DE2249820A1 - Verfahren zur herstellung von 1-phenyl-2-aminoaethanolderivaten - Google Patents

Description

DR. MÜLLER-BORE DIPL.-PHYS. DR. MANITZ DlPL-CHEM. DR. DEUFEL j DIPL-ING. FINSTERWALD DIPL-ING. GRÄMKOW '

\ PATENTANWÄLTE ' ; > *> 1 V V^ V

\ PATENTANWÄLTE

D/bf - Q? 1205

Tanabe Seiyaku Co., Ltd Osaka, Japan

Verfahren zur Herstellung von i-Phenyl-2-aminoäthanoldefivaten

\ Die Erfindung loetrifft ein Verfahren zur Herstellung von j i-Phenyl-2-aminoäthanolderivateri.

Die 1-Phenyl-2-aminoäthanolderivate der Erfindung haben die folgende allgemeine Formel

(I)

worin Hing A ein Phenylrest ist, der gegebenenfalls mit eins bis drei Alkoxy-, Hydroxy- oder Hydroxymethylgruppen

Ί 2

substituiert sein kann, jeder der Reste'R und R V/asser-

stoff oder Alkyl bedeutet, und B? Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Hydroxymethyl-ist. . .

Die 1-Phenyl-2-aminoäthanolderivate (I) umfassen verschiedene wertvolle Arzneimittel. Zum Beispiel ist Adrenalin /chemische Bezeichnung: 1-(3,4— Dihydroxyphenyl)-2-aminoäthanol/ ein wohlbekanntes gefäßverengendes Mittel, das

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Dr. Müller-Bor* Or. Mtnitz · Dr. Deufel ■ DIpI.-Ing. Finsterwald Dlpl.-Ing. Qrämkow Brauntchwtig, Am BOraerpark β 8 München 22, Robart-Koch-StraB· 1 . 7 Stultg«rl-Bad Cannstatt, MarklitraB· T«l.fon (0531) 738*7 ΤβΙ·Ιοη (0811) 293845. T.lex 5-22050 mbpat -Telefon (0711) 587281 Bank: ZentralkasM Bayer. Voliwbanken. München, Kto.-Nr.8822 Potticheck: München 85495

OBlGiNAL INSPECTED

I 22A9820

topisch als Hämostatikum, zur Bindehautbehandlung und zur ; Verlängerung der anästhetischen ./irkung angewandt .wird. Isoproterenol /chemische Bezeichnung: 1-(3 »^Dihydroxy phenyl)"" 2-isopropylaininoäthanol/, Salbutaraol/ ehem. Bezeichnung:: 1-(3_Hydroxymethyl-4-hydro:xypj:].enyl)-2-(If-tert«butylar!iino)- . äthanol/ und ihre analogen Verbindungen sind ebenfalls als wertvolle ß-Adrenorezeptorstimulantien bekannt/Japanische Patentpublikationen Nr. 22733/1970, ITr. 1*357/1969, Journal of Medicinal Chemistry, Band 13 (1970), üeiten 674 - 683/.

Bis jetzt sind verschiedene'Methoden zur Herstellung der vorher erwähnten Verbindungen bekannt. Zum Beispiel kann gemäß der oben genannten Literaturstelle Journal of Medicinal Chemistry Salbutamol und dessen analoge Verbindungen hergestellt werden durch Halogenieren von 3f4—disubstituiertem Acetophenon in dessen α-Stellung, Aminieren des α—Balogen-3»4— disubstituiertem Acetophenone mit einem sekundären Amin und anschließendem katalytischen Hydrieren des erhaltenen Aminoketons mit Palladium-Kohle. Die japanische Patentpublikation Nr. 22733/1970 zeigt die Herstellung von 1-(2-Subst.-3,4-dihydroxyphenyl)-2-isopropylaminoäthanol_t das eine analoge Verbindung zu Isoproterenol ist, durch Kondensieren von Isopropylamin mit 1-(2-Subst.-3»^-dihydroxyphenyl)-äthylenoxid mit geschützten Hydroxygruppen und anschließende Entfernung der üchutzgruppen vom Kondensationsprodukt. Die japanische Patentpublikation Hr. 14337/1969 zeigt die Herstellung von 1-(3i5-DüV7droxyphenyl-2-(K-tert.-butylamino)-äthanol durch Kondensieren von 1-Glyoxamoyl-3,5~dlbenzyloacybenzol mit . tert.-Butylamin und anschließendes Reduzieren des Produktes mit Raneynickel. Die bekannten Methoden haben jedoch Nachteile bei der technischen Erzeugung, da die Ausgangsmaterialien schwierig herzustellen sind.

