DE2235400A1

DE2235400A1 - 4-chlor-5-sulfamoyl-anthranilsaeurederivate

Info

Publication number: DE2235400A1
Application number: DE2235400A
Authority: DE
Inventors: Haim Jellin; Shlomo Schoenberg
Original assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Current assignee: Teva Pharmaceutical Industries Ltd
Priority date: 1971-07-20
Filing date: 1972-07-19
Publication date: 1973-02-01
Also published as: NO133892C; SE384675B; AU4430872A; CA1024988A; BE786432A; FR2146249A1; US3860582A; GB1364366A; NL151705B; DD99572A1; NO133892B; IE36684B1; DK133503B; OA04139A; HU164158B; AU446727B2; AR212746A1; FR2146249B1; NL7210054A; CH566972A5

Description

TEVA MIDDLE EAST PHARMACEUTICAL & CHEMICAJj WOEKS LTD,, Baith Vegan, ,Jerusalem, Israel,

betreffend:

"4-Ghlpr--_t5--_l!3^].f£'^noyl-ant^2lΓanil·sä^xrederivate^IΓ

Die Erfindung betrifft neue ^-Ciilor-^-sulf am oyl-anthr anil säurederivate mit wertvollen therapeutischen Eigenschaften, die Salze solcher Derivate sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es ist bekannt, daß Verbindungen der allgemeinen

R¹NHSO

COOH

in der R' ein Wasserstoffatom, eine Alkyl-, Arälkyl- oder

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Alkoxygruppe und R" eine Furfurylaminogruppe ist oder auch eine Benzylamino-, Dibenzylamino-, Pyrrolyläthylamino- oder Thenylaminogruppe sein kann, wenn B-'' ein Wasserstoff atom ist, diuretische und saluretische Eigenschaften besitzen. Z.B. ist die Verbindung der Formel A, in der R¹ ein Wasserstoffatom und R" eine Furfurylamxnogruppe ist, bekannt als "Fursemid" oder "Furosemid¹¹ und als wirksames Diuretikuin weit verbreitet. Die Verbindungen der Formel A einschließlich Furosemid besitzen jedoch eine gewisse Toxizität.

Es hat sich nun unerwarteterweise gezeigt, daß Verbindungen der allgemeinen Formel:

COOH

(D ,

in der X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom, R_x, eine gerad- oder veraweigtkettige niedere Alkylgruppe mit bis zu 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine Hydroxy- oder niedere Alkoxygruppe oder mehrere derartiger Gruppen substituiert sein kann, eine Cyclokalkylgruppe, eine Alkenyl- oder Alkinyl·- gruppe oder eine Aralkyl- oder Heteroarylalkylgruppe und R^ eine gerad- oder verzweigtkettige niedere Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Benzyl-, Phenäthyl-, Furfuryl-, Thenyl-, Pyrrolyläthyl- oder Cyclohexylgruppe bedeute k und deren pharmakologisch geeignete Metall- und Ammonium-

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salze, diuretische und saluretische Aktivitäten besitzen, die mindestens ebenso hoch sind, wie diejenigen der bekannten Verbindungen der Formel A, während sie vreniger toxisch sind.

Die oben angegebene allgemeine Formel umfaßt zwei Untergruppen von Verbindungen der folgenden Formeln:

(Ia)

UHR,

^COOH R-S-OH₂-ISHSO₂

IiHR,

COOH

(Ib)

wobei R. und Rp die^ oben angegebene Bedeutung haben.

Die erfindungsgemäßen neuen Verbindungen der Formel I können erfindungsgemäß hergestellt werden indem man eine Verbindung "der allgemeinen Formel:

UHR,

COOH

(H)

oder ein Alkalisalz einer derartigen Verbindung umsetzt mit

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einer Formaldehydlösung oder mit Paraformaldehyd und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

R₁-XH (III) ,

wobei R₁, Ro und X die in Formel I angegebene Bedeutung haben.

Eine Säure der .Formel I, die wie oben angegeben erhalten worden ist, kann gegebenenfalls in ein physiologisch geeignetes Metall- oder Ammoniumsalz übergeführt werden. Wenn ein Alkalisalz der Säure der Formel II als Ausgangsmaterial verwendet wird und die Reaktion so geführt wird, daß das Produkt der Formel I in Form eines Salzes des gleichen Alkalimetallsalzes anfällt, kann ein derartiges Salz gegebenenfalls in die freie Säure oder ein anderes physiologisch geeignetes Salz nach bekannten Verfahren umgewandelt werden.

Die Reaktion kann entweder bei Raumtemperatur oder bei erhöhten Temperaturen, vorzugsweise unterhalb von 100⁰C, durchgeführt werden und sie wird günstigerweise in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt.

Die Reaktion kann unter milden sauren oder alkalischen Bedingungen durchgeführt werden bei einem pH-Wert, der nicht über 10 liegt. Wenn gewünscht, kann ein leicht alkalischer pH-Wert innerhalb von ungefähr 7 bis ungefähr durch Zugabe eines Alkalibicarbonate eingestellt werden.

