DE2216072A1 - Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von BrausetablettenInfo
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Description
PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER
5 Köln 51, Oberländer Ufer 90
Köln, den 27.3.1971 Eg/Ax
■ SOCIETE FRANCAISE DE DEVELOPPEMENT ET
DE RECHERCHE SOPRADER, 3, rue Moncey, Paris 9e, Prankreich
Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Brausetat>lettenf die die folgenden Bestandteile
enthalten:
a) Ein Medikament, insbesondere Aoetylsalioylsäure
oder Paracetamol, gegebenenfalls in Kombination mit Ascorbinsäure,
b) ein Brausegemisoh, das ein Alkalicarbonat oder
-bioarbonat und eine aliphatisohe Polyoarbonsäure
entbS1t
oder ein Alkalisalz dieser Säurejuha
c) gegebenenfalls die üblichen Bestandteile wie Bindemittel, Süssungsmittel, Duftstoffe, Farbstoffe usw.
Die klassische Herstellung von Brausetabletten umfaßt im wesentlichen die folgenden Arbeitsgänge:
a) Herstellung des Brausegemisohes,
b) Herstellung des das Medikament enthaltenden aktiven Gemisches,
c) Vereinigung der beiden Gemische zu einem Endgemisch und Tablettieren dieses Endgemisches0
Im einzelnen wird bei dieser klassischen Herstellung das Brausegemisch hergestellt, indem das Alkalibicarbonat
mit der aliphatischen Polycarbonsäure trocken
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in Pulverform gemischt werden und über dem erhaltenen Gemisch eine unterschiedliche Wassermenge zur Granulierung
verdampft wird. Das erhaltene Granulat wird in dünner Schicht auf Böden oder Horden im Ofen während
einer unterschiedlichen Zeit von 2 bis 3 Stunden in Abhängigkeit vom relativen Feuchtigkeitsgehalt im Innern
des Ofens getrocknet. Das erhaltene Brausegemisch wird dann dem aktiven Gemisch zugesetzt und erneut in dünner
Schicht auf Horden oder Böden im Ofen für eine Zeit von 11 Stunden getrocknet und abschließend tablettiert.
Es wurde nun gefunden, daß während der Granulierung des Brausegemisches durch Befeuchten innerhalb dieses Gemisches
eine chemische Reaktion zwischen der Säure und dem Bicarbonat unter Freiwerden von Kohlensäuregas
stattfindet, wodurch die Körner aufgebläht werden und Wasser gebildet wird, das diese Reaktion noch beschleunigt,
'Ra ist daher unbedingt notwendig, diese chemische Reaktion so schnell wie möglich zum Stillstand zu bringer?»
um :! *n Abbau des Brausegemisches zu begrenzen.
Beim Verfahren gemäß der Erfindung wird die Granulierung des Brausegemiaches, das gegebenenfalls das Medikament
enthält, in drei Hauptphasen durchgeführt:
a) Die geregelte Befeuchtung des Brausegemisches, das gegebenenfalls das Medikament enthält, oder eines
der Bestandteile des Gemisches mit einer Wassermenge, die geringer ist als 1 Gew.-^ des Alkalibicarbonats,
zur Auslösung der chemischen Reaktion zwischen dem Alkalibicarbonat und der Citronensäure in Gegenwart
von Feuchtigkeit unter Freiwerden von Kohlensäuregas und Bildung von Wasser,
b) Vortrocknung des befeuchteten Gemisches in der Wirbelschicht mit Heißluft, deren Temperatur 6O°C nicht
übersteigt, und deren Feuchtigkeitsgehalt nicht höher ist als 5 g/m , durch eine Aufeinanderfolge von
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kurzen Trocknungsbehandlungen von je 4 Ms 8 Minuten,,
wobei die Strömungsgeschwindigkeit der Trockenluft bei jeder Trocknungsbehandlung von einem Maximum von
etwa 6 bis 8 m/Sek. auf O m/Sek. am Schluß der Trocknungsbehandlung
variiert wird, um die chemische Reaktion abzubrechen,
c) abschließende Trocknung des granulierten Gemisches in der Wirbelschicht mit Heißluft, die eine Temperatur
von nicht mehr als 60 C und einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 5 g/m hat, bei der maximalen
Strömungsgeschwindigkeit der Trocknungsluft, bis der restliche Wassergehalt des Granulats unter 0,25 Gew.-^
vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,15 Gew.-^ liegt«
Im allgemeinen beträgt die Gesamtdauer der Vortrocknung und der Abschlußtrocknung etwa 25 bis 30 Minuten (während
bei dem klassischen Verfahren die Trocknungsdauer des Brausegemisches etwa 11 Stunden beträgt), so daß die
chemische Reaktion schnell abgebrochen wird.
