DE2213042A1 - Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Pa?enfanwo!fe"

Dipl.-Ing. P. Wirfri

Dr. V. Schrnied-Kowarzik

Dipl. Ing. G. Dannenberg

. Dr. R V/cinhold, Dr. D. Gudel ? J 1 O ft I <J

6 Frankfurt/M., Gr. Eschenheimer Sir. 39 44 N.y*»4

Neue organische Verbindungen und Verfahren zu deren

Herstellung

Die Erfindung betrifft neue organische Verbindungen der Formel I,

worin R, für Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, Rp für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro oder Amino stehen, R-, Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1-4 Kohlenstoffatome besitzt oder Phenyl bedeutet, R₂. für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, oder R, und R₂, R₂ und-R,,'oder R-. und R^ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, Rj- für V/asserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

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Phenyl, Allyl, Benzyl, 2-Hydroxyäthyl, N-Methylcarbamoyloxyäthyl oder Carbäthoxymethyl bedeutet, Q für die Gruppe

I ⁽

^R8

steht, worin R,- und R„ unabhängig voneinander für Methyl oder Aethyl stehen, oder zusammen eine -CHp-Kette mit 4-6- Kohlenstoffatomen bilden, und Rq Methyl, Vinyl oder Allyl ~ ^ oder eine Gruppe der Formel

-C(CH ) = R bedeutet,

worin Rq eine Alkylidengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z für Hydroxy, Amino, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder füre'ine Dialkylaminoäthyläminogruppe, worin jedes Alkyl 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, steht,

mit der Massgabe, dass

i) nicht mehr als 2 der Substituenten R₁-Rh eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen,

ii) falls einer der Substituenten R₁ und R, für Halogen steht, der andere nicht Halogen bedeuten darf,

iii) nur einer der Substituenten R, und R, oder R„ und Ru für Alkoxy steht,

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iv) 2 Trifluorraethylgruppen sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden dürfen,

ν) nur einer der Substituenten Rp und Tt, jeweils für Nitro oder Amino steht.

vi) falls die Substituenten R₁-Rc für Wasserstoff stehen, und Z Hydroxy bedeutet, dann Q nicht tert.-Butyl bedeuten darf,.

sowie Verfahren zu deren Herstellung.

Erfindungsgemäss gelangt man entweder

a) zu Verbindungen der Formel Ia,

Ia

worin R₁-Rc und Q obige Bedeutung besitzen, indem man Verbindungen der Formel II,

II

R₁, HO Q

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worin R₁-RjI und Q. obige Bedeutung besitzen, mit

einem Halogenid einer anorganischen Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, und das entstandene Reaktionsprodukt (Ä-ddukt) mit einem

Amin der Formel R₅NH₃, worin R besitzt, reagieren lässt,, oder

obige Bedeutung

b) zu Verbindungen der Formel Ia¹,

worin R, -R₂,

und Q obige Bedeutung besitzen

und R* für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, indem man Verbindungen der Formel III,

R,
R,

C-HHR¹

worin

und R₁-' obige Bedeutung besitzen, mit

Verbindungen der Formel Q-CO-X, worin Q obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei

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Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt, und das' Reak tionsprodukt anscnliessend hydrolysiert oder

c) zu Verbindungen der Formel Ia",

worin R, ' und R^¹ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder

Trifluormethyl,

und R-,' unabhängig voneinander

jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor stehen, und R₁-' obige Bedeutung besitzt, indem man Verbindungen der Formel IV,

worin R, ' bis R^,¹ und R ' obige Bedeutung besitzen, mit einem tert.-Butylmagnesiumchlorid oder -bromid in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt, oder

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d) zur Verbindung der Formel Ia

!ti

Ia

H HO

indem man eine Verbindung der Formel Ia, worin R₁-R^ für Wasserstoff, Rj- für Methyl und Q für tert.-Butyl stehen, mit einem Alkalimetallnitrat in konzentrierter Mineralsäure umsetzt oder

e) zu Verbindungen der Formel Ib,

ni

Ib

worin R₁ ^-Rc und Q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Z* für Amino¹, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminoäthylaminogruppe, worin Alkyl jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, steht, indem man Verbindungen der Formel Ia mit dem Halogenid einer anorganischen Säure umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Verbindungen der Formel H-Z¹, worin Z¹ obige Bedeutung besitzt, reagieren lässt, oder

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f) zu Verbindungen der Formel Ib¹, ?1 0

Ib¹

worin R₁-R= und Q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, indem man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel Q-C=N, worin Q obige Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.

Das im Verfahren des Abschnittes a) verwendete Halogenid einer anorganischen Säure ist zweckmässigerweise Thionylchlorid oder -bromid oder Phosphorpentacnlorid, und das inerte organische Lösungsmittel ist zweckmässigerweise Benzol, Diäthyläther oder Methylendichlorid. Die Umsetzung wird vorzugsweise ohne Abtrennung des Reaktionsproduktes (Adduktes) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur soll" zwischen 0° C und Siedetemperatur betragen, die Reaktionsdauer zweckmässigerweise zwischen 1-3 Stunden, unter bevorzugten Bedingungen ca. 2 Stunden, Weder die verwendeten Lösungsmittel, noch die Temperaturen sind kritisch-

Die Verbindungen der Formel Ia können ebenfalls in ihrer tautomeren Form der Formel Iat,

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-C-NHR

I at

worin R₁-Rc und Q die für Verbindungen "der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen. Einfachheitshalber umfassen die Verbindungen der Formel Ia ebenfalls deren tautomere Form der Formel Iat.

Im Verfahren des Abschnittes b) besteht das Lösungsmittel zweckmassigerweise aus Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan oder Heptan. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer inerten Gasatmosphäre, beispielsweise in Stickstoff-, Helium- oder Argonatmosphäre durchgeführt. Die Reaktionstemperatur beträgt zweckmassigerweise zwischen -60 bis -40° C, vorzugsweise zwischen -55 und -45° C. Die Reaktionsdauer soll zweckmassigerweise zwischen 1 und 3 Stunden, vorzugsweise jedoch ca. 2 Stunden betragen. Die anschliessende Hydrolyse wird in an sich bekannter Weise, vorzugsweise mit Hilfe einer wässerigen Ammoniumchloridlösung durchgeführt.. Weder die verwendete Temperatur noch das Lösungsmittel sind für die Umsetzung kritisch.

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Im Verfahren des Abschnittes c) besteht das Lösungsmittel zweckmässigerweise aus Diäthyläthe'r oder Tetrahydrofuran, und die Reaktion wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoffatmosphäre durchgeführt. Die Reaktionstemperatur soll zweckmässigerweise zwischen 25° C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches betragen, vorzugsweise wird jedoch bei Siedetemperatur gearbeitet. . Die Reaktionsdauer beträgt zwischen J5 urid 24 Stunden, unter bevorzugten Bedindungen zwischen ca. l6 und 20 Stunden. Weder das verwendete Lösungsmittel, noch die Reaktionstemperatur sind kritisch. Dieses Verfahren.wird bevorzugt zur Herstellung derjenigen Verbindungen der Formel Ia", worin R, und R₂, jeweils für Wasserstoff stehen und, worin Rp und R^, jeweils eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen.

