DE2216072A1

DE2216072A1 - Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten

Info

Publication number: DE2216072A1
Application number: DE19722216072
Authority: DE
Inventors: Gerhard Gergely
Original assignee: Sofrade Soc Francaise Dev & Re
Current assignee: Sofrade Soc Francaise Dev & Re
Priority date: 1971-04-06
Filing date: 1972-04-01
Publication date: 1972-10-19
Also published as: DE2216072C2; ES401283A1; GB1359614A; NL7204524A; SE378988B; AU4068372A; CA978477A; AU464567B2; DK132988B; NL176742C; CH571322A5; DK132988C; NL176742B; JPS5734249B1; US3773922A; BE781358A

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

5 Köln 51, Oberländer Ufer 90

Köln, den 27.3.1971 Eg/Ax

■ SOCIETE FRANCAISE DE DEVELOPPEMENT ET DE RECHERCHE SOPRADER, 3, rue Moncey, Paris 9e, Prankreich

Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Brausetat>letten_f die die folgenden Bestandteile enthalten:

a) Ein Medikament, insbesondere Aoetylsalioylsäure oder Paracetamol, gegebenenfalls in Kombination mit Ascorbinsäure,

b) ein Brausegemisoh, das ein Alkalicarbonat oder -bioarbonat und eine aliphatisohe Polyoarbonsäure

entbS1t oder ein Alkalisalz dieser Säurejuha

c) gegebenenfalls die üblichen Bestandteile wie Bindemittel, Süssungsmittel, Duftstoffe, Farbstoffe usw.

Die klassische Herstellung von Brausetabletten umfaßt im wesentlichen die folgenden Arbeitsgänge:

a) Herstellung des Brausegemisohes,

b) Herstellung des das Medikament enthaltenden aktiven Gemisches,

c) Vereinigung der beiden Gemische zu einem Endgemisch und Tablettieren dieses Endgemisches₀

Im einzelnen wird bei dieser klassischen Herstellung das Brausegemisch hergestellt, indem das Alkalibicarbonat mit der aliphatischen Polycarbonsäure trocken

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in Pulverform gemischt werden und über dem erhaltenen Gemisch eine unterschiedliche Wassermenge zur Granulierung verdampft wird. Das erhaltene Granulat wird in dünner Schicht auf Böden oder Horden im Ofen während einer unterschiedlichen Zeit von 2 bis 3 Stunden in Abhängigkeit vom relativen Feuchtigkeitsgehalt im Innern des Ofens getrocknet. Das erhaltene Brausegemisch wird dann dem aktiven Gemisch zugesetzt und erneut in dünner Schicht auf Horden oder Böden im Ofen für eine Zeit von 11 Stunden getrocknet und abschließend tablettiert.

Es wurde nun gefunden, daß während der Granulierung des Brausegemisches durch Befeuchten innerhalb dieses Gemisches eine chemische Reaktion zwischen der Säure und dem Bicarbonat unter Freiwerden von Kohlensäuregas stattfindet, wodurch die Körner aufgebläht werden und Wasser gebildet wird, das diese Reaktion noch beschleunigt, 'Ra ist daher unbedingt notwendig, diese chemische Reaktion so schnell wie möglich zum Stillstand zu bringer?» um :! *n Abbau des Brausegemisches zu begrenzen.

Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird die Granulierung des Brausegemiaches, das gegebenenfalls das Medikament enthält, in drei Hauptphasen durchgeführt:

a) Die geregelte Befeuchtung des Brausegemisches, das gegebenenfalls das Medikament enthält, oder eines der Bestandteile des Gemisches mit einer Wassermenge, die geringer ist als 1 Gew.-^ des Alkalibicarbonats, zur Auslösung der chemischen Reaktion zwischen dem Alkalibicarbonat und der Citronensäure in Gegenwart von Feuchtigkeit unter Freiwerden von Kohlensäuregas und Bildung von Wasser,

b) Vortrocknung des befeuchteten Gemisches in der Wirbelschicht mit Heißluft, deren Temperatur 6O°C nicht übersteigt, und deren Feuchtigkeitsgehalt nicht höher ist als 5 g/m , durch eine Aufeinanderfolge von