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Die Ausgangssubstanzen der Formel II sind entweder bekannt oder sie können nach bekannten Verfahren, z.B. durch Umsetzung von J-Sulfamoyl-^-chlor-ö-halogenbenzoesäure mit einem Amin der Formel R₂NHo hergestellt werden.

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ia wird die Ausgangssubstanz der Formel II oder ein Alkalisalz dieser Verbindung mit einer Formaldehydlösung oder mit Paraformaldehyd und einem Alkohol der Formel

R₁OH

(Ma)

umgesetzt. Diese Reaktion läuft nach dem folgenden Schema:

(ID

UHR,

COOH

(IHa)

R -0-CH₀-KH-SO₀

COOH

(Ia)

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wobei E., E^ die oben angegebene Bedeutung haben.

Gegebenenfalls kann ein Überschuß des Alkohols E_-1OH oder ein Gemisch dieses Alkohols mit Wasser als Lösungsmittel verwendet werden.

Einige der neuen Verbindungen der Formel Ia sind am besten zugänglich über eine andere Verbindung dieser Formel durch einen Austausch des Bestes E^.. Zu diesem Zwecke wird eine Verbindung der unten angegebenen Formel Ic, in der R,,¹ die für B^ in Formel I angegebene Bedeutung hat, in einem Überschuß eines Alkohols der Formel B.OH (lila), in der E. die oben angegebene Bedeutung hat, aber nicht rait E^' in Formel Ic identisch ist, gelöst und die Lösung vorzugsweise erhitzt. Dieses Verfahren kann dargestellt werden durch das folgende Schema:

NHR.

(Ic)

R₁OH

COOH Überschuß

NHR,

COOiI

(Ia)

Zur Herstellung einer Verbindung der Formel Ib wird die Ausgangssubstanz der Formel II oder ein Alkalisalz dieser Verbindung mit oiner Formaldehydlösung oder Paraformaldehyd und einem Mercaptan der Formel

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— 7 —

SH

(IIIb)

in Gegenwart eines niederen Alkanols, z.B. von Methanol, umgesetzt. Es wird angenommen, daß die Reaktion nach dem folgenden Schema abläuft:

COOH

(II)

(HIb)

KHR,

COOH

Es wird ferner angenommen, daß bei der oben angegebenen Reaktion als Zwischenprodukt eine Verbindung der allgemeinen Formel:

Cl

R₆O-CH₂-KH-SO₂'

NHR,

COOH

entsteht, die dann mit dem Mercaptan R^SH reagiert.

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In den oben angegebenen Formeln besitzen R., und Ep die oben angegebene Bedeutung und Eg ist eine niedere Alkylgruppe.

Eine Verbindung der Formel Ib kann auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der Formel Id mit einem Mercaptan der Formel IHb, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Eine derartige Umwandlung läuft nach dem folgenden Schema ab:

UHR,

COOH

SH

(Id)

KHR,

(Ib)

3 die oben angegebene Bedeutung haben und ¹' die gleiche Bedeutung hat wie R₁ in Formel I und und Ey,¹¹¹ gleich oder verschieden sein können.

wobei E₁ und

Wie oben gesagt, sind die neuen Verbindungen der Formel I als diuretische und saluretische Mittel geeignet und folglich besonders geeignet zur klinischen Behandlung von

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Ödemen. Sie können in Dosen im Bereich von 10 bis 500 mg verabreicht werden.

Erste Untersuchungen an Hatten mit einigen erfindungsgemäßen Verbindungen haben gezeigt, daß sie stärker oder gleich wirksam sind wie Furoseinid in beaug auf ihre diuretische Aktivität und daß sie per os wesentlich geringer toxisch sind. So erhielt man für die LDcq bei Ratten die folgenden Werte: ·

Verbindung · ^LD5o (ßAg)

N-Furfuryl-^-chlor-^-(äthoxymethyl-

sulfamoyl)-anthranilsäure . ■ 6,4-

N-Furfuryl-4-chlor-5-(methoxymethylsulfajnoyl)-anthranilsäure 8,9

N-Furfuryl-4~chlor-5-(butoxymethyl-

sulfamoyl)anthranilsäure 9»8

I¹UrO s emid 4·

Elektrolytißche Untersuchungen der Ausscheidung von Hatten 5 h nach der oralen Verabreichung von 50 Mg/kg Körpergewicht ergaben für die erfindungsgemäßen Verbindungen ein günstigeres Na:K-Verhältnis als/Furοsemid. So erhielt man für N-Furfuryl-4-chlor-5-(pentoxymethylsulfamoyl)-anLhroailsäure ein Verhältnis von 5>7 verglichen mit 4,0 für Furosem'id.

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Ein Vergleich der akuten und subchronischen diuretischen Wirkung von N-Furfuryl-4~chlor-5-(butoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure mit derjenigen von Furosemid zeigte, daß sie im wesentlichen gleich wirksam waren. Darüber hinaus zeigten sich bei täglicher Verabreichung der oben erwähnten erfindungsgemäßen Verbindungen an Ratten innerhalb von 21 Tagen keinerlei beobachtbare toxische Nebenwirkungen.

