DE2216290A1 - 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

RECHTSANWÄLTE

DR. JUR. DIPL-CHEM. WALTER BEIl ALFRED HOEPPENER DR. JUR. DIPL-CHEM. H.-J. WOLWP DR. JUR. HANS CHR. BEIL i

623 FRANKFURTAMMAlN-HOCHSf assEi

Unsere Nr. 17.739

The Upjohn Company Kalamazoo, Mich», VoSt.A«

1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine und Verfahren zu ihrer

Herstellung.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidine und Verfahren zu ihrer Herstellung. Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung neue 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidine der allgemeinen Formel

in der H₁ eine sauerstoffhaltige, primäre oder sekundäre

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Aminogruppe der allgemeinen Formel

^ R-

-N

^ R

darstellt, worin R^ und ti, getrennt jeweils ein Wasser stoffatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Aralkyl- oder niedere Cycloalkylgruppe, eine niedere Alkylgruppe, die durch Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, eine niedere Aralkylgruppe, die durch Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppem substituiert ist, oder eine niedere Cycloalkylgruppe, die durch Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, bedeuten können, wobei jedoch nur einer der Reste R-, und R, ein Wasserstoffatom bedeuten kann und wenigstens einer der beiden Reste R-, und R, durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppe substituiert ist; oder worin R^ und R, zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Aziridinyl-, Azetidinyl-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-, Hexahydroazepinyl-, Heptamethylenimino-, Octamethylenimino-, Morpholino- oder 4-Niederalkylpiperazinylgruppe bedeuten, wobei an jeder der heterocyclischen Gruppen als Substituenten an ihre Kohlenstoffatome O bis 3 niedere Alkylgruppen und zusätzlich 1 oder 2 Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxygruppen gebunden sind, die an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Ringes oder einer substituierenden Seitenkettenalkylgruppe gebunden sein können. Wenn R-, keine heterocyclische Gruppe ist, können R^ und R, gleich oder verschieden sein. Wenn R-, eine heterocyclische Gruppe ist, so können die Alkylgruppen oder die durch Hydroxy-, niedere Alkoxy- oder niedere Acyloxygruppe substituierten Alkyl-

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gruppen, die daran gebunden sein können, alle verschieden sein, oder es können jeweils zwei oder alle gleich sein.

In der Formel I ist R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxyalkyl-, niedere Cycloalkyl-, niedere Aryl-,' niedere Aralkyl-, niedere Alkaryl-, niedere Alkaralkyl-, niedere Alkoxyaralkyl- oder niedere Halogenaralkylgruppe oder ein Chlor- oder Bromatom.

Die neuen erfindungsgemäßen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrlmidine können auch durch andere Formeln als Formel I dargestellt v/erden. Beispiele für derartige Formeln mit Bezug auf Formel 1 sind:

O t

IA I IB

Verbindungen der Formeln IA und IB sind tautomer mit Verbindunvcn der Formel I. Zweckmäßigkeitshalber wird in nachfolgenden lediglich auf Formel I Bezug genommen. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen Gemische tautomerer Formen sein können, deren Zusammensetzung von solchen Faktoren, wie beispiels-

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weise der Natur von R und R, und der Umgebung, abhängen. In einigen Fällen kann die eine oder andere Form vorwiegen.

Beispiele für niedere Alyklgruppen sind die Methyüt-Äthyl-, Propyl-, Butyl-, Pentyl-, Hexyl-, Heptyl- und Octylgruppen und isomere Formen derselben. Beispiele für niedere Alkenylgruppen sind die Allyl-, 1-Methylallyl-, 2-Mthylallyl-(Methallyl-), 2-Butenyl-(Crotyl-), 3-Butenyl-, 1,2-Dimethylallyl, 1,1-Dimethylallyl-, 2-1thylallyl-, 1-Methyl-2-butenyl-, 2-Methyl-2-butanyl-, 3-Methyl-2-butenyl-, 3-Pentenyl-, 2,3-Dimethyl-2-butenyl-, 1,1,2-Trimethylallyl-, 1,3-Dimethyl-2-butenyl-, 1-Äthyl-2-butenyl-, 4-Methyl-2-pentyl-, 2-Äthyl-2-pentenyl-, k,4-Dimethyl-2-pentenyl-, 2-Heptenyl-, 2-Octenyl-, 5-Octenyl- und die 1,4-Dimethyl-4-hexenylgruppe und dergleichen. Beispiele für niedere Alkoxyalkylgruppen sind die 2-Methoxyäthyl-, 2-Äthoxyäthyl-, 2-Butoxyäthyl-, 2-Hexyloxyäthyl-, 2-Octylhexyäthyl-, 2-Methoxypropyl-, 3-Methoxypropyl-, 3-Propoxypropyl-, 2-Methoxybutyl-, 3-A"thoxybutyl-, 4-Butoxybutyl-, 2-Äthoxyhexyl-, 3-Methoxy-3-methylpentyl- und die ^-Methoxyoctylgruppe und dergleichen. Beispiele für niedere Cycloalkylgruppen sind die Cyclopropyl-, 2-Methylcyclopropyl-, 2,2.-Dimethylcyclopropyl-, 2,3-Diäthylcyclopropyl-, 2-Butylcyclopropyl-, Cyclobutyl-, 2-Methylcyclobutyl-, 3-Propylcyclobutyl-, 2,3,4-Triäthylcyclobutyl-, Cyclopentyl-, 2,2-Dimethylcyclopentyi-, 3-Pentylcyclopentyl-, 3-tert.-Butylcyclopentyl-, Cyclohexyl-, /f-tert.-Butylcyclohexyl-, 3-Isopropylcyclohexyl-, 2,2-Dimethylcyclohexyl-, Cycloheptyl- und die Cyclooctylgruppe und dergleichen. Beispiele für niedere Arylgruppen sind die Phenyl-, 1-Naphthyl- und

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die 2-Naphthylgruppe, Beispiele für niedere Alkarylgruppen sind die o-Tolyl-, m-Tolyl-, p-Tolyl-, m-lthylphenyl- und die p-tert.-Butylphenylgruppe, die isomeren Formen der Xylylgruppen, die isomeren Formen des Trimethylphenylgruppen, die 4-Methyl-l-Naplithyl-, S-Propyl^-naphthyl- und die 2,4,5_}7-Tetramethyl-l-naphthylgruppe und dergleichen· Beispiele für niedere Aralkylgruppen sind die Benzyl-, Phenäthyl-, 1-Phenyläthyl-, 2-Phenylpropyl-, if-Phenylbutyl-, 6-Phenylhexyl-, ^-Phenyl-S-methylphenyl-, l-Naphthylmethyl-, 2-(l-Naphthyl)-äthyl- und die 2-(2-Naphthyl)-äthylgruppe und dergleichen. Beispiele für niedere Alkarylgruppen sind die o-Tolylmethyl-, m-Tolylmethyl-, p-Tolylmethyl-, if-tert.-Butylphenylmethyl-, 2-(p-Tolyl)-äthyl-, l-(m-Tolyl)-äthyl-, 3-(o-lthylphenyl)-propyl-, 2f-Methyl-2-naphthylmethyl- und die 6-tert.-Butyl-2-naphthylmethylgruppe und dergleichen. Beispiele für niedere Alkoxyaralkylgruppen sind die o-Methoxybenzyl-, m-Methoxybenzyl-, p-Methoxybenzyl-, 2-(m-Me thoxyphenyl )-äthyl-, 3- (p-Ä'thoxyphenyl) -pr opyl-, 4-( P-tert.-Butoxyphenyl)-butyl- und die if-Methoxy-1-naphthylmethylgruppe und dergleichen. Beispiele für niedere HaIogenaralkylgruppen sind die o-Chlorbenzyl-, m-Fluorbenzyl-, p-Brombenzyl-, 2-(m-Jodphenyl)-äthyl-, 2,if-Dichlorbenzyl-, 6-Brombenzyl-, 2-(m-Jodphenyl)-äthyl-, 2, ij.-Di chlor benzyl-, 6-Brom-l-Naphthylmethyl und die lf-(p-Ghlorphenyl)-butylgruppe und dergleichen. Beispiele für niedere Hydroxyalkylgruppen sind die Hydroxymethyl-, 1-Hydroxyäthyl-, 2-Hydroxyäthyl-, 1-Hydroxypropyl-, 2-Hydroxypropyl-, 3-Hydroxypropyl- und die 2-Hydroxybutylgruppe und isomere Formen derselben.

Beispiele für niedere Acyloxyalkylgruppen sind die Acetoxymethyl-, Propionoxymethyl-, 2-Butyroxypropyl- und

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die 3-Acetoxybutylgruppe.

Beispiele für Hydroxyaralkylgruppen sind die <*. Hydroxybenzyi-, Z-Hydroxy-H-phenyläthyl-, 2-Hydroxy-3-phenylpropyl- und die 2-Hydroxy-2-phenylpropylgruppe.

Beispiele für Acyloxyaralkylgruppen sind die <?C Acetoxybenzyl-, S-Acetoxy-S-phenyläthyl-, 2-Propionoxy-3-phenylpropyl- und die 2-Butyroxy-2-phenylpropylgruppe.

Beispiele für Hydroxycycloalkylgruppen sind die 2-Hydroxycyclohexyl-, 3-Hydroxycyclopropyl-, J+-Hydroxymethylcyclohexyl- und die 3-Hydroxy-4-methylcyclohexylgruppe.

Beispiele für Alkoxycycloalkylgruppen sind die 2-Methoxycyclohexyl-, 3-A' thoxycyclopropyl-, /f-Propoxymethylcyclohexyl- und die 3-Äthoxy-/f-methylcyclohexylgruppe.

Beispiele für Acyloxycycloalkylgruppen sind die 2-Acetoxycyclohexyl-, 3-Butyroxycyclopropyl-, 4-Acetoxymethylcyclohexyl- und die 3-Propionoxy-if-methylcyclo hexylgruppe.