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kurzen Trocknungsbehandlungen von je 4 Ms 8 Minuten,, wobei die Strömungsgeschwindigkeit der Trockenluft bei jeder Trocknungsbehandlung von einem Maximum von etwa 6 bis 8 m/Sek. auf O m/Sek. am Schluß der Trocknungsbehandlung variiert wird, um die chemische Reaktion abzubrechen,

c) abschließende Trocknung des granulierten Gemisches in der Wirbelschicht mit Heißluft, die eine Temperatur von nicht mehr als 60 C und einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 5 g/m hat, bei der maximalen Strömungsgeschwindigkeit der Trocknungsluft, bis der restliche Wassergehalt des Granulats unter 0,25 Gew.-^ vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,15 Gew.-^ liegt«

Im allgemeinen beträgt die Gesamtdauer der Vortrocknung und der Abschlußtrocknung etwa 25 bis 30 Minuten (während bei dem klassischen Verfahren die Trocknungsdauer des Brausegemisches etwa 11 Stunden beträgt), so daß die chemische Reaktion schnell abgebrochen wird.

Das in dieser Weise erhaltene Brausegemisch wird anschließend mit dem getrennt hergestellten aktiven Gemisch vereinigt, und das Endgemisch wird unmittelbar tablettiert, ohne daß es notwendig ist, es erneut zu trocknen« Die erhaltenen Tabletten lösen sich sehr schnell in Wasser (40 Sekunden bis 1 Minute).

Beispiel 1

Brausetabletten, die Aspirin mit Vitaminzusatz enthalten, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Zusammensetzung einer Brausetablette von 3,50 g

Acetylsalicylsäure 0,330 g

Ascorbinsäure 0,200 g

Glykokoll 0,100 g

Natriumbicarbonat 1,743 g

Wasserfreie Citronensäure 1,079 g

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Natriumbenzoat 0,04-8 g

Zunächst wird das Brausegemisch in der nachstehend beschriebenen Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Glykokoll (Bindemittel) 7,500 kg

Natriumbicarbonat 130,725 kg

Wasserfreie Citronensäure 80,925 kg

Diese Bestandteile sind vorher durch ein Sieb einer Maschenweite von 2 mm gegeben worden.

In einen Mischer "Lodige FKM 600 D", der mit Schabern versehen ist, die eine Ansatzbildung verhindern, wird das Natriumbicarbonat gegeben, worauf der Mischer 1 Minute in Betrieb genommen wird. Anschließend werden 1125 ml entsalztes Wasser zerstäubt. Der Mischer wird dann abgestellt, worauf die Citronensäure und das Glykokoll zugesetzt werden« Anschließend wird der Mischer 3 Minuten in Betrieb gehalten. Das staubförmige Gemisch wird kompakt. Es wird in einen Wagen ausgetragen und getrocknete Der zu diesem Zweck verwendete Trockner ist in der Abbildung chematisch dargestellt.

Ein solcher Trockner arbeitet wie folgt: Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet, indem ein Heißluftstrom mit geregeltem Feuchtigkeitsgehalt so durchgeleitet wird, daß das Produkt im Raum in den Schwebezustand überführt wird. Der erforderliche Luftstrom wird durch eine Turbine 1 erzeugt, die* im oberen Teil der Vorrichtung untergebracht und direkt mit einem Antriebsmotor 2 gekuppelt ist. Die von außen angesaugte Luft wird bei 3 zugeführt, mit einem Vorfilter 4 entstaubt und dann von einem Vorwärmer 5 auf die gewünschte Temperatur (60⁰C) gebracht. Die Luft, die von unten nach oben in Richtung der Pfeile F₁, F₂ und F₅ durch den Wagen 6 geführt wird, der das zu trocknende Produkt enthält, trocknet das Granulat in sehr kurzer Zeit. Zu diesem Zweck besteht der

