein gleiches
Volumen Blutultrafiltrat durch die Membran hindurch ersetzt.
RAD ORIGINAL
309829/0749
Zur Vereinfachung wird mit dem Ausdruck "Dialyseflüssigkeit11 im
folgenden die Flüssigkeit bezeichnet, die in der Kammer enthalten
ist, wobei bemerkt sei, dass diese Flüssigkeit wachsende Mengen an Ultrafiltrat im Verlaufe einer Behandlung enthalten kann. Der Mengenanteil
an Ultrafiltrat bleibt im allgemeinen gering und macht maximal einige Vol.-? aus..
Es ist nicht erforderlich, das Gas (beispielsweise Luft) aus der Kammer vollständig zu entfernen, wenn das Volumen des restlichen
Gases die Ansprechzeit der Vorrichtung nicht über annehmbare Grenzen verlängert. Ein Gasrückstand mit einem Volumen .unter 500 cnr
und vorzugsweise unter 200 cm kann toleriert werden.
Der Druckunterschied zu beiden Seiten der Hamodialysemembran ist
nicht kritisch. Er hängt insbesondere von der Art der Membran (Permeabilitäts mechanischer Widerstand), dem Ultrafiltrationsdurchsatz,
dem Verstopfungsgrad und dem Unterschied des osmotischen Drucks zwischen dem Blut und der Dialyseflüssiglceit ab. Es
ist jedoch vorteilhaft, diesen Druckunterschied zwischen vorbestimmten Grenzen zu halten, da die Überschreitung dieser Grenzen
dann einen Betriebszwischenfall anzeigt. Da der Blutdruck praktisch konstant ist, begnügt man sich im allgemeinen-, den Druck zu überwachen,
der in dem Raum der Dialyseflüssigkeit herrscht. Dieser Druck ist im allgemeinen geringer als Atmosphärendruck (bis zu
500 mm Hg im Falle von verstopften Membranen), doch kann er auch
etwas über Atmosphärendruck liegen (sehr permeable Membranen, Einstellung der Ultrafiltration auf sehr geringe Werte). Wenn man eine
Hämodialyse ohne Ultrafiltration vornimmt, kompensiert der Druck in der Kammer einfach den osmotischen Druck des Bluts gegenüber
dem Dialysebad, was etwa 30 'mm Hg entspricht.
Die Dialyseflüssigkeit kann aus der Kammer durch jede geeignete
Vorrichtung, beispielsweise eine Pumpe (Dosierpumpe oder andere Pumpe) oder eine Vorrichtung zur Erzeugung eines Unterdrucks abgezogen
werden. Im Verlaufe des Abziehens entfernt, man die Gase, die zu Beginn in der Dialyseflüssigkeit oder in dem Ultrafiltrat gelöst
sind oder durch die Membran diffundiert sind. Das Volumen
BAD ORIGINAL 309829/0749 ■ ■ —
am
der entnommenen Flüssigkeit sollte daher nach der Entgasung, bei- ,
spielsweise mittels einer Mensur, gemessen v/erden. Gewünschtenfalls
kann der Betrieb durch eine Programmiervorrichtung geregelt werden, die von einem Detektor betätigt wird, der auf das Volumen
oder den Durchsatz der entgasten entnommenen Flüssigkeit anspricht.
Eine erfindungsgemäße "Vorrichtung zur Durchführung "weist im wee entlichen
einen Hämodialysator, einen Vorratsbehälter mit Dialyseflüssigkeit, eine Zirkulationspumpe, die Entnahmevorrichtung mit Mengeneinstellung
und Verbindungsleitungen auf, wobei alle diese Bauteile ein konstantes Innenvolumen haben. Man kann verschiedene Zusatzeinrichtungen
vorsehen, wie beispielsweise einen Thermostaten, eine Regenerierungseinrichtung für die Dialyseflüssigkeit /beispielsweise
eine Patrone mit Adsorptionskohle, mit einem Komplex Urease/Ammoniakabsorber (Harz oder Zirkoniumphosphat), HypochloritquelleV,
ein Manometer mit Hoch- und Niederdruckkontakten und andere Sicherheitsvorrichtungen, wie beispielsweise Isolierschieber.