Ziel der Erfindung ist daher ein neuer Weg zur Herstellung solcher bekannter wertvoller l.Iedikamente wie Adrenalin,

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Isoproterenol und iGalTbwfcamol und ■: ihrer analoger Verbindungen. Weiteres Ztel der Erfindung ist. eine technisch brauchbare . lleifcKode.. zur Erzeugung von i-Phenyi-2-amino-. ■ . äthanolderivaten (I), sowie das Verf ahren zur Herstellung von wertvollen Medikamenten in bequemer und einfacherer Weise wie nacn bekannten Verfahren. ■ - - - ..■ . ......

Gemäß der Erfindung können/die i-Phenyl-2-aminoäthanol- · derivate (I) !Hergestellt werden durch .

A) Kondensieren einer Benzoylhalögenidverbindung der Formel * ■ ■ . . .

,- COX . (II)

worin der 32ing A¹ Hienyl bedeutet, das gegebenenfalls mit eins bis drei Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder AlkanoyloxymethyigruBpen substituiert sein.kann, und X Halogen bedeutet, mit einer Isocyanoverbindung der Formel

• H¹ - C - HC (IH)

worin ISr lllsyl, Aralkyl, Aryl oder Alkoxycarbonyl bedeutet, und R und HT die glej
Verbindung der !Formel

und R und 12t die gleiche Bedeutung! wie oben haben, was eine

(IV)

ergibt, worin die Symbole die gleichen wie oben sind, und:

B)-Ca) Reduktion der Terbindung (IV) mit Diboran, Lithium-"iiuiidiiiuii—l^ydrid oder einem Ajfeali-Borhydrid, -. ·

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(b) Hydrolyse der Verbindung (IV) mit einer verdünnten Säure unter Erzielung einer Verbindung der formel

_R1

/ A · \ -C-C-NH-C — B² (T)

worin die Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, und Reduzieren der Verbindung (V) mit Diboran, Lithium-Aluminium-Hydrid oder einem Alkali-Bor hydrid, oder

(o) Hydrolyse der Verbindung (IV) mit einer verdünnten Säure, und katalytisch^ Hydrierung der erhaltenen Verbindung (V) unter Erzielung einer Verbindung der Formel

R¹

OH 6

-O-- R²

-CH-C-HH-O-- R² (VI)

OH

worin die Symbole die früher angegebenen Bedeutungen besitzen, und anschließende Reduktion der Verbindung (VI) mit Diboran, Litliium-Aluminium-Hydrid. oder einem Alkali-Borhydrid·

Alkoxygruppen mit eins bis drei Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxy, Ithoxy, Alkanoyl oxy gruppe η mit eine bis drei Kohlenstoff atomen, z.B. Acetyloxy, Propionyloxy, und Alkanoyloxymethylgruppen mit zwei bis vier Kohlenstoffatomen, z.B. Acetyloxymethyl, Propionyloxymethyl, sind bevorzugte Substituenten des Ringes A¹ in der oben erwähnten formel· Zum Beispiel umfaßt der Ring A' folgende Verbindungen: Bienyl, 5-Methoxyphenyl, 4-Ithoxyphenyl, 3t^/*-Dlace'feyloai3rphenyl, 4-Ac#fcyloxym ethyl phenyl, 3-Aoetyloxymethyl-4--ace!tyloxyphenyl _i 3,4-Diacetyloxymethylphenyl, J-Methoxy-^-aoetyloxyphenyl und