Untersuchungen der subakuten einmonatigen Toxizitäten

bei Beagels (Windhunden) bei oralen Dosen

vom 30 mg/kg Körpergewicht (ungefähr die 5Ofache Menge der vorgesehenen Maxitnaldosisiur Menschen) zeigte es sich, daß N-Furfuryl-4- chlor-5-(butoxyraethylsulfamoyl)-anthraniisaure ein äußerst wirksames Diuretikum ist, das keinerlei Toxizität besitzt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I sind in. Form der freien Basen sowie in Form ihrer physiologisch geeigneten Metallsalze für orale sowie parenterale Verabreichung geeignet. Daher können sie als solche oder im Gemisch mit geeigneten pharmazeutisch verträglichen Trägern in fester oder flüssiger Form, z.B. mit Wasser, Pflanzenölen, Stärke, Lactose, Talkum oder mit Zusätzen, z.B. Stabilisatoren, Konservierungsmitteln, Netzmitteln oder Emulgiermitteln verwendet werden. Die Produkte können in Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen zubereitet werden. Besonders vorteilhaft werden die Verbindungen oral in Form von Tabletten oder Dragees verabreicht.

JUe Erfindung "wird durch die folgenden Beispiele näher er-·

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.- 11 läutert.

Beispiel 1
N-I^lurfuryl~4-chlor-5-(methoxyniethylsulfamoyl)-anthr anil säure

16,5 S N-]?urfuryl-4-chlor-5-sulfamoyl-anthranilsäure und 5 g Natriurabicarbonat wurden in einem Gemisch aus 33 cm-⁵ Methanol und 7 »5 cnr einer 37%igen wäßrigen JOrmaldehydlösung gelöst und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen und anschließend f&triert. Zu dem Fiitrat wurden 5 cnr Eisessig zugegeben und die gebildeten Kristalle abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 14,3 g N-Furfuryl-4-chlor~5-(iaetho3cymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Ip. 163° bis 164-⁰C, Ausbeute 76,4· %. Die Verbindung erwies sich aufgrund der TLO (schichipkromatographie) als rein und ihre Struktur wurde durch das UV- und NMR-Spektrum und acidimetrische Titration sowie Elementaranalyse bestätigt. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Berechnet für C^ ^ ,-ClN₂O₆S:

C 44,86 H 4,03 N 7,48 S 8,56 Cl 9,46 0 25,6% Gefunden: 45,04 "4,13 7,94- 8,32 9»44

In einem parallelen Versuch wurde das gleiche Reaktionsgemisch 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Gemisch, dessen pH-Wert ungefähr 10 betrug, wurde dann filtriert und mit 7 car konz. HCl auf einen pH-Wert von ungefähr 1 angesäuert. Der gebildete Niederschlag wurde abfiltriert, mit Methanol und Chloroform gewaschen und getrocknet.. Man erhielt 11,5 g N-I¹urfuryl-4-chlor-5-(meth-

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21J 5 4 U Ü

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oxymethyl-sulfamoyl)anthranilsäure, Fp. 156 bis 158⁰O. Der Schmelzpunkt stieg nach dem Umkristallisieren auf 162,5 bis 165°C

Beispiel 2

N-l'¹urfuryl~^zi-chlor-5-(methoxymethylsulfainoyl) -anthranilsäure

Das gleiche Reaktionsgemisch wie im Beispiel 1 wurde 1 h auf Rückflußtemperatur erhitzt,zur Entfernung der unlöslichen Bestundteile filtriert und abgekühlt. Dann wurden 5 cm Eisessig zugegeben und das kristalline Produkt wie im Beispiel 1 isoliert. Ausbeute 12 g N-Furfuryl-4-chlor-5-(methoxyraethylsulf ainoyl)-anthranil säure, Fp. 163° bis 16'1,5⁰O.

Beispiel 5

N~Furfuryl~^~chlor-5-(ätho5^ymethylsulfaraoyl)-anthranil.säure

16,5 g N-Furfuryl-4-chlor-5-sulfamoylanthranilsäure wurden in 33 cnr wäßrigem 95%igem Äthanol, enthaltend 2,77 g Formaldehyd bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Die Lösung wurde 1 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, noch heiß filtriert, auf Räumteinperatur abgekühlt und 16 h stehen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 11,7 6 N-Furfuryl-4-chlor-5-(äthoxyxnethyl sulf amoyl) -anthranil säure, Fp. 132° bis 134°C. Eine Probe besaß nach dem Umkristallisieren einen Schmelzpunkt von 144° bis 147°C.

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ORIGINAL INSPECTED

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₅H₁₇CIlT₂O₆S : C 46,35 H 4,38 N 7,21 %

Gefunden: 46,25 4,32 7,09 %

Das UV- und NMR-Spektrum stimmten mit der Struktur überein.

Beispiel 4

H-J?urfuryl-4-chlor--5-(hutoxymethylsulfamoyl)-anthranil säure

16,5 g li-i^lurfuryl-4-chlor-5-sulfamoyl~anthranilsäure, 7,5 cnr einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung und 50 cyar Butanol wurden 3 h auf dem Wasserbad auf ^^ bis 8O⁰C erhitzt. Das heiße Reaktionsgeuiisch wurde filtriert, auf Raumtemperatur abgekühlt und 16 h stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Butanol und mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhielt 15,1 g N-Eurfuryl~4-chlor-5-(l>utoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 139 bis 14O°C.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₇H₂₁ClN₂O₆S : " C 48,98 H 5,04 N 6,72%

Gefunden; 48,96 5,14 6_S74

Das UV- und NMR-Spektruin stimmten mit der Struktur überein.