Die Verbindungsleitungen sind dickwandige Rohre wie "Vakuumleitun-,
gen".
Der Vorratsbehälter mit Dialyseflüssigkeit ist so beschaffen, dass
er ohne merkliche Deformation den Unterdruck, dem er ausgesetzt sein kann, aushfilt, d.h. er ist mit dicken oder gerippten Wandungen
ausgerüstet. Materialien, v/ie Glas, rostfreier Stahl und Polymere,
die sterilisationsfähig sind, eignen sich für seine Herstellung.
Bei einer normalen Dialyse verbraucht man üblicherweise etwa 300 1 Dialyseflüssigkeit, was eine grosse Vorrichtung erfordert.
Man bevorzugt es, kompakte Apparaturen zu verwenden, die jetzt gebaut werden, in denen die verschiedenen Regenerierungssysteme
ermöglichen, mit einem geringeren Flüssigkeitsvolumen zu arbeiten, das in geschlossenem Kreis zirkuliert, wobei Ausscheidunssprodukte
(z.B. Harnstoff, Harnsäure, Kreatinin) durch Systeme, wie sie zuvor angegeben sind, gebunden oder zerstört werden.
309829/0749 bad ORIGINAL
β
C mm - '
Es ist auch möglich, das Volumen der Dialyseflüssigkeit herabzusetzen,
wenn man das Blut sich mit Harnstoff über die üblichen Werte beladen lässt. Es ist bekannt, dass der Mensch bis zu etwa
k g Harnstoff je 1 vertragen kann, und es ist daher möglich, eine
Hämodialyse nur dann durchzuführen, wenn das Blut mit beispielsweise bis zu 3 g Harnstoff je 1 beladen ist. Ein Volumen der Dialyseflüssigkeit
von etwa 1IO 1 (das ist das Wasservolumen eines
durchschnittlichen Patienten) ermöglicht dann theoretisch, den Gehalt an Harnstoff um 50 % zu vermindern, d.h. ihn auf 1,5 g/l
ohne Regenerierung zu bringen. Die so entfernte Harnstoffmenge entspricht im wesentlichen derjenigen, die in 3 Tagen gebildet
wird.
Obgleich ein solches Volumen von *ίθ 1 ausreicht, um in geeigneter
Weise andere Abbauprodukte aus dem Blut zu entfernen, ist es zweckmässig, in dem Kreis einen Regenerator der vorgenannten
Art vorzusehen, um die Geschwindigkeit und Wirksamkeit der Hämodialyse
zu erhöhen.
Die Zeichnung zeigt schematisch eine besondere Ausführungsform
einer erfindungsgemässen künstlichen Niere.
Ein Hämodialysator 1 weist eine Dialysemembran 2 auf, die die Ultrafiltration
des Bluts ermöglicht. Diese Membran trennt die Kammer 3» die für die Zirkulation des zu reinigenden Bluts vorgesehen
ist, von der Kammer 4, die für die Dialyseflüssigkeit vorgesehen
ist. Die Dialyseflüssigkeit ist in einem Kreis 5 enthalten, der ein geschlossener Kreis mit konstantem Volumen ist
und insbesondere aus der Kammer 1J, einem Vorratsbehälter 11 und
einer Zirkulationspumpe 6 besteht, die die Dialyseflüssigkeit im Inneren des Kreises 5 gemäss einem Durchsatz umwälzt, der den normalen
Bedingungen einer Hämodialyse entspricht.