Das Verfahren des. Abschnittes d) besteht aus der Umsetzung von ^-tert.-Butyl-^-hydroxy^-methyl-phthalimidih mit einem Alkalimetallnitrat, beispielsweise Kaliumnitrat, in konzentrierter Mineralsäure, beispielsweise in konzentrierter Schwefelsäure. Zweckmässigerweise erfolgt diese Umsetzung bei Temperaturen zwischen -20 und +50° C, vorzugsweise bei Temperaturen zwischen 0 und 25° C Die Reaktionsdauer soll ca. 24 Stunden betragen. Die angewendeten Temperaturen sind nicht kritisch.

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Im Verfahren des Abschnittes e) können als Halogenide von Mineralsäuren beispielsweise Thionylchlorid -oder -bromid oder Phosphorpentachlorid verwendet werden. Obzwar bei dieser Umsetzung die Verwendung eines Lösungsmittels nicht notwendig ist, ist es trotzdem günstig, die Umsetzung in einem inerten aromatischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol durchzuführen. Geeignete Reaktionstemperaturen betragen zwischen 50 und 175° C, vorzugsweise zwischen 75 und 150⁰ C. Falls jedoch ein Lösungsmittel verwendet wird, soll die Reaktionstemperatur zwischen 50° C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches betragen, wobei jedoch die Siedetemperatur bevorzugt wird. Die übliche Reaktionsdauer beträgt zwischen 1 und 10 Stunden, unter bevorzugten Bedingungen zwischen 2 und 5 Stunden. Die Behandlung des Reaktionsproduktes mit Ammoniak, einem Amin oder einem Alkanol erfolgt entsprechend dem Reaktionsmittel. Falls Ammoniak verwendet wird, ist es günstig, das Reaktionsgemisch mit Ammoniak zu sättigen und hierbei als inertes organisches Lösungsmittel Benzol, Tetrahydrofuran oder Methylenchlorid zu verwenden. Die Reaktionstemperatur soll zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches betragen, vorzugsweise wird jedoch bei Raumtemperatur gearbeitet. Weder das verwendete Lösungsmittel, noch die Reaktionstemperatur sind jedoch kritisch. Bei Raumtemperatur beträgt die Umsetzungsdauer zwischen 1 und 2h Stunden.

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Bei Verwendung eines Alkanols soll die Reaktionstemperatur zwischen Raumtemperatur und Siedetemperatur des Alkanols betragen. Normale Reaktionszeiten betragen zwischen 1 und 24 Stunden. Bei Verwendung eines Dialkylaminoäthylamins, das nicht flüssig ist, erweist es sich als notwendig, die Reaktion in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Benzol oder Methylen--Chlorid durchzuführen. Die Reaktionstemperatur soll zweckmässigerweise zwischen 15 und. 150° C betragen, bei Verwendung eines Lösungsmittels zwischen 20° G und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches. Zweckmässigerweise führt man die Umsetzung bei Raumtemperatur durch. Weder das verwendete Lösungsmittel, noch die Temperaturen sind kritisch.

Im Verfahren des Abschnittes f) verwendet man als Lösungsmittel zweckmässigerweise Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan oder Heptan. Die Umsetzung wird vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre, beispielsweise in einer Stickstoff-, Helium- oder Argonatmosphäre durchgeführt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen -5° und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisehes, vorzugsweise jedoch zwischen 50° C und Sie- " detemperatur des Reaktionsgemisches. Die Reaktionszeiten betragen üblicherweise zwischen 1 und 8 Stunden, unter bevorzugten Reaktionsbedingungen ca. 6 Stunden. Weder das verwendete Lösungsmittel, noch die Temperaturen sind jedoch kritisch. Die nachfolgende Hydrolyse kann

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auf an sich bekannte Weise, vorzugsweise mit Hilfe einer wässerigen Ammoniumchloridlösung durchgeführt werden.

Zu Verbindungen der Formel Hn,

Un

worin R₁-H^ die für Verbindungen der Formel I angegebene Bedeutung besitzen und Q,¹ die gleiche Bedeutung wie Q, der Verbindungen der Formel I besitzt mit der Ausnahme, dass es nicht für tert.-Butyl steht, falls R₁-Ri₁ Wasserstoff bedeuten (Spezialfall von. Verbindungen der Formel II), kann man gelangen, indem entsprechende Verbindungen der Formel Ia', worin Rp-' für Methyl oder Phenyl steht, mit einer starken Base, wie beispielsweise Natrium- oder Kaiiumhydroxid, in einem ein- oder zweiwertigen Alkohol wie Methanol, Aethanol, Propanol, Isoporpanol, Butanol, Isobutanol oder Aethylenglykol behandelt. Die Umsetzung wird zweckmässigerweise bei Tempenaturen zwischen 50° C und Siedetemperatur des Reaktionsgemisches/ vorzugsweise bei Siedetemperatur, durchgeführt. Die Reaktionsdauer beträgt zwischen 12 und 72 Stunden unter bevorzugten Bedingungen zwischen 18 und 40 Stunden. Nach Beendigung der Umsetzung wird das Reaktionsgemisch mit konzentrierten" Mineralsäuren wie beispielsweise Schwefelsäure oder Chlorwasserstoffsäure versetzt.

Die von der Formel Hn nicht umfassten Verbindungen der Formel II sind bekannt.

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Die Verbindungen der Formel Hn sowie das Verfahren zu deren Herstellung bilden einen Teil der vorliegenden Erfindung«

Zu Verbindungen der Formel III kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel V,

worin R₁-H^ die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen und Rj-' obige Bedeutung besitzen, mit einem Lithiumalkan mit 1-4 Kohlenstoffatomen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Hexan oder Heptan in Abwesenheit von Sauerstoff, vorzugsweise in einer Inertgasatmosphäre wie einer Stickstoff-, Helium- oder Argonatmosphäre umsetzt. Geeignete Reaktionstemperaturen liegen zwischen -70 und +20° C.

Die nach obigem Verfahren erhaltenen Verbindungen der Formeln Hn..und III können auf an.sich bekannte Weise,"beispielsweise durch Auskristallisation .isoliert und gereinigt werden.

Die in den obigen Verfahren verwendeten Ausgangsverbindungen, deren Herstellung nicht beschrieben ist, sind entweder bekannt oder können aus bekannten Ausgangsverbindungen auf an sich bekannte Weise hergestellt werden.

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Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigenschaften, die sich insbesondere in einer schwach beruhigenden sedativ/hypnotischen Wirkung äussern.

Die Verbindungen der Formel I können deshalb als leichte Beruhigungsmittel mit sedativ/hypnotischer Wirkungsrichtung verwendet werden.

Die täglich zu verabreichende Menge an Verbindungen der Formel I beträgt zwischen 6o und J5(XK) mg, die zweckmässigerweise in gleichen Dosen zwischen 15 und 15OO mg 2-4mal täglich oder in Retardform verabreicht werden.