Beim Einengen der Mutterlauge erhielt man weitere 2,8 g des Produktes, Fp. 13?° Bis 139°Ö_O

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Beispiel 5

N-Furfuryl-4--chlor-5-(^utoxyraethylsulfamoyl)-anthranilsäure

20 g N-Furfuryl-4-chlor-5-(methoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure wurden in 60 cnr Butanol gelöst und die Lösung 3 h auf 75 bis 80⁰C erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und 16 h stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhielt 19 g N-Purfuryl-^lchlor-5-(butoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 14-2° bis 145°C.

Beispiel 6 '

N~Furfuryl-''l-chlor~5-(allyloxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure

20 g N-Furfuryl-^-chlor-^-(methoxymethylsulfamoyl)-anthranilaäure wurden in 60 cnr Allylalkohol gelöst und die Lösung 1 h auf 80⁰C erhitzt, abgekühlt und 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausfallenden Kristalle wurden abfiltriert, mit Allylalkohol und Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhielt 15»5 g N-Furfuryl-4-chlor~5-(allyloxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 136° bis 138,5⁰C

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₆H₁₇ClN₂O₆S : N 6,99 % Cl 8,85 % S 8,00 %

Gefunden: 6,91 9,02 7,99

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B e i s p. i e 1 2.

N»Furf uryl-4~clilor-5- (propargoxymethyl sulfamoyl) anthranilsäure

20 g li-Furfui-yl-^-chlor-^-Cmethoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure wurden "bei 80°0 in 220 cur Propargylalkohol gelöst und eine v/eitere Stunde auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde dann abgekühlt und bei Baumtemperatur 16 Ii stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Propargylalkohol und mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhielt 21 »9 ß N-l^irfuryl-^chlor^-Cpropargoxjinethylsiilfamoyl) -anthranilsäure, 3?p. 161 bis 162°O. Nach dem Umkristallisieren stieg der ,Schmelzpunkt auf 172° bis 174-⁰C.

Elemeiitaranalyse:

Berechnet für C₁₆H₁₅ClN₂O₆S : N 7,03 Cl 8,89 S 8,04 %

Gefunden: 7,04- 9,25 7,95 %

B e J_-B₁P_-JLe 1 8

N-l'\irfuryl-^-chlor-5-(benzyloxyjiiethylsulfamoyl)-anthranilsäure

10 g N-Furfiiryl-^-chlor~5-(raethc»rymethylsulfamoyl)-anthranilsäure wurden bsi 8O⁰C in 30 cnr Benzylalkohol gelöst, 1 h bei dieser Temperatur gehalten, die Lösung abgekühlt und 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Benzylalkohol und Chloroform gewaschen und getrocknet.

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Man erhielt 11,2 g N-Furfuryl-4-chlor-5-(benzyloxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Pp. 133° bis 134°C. Nach dem Umkristallisieren stieg der Schmelzpunkt auf 134-° bis 136°C.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₂₀H₁QClN₂O₆S : N 6,22 Cl 7,86 S 7,11 %

Gefunden: 6,21 8,1 6,99

Beispiel 2.

N-Furfuryl-4-chlor-5-(furfuryloxymethylsulfamoyl^anthranilsäure

20 g N-Furfuryl-4-chlor-5-(methoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure wurden bei 80⁰C in 60 cnr Furfurylalkohol gelöst, eine weitere Stunde bei dieser Temperatur stehengelassen, die Lösung abgekühlt und 16 h bei Raumtemperatiir stehengelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Furfurylalkohol und mit Chloroform gewaschen und getrocknet. Man erhielt 11 g N-Furfuryl-4-chlor-5-(furfuryloxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 141° bis 143°C. Nach dem Umkristallisieren stieg der Schmelzpunkt auf 14f?° bis 146⁰C.

Elewentaranalyse:

Berechnet für C₁₈H₁₇ClN₂O₇S : N 6,36 Cl 8,04 S 7,27 %

Gefunden: 6,38 7,96 7,34 %

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Beispiel 10

N-Cyclohexyl-4-chlor-5-(iaethoxymethylsulfamoyl)--ant]iraiiil-

3,3 g N-Cyclohexyl-4-chlor-5~sulfamoyl~anthranilsäure, 1,5 crar einer J56%igen wäßrigen Forinaldehydlösung, 7 cnr Methanol waß. 1,0 g Natriurabicarbonat wurden 1 h auf Rückflußteinperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde dann abgekühlt, mit iO%iger wäßriger Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 angesäuert, der Niederschlag abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet* Man erhielt 1,7 g U-Gyclohexyl-^chlor-^-CMethoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 170°C (Zers.), nach dem Umkristallisieren aus Methanol« ■