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3,4-,5-Trimethoxyphenyl. Der Hing A umfaßt dann in diesem Zusammenhang Phenyl, 3-Methoxyphenyl, 4-Äthoxyphenyl, 3 »4-Dihydroxyphenyl, 4—Bydroxymethylphenyl, 3-Hydroxymethyl-4~ hydroxyphenyl, 3,4-33ihydroxymethylphenyl, 3-MethOxy-4~ hydroxyphenyl und 3,4,5^Tr:taethoxyphenyl .Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl und andere Alkylgruppen mit eins bis

1 2 sechs Kohlenstoffatomen können als Alkylgruppen R und R angewandt werden. Außerdem können Alkylgruppen mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Aralkylgruppen mit weniger als neun Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl, Phenäthyl, Arylgruppen, z«B. Phenyl, und Alkoxycarbonylgruppen,mit zwei bis sieben Kohlenstoffatomen, z.B. Methoxycarbonyl, Ithoxycarbonyl, als Beispiele des Restes Br angeführt werden. R-' umfaßt demnach eine . Alkylgruppe mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen, z.B. Methyl, Ithyl, Pupyl, Butyl, Aralkylgruppen mit weniger als neun Kohlenstoffatomen, z.B. Benzyl, Phenäthyl, Arylgruppen, z.B. Phenyl, und die Hydroxymethylgruppe.

Die Kondensationsreaktion des Benzoylhalogenids (II) mit der Isocyanoverbindung (Ill)kann leicht in einem Lösungsmittel bei 20° bis 10O⁰O, insbesondere bei 40* bis 70⁰C, durchgeführt werden. Benzol, Toluol, Chloroform, Methylendichlorid und Tetrahydrofuran eignen sich als !Lösungsmittel. Das so erhaltene Produkt (IY) kann in der nachfolgenden Stufe ohne Isolierung aus dem Reaktionsmedium verwendet werden. ·

Das i-Phenyl-2-aminoäthanolderivat (I) kann durch Reduzieren des Produktes (IV) mit Diboran, Lithiüm-Aluminium-Hydrid oder einem Alkali_Borhydrid in einem Lösungsmittel, z.B. Tetrahydrofuran, Äther, Dioxsn, Diäthylenglykol, Dimethylester,. vorzugsweise mit einer Tetrahydrofuran- od^r Ätherlösung von Lithium-Aluminium-Eördrid, hergestellt werden. Uatrium-Borhydrid eignet sich als Alkali-Borhydrid.

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Die Reaktion kann bei 0° bis 80^eC unter Rühren durchgeführt werden. Venn eine Lösung von Lithium-Aluminiuni-Hydrid in Tetrahydrofuran oder Äther angewandt wird, wird die Reaktion vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder unter Eiskühlung durchgeführt.

Alternativ kann das Produkt (IV) mit einer verdünnten Mineralsäure hydrolysiert werden zum Produkt (V)· Bei dieser Alternativmethode kann die Hydrolyse in Wasser bei Zimmertemperatur unter Rühren durchgeführt werden· Ameisensäure und 0|1 - 1n-Salzsäure eignen sich als verdünnte Säure. Erforderlichenfalls kann das so erhaltene Produkt (Y) weiter der katalytischen Hydrierung u η t e r Bildung der Verbindung (VI) unterworfen werden· Die B^drierung des Produktes (V) wird vorzugsweise in Gegenwart eines herkömmlichen Katalysators, wie Palladium-Kohle, Raneynickel, Platinoxid, in einem Lösungsmittel und einem Druck von 5 bis 1001b (0,35 bis 7 atü) durchgeführt werden. Äthanol, Methanol, Essigsäure, Ameisensäure, Dioxan und Tetrahydrofuran eignen sich als Lösungsmittel· ^/

Die Umwandlung der erhaltenen Produkte (V) und (VI) in das i-Phenyl-2-aminoäthanolderivat (I) kann in gleicher Weise erfolgen wie die des Produktes (III), d.h. durch Reduzieren jedes der Produkte (V) und (Vl)mit Diboran, Lithium-Aluminium-Hydrid oder einem Alkali-Borhydrid, z.B. Natrium-Borhydrid. Die Reaktion kann vorzugsweise in einem Lösungsmittel, z.B. Äther oder Tetrahydrofuran, bei 0^# bis 80*0 unter Rühren durchgeführt werden.