Beispiele für heterocyclische Gruppen innerhalb des Rahmens von R-, sind die 2-Hydroxymethylaziridinyl-, 2-Methyl-3-hydroxymethylaziridinyl-, 2-Methoxymethyl aziridinyl-, 2-Methyl-3-acetoxy-methylaziridinyl-, 3-Hydroxyazetidinyl-, 2-Methyl-3-πlethoxyazetidinyl-, 3-Hydroxypyrrolidinyl-, 3-Acetoxy-4-methylpyrolidinyl-, 2,6-Dimethyl-3-methoxypyrrolidinyl-, 3-Hydroxypiperidino-, 4-Hydroxypiperidino-, 3,2f-Dihydroxypiperidino-, 2-Hydroxy-

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methylpiperidino-, 3-Hydroxymethylpiperidino-, Z-(2« HydroxyäthyD-piperidino-, 3-(l-Hydroxyäthyl)-piperidi~ no-, 2,2,6,6-Tetramethyl-Zf-hydroxypiperidino·», 4<»Hydroxy-Zf-methyl-piperidino-, if-Methyl-if-propoxypiperidino», if-Botoxyäthylpiperidino-, 3-Acetoxypiperidino- und die V-Propionoxypiperidinogruppe„

In jedem der vorstehenden Beispiele für heterocyclische Gruppen befinden sich die freie Valenz und infolgedessen der Punkt der Bindung an ein Kohlenstoffatom des Pyrimidinringes an den heterocyclischen Stickstoffatom.

Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel I sind Amine und existieren in der nichtprotonierten Form, d.h. in Form der freien Base oder in der protonierten Form, d.iu in Form der Säureadditionssalze, je nach dem pH-Wert der Umgebung· Sie bilden beständige Protonate, d.h. Mono- oder Disäureadditionssalze, nach der Neutralisation mit geeigneten Säuren, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Essigsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Glycolsäure, Bernsteinsäure, Nicotinsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Pamoasäure, Methansulfonsäuren, Cyclohexansulfamidsäure, Pikrinsäure, Milchsäuren und dergleichen. Diese Säureadditionssalze sind brauchbar zur Aufarbeitung oder Reinigung der freien Basen. Die freien Basen sind brauchbar als Säureakzeptoren bei der Neutralisierung eines unerwünschten Säuregehalts oder zum Absorbieren einer Säure, die sich bei einer chemischen Umsetzung gebildet hat, beispielsweise einer Dehydrohalogenierungsreaktion, bei der Wasserstoff und Chlor, Brom oder Jod aus

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benachbarten Kohlenstoffatomen entfernt werden.

Die neuen Verbindungen der Formel I bilden mit Fluorkieselsäure Salze, die als Mottenschutzmittel gemäß den USA-Patenten 1.915.334 und 2.075.359 brauchbar sind. Sie bilden ferner Salze mit Thiocyansäure, die mit Formaldehyd kondensieren, so daß sich harzartige Materialien bilden,- die gemäß den USA-Patenten 2.425.320 und 2.606.155 als Ätzinhibitoren brauchbar sind.

Die erfindungsgemäßen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel I können auch mit Penicillinen Salze bilden. Diese Salze haben Loslichkeitseigenschaften, durch die sie wertvoll für die Isolierung und Peinigung von Penicillinen, insbesondere Benzylpenicillin, werden. Diese Salze können entweder durch Neutralisation der freien Base einer Verbindung der Formel I mit der freien Säure eines Penicillins oder durch metathetischen Austausch des Anions eines Säureadditionssalzes einer Verbindung der Formel I, beispielsweise des Chloridions eines Hydrochloride, mit der anionischen Form eines Penicillins, gebildet werden.

Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel I bilden ferner Carboxyacylate bei Behandlung mit Carboxyacylierungsmitteln, beispielsweise Carbonsäurean hydriden und Carbonsäureahloriden. Diese Carboxyacylate können einzelne Verbindungen oder Gemische von Verbindungen sein, je nach Faktoren, wie beispielsweise der Natur des 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidinreagenz, dem Carboxyacylierungsmittel und den Reaktionsbedingungen.

Carboxylate der 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der

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Formel I können durch die nachstehende Formel dargestellt werden:

in der R und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung haben« A-j^, A₂ und A·, sind jeweils Wasserstoffatome oder Carboxyacylgruppen, wobei jedoch mindestens einer der beiden Reste A-, und A₂ eine Carboxyacylgruppe bedeuten»

Die Carboxyacylate der Formel V können zur Aufarbeitung einer freien Base der 1,2-Dihydro-l-hydraxypyrimidine der Formel I verwendet v/erden. Diese kann in ein Carboxyacylat umgewandelt werden, das Carboxyacylat kann nach herkömmlichen Verfahren, beispielsweise durch Umkristallisation oder Chromatographie, gereinigt werden, und das gereinigte Carboxyacylat kann, vorteilhafterweise durch Alkoholyse, deacyliert werden.

Die Dihydropyrimidincarboxylate der Formel V können auch durch andere Formeln dargestellt werden. Wie die Verbindungen der Formel I sind diese Carboxyacylate der Formel V wahrscheinlich Gemische von tautomeren Formen, deren Zusammensetzung von Faktoren wie der Natur der Substituenten und der Carboxyacylgruppen sowie der Umgebung

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- ίο -

abhängt. In einigen Fällen kann die eine oder andere Form vorwiegen. Die Formel V wird zweckmäßigkeitshalber verwendet, die anderen tautomeren Formen sind nicht ausgeschlossen.

Carboxyacylate der Formel V sind Amine und exis tieren entweder in der nichtprotonierten Form (freie Base) oder der protonierten Form (Säureadditionssalz), je nach dem pH-Wert der Umgebung. Sie bilden beständige Protonate (Säureadditionssalze) nach der Neutralisation mit geeigneten starken Säuren, beispielsweise Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Perchlorsäure und dergleichen. Diese Säureadditionssalze sind brauchbar zur Aufarbeitung oder Reinigung der freien Basen der Carboxyacylate.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, einschließlich der freien Basen der Formel I, der Säureadditions salze derselben, der Carboxyacylate der Formel V und der Säureadditionssalze derselben, weisen eine pharmakologische Wirkung auf. Beispielsweise sind sie bei Vögeln und Säugetieren, den Menschen eingeschlossen, als Mittel gegen hoheil Blutdruck mit gefäßerweiternder Wirkung aktiv und wertvoll zum Senken des Blutdrucks sowie zur Schockbehandlung. Sie sind ferner als Antifruchtbarkeitsmittel, als Mittel gegen Viren, als entzündungshemmende Mittel sowie als Stimulanzmittel für das zentrale Nervensystem wertvoll. Die erfindungsgemäßen Verbindungen haben insofern einen weiteren Vorteil gegenüber den Verbindungen des USA-Patents 3,461.^-61, als sie in R oder R₁ Sauerstoffsubstituenten haben, durch die eine schnellere Konjugation und Exkretion ermöglicht wird, wenn die Verbindung verabreicht wird.

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Hierdurch ist eine bessere Kontrolle der gewünschten pharmakologischen Wirkung gegeben, insbesondere bei der Verabreichung an Kranke.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen verursachen ferner eine Retention von Elektrolyten und Wasser bei Labor« tieren, wie beispielsweise Ratten und Hunden, und sind daher wertvoll bei der Versorgung von Labortieren mit größeren als normalen Mengen an ITatriuraionen, Kaliumionen, Chloridionen und V/asser. Derartige Tiere sind für die pharmakologische Forschung wichtig, beispielsireise beim Testen von Verbindungen auf ihre mögliche diuretische Wirkung und beim Studium der Wirkungsweise bekannter Diuretika.

Die Verbindungen der Formel I, bei denen beispiels°» weise R ein Wasserstoffatom oder eine niedere Alkylgruppe bedeutet und H-, eine 3-Hydroxy- oder Zj.-Hydroxypiperidin« gruppe ist, sind besonders wertvoll als Mittel zur Herabsetzung des Blutdrucks bei Säugetieren und beim Menschen·

Die neuen 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine der Formel I werden dadurch erhalten, daß man eine Verbindung der folgenden Formel:

VI O¹

in der X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom darstellt, η Ο

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bis 3 bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Amin der Formel R-,H, bei der R-, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mischt. Die Phenoxy gruppe des Reaktionsteilnehmers gemäß Formel VI wird durch die R-,-Gruppe des Amins verdrängt.

Die Reaktion zwischen einem 1,2-Dihydro-l-hydroxy-Zfphenoxyp'yrimidin der Formel VI und einem Amin der Formel R-,H, bei der R-, die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur Herstellung eines 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidins nach Formel I wird dadurch erzielt, daß man diese beiden Reaktionsteilnehmer mischt und das Gemisch auf etwa 100 bis etwa 200⁰C, vorzugsweise etwa 125 bis etwa 175°C, erhitzt. Wenigstens ein Moläquivalent des Amins sollte mit jedem Moläquivalent des Pyrimidinreagenz gemischt werden. Es ist gewöhnlich von Vorteil, einen Aminüberschuß, bei spielsweise etwa 2 bis etwa 20 Moläquivalente oder sogar mehr an Amin pro Moläquivalent Pyrimidin zu verwenden, wobei der Aminüberschuß dann als Verdünnungsmittel wirkt. Es kann auch ein inertes organisches Lösungsmittel in dem Reaktionsgemisch anwesend sein. Besonders geeignet für diesen Zweck sind Dialkylformamide, insbesondere diejenigen, bei denen die Dialkylsubstituenten die gleichen wie diejenigen des verdrängenden Amins sind, sowie Alkanole.

Hat das Aminreagenz einen verhältnismäßig niedrigen Siedepunkt und entweicht es aller Voraussicht nach während des Erhitzens aus dem, Reaktionsgefäßt, so verwendet man vorteilhafterweise ein geschlossenes Reaktionsgefäß, beispielsweise ein versiegeltes Glasrohr mit dicken Wänden oder einen

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- 13 geschlossenen Metallautoklaven für die Erhitzungsstufe.

Gewöhnlich ist eine Reaktionszeit von etwa 1 bis etwa 20 Stunden erforderlich· Die gewünschte Verdrängungsreaktion findet gewöhnlich schneller bei höheren als bei niedrigeren Temperaturen statt· Hat darüberhinaus die Phenoxygruppe 2 oder 3 Halogensubstituenten, d»h· bedeutet η in der Formel VI 2 oder 3» so geht die Verdrängung gewöhnlich schneller und bei einer niedrigeren Temperatur vonstatten, als wenn weniger oder kein Halogen anwesend ist. Im letzteren Fall, besonders wenn kein Halogen in der Phenoxygruppe anwesend ist, wird die Verdrängungsreaktion oft durch Zugabe von Natrium- oder Kaliummetall zu dem Reaktionsgemisch beschleunigt· Vorzugsweise wird etwa ein Atomäquivalent des Alkaliinetalls pro Moläquivalent des Pyrimidinreagenz zugegeben· Die Zugabe einer katalytischen Menge einer Lewis-Säure, wie beispielsweise Ferrichlorid, mit dem Alkalimetall beschleunigt oft ebenfalls die Verdrängungsreaktion oder gestattet eine niedrigere Reaktionstemperatur· Etwa 0,01 bis 0,001 Moläquivalente Ferrichlorid pro Atomäquivalent Alkalimetall sind gewöhnlich eine geeignete katalytische Menge·

Die Verbindungen der Formel I werden auch aus k-

Chlorpyrimidin-N-ociden der folgenden Formel:

VII

durch Verdrängen des Chlors durch ein Amin R-jjH hergestellt,

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wobei R und R, die vorstehend eingegebene Bedeutung haben.