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Boden des Wagens aus einem perforierten Blech, auf dem ein feinmaschiges Sieb aus nichtrostendem Stahl befestigt ist,,

Durch Regelung der Durchgangsgeschwindigkeit der Luft kann die Turbulenz des zu trockenenden Materials verringert oder gesteigert werden. Ein Filter 7 aus Nylon bedeckt den Wagen und verhindert, daß Feinteile des Materials mitgerissen werden. Nach der Trocknung genügt es, das Filter von Hand oder mit Hilfe einer mechanischen Vorrichtung zu schütteln, um diese feinen Teilchen in den Wagen fallen zu lassen.

Die mit Feuchtigkeit gesättigte Luft wird nach außen abgeführt. Ein Teil dieser Luft wird mit Hilfe eines Schiebers 8 über einen Verteiler 9 und ein Filter 10 zurückgeführt und mit Frischluft, die durch ein Gebläse zugeführt wird, gemischt» Das Gemisch wird in einem Trockner 12 getrocknet und zum Eintritt bei 3 zurückgeführt.

Das Arbeitsprogramm läuft wie folgt ab:

1) Die Votrocknung mit Heißluft von 60⁰C in der Wirbelschicht besteht aus folgenden Stufen:

a) Einer ersten Trocknungsstufe von 8 Minuten mit einer Strömungsgeschwindigkeit der Luft, die vom Beginn bis zum Ende der Trocknungsstufe von 8 m auf 0 m/Sek. fällt, wobei die Durchflußmenge der Luft stufenweise von 29 auf 0 m /Minute sinkt j

b) einer zweiten Trocknungsstufe von 7 Minuten mit einer Durchflußgeschwindigkelt der Luft, die von 6 m auf 0 m/Sek. fällt, wobei die Durchflußmenge der Luft von 22 auf 0 m⁵/Min. sinkt, und

c) einer dritten Trocknungsstufe von 4 Minuten mit einer Durchflußgeschwindigkeit der Luft, die von 5,5 auf 0 m/Sekunde fällt, wobei die Lurchflußmengs

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der Luft von 20 auf O m /Minute sinkt.

Das Filter 7 wird bei Beendigung jeder Arbeitsstufe geschüttelt»

2) Die Trocknung mit Heißluft von 6O⁰C in der Wirbelschicht dauert 6 Minuten, wobei die Luft mit einer linearen Strömungsgeschwindigkeit von 6 m/Sekunde und einer Menge von 22 m /Minute durchgeleitet wird. Die Gesamtdauer der Vortrocknung und der Trocknung des Granulats beträgt 25 Minuten.

Das Brausegemisch wird nach der Trocknung mit einem Granulator von 1,4 mm Maschenweite granuliert. Das Granulat wird in einem Behälter aufgefangen. Sein Wassergehalt beträgt 0,05 bis 0,15$.

Getrennt hiervon wird das aktive Gemisch aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Acetylsalicylsäure 148,5 kg

Ascorbinsäure 90,0 kg

Natriumbenzoat (Bindemittel) 21,6 kg

Die Acetylsalicylsäure und die Ascorbinsäure werden auf ein Sieb einer Maschenweite von 2 mm gegeben. Die Produkte werden anschließend gewogen und in einen Mischer gegeben. Das vorher gesiebte Natriumbenzoat wird gewogen und dann in den Mischer geschütte-t. Der Mischvorgang dauert 12 Minuten.

Das Brausegemisch und das aktive Gemisch werden in einen Mischer zusammengegeben. Die Mischdauer beträgt 20 Minuten. Das Endgemisch wird den Tablettiermaschinen zugeführt. Hierbei werden Tabletten erhalten, die einen Durchmesser von 23 mm, ein durchschnittliches Gewicht von 3»5O g, eine mittlere Dicke von 5,561 mm, eine Druckfestigkeit von 4 bis 6 kg und eine AuflÖsun^s^eit von 40 bis 60 Sekunden haben.