Von den Verbindungen der Formel I sind die Verbindungen 3-t-Butyl~3-hydroxy-2-methylphthalimidin, ^-t-Butyl-jJ-hydroxy^-niethoxy^-methylphthalimidin, 3-t-Butyl-5-chlor-5-hydroxy~2-methylphthalimidin, 3>-t-Butyl-2,5-dimethyl-3-hydroxyphthalimidin und 2-Aethyl-5-methyl-3-t-butyl-3~hydroxyphthaiimidin besonders wirksam.

Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel Ia auch in Form ihrer Alkalimetallsalze verabreicht werden. Solche Salze erhält man, indem man Verbindungen der Formel Ia mit einem Alkalimetallhydroxid wie Natrium-, Kalium- oder Lithiumhydroxid behandelt. Die Verbin-

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düngen der Formel Ib, worin Z¹ für Amino oder eine Dialkylaminoäthylaminogruppe steht, können in Form ihrer Säureadditionssalze verabreicht werden. Diese Säureadditionssalze' können erhalten werden, indem man die freie Base mit einer geeigneten Säure, beispiels- . weise einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder einer organischen Säure wie Bernsteinsäure behandelt.

Die Erfindung betrifft ebenfalls phramezutische Zu-* sammensetzungen von Verbindungen der Formel I oder Alkalimetallsalzen von Verbindungen der Formel Ia oder Säureadditionssalzen von Verbindungen der Formel Ib, worin Z¹ für Amino oder eine Dialkylaminoäthylaminogruppe steht, mit pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffen oder Verdünnungsmitteln.

Eine bevorzugte pharmazeutische Zubereitung ist eine Kapsel, die den Wirkstoff enthält.

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Beispiel 1: 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidin

In einen mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr versehenen Kolben, durch den Stickstoff geleitet wird, werden bei Raumtemperatur 15,2 g (1,108 Mol) N-Methylbenzamid in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran gegeben. Das Reaktionsgefäss wird in ein Eisbad getaucht und auf eine innere Temperatur von 5° C abgekühlt. Danach wird gerührt und tropfenweise 152 ml einer 1,6 molaren n-Butyllithium (0,24 Mol) Lösung in Hexan tropfenweise während ca. einer Stunde zugefügt, wobei die Temperatur unter 8° C gehalten wird. Das erhaltene rote Dilitniumsalz wird bei einer Temperatur von 5° C noch eine weitere Stunde gerührt und danach auf eine innere Temperatur von -50° C abgekühlt. Zu der kalten Lösung wird eine Lösung von 12,9 S (0,108 Mol) Trimethylacetylchlorid (Pivaloylchlorid) in 75 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran tropfenweise während ca. 45 Minuten zugefügt, wobei die Temperatur zwischen -60 und -40° C gehalten wird. Die erhaltene Lösung wird während 2 Stunden bei -50° C gerührt und danach auf 0° C erwärmt. Das erhaltene Addukt wird mit 100 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumchloridlösung behandelt, wobei die Temperatur unter 10° C gehalten wird. Die erhaltenen Phasen werden getrennt und die Tetrahydrofuranphase über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und im Vakuum verdampft.

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Das erhaltene OeI wird mit kaltem Aether verrieben. Hierbei erhält man das»3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Smp. l66,8-l67° C.

Beispiel 2: .

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens* jedoch bei Srsatz des dort als Ausgangsverbindung verwendeten N-Methylbenzamids durch

a) N-Methyl-4-methoxybenzamid,

b) 4-Chlcr-N-methylbenzamid,

c) 6-Cnlor~N-methylbenzamid,

d) N-Phenylbenzamid,

e) 4-Fluor-N-methylbenzamid,

f) N-Methyl-4-phenylbenzamid,

g) 4-Dimethylarnino-N-methylbenzamid, h) 5-Methoxy-N-methylbenzamid,

i) N,4-Dimethylbenzamid,

j) 4,5-Dichlor-N-methylbenzamid,

k) 4-t-Butyl-N-methylbenzamid,

1) 4-Aethyl-N-methylbenzamid,

m) 6-Chlor-N-methylbenzamid,

n) 3i 4-Dimethoxy-N-methylbenzamid,

o) N-Methyl-4-nitrobenzamid,

p) N-Methyl-4-aminobenzamid, oder

q) N-Methyl-4,5-methylendioxybenzamid

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gelangt man zu folgenden Verbindungen:

a) 3-t-Butyl-3-hydroxy-5-methoxy-2-methylphthalimidin vom Smp. 165-166 ,5⁰C,

b) 3-t-Butyl-5-chlor-5-hydroxy-2-methylphthälimidin vom Smp. 192° C,

ο) 3-t-Butyl-7-chlor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Smp. 202,5-205,5° C,

d) ^-t-ButylO-hydroxy^-phenylphthalimiäin vom Smp. 165-165,5° C,

e) 5-t-Butyl-5-fluor-5-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Smp. 165-I67⁰ C,

f ) 3~t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5-phenylphthalimidin vom Smp. 202-203° C,

g) 3-t-Butyl-5-dimethylamino-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Smp, I78-I83⁰ C,

h) 5-t-Butyl-3-hydroxy-6-methoxy-2-methylphthalimidin vom Smp. 140,5-1^1,5° C,

i) 5-t-Butyl-2,5-dimeth3rl-3-hydroxyphthalimidin vom Smp. I67-I69⁰ C, . *

j) 3-t-Butyl-5,6-dichlor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Smp. 195,5-196,5° C,

i) 3,5-bis (t-Butyl) -J-hydroxy-^-methylphthalimidin Smp. 182,5-183,5^O C,

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1) 3-t-Butyl-5-äthyl-3M:ydroxy-2-methylphthalimidin vom Sffip. I56-I37⁰ C,

m) J-t-Butyl-S-chlor-^-äthyl-J-hydroxyphthalimidin vom Smp. 144-145° C,

n) 5-t-Butyl-4,5-diniethox3^-3-hydroxy-2-methylpt)thalimidin vom Smp. 150-151,5⁰Q,

ο) ^-t-Butyl-^-hydroxy^-methyl-S-nitrophtnalimidin,

p) 5-Amino-3-t-butyl->-hydroxy-2-methylphtbalimidin oder

q) j5-t-Butyl-3-hydroxy~3>-methyl-5j6-methylendioxyphthalimidin.

Beispiel ^:

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz des dort verwendeten N-Methylbenzamids durch die folgenden Verbindungen

a) N-Hethyl-6-methoxybenzamid,

b) N-Methyl-3,6-bis(trifluormethyl)benzamid,

c) N,3-Dimethylbenzamid oder

d) N-Methyl-j5-methoxybenzamid

gelangt man zu folgenden Verbindungen ·

a) 3-t-Butyl-3-hydroxy-7-methoxy-2-methylpht■haίimίäln,

b) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-4,7-bis(trifluormethyl) phthaiimidin,

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c) 3-t-Butyl-2,4-dimethyl-5-hydroxyphthalimidin oder

d) >-t-Butyl-5-hydroxy-4-methoxy-2-methylphttialimidin

Beispiel 4:

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Trimethylacetylchlorid durch folgende Verbindungen

a) 2,2-Pentamethylenpropanoylchlorid oder d) 2,2-Hexamethylenpropanoylchlorid

gelangt man zu folgenden Verbindungen

a) 3-(l, l-[Cyciop.entamethylen3äthyl)->·■■hydroxy.-2-methylphthallrήidiri vom Smp. 145,5-146,5° C,

methylphthalimidin vom Smp. 145,8-146,5° C.