Primäre Amine der Formel R¹H, die als Ausgangsreagenzien für die vorstehenden Verfahren verwendet werden können, sind 6-Amino-l-hexanol, 2-Amino-l-methoxypropan, 4- (Aminome thyl )-cyclohexanme thanol, 2-Amino-2-me thyl-1,3-propandiol, H-Amino-^-methyl-l-propanol, 5-Amino-l-pentanol, 2-Amino-l-phenyläthanol, 2-Amino-l-phenyl-l,3-propandiol, 3-Amino-l,2-propandiol, l-Amino-2-propanol, 2-Amino-l-propanol, 3-Amino-l-propanol, N,N-bis-(2,2-Diäthoxyäthyl)-amin, Ä' thanolamin, 2-Ä'thoxyäthylamin, 3-Isopropoxypropylamin, 3-(2-Methoxyäthoxy)-propylamin, 2-Methoxyäthylamin, 3-Methoxypropylamin, 2-Acetoxyäthylamin und 2-Amino-l-acetoxypropan·

Beispiele für geeignete, als Ausgangsmaterial zu verwendende sekundäre Amine der Formel R¹H sind 1-Benzylamino-2-propanol, 2-Benzylamino-l-propanol, 3-Benzylamino-1-propanol, N-Benzyläthanolamin, N,N-bis-(2,2-Diäthoxyäthyl)-Diethylamin, bis-1,2-Ä'thoxyäthylamin, 2-(n-Butylamino)-äthanol, 2-(t-Butylamino)-äthanol, 2-Cyclohexylaminoäthanol, Methylaminoacetaldehyddimethylacetal, 2-Methylaminoäthanol, /f-Benzyl-Zf-hydroxypiperidin, 3-Hydroxypiperidin, üf-Hydroxypiperidin, 2-(2-Piperidin)-äthanol, 2-Piperidinmethanol, 3-Piperidin methanol, 2,2,6,6-Tetramethyl-if-piperidinol, 1-(3-Piperidinyl)-äthanol, /f-(n-Butoxyäthyl)-piperidin, 3-Methoxypiperidin, 4-Acetoxypiperidin und eis- sowie trans-3.4 Dihydroxypiperidin.

Das gewünschte 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der Formel I kann aus dem Reaktionsgemisch nach Verfahren, die in dem USA-Patent 3.461.461 beschrieben werden, oder nach

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den üblichen Verfahren der Chromatographie, Flüssig-Flüssig-Gegenstromextraktion, einfachen Lösungsmittel extraktion und/oder fraktionierten Kristallisation isoliert werden· Das isolierte Pyrimidin kann dann gewün schtenfalls nach herkömmlichen ,Verfahren, "beispielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch oder durch Chromatographie gereinigt werden. Ein Säureadditionssalz, z,B. das Hydrochlorid oder ein saures Phosphat des Pyrimidins, kann auch hergestellt, durch Umkristallisation gereinigt und anschließend gewünschtenfalls in üblicher Weise nieder in die freie Base umgewandelt werden.

Die 1,2-Dihydro-1-hydroxypyrimidine der Formel I werden durch Neutralisation mit entsprechenden Mengen der jeweiligen anorganischen oder organischen Säure in die Monosäure- und Disäureadditionssalzen umgewandelt; Beispiele für die Säuren wurden vorstehend gegeben. Diese Umwandlungen können nach einer Vielzahl von Verfahren durchgeführt werden, die allgemein als brauchbar für die Her stellung von Amin-säureadditionssalzen bekannt sind» Die Wahl des am besten geeigneten Verfahrens hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich der Zweckmäßigkeit der Arbeitsweise, wirtschaftlicher Überlegungen und insbesondere den Löslichkeitseigenschaften des Amins der Formel I, der Säure und des Säureadditionssalzes, Ist die Säure in Wasser löslich, so kann die basische Verbindung der Formel I in Wasser gelöst werden, das entweder eine oder zwei äquivalente Mengen der Säure enthält, und anschließend kann das Wasser abgedampft werden. Ist die Säure

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in einem verhältnismäßig nichtpolaren Lösungsmittel, beispielsweise Diäthyläther oder Diisopropyläther, löslich, können getrennte Lösungen der Säure und der basischen Verbindung der Formel I in einem derartigen Lösungsmittel in äquivalenten Mengen gemischt werden, woraufhin das Säureadditionssalz gewöhnlich wegen seiner verhältnismäßig geringen Löslichkeit in dem nichtpolaren Lösungsmittel ausfällt. Die basische Verbindung der Formel I kann auch in Gegenwart eines Lösungsmittels mäßiger Polarität, beispielsweise eines niederen Alkanols, eines niederen Alkanons oder eines niederen Alkylesters einer niederen Alkansäure mit der Säure gemischt werden. Durch anschließendes Mischen der so erhaltenen Lösung des Säureadditionssalzes mit einem Lösungsmittel verhältnismäßig niedriger Polarität, beispielsweise Diäthyläther oder Hexan, wird gewöhnlich der Niederschlag des Säureadditionssalzes bewirkt. Durch Verwendung von einem bzw. zwei Äquivalenten der Säure können entweder Monosäure- oder Disäureadditionssalze gebildet werden.

Säureadditionssalze der Pyrimidine der Formel I können durch metathetischen Austausch des ursprünglichen Säureadditionssalzanions, z.B. des Chloridions, durch ein anderes Anion, beispielsweise wie vorstehend im Hinblick auf die Bildung von Penicillinsalzen beschrieben, gebildet werden.

Die Carboxyacylate der Formel V werden dadurch hergestellt, daß man ein 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin der Formel I mit der entsprechenden Menge eines Carboxyacylierungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels, mischt.

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Zur Herstellung dieser Carboxyacylate kann zwar praktisch jedes beliebige Carboxyacylierungsmittel verwendet werden, besonders geeignet sind jedoch die Anhydride, gemischten Anhydride und Bäurechloride von Alkan-, Cycloalkan-, Alken-, Cycloalken- und Aralkancarbonsauren, aromatischen und heterocyclischen Carbonsäuren. Diese Anhydride und Säurechloride können auch an jedem Kohlenstoffatom außer dem Carbonylkohlenstoffatom durch eine große Vielzahl von Atom- oder Molekülgruppen substituiert sein, die sich nicht mit den Dihydropyrimidinreagenzien umsetzen· Beispiele für derartige Substituenten sind Alkylgruppen, z.B. Methyl-, Butyl- oder Decylgruppen; Alkoxygruppen, z.B. Methoxy-, A'thoxy-, Pentyloxygruppenj Alkylthiogruppen, z.B. Methylthio-, Propylthio-, Heptylthiogruppenj Dialkylamino gruppen, z.B. Dimethylamino-, Diäthylamino-, Dihexylaminogruppen; Alkoxycarbonylgruppen, z.B. Methoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Nonoxycarbonylgruppen; Carboxyacyl gruppen, z.B. Acetyl-, Butyrylgruppen; Carboxamidogruppen, z.B. Benzamido-, Acetamidogruppen; Nitrogruppen, Fluoratome, Cyanogruppen und dergleichen. Chlor-, Brom- und Jodatome können ebenfalls Substituenten an den aromatischen Teilen der Carboxyacylierungsmittel sein.

Beispiele für geeignete Anhydride sind Essigsäureanhydrid, Propionsäureanhydrid, Buttersäureanhydrid, Isobuttersäureanhydrid, Acrylsäureanhydrid, Crotonsäure anhydrid, Cyclohexancarbonsäureanhydrid, Benzoesäure anhydrid, Naphthoesäureanhydrid, Furancarbonsäureanhydrid und dergleichen sowie die entsprechenden Anhydride, die durch einen oder mehrere der vorstehend erwähnten Substituenten substituiert sind. Beispiele für geeignete Säure-

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chloride sind Acetylchlorid, Propionylchlorid, Butyrylchlorid, Isobutyrylchlorid, Decanoylchlorid, Acryloylchlorid, Crotonylchlorid, Cyclohexancarbonylchlorid, 3-Cyclohexencarbonylchlorid, Phenylacetylchlorid, Succinylchlorid, Benzoylchlorid, Naphthoylchlorid, Furoylchlorid, 3-Pyridincarbonylchlorid, Phthaloylchlorid, und dergleichen sowie die entsprechenden Säurechloride, die durch einen oder mehrere der vorstehend erwähnten Substituenten substituiert sind.

Zur Einführung jeder Carboxyacylgruppe sollte wenigstens ein Molekularäquivalent des Carboxyacylierungs mittels verwendet werden. Werden reaktionsfähige Carboxyacylierungsmittel, wie beispielsweise Essigsäureanhydrid, verwendet, so wird gewöhnlich - sogar unter Verwendung lediglich eines Moläquivalents des Carboxyacylierungsmittels eine Diacylverbindung erhalten. In derartigen Fällen bildet ein Teil des Dihydropyrimidins kein Carboxyacylat.

Die Carboxyacylierung findet gewöhnlich schnell bei Temperaturen im Bereich von etwa -20⁰C bis etwa + 50⁰C statt. Geeignete Verdünnungsmittel sind Äther, z.B. Diäthyläther und Tetrahydrofuran; Ketone, z.B. Aceton und Methyläthylketon; Ester, z.B. Methylacetat und Äthylacetat; Acetonitril; Pyridin und dergleichen. Das gewünschte Carboxyacylat trennt sich oft in kristallinier Form von dem Reaktionsgemisch und kann in üblicher Weise, beispielsweise durch Filtrieren oder Zentrifugieren, abgetrennt werden. Es kann auch das Verdünnungsmittel, vorzugsweise unter verringertem Druck, verdampft werden. Die Carboxyacylate können nach herkömmlichen Verfahren gereinigt werden, bei-

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spielsweise durch Umkristallisation aus einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch.