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Beispiel 2

Auf die in Beispiel 1 "beschriebene Weise werden Aspirin-Brausetabletten ohne Vitamin C aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:

Zusammensetzung einer Brausetablette von 3,2 g

Zusammen- Zusammensetsetzung zung mit ohne Kalium- Na/K-Gleichion gewicht

Acetylsalicylsäure Natriumbicarbonat Kaliumbicarbonat Wasserfreie Citronensäure Glykokoll

Natriumbenzoat

0,330 g
1,643 g

1,079 g
0,100 g
0,048 g

0,330 g 1,573 g 0,070 g 1,079 g 0,100 g 0,048 g

Zusammensetzung einer Brausetablette von 3,7 g

Zusammen- Zusammensetsetzung zung mit ohne Kalium- Na/K-Gleich· ion gewicht

Acetylsalicylsäure Natriumbicarbonat Kaliumbicarbonat Citronensäure Glykokoll

0,500 g
1,900 g

1,200 g
0,100 g

0,500 g 1,820 g 0,080 g 1,200 g 0,100 g

Beispiel 3

Paracetamol-Brausetabletten mit Vitaminzusatz werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Zusammensetzung einer Brausetablette von 3 g

Paracetamol 0,330 g

Vitamin C 0,200 g

Natriumsaccharinat 0,003 g

Mononatriumcarbonat 1,262 g

Monokaliumcarbonat 0,046 g

Mononatriumcitrat 0,045 g

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Natriumbenzoat 0,200 g

Wasserfreie Citronensäure 0,914 g

Zunächst wird Paracetamol-Granulat aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

Paracetamol 24,75 kg

Mononatriumcarbonat 47»3251«

Natriumsaccharinat 0,225 kg

Gereinigtes Wasser 1,575 kg

Durch Auflösen das Natriumsaccharinats in Wasser wird ein feuchtes Granulat gebildet. Das Mononatriumcarbonat und das Paracetamol werden getrennt mit einem Sieb einer Maschenweite von 2 mm gesiebt.

Das gesiebte Mononatriumcarbonat wird in einen Mischer gegeben, der mit Schabern zur Verhinderung der Ansatzbildung versehen ist. Nach Befeuchtung mit der wässrigen Saccharinatlösung wird 2 Minuten gemischt. Dann wird das Paracetamol zugesetzt, worauf 5 Minuten gemischt wird. Dann wird die Entleerungsklappe -g-el-oe-t, während der Mischer sich weiter dreht. Das Produkt wird in einen Wagen ausgetragen und in der Wirbelschicht in einen mit Heißluft arbeitenden Wirbelschichttrockner auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise etwa 30 Minuten bei 60 C getrocknet. Die für die Trocknung verwendete Luft wird vorher in einer geeigneten Vorrichtung so behandelt, daß ihr Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 5 g/m gesenkt wird. Wenn das Gemisch trocken ist, wird es mit einem

Granulator unter Verwendung eines Siebes einer Maschenweite von 1,40 mm klassiert. Auf diese Weise wird das Gemisch Nr.1 (72,3 kg) erhalten.

Anschließend wird das Granulat des das Paracetamol enthaltenden Brausegemisches aus folgenden Bestandteilen hergestellt:

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Mononatriumcarbonat 47,325 kg