Beispiel 11

Ea-SaIz der li-Furi'uryl-4~chlor--5- (methoxymethylsulf amoyl)--anthranilsäiire

16,5 g N-Furfur3rl~4-chlor-5-sulfamoyl-antliranilsä.xire und

5 g Natriumbicarbonai; wurden in einem Gemisch aus 33 Q^? Methanol und 7 s 5 cm-^ einer 37%igep wäßrigen." Formaldehydlösung gelöst und das Gemisch 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen« Die Lösung wurde filtriert und das Filtrat mit Diäthylather verdünnte Der Niederschlag wurde abgesaugt j mit Äther gewaschen und getrocknet_o Man erhielt 11,2 g Ma-SaIz der- ίif-ϊ^λurfuryl-'^ί^~chlor=5'=(ϊttetlloxyίsethyl-=■ sulfamoyl)-anthranilsäure _o

Beispiel 12

li-Furfuryl~4-chlor-5-(methoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure

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223 54 G

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5 g N-Furfuryl-4-chloi>-5- (butoxymethylsulf amoyl ^anthranilsäure und 15 cur Methanol wurden 1/2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, wobei eine klare Lösung entstand. Es wurde eine weitere Viertelstunde erhitzt, wobei in dem Eeaktionsgemisch ein Niederschlag aufzutreten begann und anschließend weitere 3 1/2 h. Das Reaktionsgeinisch wurde abgekühlt, filtriert und die erhaltenen Kristalle mit Methanol und Methylenchlorid gewaschen. Man erhielt 3 Λ g N-Purfuryl-4~chlor-5-(methoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 155° bis 160⁰C.

ff e_i -S.-P.-i e 1 12.

N-Furfuryl-4-chlor-5~(pentoxymethylsulfamoyl)-ant hran.il-

20 g N-Purfuryl~4-chlor-5-(nJethoxymethylsulfamoyl)-

3
anthranilsäure wurden in 60 cur Pentanol gelöst und die Lösung 3 h auf 80 bis 90°C erhitzt, abgekühlt und 24 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Methylenchlorid gev/aschen und bei 50⁰C getrocknet. Man erhielt 15 g N-Furfuryl-4-clii or~r>~ (pentoxyraethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 136 big 137⁰O.

Elementar-analyse:

Berechnet für C._RH ClN₀O^-S : N 6,50 Cl 8,23 S 7,44 %

Gefunden: 6,48 8,00 7,5

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223 5 4 O D

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Beispiel 14

N-Furf uryl-4—chlor-5- (hexoxymethyl sulf amoyl )-anthranilsäure

20 g N-Furfuryl-4-chlor~5~(iaetlioxy-methylsulfainoyl)-anthr anil säure wurden in 60 cnr Hexanol gelöst und 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt, anschließend wurde die Lösung abgekühlt und 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der ausgefallene kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Hexanol und mit Chloroform gewaschen und bei 50°C getrocknet. Man erhielt IT-S^lurfuryl-4-chlor-5-(hexoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, 3fp. 112° bis 114⁰C. Nach dem Umkristallisieren stieg der Schmelzpunkt auf 116° bis 117°C.

Elementaranalyse: .

Berechnet für C₁₉H₂₅ClIi₂O₆S : N 6,29 Cl 7,96 S 7,20 %

Gefunden: 6,1 8,0 7,2 %

Be i s ρ i e 1 1J5

N-I\irf uryl-4-chlor-5- (heptcxyiaethyl-sulf amoyl )-anthr anil säure

20 g N~Furfuryl-4-chlor-5-(methoxyjnethyl-sulf amoyl)-anthranilsäure wurden in 60 car Heptanol gelöst und 2 h auf Rückflußtemperatur erhitzt- Die Lösung wurde abgekiihlt und 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Heptanol und mit Methylenchlorid gewaschen und getrocknet. Man erhielt N-I¹urfuryl-4-chlor-5-(heptoxymDthylsulfamoyl)-anthranilsäure, Pp. 131° bis 133°C. Nach dem Umkristallisieren aus wäßrigen Isopropanol stieg der Schmelzpunkt auf 133 bis 135⁰C

Eleinentaranalyse:
Berechnet für C₂₀H₂₇ClW₂O₆S ·. N 6,10 Cl 7,72 S 6,98 f» Gefunden: 209885/139^_{1 ?f56} ■ _7>2

- 20 ·-

1A-41 661 2 2 ο 5 £ G ö

Beispiel 16

N- (η-Butyl) -4-chlor- 5- (methoxymethylsulf amoyl)-anthranilsäure

24,5 S N-(n-Butyl)-4-chlor-5--sulfamoyl~anthranilsäure, 80 g Natriumbicarbonat, 60 cnr Methanol und 120 cnr einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung wurden eine Stunde auf Rückfluß temperatur erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde heiß filtriert und mit 8 cur Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 22,7 g N-(n-Butyl)-4--chlor-5-(methO2^7methylsulfamoyl)-anthr anil säure, Fp. 167° bis 169°C nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Dioxan (1:1) - 99»5 % rein.

