DE2228479B2

DE2228479B2 - Arzneimittel mit antitrichomonadenwirkung

Info

Publication number: DE2228479B2
Application number: DE19722228479
Authority: DE
Inventors: Anmelder Gleich
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 1972-06-08
Filing date: 1972-06-08
Publication date: 1976-08-19
Also published as: DE2228479A1

Description

N

(A)

O₂N N CH₃

CH₂CH₂OH

(Metronidazol) (hydroxy-2'-äthyl)-l -mcthyl-2-nitro-5-imidazole

-N—CHXH,-OH Demgegenüber wurde überraschenderweise ein Arzneimittel mit einem Gehalt an den Wirkstoffen

a) Metronidazol der Formel A bzw. Isometronidazol der Formel B und

b) 5-Nitrofurantoin der Formel C

gefunden, worin das Verhältnis von a) zu b) 1—10 Gew.-Teile Metronidazol bzw. 1—3 Gew.-Teile Isometronidazol zu 1 Gew.-Teil b) beträgt.

O,N

CH₃

CH₂CH₂OH
(Metronidazol)
(hydroxy-2'-äthyl)-1 -methyl^-nitro-S-imidazole

N-CH₂CH₂-OH

(B)

O₂N N CH₃

(Isometronidazol)

(hydroxy-2'-äthy!)-3-methyl-2-nitro-5-imidazole

CH = N-N NH

(C)

(Nitrofurantoin)
l-(5-Nitro-furfuryliden-amino)-imidazolidin-2,4-dion

Das Präparat besitzt in dieser Zusammensetzung eine besonders starke, also gesteigerte Antitrichomonadenwirkung.

Es ist bekannt, daß 5-Nitrofurantoin in Wasser praktisch unlöslich ist. Durch die Kombination mit Me:tronidazol oder Isometronidazol wird die Wasserlöslichkeit des 5-Nitrofurantoin gesteigert. So lösen sich bei 20³C in 100 ml Wasser nur 20 mg 5-Nitrofurantoin. In einer 5%igen wäßrigen Lösung von Metronidazol lösen sich bei 20⁰C glatt 2 g 5-Nitrofurantoin. Durch Eindampfen solcher Lösungen lassen sich wasserlösliche 5-Nitrofurantoin-Präparate erhalten. Durch die Kombination wird also auch die Wasserlöslichkeit des 5-Nitrofurantoins gesteigert. Das 5-Nitrofurantoin vermag mit Metronidazol Salze bzw. Molekularverbindungen zu bilden.

lin-vitro-Prüfung der Antitrichomonaden-Wirkung

Für die In-vitro-Prüfung wurde die Versuchsanordnune nach M. Bock (Arzneimittelforschuiig, Bd, 11 ,"S. 1)87—590 [1961]) gewählt. Testkeim Trichomonas vaginalis, 2000000 Keime pro Röhrchen. Es wurde eine einheitliche Einwirkungszeit von 10 Stunden gewählt. Danach bedeutet - = totale Vernichtung der Keime. 4- = keine Vernichtung, ± = teilweise Vernichtung.

Bezeichnung der Substanzen:

1 = Metronidazol,

2 = Isometronidazol.

3 = 5-Nitrofurantoin,

4 = 1 Teil Metronidazol,

1 Teil 5-Nitrofurantoin,

5 = 2 Teile Metronidazol,

1 Teil 5-Nitrofurantoin,

6 = 3 Teile Metronidazol,

1 Teil 5-Nitrofurantoin,

7 = 10 Teile Metronidazol,

1 Teil 5-Nitrofurantoin,

8 = 1 Teil Isometronidazol,

1 Teil 5-Nitrofurantoin,

9 = 2 Teile Isometronidazol,

1 Teil 5-Nitrofurantoin,
10 = 3 Teile Isometronidazol,
1 Teil 5-Nitrofurantoin.

5-Nitrofiirantoin — Substanz Ni. 3 — wurde für die Versuche in Polyäthylenglykol 300 Wasser gelöst, während alle anderen Substanzen nur in Wasser gelöst wurden.