Das in dieser Weise erhaltene Brausegemisch wird anschließend mit dem getrennt hergestellten aktiven Gemisch
vereinigt, und das Endgemisch wird unmittelbar tablettiert, ohne daß es notwendig ist, es erneut zu trocknen«
Die erhaltenen Tabletten lösen sich sehr schnell in Wasser (40 Sekunden bis 1 Minute).
Brausetabletten, die Aspirin mit Vitaminzusatz enthalten, werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Acetylsalicylsäure 0,330 g
Ascorbinsäure 0,200 g
Glykokoll 0,100 g
Natriumbicarbonat 1,743 g
Wasserfreie Citronensäure 1,079 g
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Natriumbenzoat 0,04-8 g
Zunächst wird das Brausegemisch in der nachstehend beschriebenen Weise aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Glykokoll (Bindemittel) 7,500 kg
Natriumbicarbonat 130,725 kg
Wasserfreie Citronensäure 80,925 kg
Diese Bestandteile sind vorher durch ein Sieb einer Maschenweite von 2 mm gegeben worden.
In einen Mischer "Lodige FKM 600 D", der mit Schabern
versehen ist, die eine Ansatzbildung verhindern, wird das Natriumbicarbonat gegeben, worauf der Mischer 1 Minute
in Betrieb genommen wird. Anschließend werden 1125 ml entsalztes Wasser zerstäubt. Der Mischer wird dann abgestellt,
worauf die Citronensäure und das Glykokoll zugesetzt werden« Anschließend wird der Mischer 3 Minuten
in Betrieb gehalten. Das staubförmige Gemisch wird kompakt. Es wird in einen Wagen ausgetragen und getrocknete
Der zu diesem Zweck verwendete Trockner ist in der Abbildung chematisch dargestellt.
Ein solcher Trockner arbeitet wie folgt: Das Granulat wird in der Wirbelschicht getrocknet, indem ein Heißluftstrom
mit geregeltem Feuchtigkeitsgehalt so durchgeleitet wird, daß das Produkt im Raum in den Schwebezustand überführt
wird. Der erforderliche Luftstrom wird durch eine Turbine 1 erzeugt, die* im oberen Teil der Vorrichtung
untergebracht und direkt mit einem Antriebsmotor 2 gekuppelt ist. Die von außen angesaugte Luft wird bei 3
zugeführt, mit einem Vorfilter 4 entstaubt und dann von einem Vorwärmer 5 auf die gewünschte Temperatur (600C)
gebracht. Die Luft, die von unten nach oben in Richtung der Pfeile F1, F2 und F5 durch den Wagen 6 geführt wird,
der das zu trocknende Produkt enthält, trocknet das Granulat in sehr kurzer Zeit. Zu diesem Zweck besteht der
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Boden des Wagens aus einem perforierten Blech, auf dem ein feinmaschiges Sieb aus nichtrostendem Stahl befestigt ist,,
Durch Regelung der Durchgangsgeschwindigkeit der Luft kann die Turbulenz des zu trockenenden Materials verringert
oder gesteigert werden. Ein Filter 7 aus Nylon bedeckt den Wagen und verhindert, daß Feinteile des Materials
mitgerissen werden. Nach der Trocknung genügt es, das Filter von Hand oder mit Hilfe einer mechanischen
Vorrichtung zu schütteln, um diese feinen Teilchen in den Wagen fallen zu lassen.