Beispiel 17

N-Cyclohexyl~4-chlor~5- (n-butoxymethyl-sulf amoyl ^anthranilsäure

10 g N-Cyclohexyl-4-chlor-5-(methoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure wurden in 30 cnr n-Butanol be.i 75°C gelöst und die Lösung eine Stunde auf 80 bis 90⁰G gehalten. Die Lösung wurde dann auf 40 G abgekühlt, 30 ctrr Petroläther zugegeben und das Gemisch 3 h bei Raumtemperatur gerührt. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und bei 50⁰C getrocknet. Man erhielt 5,5 g N-Cyclohexyl-4-chlor-5-(n-butoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 143° bis 145°C, 99,2 % rein.

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2/J5AGO

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Beispiel 18

N-Bensyl-^-chlor-^- (methoxymethylsulf amoyl ^anthraiiilsäui'e

25,8 g N-Benzyl-4-chlor~5~sulfamoyl-anthranilsäure, 7,0 g Natriumbicarbonat, 50 cnr Methanol und 11 cnr einer 37%isen wäßrigen Forinaldehydlösung vmrden 1 h auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das Reaktionsgemische wurde heiß filtriorl; und mit 7 cm Essigsäure angesäuert. Der Niederschlag wurde 3 h bei Raumtemperatur gerührt, abfiltriert, mit Methanol gewaschen und getrocknet. Man erhielt 15i6 S N-Benzyl-4-chlor-f)-(methoxymethylsulfamoyl)-ajQ.thfaii.ilsäure, Fp. 164- bis 165 C (Zere. ) nach dem Umkristallisieren aus Methanol und Dioxan (2:1). 98,4 % rein.

Beispiel 19

N-JFurfuryl~4-chlor-5-(isopropoxyniethylsulfamoyl)-anthranilsäure

16,5 g N-Furfuryl-4-chlor-5-sul.famoyl~anthran.ilsäure in 33 cm·"' Isopropaa> >l, enthaltend 5 om^ einer 3?%ii'jVii wäßrigen Pormaldeh^dlöaung v;a..edeii unier Rückfluß erhitzt, bis eine klare Lösung entstand» Diese wurde dann eine weitere Stunde unter Bück.fluß erhitzt, auf Raum temperatur abgekühlt und über Nacht aum iimkrcistallisieren stehengelassen.

Am nächsten Tag wurden die Kristalle abfiltriei't, mit JsopropanoJ. gewaschen, vnd bei 50°G getrocknet^ Ausbeute 7,9 g, Pp-. 12^° bis 125°C

Das Produkt kri.stallis: eri;a -lit eine·! halben .Mol Ir,opropo.nol_e Reinheit 100 %. TLC; ein einziger Fleck,

- 22 209885/139 7

2 /:' 5 i. O Ο

1A-41 661

- 22 -

Beispiel. 20

N-I'urfuryl-^—chlor-i?- (äthylthiomethylsulf amoyl )-anthranil~

16,5 g N-Furfuryl~4-chlor-5~sulfamoyl-anthranilsäure, 10 cnr einer 37%igen wäßrigen Formaldehydlösung, 10 cnr Ithanthiol (Äthylmercaptan), 5 6 Natriumbicarbonat und 40 cnr Methanol wurden im Wasserbad unter Rühren erhitzt, "bis volllständige Lösung eingetreten war und dann eine weitere Stunde. Das Reaktionsgemisch wurde filtriert und 80 cnr V/asser und 5 c*a Exsessig v/urdcn zu dem abgekühlten JFiltrat zugegeben. Die gebildeten Kristalle wurden abfiltriert, mit Isopropanol,Wasser und wieder Isopropanol gewaschen. Das Produkt wurde aus Isopropanol umkristallisiert und getrocknet. Man erhielt 13,6 g N-Furfuryl-^/4-chlor-5- (äthylthiomethylsulf amoyl) -anthranilsäure, Fp. 166 bis 168⁰O. Der Schmelzpunkt änderte sich nicht nach weiterem Umkristallisieren aus n-Butanol. Durch die TLC-Analyse j das UV- und NIlE-Spektrum wurde die Struktur bestätigt.

Eieiaentaranalyse:

3erGebnet für O^cH^yClN₂OcS₂ :

C 44,49 H 4,23 N 6,91 Cl 0,75 S 15,ß % Ge fluid en; C 44,65 II 4,36 N 6,88 Cl 8₅7 S 15,8 %

B e is ρ i e 1 21

N-]i¹urfuryl-4-chlor-5-(n-pr9pylthiomGthy.'i ö;-''.L'* no:/l)-£<.athrcinil~ säure

- 23 -

2 0 9 8 ö 5 / 1 3 9 7

ORIGINAL INSPECTED

2735A00

1A-41

Ersetzte man bei dem Verfahren des Beispiels 20 das Ithanthiol durch eine gleiche Menge n-Propanthiol, so erhielt man 8,8 g der obigen Verbindung, Fp. 158° bis 159°C.