Die folgenden Beispiele zeigen praktische und derzeit bevorzugte Ausführungsformen der Erfindung.

Beispiel 1

0,83 g tert.-Butylisonitril und 1,47 g 3-Acetyloxymethyl-

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4~aeetyloxy-benzoylehlorid werden in 20 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von 2,0g Lithium-Aluminium-Hydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenwlese unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur 10 Stunden gerührt. Dann wird Wasser zum Gemisch zugesetzt, um das überschüssige Lithium-Aluminium-Hydrid zu zersetzen. Das Gemisch wird mit 10 %iger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wäßrigsaure Schicht wird mit 4-n-Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und wieder mit Äther extrahiert,, Die Itherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft, kan erhält 1 »03 g 1-(3-Hydroxymethyl-4-hydroxyphenyl)-2-(N-tert.^ butylamino)-äthanol vom F.=133° -135°C. Infrarotabsorptionsspektrum t

.\flüssiges Paraffin ' "max. :■

HMR-Spektrum:

. t(in D₆-DMSO): 7,O(m,3H),.3,5 - 5,0 (breit, 5H, CH, OH, ITH), 4,5(m, 2H), 1,3 (S, 9H).

Beispiel 2 .

0,83 g tert.-Butylisonitril und 1,4-1 g Benzoylchlorid werden in 20 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt, und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft· Der so* erhaltene Rückstand wird in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von 2,0g Lithium-Aluminium-Hydrid in 120 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1

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beschrieben behandelt. Mail erhält 1,15 β 1-Hienyl-2-(N^ tert,-butylalttino)-ätliaiiöl-l^dröciilotid vom F.» 185* 19O⁰O.

Infrarotabßorptionespektrum: ν flüssiges 3?araffin _Λ ^max. ' 3330 obT¹

NMR-Spektrum ι

i(in D₆-MSO)J 2,2 - 3|O(breit, 2H, OH, NH), 2,6 (8,5H)₁ 5,0(m, 1H), 7,0(m, 2H),8,65(B,9H)

Beispiel 3

2,82 g Methyl-ct-isocyano-isovalerat und 4,6 g3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid werden in 50 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird 24 Studan unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung dee Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 30 ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von 2,3 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 150 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 1 beschrieben behandelt. 4,0 g 1-(3,4,5-Trimethoxyphenyl )-2-./N- ( a-hydroxymethyl-isobutyl )-amino/-äthanol werden als Ol erhalten.

Inf rarotabsorptionsspektrumj >i ^Film ι 3400,1600 cm¹"¹

NMR-Spektrumt
t(in ODOI₅)J 3

6,15(6, 9H), 6,4(m, 3E₉(M₂, OH)₁ 7,5(m, 2H), 7,5(m_f 3H, OH, HH), 8,2(m, 1H)₁ 9,0 (t, 6H)

Beispiel 4 ' ■■ '^;> ' ■ ■ "' ' '' '".V'""' '"" ' ' V 3,0 g Benzyiisonitril und 4,0 g Benzoylchlorid werden in

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20 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt*, und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermindertem Druck eingedampft· Der so erhaltene Rückstand wird in 20 ml !Tetrahydrofuran gelöst und eine Lösung von 0,5 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 60 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur über Nacht gerührt, Dann wird Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Lithium-Aluminium-Hydrids zugesetzt. Das unlösliche Material wird abfiltriert. Das FiItrat wird dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert. Der ätherische Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft· Der so erhaltene Rückstand wird in 20 ml 10 %iger Salzsäure gelöst· Die saure Lösung wird mit Äther extrahiert, um unlösliches Material zu entfernen, und dann auf 5 ml eingeengt· Der kristalline Niederschlag wird durch Filtrieren gesammelt. Man erhält 1»1 6 i-Phenyl^-benzyl-aminQ-äthanol-hydrochlorid vom F.» 215° - 216^eC.

Infrarotabsorptionsspektrum:. \flüssiges Paraffin „ .