Die Natur jedes Carboxyacylats hängt von solchen Faktoren, wie beispielsweise der Natur des Dihydropyrimidine, der Natur und Menge des Carboxyacylierungsmittels, der Reaktionszeit und der Reaktionstemperatur ab. Gewöhnlich erhält man ein Monoacylat oder Diacylat oder Gemisch derselben, obgleich in manchen Fällen die Bildung eines Triacylats beobachtet wird. Die Monoacylate sind gewöhnlich N-Acylverbindungen. Die Diacylate sind entweder N,N'-Diacyl- oder O,N-Diacylverbindungei:u Bai Verwendung von reaktionsfähigen Acylierungsmitteln₉ z«B* Essigsäureanhydrid, erhält man oft N,N'-Diacylate. Die weniger reaktionsfähigen Mittel, z.B. Benzoesäureanhydrid, ergeben gewöhnlich N-Acylate und/oder O,N-Diacylate_e

Carboxyacylate, die bei verhältnismäßig niedrigen Temperaturen, d, h. etwa -20 bis etwa 0 C und innerhalb relativ kurzer Reaktionszeiten, d.h. einige Sekunden bis zu etwa 10 Minuten, hergestellt werden, enthalten gewöhnlich größere Mengen an N-Monoacylat und Ο,Ν-Diacylat und weniger Ν,Ν-Diacylat als die Carboxyacylate, die bei höheren Temperaturen, d.h. etwa 10 bis etwa 50°C und innerhalb längerer Reaktionszeiten, d.h. etwa 30 Minuten bis 100 Stunden, hergestellt wurden.

Dihydropyrimidincarboxylate, die nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren hergestellt wurden, v/erden leicht wieder in die freie Base des Dihydropyrimidins der Formel I zurückverwandelt, vorzugsweise durch Erwärmen mit einem niederen Alkanol, z.B. Methanol oder Äthanol. Die gleich-

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zeitige Behandlung mit einer Base^ beispielsweise gasförmigem Ammoniak, oder einer Säure, beispielsweise Salzsäure, beschleunigt gewöhnlich die Alkoholyse.

Wie vorstehend erwähnt wurde, sind die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen, d.h· Verbindungen der Formel I₁ einschließlich ihrer freien Basen und Säureadditionssalze, wertvoll als Mittel gegen hohen Blutdruck, Antifruchtbarkeitsmittel, Mittel gegen Viren und Ent Zündungen sowie als Stimulantien des zentralen Nerven systems bei der Behandlung von Vögeln und Säugetieren, den Mensschen eingeschlossen. Für derartige Zwecke - insbesondere als Mittel gegen hohen Blutdruck - können die neuen Verbindungen in der nichtprotonierten Form (als freie Base) oder in der protonierten Form (Säureadditionssalz) in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger in festen oder flüssigen Dosierungsformen, wie beispielsweise Tabletten, Kapseln, Pulvern, Pillen, Granulaten, Sirups, Elixieren, Suppositorien oder sterilen Dispersionen in V/asser oder pflanzlichen Ölen zur parenteralen oder anderen Verabreichung allein oder in Kombination mit anderen Drogen, beispielsweise in Kombination mit Diuretika, sympathetischen Blockierungsmitteln, Ganglion-Blockierungsmitteln, peripheren gefäßerweiternden Mitteln, Reserpinoiden, Beruhigungsmitteln, Sedative, Muskelentspannungsmitteln, Antihistaminen und anderen Mitteln gegen hohen Blutdruck verwendet werden.

Pulver werden dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff auf eine entsprechende feine Teilchengröße zerkleinert und mit einem ähnlich zerkleinerten Verdünnungsmittel

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' - 21 -

mischt. Das Verdünnungsmittel kann ein genießfbares Kohlehydratmaterial, wie beispielsweise Stärke, sein. Vorteilhafterweise sind ein Mittel zum Süßen sowie ein Mittel zur Geschmackgebung anwesend.

Kapseln werden dadurch hergestellt, daß man ein Pulvergemisch, wie es vorstehend beschrieben wurde, zubereitet und es in vorgeformte Gelatinehüllen füllt. Vorteilhafterweise wird bei dem Füllvorgang als Hilfsmittel ein Schmiermittel, wie beispielsweise Talkum, Magnesiumstearat oder Kalziumstearat, vor dem Einfüllvorgang zu dem Pulvergemisch gegeben.

Tabletten werden dadurch hergestellt, daß man ein Pulvergemisch herstellt, dieses granuliert oder anschlämmt, ein Schmiermittel zugibt und Tabletten preßt· Das Pulvergemisch wird dadurch hergestellt, daß man den entsprechend zerkleinerten Wirkstoff mit einem Verdünnungsmittel oder einer Base, wie beispielsweise Stärke, Lactose, Kaolin, Dikalziumphosphat, Kalziumsulfat und dergleichen, mischt. Das Pulvergemisch kann durch Befeuchten mit einem Bindemittel, wie beispielsweise Sirup, Gelatinelösung, Methylzelluloselösung oder Akazienschleim und Pressen durch ein Sieb, granuliert werden. Als Alternative zu dem Granulieren in feuchtem Zustand kann das Pulvergemisch auch zerkleinert, d.h. durch eine Tablettenmaschine geleitet werden, und die erhaltenen großen Tabletten können zu Granulaten zerbrochen werden* Um ein Steckenbleiben in der Table ttenherstellungsforra zu verhindern_s werden die Granulate weiterhin dadurch geschmiert, daß man Stearinsäure<, ein Stearatsalz, Talkum oder ein Mineralöl zugibt· Das mit

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-zz-

Schmiermittel versehene Gemisch wird dann zu Tabletten gepreßt.

Vorteilhafterweise kann die Tablette einen Schutzüberzug bekommen, der aus einem Versiegelungsüberzug aus Schellack, einem Überzug aus Zucker und Methylzellulose und einem Glanzüberzug aus Carnaubawachs besteht.

Flüssigkeiten zur oralen Verabreichung werden in EinheitsdOßierungsformen wie beispielsweise Sirups und Elixieren, hergestellt, von denen jeder Teelöffel der Zusammensetzung eine vorher bestimmte Menge des Wirkstoffs zur Verabreichung enthält.

Ein Sirup wird dadurch hergestellt, daß man den Wirkstoff in einer entsprechend mit Geschmacksstoffen versehenen wässrigen Saccharoselösung dispergiert. Auf gleiche Weise wird ein Elixier durch Verwendung eines wässrigen alkoholischen Trägermaterials hergestellt. Elixiere sind vorteilhaft als Trägermaterialien, wenn ein therapeutisches Mittel, das nicht ausreichend wasserlöslich ist, sich in der Zusammensetzung befindet.

Zur parenteralen Verabreichung können wässrige flüssige Einheitsdosierungsformen hergestellt werden. Bei der Herstellung der parenteral zu verabreichenden Form wird eine abgemessene Menge des Wirkstoffs in eine Ampulle gegeben, und die Ampulle und ihr Inhalt werden sterilisiert und versiegelt. Gleichzeitig wird eine Ampulle mit sterilisiertem Wasser zur Injektion vorbereitet, die als Träger zur Herstellung einer Dispersion vor der Verabreichung vorgesehen ist. Vorteilhafterweise kann in dem sterilen

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Wasser ein lokales Anästhesierungsmittel und eine Puffersubstanz gelöst sein. Wässrige Lösungen zur parenteralen Verabreichung können auch unter Verwendung eines pharmakologisch brauchbaren Salzes des Wirkstoffs hergestellt werden, wie sie vorstehend erwähnt wurden.

Man kann auch eine Suspension zur parenteralen Verabreichung dadurch herstellen, daß man den Wirkstoff in einem für die parenterale Verabreichung geeigneten pflanzlichen öl mit oder ohne zusätzliche Hilfsstoffe suspendiert und nach dem Einfüllen in Ampullen sterilisiert.

Zur oralen Verwendung in der Veterinärmedizin wird der Wirkstoff zweckmäßigerweise in Form eines Futtervorgemischs hergestellt· Das Futtervorgemisch kann den Wirkstoff in Beimischung zu einem genießbaren pharmazeutischen Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Stärke, Hafermehl₅ Mehl, Kaliumcarbonat, TaIkUm₃ getrocknetes Fischmehl und dergleichen, enthalten. Das so hergestellte Vorgemisch wird dann zweckmäßigerweise zu dem normalen Futter gegeben, so daß das Tier im Verlauf der Fütterung das Medikament erhält.

Der in dieser Beschreibung und den Ansprüchen verwendete Begriff "Einheitsdosierungsform¹¹ bezieht sich auf physikalisch getrennte Einheiten, die als Einheitsdosierungen für Mensch und Tier geeignet sind, wobei jede Einheit eine vorherbestimmte Menge des wirksamen Bestandteils enthält, die so errechnet ist, daß in Verbindung mit dem erforderlichen pharmazeutischen Verdünnungsmittel, Träger oder Trägermaterial der gewünschte therapeutische Effekt erzielt wird. Die Merkmale für die neuen Einheitsdosierungsformen der vorliegenden Erfindung hängen zwangsläufig

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von folgenden Faktoren ab: (a) den einzigartigen Eigenschaften des Wirkstoffs und dem besonderen therapeutischen Effekt, der erzielt werden soll, und (b) den Beschränkungen bei der Technik der Herstellung eines Gemisches mit einem derartigen Wirkstoff für eine therapeutische Verwendung bei Mensch und Tier, wie im einzelnen in der Beschreibung erläutert ist, wobei diese Fakten Kennzeichen der vorliegenden Erfindung sind. Beispiele für geeignete Einheitsdosierungsformen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulverpackungen, Granulate, Waffeln, Gelatinekapseln, Suppositorien, gesonderte Mehrfachpräparate einer der vor stehenden Formen, sowie andere, im vorliegenden beschriebene Formen.