Elementaranalyse:

Berechnet für C^H-qClNpOc-Sp :

C 45,87 H 4,57 N 6,68 Cl 8,47 S 15,27 % Gefunden: 45,74 4,25 6,72 8,3 15,1 %

Beispiel

N-Furfuryl-4-chlor-5- (isopropylthiomethylsulf ainoyl )-anthranilsäure

Ersetzte man in dem Verfahren des Beispiels 20 das Äthanthiol durch eine ' gleiche Menge Isopropanthiol, so erhielt man 9,1 g eier oben angegebenen Verbindung, Fp. 164° bis 166°C.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₅H₁QCTN₂Ot-S₂ :

C 45,87 H 4,57 N 6,68 Cl 8,47 S 15,27 % Gefunden: 45,70 4,63 6,67 8,35 15,1 %

Beispiel

N-Furfuryl-4-chlor-5-(ß-hydroxyäthylthiomethylsulfomoyl)-anthranilsäure

Ersetzte man bei dem Verfahren des Beispiels 20 das Athanthioi

209885/1397

27354Q0

1A-41 661

durch eine gleiche Menge ß-Mercaptoäthanol, so erhielt man 17,6 g der obigen Verbindung, Fp. 149 bis 150⁰C, Eleraentaranalyse:

Berechnet für C₁₅H₁₇ClN₂O₆S₂ : C 42,77 H 4,07 N 6,66 % .

Cl 8,42 S 15,23 %

Gefunden: C 42,93 H 4,17 N 6,63%

Cl 8,37 S 15,2 %

Beispiel 24

N~i^vurfuryl-4-chlor-5-(2,3-dihydroxypropylthiometliylsulfamoyl)-anthranilsäure

Ersetzte man in dem Verfahren des Beispiels 20 das Äthanthiol durch eine ' gleiche Menge a-Thioglycerin, so erhielt man 16 g der oben angegebenen Verbindung, Fp. 138° bis 140⁰C.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₆H₂₀ClN₂O₇S₂ :

C 42,62 H 4,25 N 6,20 Cl 7,87 S 14,19 % Gefunden: 42,35 4,55 6,3 7,81 14,2

B e i s ρ i e 1 25

N-3?urfuryl-4-chlor-5- (benzyl thiomethyl sulf amoyl)-anthranilsäure

Ersetzte man bei dem Verfahren des Beispiels 20 das Äthanthiol durch eine gleiche Menge Benzylthiol, so erhielt man 14,8 g der obigen Verbindung, Fp. 160⁰C.

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223540

1A-41 661

Elementaranalyse:

Berechnet für C₂₀H₂₀₂₅₂

C 51,33 H 4,31 N 5,99 Cl 7,57 S 13,70 % Gefunden: 51,36 4,19 5,95 7,4 . 13,6

Beispiel 26

N-Furf uryl-4-chl or-5- (ß-hydroxyä thyl thiome thyl sulf ainoyl) anthranilsäure

20 g N-]ftirfuryl-4-chlor~5-(methoxymethylsulfamoyl)-· anthranilsäure wurden in 60 cm^ ß-Mercaptoäthanol suspendiert und die Suspension unter Rühren im Wasserbad auf 80 bis 90⁰C erhitzt, bis eine vollständige Lösung eingetreten war und 2 h darüber hinaus. Die klare Lösung wurde mit 60 cin-^ Wasser verdünnt und 16 h bei Raumtemperatur stehen gelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Isopropanol gewaschen und. getrocknet. Man erhielt 15,6 g N-]?urfuryl-4-chlor-5-(ß-hydroxyäthylthioniethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 147° bis 149°C Beim Vermischen einer Probe mit dem Produkt nach Beispiel 2 3' trat keine Schmelzpunkterniedrigung ein. Die N-l^|lurfuryl~ 4-chlor-5-(methoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, die als Ausgangssubstanz verwendet wurde, wurde entsprechend Beispiel 1 hergestellt.

Beispiel 27

N-i\u?furyl-4-chlor~5- (2,3-dihydroxypropyl thioinethyisulf aicoyl )-anthranil säure

Ersetzte man bei dem Verfahren des Beiiipiels 26 das ß-Mcrcnpto-

- 26 -

20988 5/1397

2235Λ00

1A-41 661

- 26

äthanol durch eine gleiche Menge a-Thioglycerin_t so erhielt man 18,1 g der oben angegebenen Verbindung, Pp. 138 bis 140°C. Beim Vermischen einer Probe mit dem Produkt des Beispiels 24 trat keine Schmelzpunkterniedrigung ein.

Beispiel 28

N-Furfuryl-4-chlor»5-"(ß-äthoxyäthoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure

20 g N-Furfuryl—^-chlor-^-Cmethoxyiaethylsulfamoyl)- .