Der Vorratsbehälter 11 mit einem Volumen von 1IO 1 besteht aus
rostfreiem Stahl." Er weist vorteilhafterweise an seinem oberen Teil ein transparentes Schauglas Ik auf. Eine'Extraktionspumpe
8 von der Art einer Dosierpumpe saugt aus dem Kreis 5
309829/0749 BADORiGiNAL
durch ein kurzes Eintauchrohr an und stösst in ein graduiertes Gefäss
9 aus. Ein Manometer 10 zeigt zu jedem Zeitpunkt den an einer bestimmten Stelle des Kreises 5 herrschenden Unterdruck an. Es
ist mit Miniraum- und Maximumkontakten ausgestattet, die mit einer
Alarmvorrichtung 13, beispielsweise einer Schallquelle, verbunden sind. Eine Aktivkohlepatrone 7 ist in der Rückleitung am Hämodialysator
angeordnet. Temperaturregulierungseinrichtungen 12 halten die Dialyseflüssigkeit bei einem Wert von 37 bis 38°C.
Der Betrieb der Vorrichtung ist der folgende. Man führt in den
Kreis 5 das geeignete Volumen an Dialyseflüssigkeit ein, die nach den üblichen Techniken (beispielsweise durch Messung der Leitfähigkeit)
hergestellt und kontrolliert ist. Das Schauglas I1I
ermöglicht, das Flüssigkeitsniveau zu überwachen, das möglichst nah an dem Ende de3 Eintauchrohrs liegen sollte. Mittels der Vorrichtung
12 bringt man die Dialyseflüssigkeit auf die gewünschte Temperatur und hält sie bei dieser.
Parallel füllt man die Kammer 1 des Hämodialysators mit physiologischem
Serum, verbindet seinen Eingang mit einer Arterie des Patienten, ersetzt das Serum durch Blut und verbindet den Ausgang
der Kammer mit einer Vene des Patienten.
Der Dialysekreislauf wird dann mittels der Pumpe 6 in Gang gesetzt.
Die Dialyse kann dann beginnen. Die Dialyseflüssigkeit durchströmt die Aktivkohlepatrone 7, die einen Teil der Verunreinigungen
bindet. Durch die Wirkung des durch die Pumpe 8 erzeugten Unterdrucks beginnt dann ihrerseits die Ultrafiltration. Die
in dem Blut gelösten Gase gehen durch die Membran 2 hindurch und sammeln sich am oberen Teil des Behälters 11.
Die Pumpe 8, beispielsweise eine peristaltische Pumpe, saugt zu
Beginn die Dialyseflüssigkeit oder die überschüssige vorhandene
Luft zum oberen Teil des Behälters 11. Die Dialyseflüssigkeit wird so auf ein konstantes Niveau eingestellt, das dem Ende des
an dem Ansaugteil der Pumpe angeordneten Eintauchrohrs entspricht.
Die aus dem Vorratsbehälter abgesogene Dialyseflüssigkeit wird in
RAD 309823/07Λ9 BA
eingegangen Qm...ÄiaL£L·
- 7,- 2253787
der Mensur 9 gesammelt. Man stellt die Brehsahl der Pumpe 8 so
ein, dass^ein Durchsatz der entgasten Dialyseflüssigkeit erhalten
wird,'der dem gewünschten Ultrafiltratdurchsatz gleich ist.
Das Manometer 10 zeigt einfach den Unterdruck an, der in dem Kreis 5 herrscht. "Wenn aus irgendeinem Grund der Wert dieses Unterdrucks
von den zuvor festgelegten Grenzen abweicht, \iird das
Alarmsignal ausgelöst. ·
Die erfindungsgemässe Torrichkmg weist beträchtliche Vorteile auf.
Der Ultrafiltrationsdurchsatz wird bestimmt, d.h. im voraus auf die gewünschten Vierte festgelegt, und kann ausserdem gesteuert
und gegebenenfalls leicht zu jedem Zeitpunkt der Dialyse korrigiert
werden. Dieser Durchsatz wird so unabhängig von allen Pak-■
toren, von denen er bisher abhing, wenn man der Dialyseflüssigkeit einen Unterdruck von vorbestimmten! Viert gab. Die Beherrschung
der Ultrafiltration ist ein Element, das auf dem Gebiet
der Hämodialyse ausschlaggebend ist.."