Die nachstehende Tabelle gibt die Ergebnisse an:

Sub- Verdünnungen
stanz

1:1000 1:2000

In-vivo-Wirkung

Als Versuchstiere dienten weiSe Mäuse, die mit 0,5 ml Trichomonadenkultur, welche ca. 850000 Trichomonaden pro Milliliter enthielten, intracutan infiziert wurden. Es wurden täglich die Substanzen oral appliziert und die Dosis curativa DC₅₀ bestimmt, bei welcher die Hälfte der Tiere wieder gesund wurden.

Die nachstehende Tabelle gibt die Ergebnisse an:

1:4000 1:8000 1:10000 1:15000

Substanz	DC₅₀ in mg/kg
1	63
2	80
3	310
4	48
5	35
6	46
7	69
8	54
9	40
10	65

3 ±

g

5-Nitrofurantoin zeigte eine sehr schwache Hemmwirkung, Metronidazol nach dieser Versuchsanordnung nur bei einer Verdünnung von 1:4000 eine überzeugende, Isometronidazol nur bei einer Verdünnung von 1:2000, während Kombinationen mit 5-Nitrofurantoin eine überzeugende Wirkung selbst in Verdünnungen von 1:15 000 hatten.

Die Hemmwirkung ist folglich durch das wenig wirksame 5-Nitrofurantoin gesteigert. Gewiß setzt die hemmende Wirkung des Metronidazols und lsometronidazols relativ langsam ein.

So ist selbst in einer Verbindung von 1:1000 nach 2 Stunden noch kein Einfluß festzustellen, dieser beginnt erst von der diitten Stunde merklich zu werden. Die Versuchsanordnung über größere Stundenzeiträume ist allerdings für unsere Zwecke hier weniger gut geeignet, obwohl die Kombination 5 nach 48 Stunden selbst in einer Verdünnung von I : 300 000 eine vollständige Hemmung ergibt, also erneute Überlegenheit. Metronidazol und Isometronidazol für sich allein sind gegenüber Candida albicans wirkungslos, die Kombinationen 4—11 dagegen sind in Verdünnung von 1:1000 bis 1:20 000 wirksam; gegenüber E. CoIi und Staphylococcus aureus zeigen Metronidazol wie Isometronidazol keine Wirkune. daeeaen die Kombination 4—11.

Im chemotherapeutischen Tierversuch zeigte sich 5-Nitrofurantoin erst nach hohen Dosen wirksam. Die Präparate 4—10 zeigten sich in allen Fällen wirksamer als die Einzelbestandteile.

Klinischer Untersuchungsbericht

Für die Klinik wurden Tabletten verwendet, welche pro Tablette 250 mg Isometronidazol und 100 mg 5-Nitro-furantoin (Tablette B) oder (Tablette A) enthielten. Als Vergleichspräparat diente Metronidazol zu 250 mg pro Tablette. Es wurde die Trichomonasis der Männer behandelt, da diese bekanntlich nach Metronidazol nicht immer überzeugend ausgeheilt wird. Die Applikation erfolgte oral 10 Tage hindurch zweimal täglich eine Tablette. Die Kontrolluntersuchungen erfolgten mittels Züchtung vier- bzw. sechsmal nach dem Absetzen der Medikation bis zum Ende des zweiten Monats.

Mit Tabletten A wurden 55, mit Tabletten B 42 und mit Metronidazol 58 Männer behandelt. In der nachfolgenden Tabelle sind die Ergebnisse angegeben:

55	Präparat I	Zahl der Kranken insgesamt	Geheilt	Negativ	Prozent Erfolge
	Metronidazol	58	46	12	79,31
	Tabl. A	35	32	3	91,42
60	Tabl. B	42	41	1	97,61

Die Tabletten A und B, also eine Kombination von 5-Nitrofurantoin mit Metronidazol oder Isometronidazol zeigten eine eindeutige Überlegenheit der therapeutischen Verwendung.