ο ⁷> ·■

anthranilsäure wurden bei 80 C in 30 cnr 2-Athoxyäthanol (Oellosolv) gelöst und 3 h auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wurde dann auf die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, abgekühlt und 16 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 2-ü.thoxyäthanol und Benzol im Verhältnis 1:9 gewaschen und getrocknet. Man erhielt 9,4 g N-Furfuryl-4-chlor-5-(ß-äthoxyäthoxymethylßulfamoyl)-anthranilsäure, Ip. 104° bis 107⁰C.
Elementaranalyse:
Berechnet für C₁₇H₂₁ClN₂O₇S: S 7,40 N 6,4 01 8,19 %

Gefunden: S 7,38 N 6,3 Cl 8,3 %

Bei s ^ p, i e 1 2ff

N-i\irfuryl-4-chlor-5-(cyclohexoxy-methyl-sulfamoyl)-anthranilsäure

20 g N-Furfuryl-^z)—chlor-5-(iaethoxy-methylGulfamoyl)-anthranil-

o ^vj

säure wurden bei 80 C in 40 cnr Cyclohexanol gslöpt, und drei

- 27 209885/139 7

1Α-Λ1 661

— 27 —

weitere Stunden auf dieser Temperatur gehalten, abgekühlt und 16 Stunden bei Eaumtemperatur stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit Cyclohexanol und Benzol im Verhältnis 1:9 gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6 g N-Furfuryl-4—chlor-5-(cyclo~ hexoxymethylsulfamoyl)-anthranilsäure, Fp. 137° bis 140°C.

El ein en t ar anal y s e:

Berechnet für C₁QH₂₃ClN₂S : S 7,23 N 6,32 Cl 8,00 %

Gefunden: ' S 7,20 N 6,3 Cl 8,10 %

B e i s ρ i e 1 30

100 g N-iurfuryl-4-chlor-5-(butoxymethylaulfamoyl)-anthranilsäure wurden gründlich mit 800 g Lactose BPq 34 _xam vermischt und das Gemisch auf eine Teilchengröße von/(20 mesh) fein verrieben und gesiebt. Das Gemisch wurde in Kapseln gefüllt, von denen jede 25 bzw. 50 mg aktive Substanz enthielt.

Pa t ο η tan sprachο

- 28 -

2 09885/1397

Claims

Patentansprüche

^-Clilor-^suliamoyl-antranilsäure-Derlvate der allgemeinen Formel

NIIR₂

COOH

(D

in der X ein Sauerstoff-oder Schwefelatom, R.. eine gerad oder vertfweigtkettige niedere Alkylgruppe, mit bis hu 10 Kohlenstoffatomen, die durch eine oder mehrere Hydroxy- oder niedere /üfcxy-G-ruppen substituiert-sein kann, eine Cycloalkyl-, eine Alkenyl- oder Alkinyl oder eine Aralkyl- oder lie· teroaryl-alkyl-Gruppe . und Rr, eine gerad- oder verzv/eirtkettige /Jlcyl-Gruppe'mit biß zu 4 Kohlenstoffatomen oder eine Benzyl-, Phenlithyl·, Furfuryl·-, !Phenyl-, Pyrrolyla'thyl- oder Cyclohexyl-Gruppe bedeutet, so'wio deren physiologisch geeignete Salije,

2. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

WH₉SOo

C. C

COOH

(ID

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- 29 -

ORIGINAL INSPECTED

oder ein Alkalisalz dieser Verbindung umsetzt mit einer Formaldehydlösung oder mit Paraformaldehyd und mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R₁ - XH (III)

wobei R₁, R₂ und X die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in ein physiologisch geeignetes Salz .oder das Salz in die Säure umwandelt.

3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeich net, daß man als Verbindung R₁ - XH einen Alkohol verwendet, gegebenenfalls in einor solchen Menge, daß er gleichzeitig als Lösungsmittel dient.

4· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der X ein Sauerstoffatom ist, dadurch gekennze lehnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

(Ic)

-0-CH₂-NHSO₂^ N^ \ COOII

in

in der R₁' die/Anspruch 1 für R.. angegebene Bedeutung hat, umsetzt mit einem Alkohol der Formel

R₁ OH (HIc)

in der R₁ die oben angegebene Bedeutung hat, sich jedoch von R₁' unterscheidet und gegebenenfalls die entstehende freie Säure in ein physiologisch geeignetes Salz überführt.

- 30 209885/139 7

5· Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, in denen X ein Schwefelatom ist, dadurch gekennzeichnet, damß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel

NHR₂

(II)

COOK

oder ein Alkalisalz dieser Verbindung umsetzt, mit einer Formaldehydlösung oder mit Paraformaldehyd und einem Mercaptan der Pormel

R₁ SII · ' (HIb)

in Gegenwart eines niederen Alkanols und gegebenenfalls die erhaltene freie Säure in ein physiologisch verträglichev. Salz überführt,

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß man als niederes Alkanol Methanol verwendet«

7ο Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, in der X ein Schwefelatom ist, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

(Id)

i H-O-CH-NIIST) ^CO0U in der R₁ ¹ " die für R₁ angegebene Bedeutung hat oder ein AlkalisalK einer solchen Verbindung umsetzt mit einem Mercaptan der Formel

R₁ SH (Illb)

wobei R₁ und R ' ^ft gleich oder verschieden sein können und

1
gegebenenfalls din erhaltene freie Säure in ein physiologisch verträgliches Sa"!f. überführt«

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8. Verfahren nach Anspruch 2 bis 7, dadurch g e k e η η aeich.net, daß man die Reaktion bei einem pH-Wert von ungefähr 7 bis ungefähr 10 durchführt.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennseich net, daß man den pH-Wert durch Zugabe von einem Alkalibicarbonat einstellt,

ΙΟ* Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung nach Anspruch 1_O

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