Die mit Feuchtigkeit gesättigte Luft wird nach außen abgeführt. Ein Teil dieser Luft wird mit Hilfe eines
Schiebers 8 über einen Verteiler 9 und ein Filter 10 zurückgeführt und mit Frischluft, die durch ein Gebläse
zugeführt wird, gemischt» Das Gemisch wird in einem Trockner 12 getrocknet und zum Eintritt bei 3 zurückgeführt.
Das Arbeitsprogramm läuft wie folgt ab:
1) Die Votrocknung mit Heißluft von 600C in der Wirbelschicht
besteht aus folgenden Stufen:
a) Einer ersten Trocknungsstufe von 8 Minuten mit einer Strömungsgeschwindigkeit der Luft, die vom
Beginn bis zum Ende der Trocknungsstufe von 8 m auf 0 m/Sek. fällt, wobei die Durchflußmenge der Luft
stufenweise von 29 auf 0 m /Minute sinkt j
b) einer zweiten Trocknungsstufe von 7 Minuten mit einer Durchflußgeschwindigkelt der Luft, die von
6 m auf 0 m/Sek. fällt, wobei die Durchflußmenge der Luft von 22 auf 0 m5/Min. sinkt, und
c) einer dritten Trocknungsstufe von 4 Minuten mit einer Durchflußgeschwindigkeit der Luft, die von
5,5 auf 0 m/Sekunde fällt, wobei die Lurchflußmengs
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der Luft von 20 auf O m /Minute sinkt.
Das Filter 7 wird bei Beendigung jeder Arbeitsstufe geschüttelt»
2) Die Trocknung mit Heißluft von 6O0C in der Wirbelschicht
dauert 6 Minuten, wobei die Luft mit einer linearen Strömungsgeschwindigkeit von 6 m/Sekunde und
einer Menge von 22 m /Minute durchgeleitet wird. Die Gesamtdauer der Vortrocknung und der Trocknung des
Granulats beträgt 25 Minuten.
Das Brausegemisch wird nach der Trocknung mit einem Granulator von 1,4 mm Maschenweite granuliert. Das Granulat
wird in einem Behälter aufgefangen. Sein Wassergehalt beträgt 0,05 bis 0,15$.
Getrennt hiervon wird das aktive Gemisch aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Acetylsalicylsäure 148,5 kg
Ascorbinsäure 90,0 kg
Natriumbenzoat (Bindemittel) 21,6 kg
Die Acetylsalicylsäure und die Ascorbinsäure werden auf ein Sieb einer Maschenweite von 2 mm gegeben. Die Produkte
werden anschließend gewogen und in einen Mischer gegeben. Das vorher gesiebte Natriumbenzoat wird gewogen
und dann in den Mischer geschütte-t. Der Mischvorgang dauert 12 Minuten.
Das Brausegemisch und das aktive Gemisch werden in einen
Mischer zusammengegeben. Die Mischdauer beträgt 20 Minuten. Das Endgemisch wird den Tablettiermaschinen zugeführt.
Hierbei werden Tabletten erhalten, die einen Durchmesser von 23 mm, ein durchschnittliches Gewicht von
3»5O g, eine mittlere Dicke von 5,561 mm, eine Druckfestigkeit
von 4 bis 6 kg und eine AuflÖsun^s^eit von
40 bis 60 Sekunden haben.