Die Menge des Wirkstoffs, die zu verabreichen ist, hängt vom Alter und Gewicht des Patienten, dem besonderen zu behandelnden Zustand, der Häufigkeit der Verabreichung sowie der Verabreichungsweise ab. Der Dosierungsbereich liegt zwischen etwa 0,1 und etwa 30 mg pro kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 0,3 und etwa 10 ng pro kg Körpergewicht. Die dosis beim Menschen liegt im Bereich von etwa 5 bis etwa 500 mg täglich als Einzeldosis oder aufgeteilt in 3 oder k Dosen; vorzugsweise beträgt die Dosis für den Erwachsenen 25 bis etwa 200 mg. Die Dosierungen in der Veterinärmedizin entsprechen den uosierungen beim Menschen, wobei die verabreichten Mengen im Verhältnis zu dem Körpergewicht des Tieres im,Vergleich zum erwachsenen Menschen stehen.

Der Wirkstoff wird mit einem geeigneten pharmazeutischen Verdünnungsmittel in Einheitsdosierungsform verarbeitet, und zwar allein oder in Kombination mit anderen

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Wirkstoffen· Die Menge derartiger anderer Wirkstoffe muß mit Bezug auf die übliche Dosierung eines jeden derartigen Bestandteils bestimmt werden. So können die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen blutdrucksenkenden Mitteln, wie beispielsweise α-Methyldipa (100-250 mg); mit Diuretika, wie beispielsweise Aminophyllin (100-200 mg), Bendroflumthiazid (2,5-5 mg), Hydrochlorthiazid (10-50 mg), Tri chlorine thiazid (2-4 mg), Triamteren (25-100 mg), Äthoxzolamid (50-250 mg), Amisometradin (200-ZfQO mg), Spironolacton (25-100 mg); symathetischen Blockierungsmitteln, wie beispielsweise Guanethidinsulfat (10-50 mg), Bethanidinsulfat (5-20 mg); Ganglion-Blockälerungsmitteln, wie beispielsweise Pentoliniumbitartrat (20-200 mg), Mecamylaminhydrochlorid (2.,5-5 mg), Hexamethoniumchlorid (125-250 mg), Chlorisondaminchlorid (25-100 mg); peripheren Gefäßerweiterungsmitteln, wie beispielsweise Hydralazin (10-100 mg), beta-Pyridylcarbinol (5O-I5O mg), Mebutamat (IOO-3OO mg), Medikamenten vom Reserpintyp, wie beispielsweise Reserpin (0,1-1 mg), Alseroxylon (2.-1+ mg), Syrosingopin (0,5-2 mg), Deserpidin (0,1-1 mg)| Beruhigungsmitteln, wie beispielsweise Meprobamat (200-400 mg), Ectylharnstoff (IOO-3OO mg), Chlordiazepoxidhydrochlorid (5-20 mg), PromazinhydroChlorid (25-150 mg), Diazepan (2-10 mg); Sedativa, wie beispielsweise Phenocarbital (8-60 mg), Methyprylon (50-100 mg), Amobarbital (20-40 mg), Äthochlorvinol (100-200 mg); Muskelerschlaffungsmitteln, wie beispielsweise Papaverinhydr ο Chlorid (20-100 mg), Carisoprodol (200-400 mg), Phenaglycodol (200-400 mg) kombiniert werden.

Die Erfindung wird anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert.

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Beispiel 1: 6-Amino-l, 2-dihydro~l-hydroxy-2-imino-4- (4-hydroxy-piperidino)-pyrimidin.

Teil A-I: o-Amino-if-chlor-l, 2-dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin.

30 g (0,15 Mol) 4-Chlor-2,6-diaminopyrimidin wurden in 600 ml heiße, 3A-A.lkohol gelöst, die Lösung wurde auf 0-10⁰C gekühlt, und 41,8 g (0,24 Mol) m-Chlorperbenzoesäure wurden zugegeben. Das Gemisch wurde vier Stunden bei 0-10 C gehalten und filtriert. Der Feststoff wurde zwei Stunden in 0,24 Mol 10 #-igem Natriumhydroxid geschüttelt und filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, und man erhielt 19,3 g des rohen Produkts. Dieses Produkt wurde eine Stunde mit 900 ml siedendem Acetonitril extrahiert und man erhielt 14,8 g (44»7 #~ige Ausbeute) 6-Amino-4-chlor-l,2~dihydro-l-hydroxy-2-iminopyrimidin; Schmelzpunkt = 193°C.

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Analyse;

Berechnet für C, H₁-ClN, O:

C = 29,93; H = 3,14; Cl = 22,09; N = 34,90; Gefunden: C = 30,60; H = 3,43;, Cl = 22,26; N =

Teil B-I; 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2»imino-4~(4-hydroxypiperidino)-pyrimidin.

Ein Gemisch von 3,0 g 2,6-Diainino-4-chlorpyrimidin-lT-oxid (Teil A-I) und 21 g 4-Hydroxypiperidin wurde drei Stunden auf 130 C erhitzt und dann gekiib.it _s Das überschüssige 4-Hydroxypiperidin wurde bei UO⁰S und 0_si am Druck entfernt. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und durch eine Ko lonne aus 50 g Ambe rute IRA-400 (Anionenauetauscherharz aus Polystyrol mit quatemären Ammoniumgruppen) geleitet_o Die so erhaltene Methanollösung Tsrurde zur Trockne eingedampft_s und der Rückstand wurde in einem Methanol-Aceton-Gemisch-(1/10, bezogen auf das Volumen) gelöst* Nach dem Kühlen trennte sich ein gummiartiges Material ab_s wurde filtriert und verworfen. Die Lösung wurde mit Aceton so lange verdünnt, bis sie milchig wurde. Sie wurde nun auf einem Dampfbad erhitzt, während sich das Material klärte, und ein Feststoff begann sich abzutrennen. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff filtriert, und man erhielt 2,5 g 6-Amino-l,2-dihydro-lhydroxy-2-imino-4-(4-hydroxypiperidino)-pyrimidin, das beim Erhitzen auf 236⁰C dunkel wurde und sich bei 266-267 C zersetzte.

Analyse;

Berechnet für CqH₁CNcO₂J

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C = 47,99; H = 6,71; W = 31,09; Gefunden: C = 48,06; H = 7,00; N = 31,18;

UV (Äthanol): Schulter 213 ηρ(6 = 19.000); 230 mfl; (£= 34.400); 261 myu. (6= 10.400); 286 my«, (e = 11.000) ;

Massenspektrum - M.W. = 225; Peaks bei 209, 166,

165, 164, 152.

Beispiel 2: 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(3-hydroxy-piperidino)-pyrimidin.

NH.

Ein Gemisch 3,0 g'2,6-Diamino-4-chlorpyrimidin-N-oxid und 21 g 3-Hydroxypiperidin wurde drei Stunden auf I30 C erhitzt und dann gekühlt. Die gekühlte Lösung wurde mit einem großen Volumen Chloroform verdünnt, iin Öl trennte sich ab, das dekantiert und in Methanol gelöst wurde. Die Lösung wurde durch eine Kolonne geleitet, die 40 g Amberlit IRA-400 enthielt. Die Methanollösung wurde verdampft, und der Rückstand wurde über einer Kolonne, die 3OO g Silicagel (Teilchengröße entsprechend 0,05 - 0,2 ) enthielt, unter Verwendung eines Methanol-Chloroform-Gemischs (1:1) als Lösungsmittelsystem chromatographiert. Die Eluierung aus der Ko -

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lonne wurde abgebrochen, als das ausfließende Material keinen FeCl^-Farbtest mehr ergab. Die Lösung wurde zur Trockne eingedampft, und man erhielt einen Feststoff, der durch Erhitzen in 160 ml Aceton und Verdünnen der erhaltenen Lösung mit 25 ml Methanol kristallisiert wurde. Nach dem Filtrieren erhielt man 2,0 g 6-AmInO-I,2-dihydro-lhydroxy-2-imino-4-(3-hydroxypiperidino)-pyrimidin, das beim Erhitzen auf 236 C dunkel wurde und unter Zersetzung mit 266-269⁰C schmolz.

Analyse Z ₁

Berechnet für CqH-J₁-Ni-O₂:

C = 47,99; H = 6,71; N = 31,09; Gefunden: C = 48,23; H = 6,27; N = 31,17;

UV (Äthanol); Schulter 213 my^(6= 20.450); 231 m^u

(£ s 34.000); 262 m/^(e= 10.600); 286 mit (6= 11.150);

Massenspektrum - M.W. = 225; Peaks bsi 209, 208, 207,

192, 191, 167, 165, 163.

Beispiel 3: 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(3,4-cis-dihydroxypiperidino)-pyrimidini

OH

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Ein Gemisch von 38 g 3 »4- eis- dihydroxypiperidin und. 64 ml einer Natriummethylatlösung (4_t6 mMol/ml) in I50 ml Methanol wurde zwei Stunden geschüttelt und filtriert. Zu der Lösung wurden 4,0 g 2,6-Diamino-4-chlorpyrimidin-N-oxid gegeben, und das Gemisch wurde vier Stunden auf 130⁰C erhitzt. Die erhaltene feste Dispersion wurde mit sechzehn 50 ml großen Portionen Dirnethoxyäthan extrahiert. Der feste Rückstand wurde in Methanol gelöst, durch eine I50 g Amberlit IR-ZfOO enthaltende Kolonne gegeben, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde über einer Kolonne, die 1.000 g Silicagel (Teilchengröße entsprechend gßg_ garn

0,05 - 0,2 *aah) enthielt, unter Verwendung eines Methanol-Chloroform-Gemischs (1:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Das gesamte, mit Ferrichlorid einen Farbtest ergebende Material wurde aufgefangen, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde sechsmal durch Lösen des Feststoffs in heißem Methanol und Zugabe von Aceton bis zum Beginn der Kristallisation kristallisiert; man erhielt 0,8 g reines 6-Amino~l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(3>4-cis-dihydroxypiperidino)-pyrimidin.

Analyse:

Berechnet für C₉H₁₅NcO₅:

C = 44,80; H = 6,27; N = 29,03; Gefunden: C « 44,56; H = 6,47; N = 28,16.

UV (Äthanol): Endabsorption; 230 m^(6 = 36.950);

260 mp(6 s II.25O); = 11.900).

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Beispiel 4: 6-Araino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-£- (3,4-trans-dihydroxypiperidino)-pyrimidin.

HIL

O t

HH.