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von N-Methyibenzamid durch 4-Chlor-N-methylbenzamid und bei Ersatz von Trimethylacetylchlorid durch folgende Verbindungen

b) 2,2-Dimethyl-4-pentoylchlorid oder

c) Methacryloylchlorid

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gelangt man zu folgenden Verbindungen

b) 3-(l,l-Diraethyl-5-butenyl)-5-chlor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin vom Smp. 138-14O° C,

^c) J-Hydroxy-^-isopropenyl-S-chlor^-methylphthalimidin vom Smp. 175-177° C.

Beispiel 5:

Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Trimethylacetylchlorid durch die nachfolgenden Verbindungen

a) 2-Methylbutanoylchlorid,

b) 2,2-Tetramethylenpropanoylchlorid, oder

c) 2,2,5-Trimethyl-3-butanoylchlorid

gelangt man zu folgenden Verbindungen

ti

a) 5-(l-Aethyl-2-methylpropyl)-5-hydroxy-2-methylphthalimidin,

b) 3-Hydroxy-2-methyl-5-(l-niethylcyclopentyl)- · phthalimidin oder

phthalimidin.

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Beispiel 6: ^-t-Butyl^-

phthalimidin

a) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphthalimidin

In einen Kolben versehen mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, der unter Stickstoffatmosphäre gehalten wird, gibt man 50 g (0,2l6 Mol) 4-Chlorbenzanilid und 1 Liter Tetrahydrofuran. Das Gemisch wird auf -60° C abgekühlt und mit 3l8 ml (0,475 Mol) n-Butyllithium (15 $ in Hexan) tropfenweise versetzt, wobei die Temperatur zwischen -50° und -6o° C gehalten wird. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 2 Stunden bei -60°C gerührt und danach 25,99 g (0,216 Mol) Pivaloylchlorid in 200 ml Tetrahydrofuran tropfenweise zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen -50° und -60° C gehalten wird. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei -60° C gerührt, danach auf -20° C erwärmt und mit 200 ml einer wässerigen gesättigten Ammoniumchloridlösung versetzt. Das Gemisch wird abfiltriert, die Phasen getrennt und die organische Phase, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Danach wird abfiltriert und das Lösungsmittel verdampft. Der zurückbleibende weisse Rückstand wird mit Aether behandelt. Das erhaltene 3~t-Butyl-5-ehlor-3-hydroxy-2-phenylphtnalimidin schmilzt bei 198,5-200,5°. C.

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b) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid

Ein Gemisch yon 42 g (0,136 Mol) 3-t-Büityl-5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphtnäiimidin, 50 g (0,72. Mol) Kaliumhydroxid, 300 ml Aethylenglycol und 150 ml Wasser wird während 24 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Danach wird abfiltriert. Das Filtrat wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und der weisse Niederschlag abfiltriert. Nach Umkristallisieren aus Isopropanol/Wasser (1:1) erhält man das 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid vom Smp. I6O-I6I⁰ C.

c) 3-t-Buty^-5-eh^or-3-hydroxy-2-äthylpkthalimidin

Ein Gemisch von 4,09 g (0,0l6 Mol) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphüialid, 3 ml (0,04 Mol) Thionylchlorid und 100 ml Benzol wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in 50 ml Aether gelöst. Zu der ätherischen Lösung gibt man 25 g einer 70 #igen Lösung von Aethylamin in Wasser (0,26 Mol). Das erhaltene Gemisch wird während l8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach die Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der gebildete gelbe Niederschlag wird durch Behandeln mit Wasser gereinigt. Das erhaltene 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-äthylphthalimidin schmilzt bei 144-145° C.

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Beispiel 7:

Unter Verwendung des im Beispiel 6 b)"beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von j5-t-Butyl-5-chlor~ 3-hydroxy-2-phenylphthalimidin durch die entsprechenden Verbindungen des Beispiels 2, erhält man folgende Verbindungen der Formel II:

a) J-t-Butyl-J-hydroxy-o-methoxyphthalid,

b) 3-t-Butyl~5-chlor-3-hydroxyphthalid,

c) J-t-Butyl-T-chlor-^-hydroxyphthalid,

d) J-t-Butyl-5-hydroxyphthalid,

e) ^-t-Butyl-S-fluor-J-hydroxyphthalid,

f) 3-t-Butyl-3-hydrox3'--5_phenylphthalid,

g) jS-t-Butyl^-dimethylamino-^-hydroxyphthalid, h) J-t-Butyl-^-hydroxy-e-methoxyphthalid,

i) 5-t-Butyl-2₄5-dimethyl-3-hydroxyphthalid,

j) 3-t-Butyl-5,ö-dichlor-J-hydroxyphthalid,

k) 3,5-bis(t-Butyl)-J-hydroxyphthalid,

1) J-t-Butyl-S-äthyl-^-hydroxyphthalid,

m) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid,

n) J-t-Butyl-^ö-dimethoxy-J-hydroxyphthalid,

o) 3-t-Butyl-J-hydroxy-5 oder 6-nitrophthalid,

p) 5 oder o-Amlno-J-t-butj^l-J-hydroxyphthalid, oder

q) 3-t-Butyl-5-hydroxy-5io-methylendioxyphtiialid.

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2213X) 4

Beispiel 8:

Unter Verwendung des im Beispiel 6 b) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 5-t-Butyl-5-chl.ör-3~hydroxy~2-phenylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des-Beispiels 3 erhält man folgende 'Verbindungen der .Formel TX:

a) 3-it-Butyl-3-hydroxy-7-5methoxyphthalid,

b) 3-t-Butyl->-hydroxy-4,7-bis(trifluormethyl)phthälld,

c) ^-t-Butyl-^-methyl-J-hydroxyphthalid, oder

d) 3-t-Butyl-3-hydroxy-4-roethOxyphthalid.

Beispiel 9»

Unter Verwendung des in Beispiel 6 b) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei· Ersatz von 3-t*-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 4 erhält man folgende Verbindungen der Formel II:

a) 3-(l ,l-fCyclopentamethylenJäthyl)-5-hydro.xyph'thalid,

b) J-(I,l~Dimethyl-3-butenyl)-5-chlor-3-hydroxyphthalid,

°) J-Hydroxy-^-isopropenyl-S-chlorphthalid oder

d) ^- (], l- [Cyclohexarnethylen jäthyl) -^-hydroxyphthalid.

? π 9 H 0 / ι

- 26 - ' 600-6424

Beispiel 10:

Unter Verwendung des im Beispiel 6 b) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-phenylphthalimidin durch die entsprechenden Verbindungen des Beispiels 5 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel II:

a) 3-(l-Aethyl-2-methylpropyl)-3-hydroxyphthalid_J

b) 3-Hydroxy-j5-(1-methylcyclopentyl)phthalid oder

c) 3-Hydroxy-3-(1,1,2-trimethylallyl)phthalid.