Diese Kombination soll nun in Form von Pulvern, Kapseln, Tabletten, Dragees, Salben, Zäpfchen und

anderer konventioneller Weise verwendet werden. Erfindungsgemäß lassen sich auch Metronidazol oder Isometronidazol init 5-Nitrofurantoin in Wasser oder einem anderen Lösungsmittel gemeinsam auflösen, durch Eindampfen solcher Lösungen wird ein in Wasser gut lösliches gelbes Pulver erhalten.

Es sollen an einigen Herstellungsbeispielen einige Ausführungen der Erfindung gezeigt werden.

Beispiel 1
Wasserlösliches Pulver

30 g Metronidazol werden in 250 ml Wasser heiß gelöst. Sodann trägt man in der Wärme 10 g 5-Nitrofurantoin ein. Unter Rühren wird evtL noch einige Minuten erwärmt, so daß eine klare goldgelbe Lösung eintritt. Nun wird auf dem Dampfbade in einer Schale oder im Vakuum eingedampft. Es wird ein gelbes kristallines Pulver erhalten, welches sich in Wasser gut löst.

Ausbeute ca. 40 g.

Beispiel 3
Tabletten

a) Metronidazol 200 mg

3-Nitrofurantoin 100 mg

Lactose 202 mg

Maisstärke 80 mg

Hydrolysierte Maisstärke 20 mg

Calciumstearat 8 mg

Gesamt ... 610 mg

Beispiel 4

Suppositorien

Metronidazol 200 mg

5-Nitrofurantoin 50 mg

Cacaobutter, synthetisch 1155 mg

Carnauba-Wachs 45 mg

Beispiel 2
Kapseln

a) Metronidazol 200 mg

5-Nitrofurantoin 50 mg

b) Isometronidazol 250 mg

5-Nitrofurantoin 100 mg

B e i s ρ i e I 5

Salbe

Metronidazol 20,000 g

5-Nitrofurantoin 5,000 g

Stearinsäure 10,000 g

Leichtmineralöl 1.500 g

Sorbitanmonostearat 2,000 g

Methyl-p-hydroxybenzoat 0.080 g

Sorbitollösung 5.000 g

Polyoxyäthylensorbitan-

monostearat 1,690 g

Destilliertes Wasser 57,500 g

Claims

(B)

O₂N

N CH₃
(Isometronidazol) (hydroxy -2-äthyl)-3-methyl-2-nitro-5-imidazole

35

CH = N-N NH (C)

(Nitrofurantoin)

40

1 - (5 - Nitro - furfuryliden - amino) - imidazolidin-2,4-dion

45

Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Wirkitoffkombination, die aus bekannten chemothera- »eutischen Wirkstoffen besteht und eine überlegene Wirksamkeit besitzt.

Es ist bereits bekannt, daß gegen Trichomonadeninfektionen Metronidazol, ein i-/?-Oxyälhyl-2-methyl- $-nitroimidazol, gut wirksam ist, schwächer wirk-•am dagegen sein Isomeres, das Isometronidazol. ein l-^Oxyäthyl-2-methyl-4-nitroimidazol. Der Nachteil der therapeutischen Verwendung dieser Stoffe liegt darin, daß sie nur gegen Trichomonas-Vaginalis-Keime wirksam sind, die Trichomonadeninfektion beim Menschen, wie Fluor vaginalis,aber sind Mischinfektionen, verursacht durch Sporenpilze vom Candidatyp oder pathogene Kokken, so (daß es zu Rezidiven kommt und die Erfolge nicht überzeugend genug sind. Man hatte sich bereits ausführlich bemüht, durch Aufbau neuer Derivate, diese Nachteile der Matromidazole zu beseitigen, was allerdings nicht überzeugend genug gelungen ist.

Patentanspruch:

Arzneimittel mit Antitrichomonadenwirkung, dadurch gekenuzeichnet, daß es als Wirkstoffe

a) Metronidazol der Formel A bzw. Isometronidazol der Formel B und

b) 5-Nitrofurantoin der Formel C enthält, _|0

worin das Verhältnis von a) zu b) 1—10 Gew.-Teile Metronidazol bzw. 1—3 Gew.-Teile Isometronidazol zu 1 Gew.-Teil b) beträgt.