Y ⁺

Cl

OH

Ein Geraisch von 22_}0 g (0,14 Mol) 3,4-trans-Dihydroxypiperidin und 31 ml Natriummethylatlösung (4,6 iaMol/,1; 0,1/+ Mol) in 100 ml Methanol wurde zwei Stunden geschüttelt und filtriert. Zu der Lösung wurden 2,5 g 2,6-Diamino-i|.-chloropyrimidin-N-oxid gegeben, und das Gemisch wurde 20 Stunden bei 135 C erhitzt. Die dabei erhaltene feste Dispersion wurde mit zehn 50 ml großen Portionen Dimethoxyäthan extrahiert. Der Rückstand wurde in Methanol gelöst und über ifQO g Silicagel (Teilchengröße entsprechend 0,05-0,2 *©eh) unter Verwendung eines Methanol-Chloroform-Gemischs (1:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Der Rückstand wurde über einer 1.000 g Silicagel (Teilchen größe entsprechend 0,05 - 0,2 rnrSh.) enthaltenden Kolonne unter Verwendung eines Methanol-Chloroform-Gemischs (1:1) als Eluierungsmittel chromatographiert. Sämtliche Portionen des Eluats, die mit Ferrichlorid eine Farbreaktion erga-

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ben, wurden kombiniert, und das Lösungsmittel wurde verdampft. Der Rückstand wurde in heißem Methanol gelöst, mit entfärbender Holzkohle behandelt, filtriert und in noch heißem Zustand so lange mit Aceton verdünnt, bis sich ein Feststoff abzutrennen begann. Nach dem Kühlen wurde der Feststoff filtriert, und man erhielt 0,18 g 6-Amino-1, 2-dihydro-l~hydroxy-2-imino-4- (3»k- trans-dihydroxypiperidino)-pyrimidin in reinem Zustand, wie die Dünnschicht-Chromatographie ergab.

Analyse:

Hält in großen Ausmaß Methanolsolvat zurück; die Elementaranalyse ist daher nicht aussagekräftig.

UV (Äthanol): leichte Schulter 213 mjl. (6 = 25.300); 230 m (£= 27.100); 259 m^ (G = 7.900); 284 m/*; Ce = 8.500).

Nach den Verfahren der Beispiele 1 und 2, wobei jedoch anstelle von Hydroxypyrimidin Äthanolamin, 3-Amino-lpropanol, 2-Amino-l-propanol, l-Amino-2-propanol, 1-Amino-2-methyl-2-propanol, 3-Amino-2-methyl-l-propanol, 2-Amino-2-methyl-l-propanol, 3-Amino-l-butanol, ^-Amino-1-butanol, 3-Amino-2-butanol, /+-Amino-2-butanol, 1-Amino-2-methyl-2-butanol, l-Arnino-3-methyl-2-butanol, 1-Amino-3-methyl-3-butanol, 2-Amino-2-methyl-l-butanol, 2-Amino-3-methyl-l-butanol, 3-Amino-2-methyl-2-butanol, 4-Amino-2-methyl-l-butanol, l-Amino-2-pentanol, 2-Amino-l-pentanol, 3-Amino-l-pentanol, 4-Aniino-l-pentanol, 5-Amino-1-pentanol, 6-Amino-l-hexanol, 2-/m!j.no-l,3-propandiol, 3-Amino-1,g-propandiol, 2-Amino-2-methyl-1,3-propandiol, 2-Amino-l,3-butandiol, 2-Amino-1,4-butandiol, 3-Amino-

1,5-pentandiol, 3-Amino-1,2-pentandiol, 2-Amino-2-äthyl-1,3-psntandiol, 2~Amino-l-phenyläthanol, 2-Amino-lphenyl-1,3-propandiol, 4-(Aminomethyl)-cyclohexanmethanol, 2-Aminocyclopentanol, 3-Arainocyclopentanol, 2-Aminocyclohexanol, 2~Amino-1,3-cyclohexandiol, 3-Amino-l,2-cyclohexandiol, 3-Aminocyclohexanol, 2-Aminocycloheptanol, 3-Aminocycloheptanol, 2-Aminocyclooctanol, 4-Aminocyclooctanolj 5-Aminocyclooctanol, 2-Methoxyäthylamin, 2-Ithoxyäthylaniin, 2-Methoxy-l-methyläthylamin, 2-Ä'thoxy-1-methyläthylamin, 2-Methoxy-l,l-dimethyläthylamin, 2-Propoxyäthylamin, 2-Isopropoxyäthylamin, 1-Methoxypropylamin, 2-Ä'thoxypropylaniin, 3-Äthoxypropylamin, 2-Methoxy-2-methylpropylamin, 3-Methoxypropylamin, 3-Isopropoxypropylamin, l-(Methoxymethyl)-propylamin, 3-(2-Methoxyäthoxy)-propylamin, 2-Methoxybutylamin, 2-Acetoxyäthylamin, 2-Acetoxy-l-methyläthylamin, 2-(Methylamino)-äthanol, 2-(Äthylamino)-äthanol, 2-(Isopropylamino)-äthanol, 2-(Propylamino)-äthanol, 2-(Butylamino)-äthanol, 2-(t-3utylamino)-äthanol, l-(Methylamino)-2-propanol, 3-(Methylamino)-l-propanol, 2-(Methylamino)-l-propanol, 2-(Methylamino)-l-butanol, 3-(Msthylamino)-l-butanol, k-Ci !ethylamino)-l-butanol, 3-(Me thylamino)-l,2-propandiol, 1-^T (a-Hydroxyäthyl)-amino J^^-propanol, l-(Benzylamino)-2-propanol, 2-(Ben2ylamino)-l-propanol, 3-(Benzylamino)-l-propanoL, il-Benzyläthanolamin, 2-( Gyclohexylamino)-äthanol, 2-(Methylamino)-cycLopGntanoL, 3-(Methylamino)-cyclopentanole 2-/" (2-Hethoxyäthyl)-ainino__>7-äthanol, 1-(2-Methoxyäthylamino)-2-propanol, Methylaminoacetaldehyd-C-'Ime thy !acetal, N ,H-bis-(2,2' -Ldäthoxyäthyl)-amin, 2-Azlriainmethanol, 1-(2-Aziridin)-äthanol, 3-Methyl-2-

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aziridinmethanol, 3-Azetidinol, 3-Pyrrolidinol, 3,4-Pyrrolidindiol, 2-Pyrrolidinmethanol, 3-Pyrrolidin methanol, 2,5-Pyrrolidindimethanoi, 3-Piperidinol, 4-Piperidinol, 3,2f-cis-Piperidindiol, 3,4-trans-Piperidindiol, 4-Methyl-4-piperidinol, 2,2,6,6-Tetramethyl-4-piperidinol, 3-Piperidinmethanol, 2-Piperidinmethanol, 4-Hydroxy-4-piperidinmethanol, 2-(2-Piperidin)-äthanol, 1-(3-Piperidin)-äthanol, 3,5-Piperidindimethanol, 2,6-Piperidindirnethanol, /f-Hydroxyhexamethylenimin, 2-Hydroxymethylhexamethylenimin, 4-Hydroxyheptamethylenimin, 5-Hydroxyheptamethylenirain, 4-Hydroxyoctamethylenimin, 3-Methyl-3-fflorpholinmethanol, 2,3-Dimethyl-3-niorpholin-raethanol, 2,3,3i5-Tetramethyl-2-raorpholin, 4-Methyl-2-piperazinmethanol, 2-(2-Piperazin)-athanol, 2-(Methoxymethyl)-aziridin, 2-Methyl-3-methoxyazetidin, 3>5-öiniethyl-3-methoxypyrrolidin, 3-Methoxypiperidin, 4-Athoxypiperidin, 4-Methyl-4-propoxypiperidin, 4-(Butoxyathyl)-piperidin, 2-Methoxy-6-methylmorpholin, 2-Methyl-2-(acetoxymethyD-aziridin, 3-Acetoxy-i+-rnGthylpyrrolidin, 3-Ac2toxypiperidin, 4-Acetoxypiperidin und 4-Propionoxypiperidin verwendet werden, erhält man 6-Amino—l—hydroxy—4—βη-2-inino— 1,2-dihydropyrimidine, worin H-, Ü3 folgancten Bedeutungen hat: ο ine 2-IIydroxy-äthylamino-, 3-iIydroxypropylaraino-, 2-Hyurcjxy-l-mothylätliy LaniLno- , 2-iiydroxypropylamine- , 2-Hydroxy-2-mGthylpropy.lar.iino-, 3-Hydruxy-2-r;iethylpropyianiino-, 2-tlydroxy-l, 1-dimethyL-äthy !amino-, 3-Hydroxy-lmethylpropy lamina-, If-iiydroxy-butyluraiao-, 2-iIydroxy-l,2-d Lrno thy La thy Laiaino-, 3-Hyaroxybu hy 1 :ii:iino-, 2-Hydroxy-2-rae thylbutylami.no-, 2-iIyäroxy-3-niethylbutylaminü-, 3-Hydrcxy-3-methylbutylamin^fj-, 2-hyciroxy-l-Uthyl-l-me thyla thylamino-, "i-ilydroxyme thyl-2-x/.c thylpropylaniino-, Z-nydroxy-l,2-d.lm ^tiiylpropylanino-, ^-Hydroxy-i-tiothyLbutyl-