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Auf die in Beispiel 1 "beschriebene Weise werden Aspirin-Brausetabletten
ohne Vitamin C aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Zusammen- Zusammensetsetzung zung mit ohne Kalium- Na/K-Gleichion gewicht
Acetylsalicylsäure Natriumbicarbonat Kaliumbicarbonat
Wasserfreie Citronensäure Glykokoll
Natriumbenzoat
0,330 g
1,643 g
1,643 g
1,079 g
0,100 g
0,048 g
0,100 g
0,048 g
0,330 g 1,573 g 0,070 g 1,079 g 0,100 g 0,048 g
Zusammen- Zusammensetsetzung zung mit ohne Kalium- Na/K-Gleich·
ion gewicht
Acetylsalicylsäure Natriumbicarbonat Kaliumbicarbonat
Citronensäure Glykokoll
0,500 g
1,900 g
1,900 g
1,200 g
0,100 g
0,100 g
0,500 g 1,820 g 0,080 g 1,200 g 0,100 g
Paracetamol-Brausetabletten mit Vitaminzusatz werden aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Paracetamol 0,330 g
Vitamin C 0,200 g
Natriumsaccharinat 0,003 g
Mononatriumcarbonat 1,262 g
Monokaliumcarbonat 0,046 g
Mononatriumcitrat 0,045 g
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Natriumbenzoat 0,200 g
Wasserfreie Citronensäure 0,914 g
Zunächst wird Paracetamol-Granulat aus folgenden Bestandteilen hergestellt:
Paracetamol 24,75 kg
Mononatriumcarbonat 47»3251«
Natriumsaccharinat 0,225 kg
Gereinigtes Wasser 1,575 kg
Durch Auflösen das Natriumsaccharinats in Wasser wird ein
feuchtes Granulat gebildet. Das Mononatriumcarbonat und das Paracetamol werden getrennt mit einem Sieb einer
Maschenweite von 2 mm gesiebt.
Das gesiebte Mononatriumcarbonat wird in einen Mischer gegeben, der mit Schabern zur Verhinderung der Ansatzbildung
versehen ist. Nach Befeuchtung mit der wässrigen Saccharinatlösung wird 2 Minuten gemischt. Dann wird das
Paracetamol zugesetzt, worauf 5 Minuten gemischt wird. Dann wird die Entleerungsklappe -g-el-oe-t, während der
Mischer sich weiter dreht. Das Produkt wird in einen Wagen ausgetragen und in der Wirbelschicht in einen mit
Heißluft arbeitenden Wirbelschichttrockner auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise etwa 30 Minuten bei 60 C
getrocknet. Die für die Trocknung verwendete Luft wird vorher in einer geeigneten Vorrichtung so behandelt, daß
ihr Feuchtigkeitsgehalt auf weniger als 5 g/m gesenkt wird. Wenn das Gemisch trocken ist, wird es mit einem
Granulator unter Verwendung eines Siebes einer Maschenweite von 1,40 mm klassiert. Auf diese Weise wird das
Gemisch Nr.1 (72,3 kg) erhalten.
Anschließend wird das Granulat des das Paracetamol enthaltenden Brausegemisches aus folgenden Bestandteilen
hergestellt:
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Mononatriumcarbonat 47,325 kg
Monokaliumcarbonat 3*450 kg
Mononatriumcitrat 3,375 kg
Wasserfreie Citronensäure 68,550 kg
Gemisch Nr.1 72,300 kg
Destilliertes Wasser 0,500 kg
90^iges Äthanol 0,500 kg
Das Mononatriumcarbonat und das Mon.okaliumcarbonat werden
mit einem Sieb einer Maschenweite von 2 mm gesiebt» Die Carbonate werden in einen Mischer von großem Fassungsvermögen
gegeben, der mit Schabern zur Verhinderung der Ansatzbildung versehen ist„ Der Mischer wird eingeschaltet,
worauf das destillierte Wasser und das Äthanol zugesetzt werden und der Mischer 5 Minuten betätigt wird. ~
Anschließend wird das Gemisch Nr.1 zugesetzt und 2 Minuten
gemischt. Dann werden das Mononatriumcitrat und die wasserfreie Citronensäure, die vorher gesiebt und kurz
gemischt worden sind, zugesetzt, worauf man den Mischer 2 Minuten drehen läßt« Das Gemisch wird in einen Wagen
ausgetragen und in einem Wirbelschichttrockner mit Heißluft auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise bei 600C
für etwa 30 Minuten getrocknet, bis der Wassergehalt nicht mehr als 0,20$ beträgt. Das Gemisch wird anschliessend
in der beschriebenen Weise mit einem Granulator unter Verwendung eines Siebes einer Maschenweite von
1,4 mm klassiert. Hierbei werden 195 kg des Gemisches Nrβ2 erhalten.