NMR-Spektrum:

l(in D₆-DMSO): 0,5(breit, IH, NB),2,4(breit, 1H, OH), 2,5-2,6 (d, 1 OH,aroiaH), 4,9(m, IH, OH), 5,8(S, 2H₁OH₂), 6,8(t, 2H, CH₂)

Beispiel 5

1*4-5 g a-Methylphenäthylisonitril und 1,41 g Benzoyl-Chlorid werden in 20 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entferniing von Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft.

■ ■ - 9 ~
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Der so erhaltene Rückstand wird in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von 0,2 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 40 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise unter Eiskühlung zugefügt. Das Gemisch wird 1 Stunde bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird Wasser zugefügt,um das überschüssige Lithium-Aluminium-Hydrid zu zersetzen, und das Gemisch wird mit 10 Sfiger Salzsäure angesäuert und mit Ither extrahiert. Die wäßrige saure Schicht wird mit 4n-Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und wieder mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Man erhält 0,85 g 1-Phenyl-2-/N-(e-methyl-phenethyl)-amino/-äthanol als Öl.

Infrarotabsorptionsspektrum j

ι Film _Λ

^Vmax. ^: 3300 cm-¹

NMR-Spektrum ι

L(in CDCI₃)I 2,0(m, 10H), 3i6(brelt, 1H), 5,5(m, 1H), 5»7 (m, 1H, CH, 1H, OH), 6,5(breit, 2H), 7,3(d, 2H), 8,9(d,

Beispiel 6

g e-Methyl-phenäthylisonitril und 1,41 g Benzoylchlorid werden in 20 ml Benzol gelost, und die Lösung wird 20 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Dann werden 10 ml einer wäßrigen 50 #lgen Ameisensäurelösung zugesetzt. Mach einstündigem Rühren wird daa Gemisch mit Ithylacetat extrahiert, der Extrakt getrocknet und dann zur Entfernung des Löaungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus einem Gemisch von Chloroform und Äthylaoetat umkristallisiert. Man erhält 1,8? g H-(a-Methylphenätyl)-oxamoyl-benzol vom ϊ· » 83* - 84·0.

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Infrarotabsorptionsspektrum i

3250, 1680»1640, 1595 cm"¹

ι flüssiges Paraffin

NMR-Spektrum: '

i(in ODOI₃): 1,7-2,8 (m," 1ÖH), '2/9(breit, IH),

5,6(m, 1H), 7,1-7,23Ot, 2H), 0,8Cd₁ 3H) ' [

1,33 g N-Ca-Methyl-phenäthylj-oxamoyibenzol werden in 20 ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von 0,1 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 20 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird 3 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird Wasser zur Zersetzung des überschüssigen Lithium-Aluminium-Hydrids zugesetzt. Das Gemisch wird mit 10 %Lger Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die wäßrig-saure Schicht wird mit 4n-Natriumhydroxid auf pH 10 eingestellt und wieder mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft.. Man erhält 0,77 g 1-Phenyl-2-/N-(a-methyl-phenethyl)amino/-äthanol als öl· Das Produkt zeigt die gleichen physikalischen Eigenschaften, (d.h. Infrarotabsorptionsspektrum, NMR-Spektrum, Dünnschichtchromatqepamm) wie das in Beispiel 5 erhaltene.

Beispiel 7

1,33 g N-(a-Methyl-phenäthyl)oxamoylbenzol, das in gleicher Weise wie in Beispiel 6 beschrieben hergestellt ist, werden in 40 ml Äthanol gelost. 0,3 g Palladium-Kohle (Palladiumgehalt== 10% Gew./Vol.) werden zur Lösung zugefügt, und das Gemisch wird der katalytischen Reduktion bei einem Druck von 2,8 kg/cm (40 Ib) 5 Stunden unterworfen. Nach beendeter Reaktion wird der Katalysator abfiltriert und das FiItrat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird aus Äthyl-

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acetat umkristallisiert. Man erhält 1,1 g N-(a-Methylphenäthyl)-a-hydroxyphenylacetamid vom F.-118°- 119⁰C. Infrarotabsorptionsspektrumχ . flüssiges Paraffin
\ : 3350,3250,1640, 1605cm"*