Beispiel 11: 3-Amino-3-t-butyl-2-methylphthalimidin

Eine Lösung von 8 g (0,0036 Mol) 2-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidin und 40 ml Thionylchlorid in 75 ml Benzol wird während 2 Stunden am Rückflusskünler zum Sieden erhitzt. Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das verbleibende OeI in 15 ml Benzol gelöst. Die benzolische Lösung wird mit einer konzentrierten aramoniakalischen Benzollösung vermischt und das Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel werden im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchloridlösung wird mit 1OO ml einer 2N Natriumhydroxidlösung gewaschen, danacn über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum verdampft. Der erhaltene Rückstand wird filtriert, der FilterrUckstarid mit Wasser gewaschen und getrocknet. Das so erhaltene 2-Amino-j5-t-butyl-2-methyl-phthalimidin schmilzt bei 195-195,5° C.

'· U 9 b 1. 0 / 1 ? 0

- 27 - ' 600-6424

Beispiel 12:

Unter Verwendung des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalijnidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 2 gelangt man zu folgenden Verbindungen" der Formel Ib:

a) 3-Amino-3-t-butyl-5-metho:^-2-methylphthalimidin_i

b) 3-Amino-3-t-butyl-5-chlor-3-methylphthalimidine

c) 3-Ainino-3-t-butyl-7-chlor-2-methy !phthalimidine

d) J-Amino-^-t-butyl-^-phenylphthalimidin,

e) 3-Amino-3-t-butyl-5-fluor-2-methylphthalimidin,

f) 3-Amino-3-t-butyl-2-methyl-5-phenylphthalimidin,

g) 3-Amino-3-t-butyl-S-dimethylamino^-methylphthalimidin, h) J-Amino-^-t-butyl-o-methoxy^-methylphthalimidin,

i) 3-Amino-3-t-butyl-2,5~dimethylphthalimidin,

j) 3-Amino-3-t-butyl-5,6-dichlor-2-methylphthalimidine

k) 3-Amino-3e 5-bis(t-butyl)-2-methylphthalimidin,

1) 3-Amino-3-t-bαtyl-5-äthyl-2-methylphthalimidin,

m) 3-Amino-3-t-butyl-5-chlor-2-äthylphthalimidine

n) 3-Amino-3-t-butyl-^]l,5-dimethoxy-2-methylphthalimidin,

o) 3-Amino-3-t-butyl-2-methyl-5 oder 6-nitrophthalimidine

p) 3,5 oder 6-Diamino-3-t-butyl-2-methylphthalimidin oder

q) 3-Amino-3-t-butyl-2-methyl-5e 6-methylendioxyphthalimidin.

209840/1204

Beispiel 13«

Unter Verwendung des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von j5-t-Butyl-j5-hydroxy-2-methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 3, gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

a) J-Amino-J-t-butyl-T-methoxy^-methylphthalimidin,

b) 3-Amino-3-t-butyl-2-methyl-4,7-bis-(trifluormethyl) phthalimidine

c) 3-Amino-3-t-butyl-2,4-dimethylphthalimidin oder

d) J-Amino-^-t-butyl-^-methoxy^-methylphthalimidin.

Beispiel 14;

Unter Verwendung des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalifnidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 4, gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

a) 3-Amino-3-(l,1[cyclopentanethylen]äthyl)-2-' methylphthalimidine

b) 3-Amino-3-(l_Jl-dimethyl-3-butenyl)-5-chlor-2-methylphthalimidin,

c) J-AminoO-isopropenyl-S-chlor^-methylphthalimidin oder

d) 3-Amino-3-(l ,![cyclohexamethylenJäthy^-^-hydroxy-2-methylphthalimidin.

2O98A0/ 1204

- 29 - 600-6424 '

Beispiel 1$:

Unter Verwendung des in Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von j5-t-Butyl-j5~hydroxy-2-methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 5> gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

a) 3-Afflino-3-(l-äthyl-2-methylpropyl)-2-methylphthaliinidin_J

b) 3-Amino-2-methyl-(l-rnethylcyclopentyl)phthalimidin oder

c) 3-Amino-2-raethyl-5-(l,l_J2-trimethylallyl)phthalimidin.

Beispiel 16: J> -t-Butyl-^-methoxy-2-methylphthalimidin

Eine Lösung von 8 g (0,00^6 Mol) j5-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalirnidin und 40 ml Thionylchlorid in 75 ml Benzol wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das zurückbleibende OeI in 100 ml Methanol gelöst. Nach Stehen bei Raumtemperatur während 18 Stunden wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und hierbei als Rückstand das 5-t-Butyl-3-methoxy-2-methylphthalimidin als ein OeI erhalten, das mit Hilfe der CHN-Analyse, des NMR- und des IR-Spektrums charakterisiert wird.

0/1204

- 30 - ' 600-6424

Beispiel 17:

Unter Verwendung des im Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3~t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthaliir.idin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 2 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ic:

a) 3-1-Butyl-3.- 5-dimethoxy-2-rnethylphthaliπlidin,

b) 3-t-Butyl-5-chlor-3-methoxy~2-methylphthalimidin,

c) ^-t-Butyl^-chlor-J-methoxy^-methylphthalimidin,

d) 5-■t-Butyl-3-methoxy-2-phenylphthalimidin,

e) 5-t~Butyl-5-fluor-3-methoxy-2-methylphthalimidin,

f) ^-t-Butyl^-methoxy^-methyl-S-phenyl phthalimid in,

g) 3-t-Butyl-5-dimethylamino-J-methoxy-S-methylphthalimidin, h) 3-t-Butyl-3,6-dirnethoxy-2-methylphthalimidin,

i) 3-t-Butyl-2,S-dimethyl-^-methoxyphthalimidin,

j) 2-t-Butyl-5,ö-dichlor-J-methoxyphthalimidin,

k) 3,5~bis(t-butyl)-3-methoxy-2-methylphthalimidin,

l) 3-t-Butyl-5-äthyl-3-methox3'■-2-rnethylphthalimidin,

m) 3-'fc~B^utyl~5-chlor-2-äthyl-3-niethoxy-5-methylphthalimidin_J

n) 3-t-Butyl-3, ¹^, 5-trimethoxy-2-methylphthalimidin,

o) 3-t-Butyl-3-methüxy-2-methyl-5 oder 6-nitrophthalimidin,

p) 5 oder 6-Amlno-3-t-butyl-3-methoxy-2-methylpht^ialimidin, oder

q) 3-t™Butyl-3-nietiioxy-2-methyl-5j6-methylendioxyprithalii!iidin.

2098 40/1204

- 51 - 600-64-24

Beispiel l8:

Unter Verwendung des im Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-j5.-hydroxy-2-methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 3 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

a) 5~t-Butyl-3,T-dimethoxy^-methylphthalimidin,

b) 3-t-Butyl-3-methoxy-2-methyl--ⁱl·,T-bis(trifluormethyl) phthaiimidln,

c) 3-t-Butyl-2,4-dimethyl-3-methoxyphthalimidin oder

d) 3-t-Butyl-3, 4-dirsethoxy-2-methylphthalimidin.