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amino-, 2-Hydroxypentylamino-, 1-Hydroxymethylbutyl-» amino-, 3-Hydroxy-l-äthylpropylamino-, 4-Hydroxy-lmothylbutylamino-, 5-Hydroxypentylamino-, 6-Hydroxy hexylamino-, Dihydroxymethylmethylamino», 2_p3»Dihydroxypropylamino-, 1,1-Dihydroxymethyläthylamino«·, 2-Hydroxyl-hydroxymsthylpropylamino-5 3"Hydroxy_e- 1-hydroxymethylpropylamino-, bis-2-Hydroxyäthylmethylamino-, l-lthyl·- 2,3-aihydroxypropylamino-_s 1-Äthyl-l-hydroxymethyl-2-hydroxybutylamino-, 2-Hydroxy-2«phenyläthylamino-, 2-IIydroxy-l-hydroxymcthyl-2-phenyläthylamino_s !(.-Hydroxymsthylcyclohexylniethy !amino-, 2-Hydroxycyclopentylamino-, 3-Hydroxycyclopentylamino-, 2-Hydr-oxycyclohexylamino-, 2, (S-Dihydroxycyclohexylamino-, 2,3-Diiiydroxycyclohexylamino-, 3-Hydroxycyclohexylamino-j 2-Hydroxycycloheptylaniiiio-, 3-Hydroxycycloheptylaiaino-, 2-Hydroxycyclooctylamino-, If-Hydroxycyclooctylamino-, ^-Hydroxycyclooctyl« amino-, 2-MethGxyätliylamino-, 2-Äthoxyäthylamino-, 2~ Methoxy-l-methyläthylamino-, 2-lthoxy-l-methyläthylamino-, 2-Iiethoxy-l,l-dimethylainino-, 2-Propoxyäthylaminor¹, 2-Isopropoxyäthylamino-, 1-Methoxyprdpylamino-, 2-lthoxypropylamino-, 3-Äthoxypropylamino-, 2-Methoxy-2-methylpropylamino-, 3-Methoxypropylamino-, 3-Isopropoxypropylamino-, 1-(Methoxymothyl)-propylamino-, 3-(2-Methoxyäthoxy)-propyl-amino-, 2-Methoxybutylamino-, 2-Acetoxyäthylamino-, 2-Acetoxy-l-methyläthylaKiino-, (N-Hydroxyäthyl-N-methylauino)-, (lT-2-Hyaroxyäthyl-ls^T-äthylamino)-, (l;"-2-iiydroxyäthyl-lT-isopropylamino) -, (N-2-Hydroxyäthyli,^r-propylamine)-, (IT-2-Hydr oxyäthyl-N-butylamino) -, (IT-2-Hydroxyäthyl-N-tert.-butylamino)-, (N-2-Hydroxypropyl-N-nothylamino)-, (Ii-3-Hydrosypropyl-Ii-me thy lamino)-, (1Ϊ-2-

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Hydroxy-l-methyläthyl-N-methylaraina)-, (N-1-Hydroxy nethylpropyl-Ii-methylamino)-, (II-3-Hyuroxy-l-methylpropyl-N-methylaraino)-, (IMi-Iiydroxybutyl-N-methylaraino )-, (l\-2,3-Diliydroxypropyl-II~methylamino)-, (Ιί-2-IIydroxyathyl-Ii-2-hydroxypropylamino)-, (N-Benzyl-N-2-hydroxypropylamino)-, (N-Benzyl-i\i-2-hydroxy-l-me thyläthyl amino)-, (N-Benzyl~H-3-hydroxypropylamino)-, (N-Bensyli-i-2-hyaroxyathylaKn.no)-, (if-Cyclchexyl-Ii-2-hydroxyäthylamino)-, (N-2-lIydroxycyclopentyl-N-nict hylarnino)-, (N-3-Hydroxycyclopontyl-N-racthylamino)-, (N-2-Hydroxyäthyl-i!- 2-Kiotlioxyäthylaffiino)-, (ii-2-Hydroxyprcpyl-l\^T-2-methoxyäthylamino) -, (N-Ma thylanino-N-2,2-diinethoxyä thylamino)-, ii,iJ-bia-(2,2^l-Uiäthüxyäthyl)-amino-, 2-IIydroxymethyl aziridine-, 1-IIyüroxyäthylazJ.ridino-, (2-iIydroxymethyl-3-incthylaziridino-), 3-Hydroxyacetidino-, 3-IiY^rOXypyrrolidino-, 3 > h-~üi hydruxypyrrolidino-, 2-IIydroxyme thylpyrrolidino-, 3-HydroxyHcthylpyrroliäino-, (2,5-i-)ihydrcxyme thylpyrrolidino)-, 3-liydrcxypiperidino-, Zf-Ilydroxypiperidinü-, 3 »-'+-cis-^ihydr oxy piperidino-, J>,htrans-dihydr oxypiperidi.no-, if-Hydroxy-^-mcthylpiperidino-, 4-Hydroxy-2,2,6,6-ϊθtramethylpiperidino-, 3-Hydroxymothylpiperiüino-, 2-liydroxyrnethylpiperidino-, 4-Kydroxy-4-hydroxymctliylpiperidino-, /"2-(2-Hydroxyäthyl)-piporidiⁿ⁰-/~» _</"3-(l-Hydroxyäthyl)-piperidino_7-, (3,3-Di hydroxymcthy!piperidino)-, 2,b-Dihydroxymethylpiperidino-, ^-Hydroxyhexamcthylonimino-, 2-Hydroxymethylhoxaniethylenjnino-, 4-HydroxyheptamethyleniEino-, 3-llydroxyhepta methylenimino-, ^-Hydroxyoctamethylenimino-, 3-Hydroxyniethyl-3-methylmorpholino-, 3-Hy^rcxy;iiCthyl-2,3-dimGt;iylijcrpholino-, 2-i'Iydroxy-2,3 >3 > ^-tetraniei-hylinorpholino-,

209842/1225

2-Hydroxymothyl-2f-methy !piperazine»-, 2- (2-Hydroxyäthyl )-pipcrazino-, 2-(Methoxymethyl)-aziridino-, 2-Mothyl-3~ :ns thoxyazG ticiino-, 3 j 5-JDime thyl-3-me thoxypyrrolidino-, 3-MGtIiOXyPiPOrIdInO-, 4-A'thoxypiperidino-, 4-Methyl-4-propoxypiporidino-, 4-(Butoxyäthyl)-piperidino-, 2-Ketlioxy-6-raethylnorpholino-, 2-Methyl-3-(acetoxymethyl)-aziridino-, 3-Acetoxy-4-methylpyrrolidino-, 3-Acetoxypiperidino-, /(.-Acetoxypiperldino und eino ^-Propionoxypiperidinogruppe.

Beispiel 5 - 'Tabletten:

20.000 mit üiniiorbung versehene Tabletten zum oralen Gebrauch, von denen ,"jede 200 mg 6-Anino-l,2-dihydro-lhydroxy-2-imino-^-(3- oder -4-hydroxypiperidino)-pyrimidin als freie Base enthielten, wurden aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2~iminok-(3- oder 4-hydroxy-piperidino)-pyri-

midin, zu Feinstteilchen gemahlen ^.000 g

Stärke U.S.P. (Pharmakopöe der USA) 350 g

Talkum U.S.P. ( » » » ) 250 g

Kalziumstearat 35 S

Das zu Feinstteilchen gemahlene 6-Amino-l,2-dihydrol-hyciroxy-2-imino-Z(.-(3- oder l(--hydroxypiperidino)-pyrimidin in Form der freien Base wurde mit einer 4 %-igen (Gew_e/Vol.) v;äGsrigou Lösung von Methylzellulose U.S.P. (1,500 Cps) granuliert . Zu den p;etrockneten Granulaten gab man ein Gemisch rlor rostlichen Bestandteile und preßte das end-

209842/ 1225

gültige Gemisch zu Tabletten mit dem entsprechenden Gewicht. Bei Erwachsenen mit hohem Blutdruck wurden zufriedenstellende klinische Reaktionen bei Verabreichung veη einer Tablette erzielt, deren Verabreichung erforderlichenfalls in vier Stunden wiederholt werden kann, bei mäßigem Krankheitszustand -wird eine halbe Tablette verabreicht.

Beispiel 6 - Kapseln.

20.000 zweiteilige harte Gclatinekapseln i'ür die orale Verabreichung, von denen .jede 100 ng 6-Amino-l,2-ctihydro-l-hydroxy-2-imino--'ι--(3-odor ^-hydroxypiperidino)-pyrimidin als freie Baso enthielt, wurden aus ^n nachsteilenden Bestandteilen hergestellt:

6-Arainc-l,2-dihydro-l-hy:iro:cy-2-

iinino-/i--(3- oder ^-hydroxy-

piperiaino)-pyrimidin 2.000 g

Lactose, U.S.P. 1.000 g

Stärke, U.S.P. 300 c

Talkum, U.S.P. 65 g

Kalziumstearat 25 g

Uas zu Feinstteilchen gemahlene 6-Araino-l,2-aihydrol-hydroxy-2-imino-/|--(3- oder -^-hyoroxypiperidino)-pyrimiuin als freie Base wurde mit dem Stärke-Lactosc-Gemisch und anschlicßenu mit dem Talkum und den Kalziumstearat gemischt. Das endgültige Gemisch wurde darm auf übliche i7eise in Kapseln gefüllt. Zur Jeguli^ruug von zu hohe.:: Blutdruck wird all: dr:vi. Stunden oine Kai »so I yorabr'jicht.

2 0 9 8 4 2 / 1 2 2 S

_BAD

i-nrr^r mircon Kapseln, die 1O₃ 25, 50 und 350 mg 6-Anino-1 s 2-f'ihydrc-l-hyiirc;:y-2-imino-4-(3- odor 4~hydroxyrlperidincO-^yr !raisin ala froie Base enthielt on, dadurch hor/'OGtcil'._: daß man 2CC, 5OO, l_oü00 und 7„000 g anstelle d~-r ir. dein vöricehonden Präparat verwendeten 2.000 g verarbeitatc*

Beispiel _?; V/cicho elastische- Kapseln.

Uinteilige v/cichc elastische Kapseln zum oralen Ge-"brauch, von c&iien jodo 5 -C 6"Äi'fli]io-»l,2-dihydro-l-hydroxy-2-in:ino-4-(3·" odor /+--h;'.iro^ypip3ridino)»pyrimidin als freie Base enthielt, wurden auf die übliche "/eise hergestellt, wo« b:-i r.uerst das pulverisierte aktive Material in einer ausreichenden I-ionfc iiaisöl diespergiert wurde, um das Material zur Verarbeitung in Kapcelform bearbeitbar zu machen«

Beispiel 8; y/ässri₍cos Präparat,

juin wässriges Präparat zun oralen Gebrauch, das in ,jeweils 5 al eine Menge von %■ ng £-Auino-l,2-dihydro~lhydroxy-2-iraino-4-(3- oder -4-hydroxypiperidino)-pyrimidinhydrochlorid enthielt, wurde aus άοη nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

o-Ämino-1,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino~4-(3- oder 4-hydroxypiperidino )~pyrimi'dinhydrcChlorid 100 g

ilethylparaben, U.S.P. 7,5 g

Propylparaben, U.S.P. 2,5 g

liatriunsaccharin 12,5 g

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BAD 0RS6JNAL

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BAD ORiGiHAL

ό-Amino-l, 2-dihydr o-l-hydr oxy-2-imino~4-

(3- oder -4-iiydroxy-piperidino)-pyriraidin.-

hydro chlorid 5 g

Entionisiertes Wasser auf 1.000 ml

Beispiel 11; Lösung zur parenteralen Verabreichung.