NMR-Spektrum:
'v/i*¹ CDCi,): 2,9(m, 10 H), 3,8(breit, 1H),

5,15(S, 1H), 5,8(111, 1H, CH, 1H, OH)₁ "7,35(d, 2H), 8,95(d,3H)

0,67 g N-(α-Methyl-phenäthyl)-a-hydroxyphenyl-acetamid werden in 10 ml Tetrahydrofuran gelöst, unfeine Lösung von 0,05 g Lithium-Aluminium-Hydrid in 20 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugefügt. Das Gemisch wird in der gleichen Weise wie in Beispiel 6 beschrieben behandelt. Man erhält 0,44 g 1-Phenyl-2-/N-(a-methyl-phenäthyl) amino/-äthanol. Das Produkt zeigt die gleichen physikalischen chemischen Eigenschaften (d.h. Infrarotabsorptionsspektrum, HMR-Spektrum, Dünnschichtchromatogramm) wie das in Beispiel 5 erhaltene.

Beispiel 8

4,23 g Methyl a-Isocyano-isovalerat und 4,22 g Benzoylchlorid werden in 30 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Dann wird die Lösung zur Entfernung des Lösungsmittels bei vermindertem Druck eingedampft. Der so Gehaltene Rückstand wird in 20ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von 1,5 6 Lithium-Al uminiumfiydr id in 70 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise bei 5-10⁰C zugefügt. Das Gemisch wird in der gleichen Weise behandelt wie in Beispiel 1 beschrieben. Man erhält 4,7 g 1-Phenyl-2-/N-(a-hydroxymethyl-isobutyl) amino/-äthanol als öl.

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Infrarotabsorptionsspektrum:

_t Film ,.

^{V : 55}5O 1600 cm

IIMR-Spektrum:

CDGI₃): 2,7(S, 5H,aromH), 5>3(m,1H, GH), 6,5Cm, 2H, OH₂), 7,1(d, 2H, CH₂), 2H, OH), 7,4(1Ξ, NH), 7,6(m, 1H, CH), 8,2(m, 1H, CH), 9,1 (m, 6H,

Beispiel 9

2,26 g Methyl a-Isocyano-propionat und 2,81 g Benzoylclilorid werden in 50 ml Benzol gelöst, und die Lösung wird 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann zur Entfernung von Lösungsmittel unter vermindertem Druck eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in JO ml Tetrahydrofuran gelöst, und eine Lösung von 2,0 g Lithiumaluminium-Hydrid in 100 ml Tetrahydrofuran wird tropfenweise zugefügt. Nach beendeter Umsetzung wird Wasser zugegeben, um das überschüssige Lithium-Aluminium-Hydrid zu zersetzen. Unlösliches Material wird durch Filtrieren entfernt und das Filtrat zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wird mit Äthylacetat extrahiert, und der Extrakt dann zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der so erhaltene Rückstand wird in 10 %iger Salzsäure gelöst, mit Äther extrahiert, um unlösliches Material zu entfernen. Die wäßrige Schicht^^ wird mit 4n-Natronlauge auf pH 10 eingestellt und wieder mit Ithylacetat extrahiert. Der Äthylacetatextrakt wird mit Wasser gewaschen und dann zur Entfernung des Lösungsmittels unter vermidertem—Druck eingedampft. Der Rückstand wird"aus einem Gemisch von Äther und Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält 2,6 g 1-Phenyl-2-/N-(α-hydroxymethyl-äthyl)amino/-äthanol vom P.=122° - 125⁰C. Infrarotabsorptionsspektrum: ^flüssiges Paraffin . ^_{50 cm}-1 _^

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NMR-Spektrum:

t (in D₆-DMSO): 2,7(m, 5H), 4,7(breit, 1H, NH), 5,4(m, 1H), 6,7(m, 2H, CH₂, 1H, CH), 6,7(breit, 2H, OH), 7,3(m, 2H), 9,Kd₁ 3H

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Claims (1)

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 1-Phesiyl-2-aminoäthanolderivaten der allgemeinen Formel

(I)

worin der Ring A Phenyl, das gegebenenfalls mit eins bis drei Alkoxy-, Hydroxy- oder Hydroxymethylgruppen