Beispiel 19:

Unter Verwendung des im Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-3>-hydroxy-2-rnethylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 4, gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

a) 3-(1,1-[Cyclopentanethylenjäthyl )-;3-mettioxy-2-

methylphthalimidin,

b) 3-(I₃l-Dimethyl-3-butenyl)-5~chlor-3-methoxy-2-methylphthalimidin,

c) 3-Isopropenyl-5-chlor-3-methoxy-2-methylphthalimidin oder

d) 3-(l_?l-[Cyelohexamethylen]äthyl)-3-methoxy-2"-methylphthalimidin.

2098A0/120A

- 52 - 600-642

Beispiel 20;

Unter Verwendung des im Beispiel l6 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von J-t-Butyl-5-hydroxy-2-methylphthalimid durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 5* gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

.a) 3-(l-Aethyl-2-methylpropyl)-^-methoxy^-methylphthalimidin,

b) ^-Methoxy^-methyl-J-(1-methylcyclopentyl)phthalimidin oder

c) 5-Methoxy-2-methyl-3-(l,l,2-trimethylallyl)phthalimidin,

Beispiel 21: ^-t-Butyl-3-(2-fdimethylamino]Ethylamino)-2-methylphthalimidin

Eine Lösung von 8 g (0,0036 Mol) 3-t-Butyl-3-hydroxy~2-methylphthalimidin und 4o ml Thionylchlorid in 50 ml Benzol wird während 2 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das zurückbleibende OeI in 15 ml Benzol gelöst. Die Lösung wird einer Lösung von 11,5 ml (0,0102 Mol) eines unsymmetrischen Dimethyläthylendiamins in 50 ml Benzol zugefügt und das Gemisch während 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, Danach werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt und der Rückstand in Methylenchlorid gelöst. Die Methylenchlcridlösung wird mit 100 ml einer 2N wässerigen

209840/ 120A

- 33 - 600-6424

Natriumhjrdroxidlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Das zurückbleibende OeI wird in Isopropanol gelöst, die Isopropanollösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff behandelt und der gebildete Niederschlag· aus Acetonitril umkristallisiert. Das erhaltene 3-t-Butyl- J>~ (2- [dimethylamine]äthylamino)-2-methylphthalimidindihydrochlorid schmilzt bei 142-143,5° C.

Beispiel 22:

Unter Verwendung des im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens,, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-3~hydroxy-2-methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 2, gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib in Form ihrer Dihydrochloride:

a) 3-t-Butyl-3-(2-[dimethylamine]äthylamino)-5-methoxy-2-methylphthalimidine

b) 3-t-Butyl-5-chlor-3-(2-[dimethylamine]äthylamino)-2-methylphthalimidin,

c) 3-t~Butyl-7-chlor-3-(2~[dimethylamine]äthylamino)-2-methylphthalimidin,

d) 3~t~Butyl-3-(2-[dimethylamine]äthylamino)-2-phenylphthalimidin,

e) 3-t-Butyl-3-(2-[dimethylamine]äthylamino)-2-methylphthalimidin,

209840/1204

- 34 - 600-6424

f) 3--t-Butyl-3-(2--[dimethylamine ] äthylamino )-2-methyl-5-phenylphthalimidine

g) 3-t-Butyl-5-dimethylamino-3-(2-[dimethylamineJäthylamino)~2~methylphthalimidin,

h) J-t~Rutyl-3-(2-[dimethylamino]äthylamino)-6-methoxy-2-methylphthalimidin,

i) 3-t-Butyl-2,5-dimethy 1.-3- (2- [dimethylamino]äthylamino)-phthalimidin,

«3) 3-t-Butyl-5i6-dichlor-3-(2-[dimethylamine)]äthylamino)-2-methylphthalimidin,

k) 3,5-bis(t-Butyl)-3-(2-[dimethylamino]äthylamino)-2-methylphthalimidin,

1) 3-t-Butyl-3-(2-[dimethylamino]äthylamino)-3-äthyl-2-methylphthalimidin,

m) 3-fc-B^utyl-5-chlor-2-äthyl-3-(2-[dimethylaminojäthylamino)-phthalimidin,

n) 3-t-Butyl-4,5-dimethoxy-3-(2-[dimethylaminojäthylamino)-2-methyl-phthalimidin,

o) 3-t-Butyl-3~(2-[dimethylamine]äthylamino)-2-methyl-5 oder 6-nitrophthalimidin,

p) 5 oder 6-Amino-3-t-Butyl-3-(2-[dimsthylamino]äthylamino) -2-methylphtha.limidin, oder

q) 3-t-Butyl-3-(2-[dimethylamine]äthy!amino)-2-methyl-5,6-methylendioxyphthalimidin.

209840/12OA

- 55 - 600-6424

Beispiel 2^:

Unter Verwendung des im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von' 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 5> gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

a) 3-t-Butyl-j5-(2-[diHB thylamino]Ethylamino)-7-methoxy-2-methylphthalimidinj

b) J-t-Butyl-^-(2-[dimethylamine]Ethylamino)-2-methyl-) 4,7-bis(trifluormethyl)phthalimidin, _;

c) J-t-Butyl-2,4-dimethyl-3-(2-[dimethylamineJäthylamino)phthalimidine oder

d) 5-t-Butyl-3-(2-[dimethylamine]äthylamino)-4-methoxy-2-methylphthalimidin.

) Beispiel 24:

Unter Verviendung des im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-J-hydroxy-2-methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 4 gelangt man zu folgenden Verbindungen der ) Formel Ib:

a) 5-(l,l-[Cyclopentamethylen]äthyl)-3-(2-[dimethylamino] ätnylamino)-2-methylphthalimidin,

209840/12CU

- 36 - 600-6424

b) 5-(l,l-Dimethyl-5-butenyl)-5-chlor-3-(2-[dimethylamino ]äthylarnino)-2-methyiphthalimidin,

c) 3-(2-[Dimethylamine]athylamino)-^-chlor-J-isopropenyl-2-methylphthalimidin oder

> d) 5-(l,l-fCyclohexamethylen]äthyl)-3-(2-rclimethyl-

aminoJäthyl)-2-methylphthalimidin.

Beispiel 23:

Unter Verviendung des im Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-) methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 5 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

a) 3-(l-Aethyl-2-methylpropyl)-3-(2- [dimethylamine)] Ethylamino)-2-methylphthalimidine

> b) 3~(2-[Dimethylamino]äthylamino)-2-methyl-3-(l-methyl-

cyclopentyl)-phthalimidin, oder

c) 3-(2-[Dimethylamine]äthylamino)-2-methyl-3-(1,1,2-trimethylallyl)phthalimidin.

Beispiel 26: 3-t-Butyl-5,6-dichlor-3-hydroxy-2—methylphthalimidin

Zu einer Suspension von 1,8 g (O,O65 g-Atome) Magnesium-

2098A0/120A

- >7 ■-■ 600-6424

spänen in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran werden in Stickstoff atmosphäre tropf emieise 6,3 g (O,O65 Mol) 2-Chior~2-methylpropan gelöst in 100 ml trockenem Tetrarrydrofuran zugesetzt., und die Reaktion mit einem Tropfen Aethylbromid katalysiert. Nach beendeter Umsetzung wird das Gemisch während 2 Stunden zum Sieden erhitzt, danach auf Baumtemperatur abgekühlt und anschllessend mit 10 g (O,O435 Mol) 4,5~Dichlor-2-methylphthalimidin, gelöst in 100 ml Tetrahydrofuran tropfenweise versetzt. Das erhaltene Gemisch wird, während 18 Stunden zum Sieden erhitzt. Danach wird das Gemisch mit Hilfe von Eis abgekühlt und mit 100 ml Wasser versetzt. Nach Abfiltrieren werden die gebildeten Phasen getrennt. Die organische Phase wird über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, abfiltriert und eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird aus Isopropanol/Wasser (1:1) umkristallisiert. Das erhaltene j5-t-Butyl-5> 6-dichlor-3~hydroxy-2-methylphthalimidin-hydrat schmilzt bei 195,5-196,5° C.