Ausserdem ist diese.Yorriolitimg sehr sicher. Das Alarmsystem, das
mit dem Manometer verbunden ist, das in dem die Dialyseflüssigkeit
enthaltenden Kreis angeordnet ist, zeigt sofort irgendeinen Zwischenfall an. So kann der Alarm "niedriger Druck" eine überschüssige
Extraktionsmenge anzeigen und so die Membran schützen. Der Alarm "hoher Druck" kann den Bruch der Membran oder einer
Leitung oder dagegen das Verschliessen einer Leitung (durch Abquetschen) zeigen. Wenn ein Zwischenfall in dem Blutkreislauf
(verstopfte oder gerissene Leitung, Tensionsabfall des Patienten) eintritt und in dem Häir.odialysator eine plötzliche Veränderung
des Blutdrucks hervorruft, überträgt ausserdem die Flüssigkeit, die ultrafiltriert, dies insgesamt auf die Dialyseflüssigkeit
und löst den Alarm aus.
Schliesslich kann die Vorrichtung beträchtlich vereinfacht werden. Insbesondere ist die üblicherweise zur Lieferung
des Dialysebads und zur überwachung der Hämodialyse verwendete Hilfseinrichtung nicht erforderlich. Die vollständige Menge an
Dialyseflüssigkeit kann zuvor hergestellt werden, und die Zusam-
309829/0749 . . BAD
mensetzung der Dialyseflüssigkeit kann vor der HämodialyGebehandlung
kontrolliert und gewünschtenfalls auf den Idealwert eingestellt v/erden. Das Leitfähigkeitsmessgerät wird daher während der
Hämodialysebehandlung unnötig. Da ein Ausströmen von Blut automatisch
auf den Durchsatz der abgezogenen DialyseflÜssigkeit beschränkt
ist und ausserdem ein Schauglas l'l ermöglichen kann,
zu jedem Zeitpunkt das Niveau der Dialyseflüssigkeit und dessen
Färbung festzustellen, kann ferner das Kolorimeter durch eine visuelle Kontrolle ersetzt werden. Die Kontrollvorrichtung vereinfacht
sich hauptsächlich für die Hämodialyse auf das Manometer 10, das mit seinen Alarmeinrichtungen ausgestattet ist, und für
die Ultrafiltration auf die Mensur 9·
Die erfindungsgemässe Vorrichtung ist speziell für die Hämodialyse
interessant. Man kann es leicht für den Fall der reinen Ultrafiltration anpassen. Es genügt, die Pumpe 8 an eine nicht-deformierbare
Kammer anzuschliessen, die angrenzend an die stromab gerichtete Seite der Membran eines Blutultrafilters angeordnet ist,
nachdem gegebenenfalls die Kammer mit einer Flüssigkeit (Ultrafiltrat
oder Flüssigkeit anderer Art) gefüllt ist, und eine Flüssigkeitsmenge abzuziehen, die dem gewünschten Ultrafiltratvolumen
gleich ist.
Die folgenden Beispiele dienen zur v/eiteren Erläuterung der Erfindung
und zeigen das Interesse derselben zur Verwertung der Membranen mit guten Ultrafiltrationseigenschaften.
Beispiel 1
Es wird auf die schematise!! in der Zeichnung, dargestellte Vorrichturg Bezug
genommen. Der Hämodialysator 1 gehört dem in der französischen Patentschrift 1 597 37'' beschriebenen Typ an. Er ist mit einer
Hämodialysenembran aus regenerierter Cellulose, die im Handel unter
der Handelsbezeichnung "Cuprophan" erhältlich ist, ausgestat-
tet. Die Membran weist eine Oberfläche von 0,9 m auf, was einen
Ultrafiltrationsdurchsatz von 1,7 ml je Stunde, m und mm Hg ermöglicht.
Der Vorratsbehälter 11 ist ein Gefäss aus rostfreiem
309829/0749 bad original
... "... 2253787 -.