1 2 substituiert sein kann, jeder der Reste E und R Wasserstoff oder Alkyl bedeuten, und Ir AIkJl₁, Aralkyl, Aryl oder Hydroxymethyl bedeutet, dadurch g e k e anzeichnet, daß man

A) ein Benzoylhalogenid der allgemeinen Formel

-GOX (II)

worin A¹ Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls mit eins bis drei Alkoxy-, Alkanoyloxy- oder AilranoyloxyiaetJiylgruppen substituiert sein kann₉ und X Halogen bedeutet, kondensiert mit einer IsocyanoverbiMung der allgemeinen Formel

worin R^ Alkyl, Aralkyl. Aryl oder Alkoxycarbonyl bedeutet, und R¹ und R die oben angegebenen Beratungen besitzen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel · „ - - --—·--.---.__...

-G-C=H-G-R² (IV)

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worin die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und

B)-(a) die Verbindung (IV) mit Diboran, Lithium-Aluminium-Hydrid oder einem Alkali-Borhydrid reduziert,

(b) die Verbindung (IV) mit einer verdünnten Säure unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel

-C-C-NH-C ^- fi² (V)

hydrolysiert, worin die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und die Verbindung (V) der Reduktion mit Diboran, Lithium-Aluminium-Hydrid oder einem Alkali-Borhydrid unterwirft, oder

(c) die Verbindung (IV) mit einer verdünnten Säure hydrolysiert, das erhaltene Produkt (V) der katalytischen Hydrierung unter Bildung einer Verbindung der Formel

R
-NH-C —

hai

-CH-C-NH-C —R² (VI)

unterwirft, worin die Symbole die früher angegebenen Bedeutungen besitzen, und dann die Verbindung (VI) der Reduktion mit Diboran, Lithium-Aluminium-Hydrid oder einem Alkali-Borhydrid unterwirft.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ζ e ichne t, daß die Kondensationsreaktion in einem Lösungsmittel bei 20°.- 100⁰C durchgeführt wird.

3« Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Reduktion der Verbindung (IV), (V) oder (VI) mit Diboran, Lithium-Aluminium-Hydrid oder

-16-

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einem Alkali-Borhydrid in einem Lösungsmittel bei O⁰ bis 80°0 durchgeführt wird. '

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Hydrolyse der Verbindung (IV) mit einer verdünnten Säure in Wasser bei Zimmertemperatur . durchgeführt wird·

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß Ameisensäure oder 0,1 - In-SaIzsäure als verdünnte Säure verwendet wird.

6· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die katalytische Hydrierung der Verbindung (V) in Gegenwart eines Palladium-Kohlekatalysators, von Raneynickel oder Platinoxid unter einem Druck von 0,35 - 7 kg/cm durchgeführt wird·

7. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines 1-Phenyl-2-aminoäthanolderivats der allgemeinen Formel

- gh-oh₂-nh-cp-r² Oh ^^³

worin der Ring A Phenyl bedeutet» das gegebenenfalls mit eins bis drei Alkoxy-, Hydroxy- und/oder Hydroxymethyigruppen substituiert sein kann, jeder der Reste

1 2 Ά

R und R Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, und R^ Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Hydroxymethyl bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Benzoylhalogenidverbindung der allgemeinen Formel

A¹ >COX

worin der Ring A* Phenyl bedeutet, das gegebenenfalls

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mit eins bis drei Alkoxy-, Alkanoyloxy- und/oder Alkanoyloxymethylgruppen substituiert sein kann, und X Halogen bedeutet, mit einer Isocyanoverbindung,. der Formel

1 f

R-C-NC

worin R^ Alkyl, Aralkyl, Aryl oder Alkoxyoarbonyl be-

1 2
deutet, und R und R die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, bei 20° bis 100⁰C in einem Lösungsmittel unter Bildung einer Verbindung der Formel

R¹

kondensiert, worin die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und das erhaltene Produkt mit Lithium-Aluminium-Hydrid bei Zimmertemperatur oder unter Eiskühlung reduziert

-18, /i 3 0 9 8 17/1195