Beispiel 27: ^-^t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-3 oder 6-nitrophthalimldin

Eine Lösung von 20 g (0,09 Mol) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidin in 8o ml konzentrierter Schwefelsäure wird auf 0° C abgekühlt und mit einer Lösung von 13 g (0,129 Mol) Kaliumnitrat in 80 ml konzentrierter Schwefelsäure tropfenweise unter Rühren versetzt, wobei

209840/1204

- 28 - 600-6^24

die Temperatur auf 0° C gehalten wird. Danach wird noch während 1 Stunde bei 0° C gerührt und danach während 24 Stunden bei Raumtemperatur.Die Lösung wird auf 1200 g Eis geschüttet und das Gemisch zweimal mit 250 ml Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird 4mal mit je 125 ml einer 10 $igen wässerigen Natriurnbicarbonatlosung und 2mal mit je 150 ml Wasser gewaschen. Nach Trocknen über wasserfreien Magnesiumsulfat, Abfiltrieren und Verdampfen des Lösungsmittels erhält man einen Rückstand, der aus Isopropanol/Wasser (1:1) umkristallisiert wird. Das so erhaltene 5-t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-5 oder 6-nitrophthalimidin schmilzt bei 210-212° C.

Beispiel 28: ^-Amino-^-t-butyl^-methylphthalimidin

In einen Kolben versehen mit einem Rührer, Tropftrichter, Rückflusskühler und Gaseinleitungsrohr, durch den Stickstoff geleitet wird, gibt man bei Raumtemperatur 15,2- g (0,108 Mol) N-Methylbenzarnid gelöst in 150 ml trockenem Tetrahydrofuran. Das Reaktionsgefäss wird in Eis getaucht und auf eine innere Temperatur von 5° C abgekühlt. Danach wird gerührt und 152 ml einer 1,6 molaren n-Butyllithium (0,24 Mol) Lösung in Hexan tropfenvreise während ca. 1 Stunde zugefügt, wobei die Temperatur unter 8° C gehalten wird. Das gebildete rote Dilithiumsalz vrird während einer weiteren Stunde bei 5° C gerührt und danach werden 8,95 g (1,108 Mol)

209840/1

- 59 - 600-6424

Trimethylacetcnitril (Pivaloylnitril) gelöst in 75 Tetrahydrofuran tropfenweise zu der kalten Lösung zugefügt. Nach Beendigung der Zugabe wird das Gemisch während 4 1/2 Stunden zum Sieden erhitzt, danach auf Eis abgekühlt und mit 100 ml einer gesättigten wässerigen Ammoniumcnloridlösung versetzt. Hierbei wird die Temperatur unter 10° C gehalten. Der gebildete Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, Das erhaltene ^-Amino-^-t-Butyl^-methylphthalimidin schmilzt bei 195-195,5° C.

Beispiel 29:

Unter Verwendung des im Beispiel 6c) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-phthalid durch 3~t-Butyl~3-.hydroxyphthalid und bei Ersatz von Aethylarain durch

a) Allylamin,

b) Benzylamin,

c) Aethanolamin,

d) N-Methylcarbamoyloxyäthylamin oder

e) Carbäthoxymethylamin

gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ia:

209840/1204

- 40 - 600-6424

a) 2-Allyl-3-t-butyl~3-hydroxyphthalimidin vom Smp. 126-127° C,

b) 2-Benzyl-3-t-butyl-3-hydroxyphthalimidin vom Smp. 172,, 5-173° C,

c) 2-(2-Hydroxyäthyl)-J-t-butyl-J-hydroxyphthalimidin vom Smp. 121-124° C,

d) J-t-Butyl-J-hydroxy-^-[(N-methyl)-carbamoyloxyäthyl] phthalimidin vom Smp. 98° C, (unter Zersetzung) oder

e) 3-t-Butyl-2-carbäthoxymethyl-3-hydroxyphthalimidin ' vom Smp. l4O-l4l° C.

Beispiel 30:

Unter Verwendung des im Beispiel 11 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t~Butyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 29, gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

a) 2-Allyl-3-t-butyl-3-methoxyphthalimidin,

b) ^-Benzyl-^-t-butyl-J-methoxyphthalimidin,

c) 2-(2-Hydroxyäthyl)-J-t-butyl-^-methoxyphthalimidin,

d) 3-t-Butyl-2-[(N-methyl)carbamoyloxyäthyl]-3-methoxyphthalimidin, oder

e) 3-t-Butyl-2-carbäthoxymethyl-3-methoxyphthalimidin.

2098A0/1204

600-6424

Beispiel ^l; . ■

Unter Verwendung des im Beispiel 16 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von ^-t-Butyl-^-hydroxy-S-methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 29 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Ib:

a) 2-Allyl-3-amino-3-t-butylphthalimidin,

b) 5-Amino-2-benzyl-5-t-butylphthalimidin,

c) 2-(2-Hydroxyäthyl)-5-t-butyl-3-aminophthalimidin_J

d) 5-Amino-3-t-butyl-2-[(N-methyl)-carbamoyloxyäthyl]-phthalimidin oder

e) J-Amino-J-t-butyl^-carbäthoxymethylphthalimidin. Beispiel 32:

Unter Verwendung des in Beispiel 21 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-j5-hydroxy-2-methylphthalimidin durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 29 gelangt man zu folgenden Verbindungen der Formel Id:

a) 2i-Allyl-;5-t-butyl-3-(2-[dimethylamine]äthylamino) phthalimidin,

b) 2-Benzyl-3-t-butyl-3-(2-[dimethylamino)äthylamino) phthalimidine

209840/120

- 42 - 600-6424

c) 2-(2-Hydroxyäthyl)-3-t-butyl-3-(2-[dimethylamino] äthylanino)phthalimidin,

d) 3-t-Butyl-2-carbamoyloxy-3-(2-[dimethylamino]äthylamino) phthalimidin, oder

e) 3-t-Butyl-2-carbäthoxymethyl-3-(2-[dimethylarnino] äthylamino)phthaiiraidin.

Beispiel 33:

Unter Verwendung des im Beispiel 26 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von 4,5-Dichlor-2-methylphtha-) limidin durch.folgende Verbindungen:

a) 2-Phenylphthalimidin,

b) 4,7-Dimethoxy-2-methylphthalimidin_J

c) 4,7-bis(Trifluormethyl)-2-methylphthalimidin,

d) 2,5j6-Trimethylphthalimidin, oder ) e) 5,6-Dimethoxy-2-methylphthalimidin

gelangt man zu folgenden Verbindungen:

a) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-pheiylphthalimidin, vom Smp. 165-165,5° C,

b) 5-t-Butyl-4,7-dimethoxy-3-hydroxy-2-methylphthali-) midin,

209840/1204

- 43 - " 600-6424

c) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-methyl-4, 7-bis(trifluormethyl) phthalimidin,

oder -5, ö-dimethoxy^-hydroxy^-methylphthalimidin.