Monokaliumcarbonat 3*450 kg

Mononatriumcitrat 3,375 kg

Wasserfreie Citronensäure 68,550 kg

Gemisch Nr.1 72,300 kg

Destilliertes Wasser 0,500 kg

90^iges Äthanol 0,500 kg

Das Mononatriumcarbonat und das Mon.okaliumcarbonat werden mit einem Sieb einer Maschenweite von 2 mm gesiebt» Die Carbonate werden in einen Mischer von großem Fassungsvermögen gegeben, der mit Schabern zur Verhinderung der Ansatzbildung versehen ist„ Der Mischer wird eingeschaltet, worauf das destillierte Wasser und das Äthanol zugesetzt werden und der Mischer 5 Minuten betätigt wird. ~ Anschließend wird das Gemisch Nr.1 zugesetzt und 2 Minuten gemischt. Dann werden das Mononatriumcitrat und die wasserfreie Citronensäure, die vorher gesiebt und kurz gemischt worden sind, zugesetzt, worauf man den Mischer 2 Minuten drehen läßt« Das Gemisch wird in einen Wagen ausgetragen und in einem Wirbelschichttrockner mit Heißluft auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise bei 60⁰C für etwa 30 Minuten getrocknet, bis der Wassergehalt nicht mehr als 0,20$ beträgt. Das Gemisch wird anschliessend in der beschriebenen Weise mit einem Granulator unter Verwendung eines Siebes einer Maschenweite von 1,4 mm klassiert. Hierbei werden 195 kg des Gemisches Nr_β2 erhalten.

Das Endgemisch wird anschließend wie folgt hergestellt: In einen würfelförmigen Mischer werden 15 kg Vitamin C und 15 kg Natriumbenzoat, das als Gleitmittel dient und vorher mit einem Sieb einer Maschenweite von 1 mm gesiebt worden ist, gegeben_eAnschließend wird das Gemisch Nr.2 zugesetzt, worauf man den Mischer 20 Minuten laufen läßt. Hierbei werden 225 kg des Endgemisches erhalten.

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Das Endgemisch wird in die Aufgabetrichter von Tablettiermaschinen gefüllt, mit^dleiⁿ3,00 g-Tabletten (75000 Tabletten) hergestellt werden, die einen Durchmesser von 23 mm, eine mittlere Dicke von 5,10 mm, eine Druckfestigkeit von mehr als 3 kg und eine Auflösungszeit von weniger als 2 Minuten haben.

Beispiel 4

Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise werden Paracetamol-Brausetabletten (ohne Vitamin C) aua folgenden Bestandteilen hergestellt:

Paracetamol 0,330 g

Kaliumbicarbonat 0,04-2 g

Natriumbicarbonat 1,170 g

Wasserfreie Citronensäure 0,914 g

Wasserfreies Mononatriumcitrat 0,045 g

Natriumsaccharinat 0,003 g

Natriumbenzoat 0,200 g

2,704 g

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Claims

Patentansprüche

1) Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten, die •wenigstens ein Medikament, ein aus wenigstens einem Alkalibicarbonat und einer aliphatischen Polycarbonsäure und/oder einem sauren Alkalisalz der Säure bestehendes Brausegemisch und gegebenenfalls übliche Bestandteile wie Bindemittel, Süasungsmittel und Gleitmittel für die Tablettierung enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß die Granulierung des gegebenenfalls das Medikament enthaltenden Brausegemisches in drei Stufen vorgenommen wird:

a) geregelte Befeuchtung des gegebenenfalls das Medikament enthaltenden Brausegemisches oder eines seiner Bestandteile mit einer unter 1 Gew.-^ des Alkalibicarbonate liegenden Wassermenge zur Auslösung der chemischen Reaktion zwischen dem Bicarbonat und der Säure in Gegenwart von Feuchtigkeit unter Freiwerden von Kohlensäuregas und Bildung von Wasser,

b) Vortrocknung des befeuchteten Brausegemisches in der Wirbelschicht mit Heißluft, die einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 5 g/m und eine Temperatur von nicht mehr als 6O⁰C hat, wobei die Vorr trocknung zur Verhinderung der chemischen Reaktion in einer Aufeinanderfolge von kurzzeitigen Trockenvorgängen erfolgt, und

c) Endtrocknung des granulierten Gemisches mit Heißluft, die einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr

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als 5 g/m und eine Temperatur von nicht mehr als 60 C hat, in einer Wirbelschicht, bis der restliche Wassergehalt des Granulats unter 0,25 Gew_e-$, vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,15% liegt.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Vortrocknung des befeuchteten Brausegemisches in der Wirbelschicht mit Heißluft in kurzzeitigen aufein-

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folgenden Stufen von je 4 bis 8 Minuten Dauer erfolgt und die Strömungsgeschwindigkeit der Trockenluft in jeder Stufe von einem Maximum von etwa 6 bis 8 m/Sek. auf O m/Sek. am Schluß des einzelnen Trockenvorgangs verändert wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Endtrocknung des granulierten Gemisches mit Heißluft bei einer Temperatur von nicht mehr als 6O⁰C in der Wirbelschicht mit einer maximalen Strömungsgeschwindigkeit der Trockenluft von etwa 6 bis 8 m/Sek. durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet, daß die Gesamtdauer der Vortrocknung und der Endtrocknung 25 bis 30 Minuten bei einer Anfangskorngröße des Brausegemisches von nicht mehr als 2 mm beträgt.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Medikament Acetylsalicylsäure gegebenenfalls in Verbindung mit Ascorbinsäure verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Medikament Paracetamol gegebenenfalls in Verbindung mit Ascorbinsäure verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die folgenden Stofen:

a) Granulierung des Paracetamols mit höchstens der Hälfte des Alkalibicarbonats (aa) durch geregelte Befeuchtung mit einer Wassermepge unter 3*5 Gew.-% des Carbonats, wobei zuerst das Carbonat und dann das Paracetamol mit einer wäßrigen Natriumsaccharinatlösung befeuchtet wird, (bb) durch Vortrocknung und Trocknung des befeuchteten Gemisches in der Wirbelschicht mit einem Heißluftstrom, der eine Temperatur von nicht mehr als 60°C und einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 5 g/rrP hat, für etwa 30 Minuten,

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b) Granulierung des in dieser Weise behandelten Paracetamols mit dem Brausegemisch (aa) durch geregelte Befeuchtung des restlichen Alkalibicarbonatgemisches mit einer unter 5 Gew.-% des Bicarbonats liegenden Menge einer benetzenden Flüssigkeit, Kneten des befeuchteten Gemisches zuerst mit dem Paracetamolgranulat und dann mit Mononatriurncitrat und wasserfreier Citronensäure, wobei als benetzende Flüssigkeit Wasser oder ein Gemisch von Äthanol oder Aceton mit Wasser in Anteilen von 30 bis 70$ verwendet werden kann, und (bb) durch Vortrocknung und Trocknung des Gemisches in der Wirbelschicht mit einem Heißluftstrom, der eine Temperatur von nicht mehr als 60°G und einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 5 g/nr hat, für etwa J>0 . Minuten, bis der Wassergehalt nicht mehr als 0,2% beträgt, und

c) Einarbeiten von Natriumbenzoat und gegebenenfalls Vitamin C in das Paracetamolgranulat und das Brause-, gemisch unter Bildung des Endgemisches, das unmittelbar tablettiert wird.

8. Verfahren nach Anspruch 5* gekennzeichnet durch die folgenden Stufen;

a) Granulierung des Brausegemisches durch (aa) geregeltes Befeuchten des Gemisches durch eine unter 1 Gew.-% des Alkalibicarbonats liegende Wassermenge und (bb) durch Vortrocknung und Trocknung des befeuchteten Gemisches in der Wirbelschicht mit einem Heißluftstrom, der eine Temperatur von nicht mehr als 60°C und einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 5 g/nr hat, für etwa 30 Minuten,

b) Herstellung eines Acetylsalicylsäure und gegebenenfalls Ascorbinsäure enthaltenden aktiven Gemisches in trockener Form und

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c) Vereinigung des granulierten Brausegemisches und des aktiven Gemisches zu einem Endgemisch und Tablettierung des Endgemisehes.

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