Eine sterile wässrige Lösung zur intravenösen oder intramuskulären Injektion, die 20 rag 6-Amino-l,2-dihydrol-hydroxy-2-iniino-4-(3- oder -4-hydroxypiperidino)-pyrinidinmaloat in jeweils 2 ml enthielt, wurde aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

o-Aminc-l,2~dihydro-l-hydroxy-2~iminoij._(3- oder 4-hydroxy-piperidino )-pyrimidinmaleat 10 g

Chlorbutanol 3 S

Wasser zur Injektion auf 1.000 ml

Beispiel 12; Kaps eIn.

1.000 harte Golatinekapseln zum oralen Gebrauch, von denen jede 25 mg 6-Amino~l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino~4-(3-ouor Z(.-hydroxypiperidino)-pyrimidin als freie Base und 2;3 mg Hydro chlor thiazid enthielt, wurden aus den nach stehenden Bestandteilen hergestellt:

6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(3- oder -i[.-hyaroxyplperidino)-pyrimidin als zu. Feinstteilchen gemahlene freie Base 25 g

Hydrochlorthiazid 25 g

Stärke ' 125 K

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Talkum 25 g

Magnesiumstearat V) g

Eine Kapsel zwei- bis viermal tätlich ist vorteilhaft, um einen mäßig bis stark erhöhten Blutdruck bei Erwachsenen zu regulieren.

Beispiel 13: Kapseln.

1.000 harte Gelatinekapseln zum oralen Gebrauch, von denen jede 50 mg 6-Amino-l ,2-diliyüro-l-hyuroxy-2-imino-4-(3- oder -4-hydroxypiperidino)-pyrimidin als freie Base, 25 mg Hydrochlorothiazid, υ,Ι mg Keserpin und ZfOO mg Kaliumchlorid enthielt, wurden aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-

(3- oder -4-hydroxy-piperidino)-pyrimidin

als zu Feinstteilchen gemahlene freie Base 50 g

Hydrochlorthiaziü 25 £

Reserpin 0,1 ζ

Kaliumchlorid 400 g

Talkum 75 g

Magnesiumstcarat 20 g

Die yerabrcichung von einer oder zwei Ktipscln täglich ist zur Herabsetzung von zu hohem Blutdruck von Vorteil.

Beispiel 14: Tabletten.

10.000 Tabletben zum oralen Gebrauch, von denen jecie 50 mg 6-Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-imino-4-(3- oder -

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4-hydroxypipo_ridino)-pyrinidin als freie Base und 25 mg Chlorisoriuar.iinchlorid enthielt, wurden aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt 5

6-Ainino-l, 2-dihyaro-l-hyd.roxy~2-iinino-2l·- hydroxy-piperidino)»pyrimidin als freie Base 500 g

Chiorisoncaninchlorid 250 g

Lactose 1.200 g

Maisstärke 500 g

Talkum 500 g

Kalziuiflst carat 50 g

Die pulverisiarten Bestandteile wurden sorgfältig gemischt und zerkleinert. Die zerkleinerten Teilchen wurden in Granulate serbrochen, die dann zu Tabletten gepreßt wurden. Zur Herabsetzung von au hohem Blutdruck bei Erwachsenen wird eine Tablette ein- bis viermal täglich nach den Mahlzeiten verabreicht.

Beispiel 1^: Tabletten«

10.000 mit Einkerbung versehene Tabletten zum oralen Gebrauch, von denen jede 25 mg 6—Amino-1,2-dihydro-lhydroxy-2-inino-4-(3-odcr-4-hydroxypiperidino)-pyrimidin als freie Base und 0,1 mg Reserpin enthielt, wurden aus αen nächstchonden Bestandteilen und nach dem Verfahren des Beispiels "Uf hergestellt;

u-Amino-1,2-diliyur o-l-hydroxy-2-imino-./f-

(3- cder-if-hyaroxypiperiuino)-pyrimidin

als frsie Base 250 g

Koserran

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Lactose 1.500 g

Maisstärke 500 g

Talkum 500 g

Kalziumstcarat 25 g

Diese Kombination aktiver Materialien ist v/irksam beim Menschen, um einen zu hohen Blutdruck herabzusetzen. Die Dosis beträgt eine halbe bis zwei Tabletten dreimal täglich, je nach der Schwere des Zustandes.

Beispiel 16: Kapseln.

10.000 harte Gelatinekapseln zum oralen Gebrauch, von denen jede 25 mg 6~Amino-l,2-dihydro-l-hydroxy-2-inino-4-(3- oder -4~hydroxypiporidino)-pyrimidin als freie Baso und 2OC mg lieprobamat enthielt, wurden aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

6-Ar.iino-l, 2-!iihydro-l-hydroxy-2-ifflino-4-(3- oder -4-hydroxypiperidino)-pyriiaidin als freie Base 250 g

Weprobanat " 2.000 g

Stärke 350 g

Talkum 250 g

Kalziumstaarat 150 g

Eine Kapsel viermal täglich ist brauchbar zur Behänd- · lung von zu hohen Blutdruck.

Beispiel 17; Tabletten.

10.000 Tabletten für den oralen Gebrauch, von denen

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jede 25 mg 6-Amino-l,2-dihydro~l-hydroxy-2-imino-Z{.-(3- oder -/f-hydroxypiperidino)-pyrimidin als freie Base und 40 mg iithoxzolamid enthielt, wurden aus den nachstehenden Bestandteilen hergestellt:

6-Amino-l, 2-dihydr o-l-hydroxy~2-imino-Zf-(3- oder -/f-hydroxypipbridino)-pyrimidin als freie Base 250 g

Ithoxzolamid IfOO g

Lactose 1.200 g

Maisstärke 500 g

Talkum 500 g

Kalziumstearat 25 g

Die pulverisierten Bestandteile wurden sorgfältig gemischt und zerkleinert. Die zerkleinerten Teilchen .wurden zu Granulaten zerbrochen, die dann zu Tabletten gepreßt wurden. Zur Herabsetzung von zu hohem Blutdruck bei Erwachsenen wird eine Tablette zwei- bis viermal täglich verabreicht.

20 9-8 42/1225

Claims (8)

1. Patentansprüche:

   1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine in Form der freien Base oder der Säureadditionssalze, mit der folgenden allgemeinen Formel

   in der K ein Wasserstoffatom oder oine niedere Alkyl-, niedere Alkenyl-, niedere Alkoxyalkyl-, niedere Cycloalkyl-, niedere Aryl-, niedere Aralkyl-, niedere Alkaryl-, niedere Alkaralkyl-, niedere Alkoxyaralkyl- oder niedere HaIogenaralkylgruppe oder ein Chlor- odor Browatom bedeutet, A₁, A₂ und Av jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Carboxacylrest darstellen und R₁ eine Sauerstoff enthaltende primäre oder sekundäre Aminogruppe der folgenden Formel bedeutet:

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   v/orin ΙΊ, ιπκ³ R, getrennt jeweils ein Wasserstoffatom oder lino niedere AT.:yj-, niedere Alkenyl-, niedere Aralkylocior niedere Oycioalkylgruppa, eine Alkylgruppe, die durch niadoro Hydroxy«, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, eine niedere Aralkylgruppe,, die durch Hydroxy«_s Alkoxy- ode." Acy".oxy gruppen substituiert ist, oder eine niedere Cyclcalkylgruppe, die durch Hydroxy-, Alkoxy- oder Acyloxygruppen substituiert ist, bedeuten können, wobei jedoch nur einer der He st ο B-. und K, ein Wasserstoff atom bedeuten kann und wenigstens cinor der Reste K, und R, durch eine Hydroxy-, Alkoxy- oder Aeylöxygruppe substituiert ist, oder worin R? und E, ausanuiien mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Aziridinyl-, Izetidinyl·-, Pyrrolidinyl-, Piperidino-_s Eexaliydroazepinyl-, Heptamethylenimino-, Octanethyl^niirino=»,, Morpholino- oder ^-Nieder alkylpiperaainylftr ippe bedeu^;:3ii₅ wobei an jede der heterocyclischen Gruppen als Subd&itaeirceii an ihren Kohlenstoffatomen O bis 3 niedere Alkylgruppen uno zusätzlich 3. oder 2 Hydroxy-, nicdsro AHioxy- eier niedere Acyloxygruppen gebunden sinu, die an eir:. Kohlcnstcifacum des heterocyclischen Hinges oder einer Substituenten-Seitenkettenalkylgruppe gebunden sein körnen, wobei R_z und R^ gleich oder verschieden sein können, v/enn R₁ keine heterocyclische Gruppe ist, oder wenn R-, eine hut er ο cyclische Gruppe ist, die Alkylgruppen oder dis durch Hydroxy-, niedere Alkoxy» oder niedere Acyloxygruppen substituierten Alkylgruppen, die daran gebunden sein können, alle verschieden, teilweise gleich oder alle gleich scL/i* können.

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2. 2. 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidine nach Anspruch 1,

   gekennzei
   atome darstellen.

   dadurch gekennzeichnet, daß A₁, Ap und A, Wasserstoff -
3. 3. 1,2-Dihydro-l-hydroxypyriraidin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, der Formel eine 3-Hydroxypiperidinogruppe und R Wasserstoff bedeutet.
4. k· 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, der Formel eine 4-Hydroxypiperidinogruppe und R Wasserstoff bedeutet.
5. 5. 1,2-Dihydro-l-hydroxypyrimidin nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R, der Formel eine 3»*t-Dihydroxypiperidinogruppe und R Wasserstoff bedeutet.
6. 6. 1,2-L'ihydro-l-hydroxypyrimidine nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß wenigstens eines der Symbole

   A-, und Ap der Formel eine Carboxacylgruppe bedeutet.
7. 7. Verfahren zur Herstellung der 1,2-Dihydro-lhydroxypyrimidinc nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß nan cine Verbindung der folgenden Formel:

   OH
   ι

   Ii

   in Irr E .-!.;- in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat und ϊΐ->

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   ein Chloratom oder eine Gruppe der Formel

   -O ⁷ * ⁿ

   bedeutet, worin X ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom bedeutet und η gleich 0 bis 3 ist, mit einem Amin der folgenden Formel umsetzt,

   H-N

   in der R und Ri, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben. ^
8. 8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel verwendet, in der R- ein Chloratom bedeutet·

   Für: The Upjohn Company

   Rechtsanwalt

   209842/1225