Das Endgemisch wird anschließend wie folgt hergestellt: In einen würfelförmigen Mischer werden 15 kg Vitamin C
und 15 kg Natriumbenzoat, das als Gleitmittel dient und vorher mit einem Sieb einer Maschenweite von 1 mm gesiebt
worden ist, gegebeneAnschließend wird das Gemisch Nr.2 zugesetzt, worauf man den Mischer 20 Minuten laufen
läßt. Hierbei werden 225 kg des Endgemisches erhalten.
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-ίο- 7216072
Das Endgemisch wird in die Aufgabetrichter von Tablettiermaschinen
gefüllt, mitdlein3,00 g-Tabletten (75000 Tabletten)
hergestellt werden, die einen Durchmesser von 23 mm, eine mittlere Dicke von 5,10 mm, eine Druckfestigkeit
von mehr als 3 kg und eine Auflösungszeit von weniger als 2 Minuten haben.
Auf die in Beispiel 3 beschriebene Weise werden Paracetamol-Brausetabletten
(ohne Vitamin C) aua folgenden Bestandteilen hergestellt:
Paracetamol 0,330 g
Kaliumbicarbonat 0,04-2 g
Natriumbicarbonat 1,170 g
Wasserfreie Citronensäure 0,914 g
Wasserfreies Mononatriumcitrat 0,045 g
Natriumsaccharinat 0,003 g
Natriumbenzoat 0,200 g
2,704 g
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Claims (8)
1) Verfahren zur Herstellung von Brausetabletten, die
•wenigstens ein Medikament, ein aus wenigstens einem Alkalibicarbonat und einer aliphatischen Polycarbonsäure
und/oder einem sauren Alkalisalz der Säure bestehendes Brausegemisch und gegebenenfalls übliche
Bestandteile wie Bindemittel, Süasungsmittel und Gleitmittel für die Tablettierung enthalten, dadurch
gekennzeichnet, daß die Granulierung des gegebenenfalls das Medikament enthaltenden Brausegemisches in drei
Stufen vorgenommen wird:
a) geregelte Befeuchtung des gegebenenfalls das Medikament enthaltenden Brausegemisches oder eines seiner
Bestandteile mit einer unter 1 Gew.-^ des Alkalibicarbonate
liegenden Wassermenge zur Auslösung der chemischen Reaktion zwischen dem Bicarbonat und der
Säure in Gegenwart von Feuchtigkeit unter Freiwerden von Kohlensäuregas und Bildung von Wasser,
b) Vortrocknung des befeuchteten Brausegemisches in der Wirbelschicht mit Heißluft, die einen Feuchtigkeitsgehalt
von nicht mehr als 5 g/m und eine Temperatur von nicht mehr als 6O0C hat, wobei die Vorr
trocknung zur Verhinderung der chemischen Reaktion in einer Aufeinanderfolge von kurzzeitigen Trockenvorgängen
erfolgt, und
c) Endtrocknung des granulierten Gemisches mit Heißluft, die einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr
■z
als 5 g/m und eine Temperatur von nicht mehr als 60 C hat, in einer Wirbelschicht, bis der restliche
Wassergehalt des Granulats unter 0,25 Gewe-$,
vorzugsweise zwischen 0,05 und 0,15% liegt.