Stahl mit einem Volumen von 40 1, das an seinem oberen Teil Schaugläser
I^ aufweist. Das Manometer 10 ist mit zwei Hoch- und Niederdruckalarmeinrichtungen
versehen.
Die 2irkulationspumpe 6 ist eine Zentrifugalpumpe.
Die Extraktionspumpe 8 ist eine Dosierpumpe vom peristaltischen
Typ mit einem dickwandigen Rohr. Das Gefäss 9 ist eine Mensur von
5 1. Eine Patrone 7 aus Polypropylen enthält 500 g Aktivkohle.
Die Vorrichtung 12 ist eine elektrische Widerstandsheizung mit
1 kW und weist einen Regler auf, der ermöglicht, die Temperatur der Dialyseflüssigkeit bei 38 C. zu halten. Diese verschiedenen
Bauteile sind durch dickwandige Leitungen aus Siliconelastomerem (Durchmesser: 8 - 1*1 mm) verbunden. Die Vorrichtung kann wie folgt
verwendet v/erden.
Man füllt den Kreis 5 mit Dialyseflüssigkeit von der höchsten Verbindungsstelle
aus gemä'ss der üblichen Technik. Es verbleibt am oberen Teil des Behälters 11 ein Luftvolumen von 100 cm . Man zirkuliert
die Dialyseflüssigkeit und prüft ihre Leitfühigkeit. Man
verbindet den Hämodialysator mit einem Schaf von 55 kg und beginnt
die Behandlung.
Man stellt die Drehzahl der Pumpe 8 auf einen Durchsatz an entgastem Ultrafiltrat von 200 cirr/h ein und prüft alle Stunde,
ob die abgezogene Menge der gewünschten entspricht (erforderlichenfalls verändert man die Drehzahl der Pumpe 8 entsprechend).
Die Behandlung dauert 10 Stunden, während der der Blutdruck in dem Dialysator sich bei etwa +60 mm Hg und der Druck an der Stelle
10 bei etwa-100 mm Hg hält. Der Harnstoffgehalt des Bluts des Schafes wird von 2,5 g/l auf 1,35 g/l gebracht. Die Gehalte an
Kreatinin und Harnsäure in.der Dialyseflüssigkeit sind nach Führen
über Aktivkohle praktisch null. Ausserdem hat man dem Schaf
2 1 Flüssigkeit durch Ultrafiltration entzogen. '
Beispiel 2 - · BADORlGiNAL
Man verwendet die gleiche Vorrichtung wie in Beispiel 1, in der
309829/0749
- ιό -
man die "Cuprophan"-Membran durch eine Membran aus Acrylnitril-Methallylsulfonat-Copolymerem
mit 89»5 % Acrylnitril, das einer wässrigen Wärmebehandlung bei 900C mit einer Reckung von l80 %
unterzogen wurde, ersetzt hat. Diese letztere Membran ermöglicht einen 6-mal höheren Ultrafiltrationsdurchsatz als die vorhergehende
bei im übrigen gleichen Bedingungen.
Man führt einen Versuch unter Bedingungen durch, die alle mit den im Beispiel 1 beschriebenen vergleichbar sind. Insbesondere
hat die Extraktionspumpe 8 die gleiche Drehzahl, um die Extraktion eines gleichen Ultrafiltratvolumens zu erhalten. Der Druck
an ,der Stelle 10 hält sich bei etwa +10 mm Hg.
Beispiel 3
Man verwendet die gleiche Vorrichtung wie in Beispiel 2, setzt jedoch
die Pumpe 8 nicht in Betrieb, sondern verwendet sie nur zum Abziehen des geringen Volumens des während der Dialyse freigesetzten
Gases.
Nach 10-stttndiger Behandlung ist die Reinigung des Bluts ebenso
zufriedenstellend wie in Beispiel 2, doch hat das Schaf nicht an Gewicht verloren.
Ifihrend des Arbeitsgangs zeigte das Manometer 10 einen Druck von
etwa +30 mm Hg an.
BAD ORiQINAL
309329/07Λ9