2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß
die Vortrocknung des befeuchteten Brausegemisches in der Wirbelschicht mit Heißluft in kurzzeitigen aufein-
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folgenden Stufen von je 4 bis 8 Minuten Dauer erfolgt und
die Strömungsgeschwindigkeit der Trockenluft in jeder Stufe von einem Maximum von etwa 6 bis 8 m/Sek. auf
O m/Sek. am Schluß des einzelnen Trockenvorgangs verändert wird.
3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Endtrocknung des granulierten Gemisches mit Heißluft
bei einer Temperatur von nicht mehr als 6O0C in der Wirbelschicht mit einer maximalen Strömungsgeschwindigkeit
der Trockenluft von etwa 6 bis 8 m/Sek. durchgeführt wird.
4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3* dadurch gekennzeichnet,
daß die Gesamtdauer der Vortrocknung und der Endtrocknung 25 bis 30 Minuten bei einer Anfangskorngröße des Brausegemisches
von nicht mehr als 2 mm beträgt.
5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Medikament Acetylsalicylsäure gegebenenfalls in
Verbindung mit Ascorbinsäure verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß als Medikament Paracetamol gegebenenfalls in Verbindung
mit Ascorbinsäure verwendet wird.
7. Verfahren nach Anspruch 6, gekennzeichnet durch die folgenden Stofen:
a) Granulierung des Paracetamols mit höchstens der Hälfte des Alkalibicarbonats (aa) durch geregelte Befeuchtung
mit einer Wassermepge unter 3*5 Gew.-% des Carbonats,
wobei zuerst das Carbonat und dann das Paracetamol mit einer wäßrigen Natriumsaccharinatlösung befeuchtet
wird, (bb) durch Vortrocknung und Trocknung des befeuchteten Gemisches in der Wirbelschicht mit einem Heißluftstrom,
der eine Temperatur von nicht mehr als 60°C und einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 5 g/rrP
hat, für etwa 30 Minuten,
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b) Granulierung des in dieser Weise behandelten Paracetamols
mit dem Brausegemisch (aa) durch geregelte Befeuchtung des restlichen Alkalibicarbonatgemisches
mit einer unter 5 Gew.-% des Bicarbonats liegenden
Menge einer benetzenden Flüssigkeit, Kneten des befeuchteten Gemisches zuerst mit dem Paracetamolgranulat
und dann mit Mononatriurncitrat und wasserfreier Citronensäure, wobei als benetzende Flüssigkeit Wasser oder
ein Gemisch von Äthanol oder Aceton mit Wasser in Anteilen von 30 bis 70$ verwendet werden kann, und (bb)
durch Vortrocknung und Trocknung des Gemisches in der Wirbelschicht mit einem Heißluftstrom, der eine Temperatur
von nicht mehr als 60°G und einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 5 g/nr hat, für etwa J>0 .
Minuten, bis der Wassergehalt nicht mehr als 0,2% beträgt, und
c) Einarbeiten von Natriumbenzoat und gegebenenfalls Vitamin C in das Paracetamolgranulat und das Brause-,
gemisch unter Bildung des Endgemisches, das unmittelbar tablettiert wird.
8. Verfahren nach Anspruch 5* gekennzeichnet durch die
folgenden Stufen;
a) Granulierung des Brausegemisches durch (aa) geregeltes
Befeuchten des Gemisches durch eine unter 1 Gew.-% des Alkalibicarbonats liegende Wassermenge und (bb) durch
Vortrocknung und Trocknung des befeuchteten Gemisches in der Wirbelschicht mit einem Heißluftstrom, der eine
Temperatur von nicht mehr als 60°C und einen Feuchtigkeitsgehalt von nicht mehr als 5 g/nr hat, für etwa
30 Minuten,
b) Herstellung eines Acetylsalicylsäure und gegebenenfalls Ascorbinsäure enthaltenden aktiven Gemisches in
trockener Form und
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c) Vereinigung des granulierten Brausegemisches und des aktiven Gemisches zu einem Endgemisch und Tablettierung
des Endgemisehes.
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