Beispiel 34

Unter Verwendung des im Beispiel 28 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von N-Methyl-benzamid durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 2 gelangt man zu entsprechenden Verbindungen der Formel Ib des Beispiels 12.

Beispiel 35s

Unter Verwendung des im Beispiel 29 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von N-Methyl-benzamid durch entsprechende Verbindungen des Beispiels 3> gelangt
man zu entsprechenden Verbindungen der Formel Ib des
Beispiels 13-

Beispiel 36; ·

Unter Verwendung des im Beispiel 28 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Trimethylacetonitril
durch folgende Verbindungen:

a) 2,2-Pentamethylenpropionitril oder
d) 2,2-Hexamethylenpropionitrii

20984071204

- 44 - 600-6424

gelangt man zu folgenden Verbindungen

a) 5-Amino-5-(l,l-[cyclopentanethylenjäthyl)-2-methylphthalimidin, oder

d) 2-Amino-3-(l,l-[cyclohexanethylenjäthyl)-3-hydroxy~2-methylphthalimidin.

Unter Verwendung des im Beispiel 28 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von N-Methyl-benzamid durch 4-ChTor-N-methylbenzamid und bei Ersatz von Trimethylacetonitril durch folgende Verbindungen:

b) 2,2-Dimethyl-4-pentenonitril oder

c) Methacrylnitril

gelangt man zu folgenden Verbindungen

b) 3-Amino-3-(l,l-dimethyl-3-butenyl)-5-ehlor-2-methylphthalimidin oder

c) J-Amino-J-isopropenyl^-chlor^-methylphthalimidin. Beispiel 37:

Unter Verwendung des im Beispiel 28 beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Trimethylacetonitril durch folgende Verbindungen

209840/1204

- 45 - - 600-6424

a) 2-Methylbutyronitril,,

b) 2,2,-Tetramethylenpropionitril, oder

c) 2,2,3-Trimethyl-3-butyronitril,

erhält man die entsprechenden Verbindungen der Formel Ib des Beispiels 15·

Beispiel 38:

Unter Verwendung des im Beispiel 6a) beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von- '

i) Aethylamin durch

a) Propylamin

b) Allylamin

gelangt man zu

a) 3-t-Butyl-5-chlor-5-hydroxy-2-propylphthalimidin vom Smp. I29-13I⁰ C,

b) 2-Allyl-;3-t-butyl-5-ehlor->hydroxyphthalimidin vom Smp. 125-126,5° C

ii) ^-t-Butyl-S-chlorO-hydroxyphthalid durch

c) ^-t-Butyl-^-hydroxy-S-methoxyphthalid,

d) ^-t-Butyl-^-hydroxy-S-methylphthalid,

gelangt man zu

209840/1204

- 46 - ' 600-6424

c) 3~k-Butyl-2-äthyl-5-methoxy-3-hydroxyphthaliinidin vom Smp. l80-l82° C,

d) 5-t-Butyl-2-äthyl-3-hydroxy-5-methylphthalimidin vom Smp. l43-l44° C,

iii) 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxyphthalid durch 3-t-Butyl-3-hydroxyphthalid und Ersatz von Aethylamin durch

e) Propylamin

f) Isopropylamin

gelangt man zu

e) 5-t-Butyl-3-hydroxy-2-propylphthalitnidin vom Smp. 134-135,5° C,

f) 3-t-Butyl-3-hydroxy-2-isopropylphthalimidin vom Smp. l60-l6l,5° C,

Beispiele 39 und 40;

Tabletten und Kapseln, enthaltend die nachfolgend beschriebenen Wirkstoffe, werden hergestellt unter Verwendung an sich bekannter Verfahren. Sie können als leichte Beruhigungsmittel mit sedativ/hypnotischer Wirkung in einer Dosis von einer Tablette oder Kapsel 2-4mal täglich verabreicht werden.

209 840/120

Bestandteile

methyIphthaiimidin Tragacanth Lactose Maisstärke Talk

Magnesiumstearat

■	600-6424	3	Kapsel	-	-
	2213042		25	—
	Gewicht (rag)
	Tablette	3	275
	25
10
222,
25
15
2,

Beispiele 4l und 42:

Sterile Suspensionen geeignet für Injektion und für orale Verabreichung:

Die nachfolgend beschriebenen pharmazeutischen Zusammensetzungen werden unter Verwendung der angegebenen Menge des Wirkstoffes und bekannter Methoden hergestellt. Die zur Injektion geeignete Suspension und die zur oralen Verabreiehung geeignete Suspension stellen Formulierungen dar, die als Einheitsdosen verwendet und als leichte Beruhigungsmittel mit sedativ/hypnotischer Wirkung verabreicht werden können. Die zur Injektion geeignete Suspension soll lmal täglich verabreicht werden, während die zur oralen Verabreiehung geeignete Suspension 2-4mal täglich gegeben werden kann.

2Q9 8 4 0-M20-4

600-6424

Gewicht (mg)

Bestandteile

2-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-methyl- phthalimidin

sterile Injektionssuspension

25

Natriumcarboxy- methylzellulose U.S.P.	1,25
Methylzellulose	0,4
Polyvinylpyrrolidon	5
Lecithin
Benzylalkohol	0,01
Magnesiumaluminium- silicat
Geschmackstoffe	-
Farbstoffe	-
Methylparaben U.S.P.	-
Propylparaben U.S.P.	-
Polysorbat 80 (bei spielsweise Tween 8.0) U.S.P.
Sorbitollösung 70 % U.S.P,

Puffermittel zur Einstellung des pH-Wertes

Wasser

oral zu verabreichende flüssige Suspension

25

12,5

nach Bedarf

47,5

nach Bedarf nach Bedarf

4,5 1,0

2500

nach Bedarf

zur Injektion

nach Bedarf nach Bedarf

auf 1 ml auf 5 ml

209840/1204

- 49 - 600-6424

Beispiele 43 und 44;

Unter Verwendung der Verfahren der Beispiele J59 und 40, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin durch folgende Verbindungen

a) J-t-Butyl-^-hydroxy^-rnethylphthalimidin,

t>) 3-t~Butyl-3-hydroxy-5-methoxy-2-methylphthalirnidin,

c) 3-t-Butyl-2,5-dirnethyl-3-hydroxy-2-raethylphthalimidin oder

d) ^-t-Butyl^-äthyl-^-hydroxy-S-methylphthalimidin,

stellt man Tabletten und Kapseln her, die als schwache Beruhigungsmittel mit sedativ/hypnotischer Wirkung in einer Dosis von einer Tablette oder einer Kapsel 2-4mal täglich verabreicht werden können.

Beispiele 45 und 46;

Unter Verwendung der Verfahren der Beispiele 4l und 42, jedoch bei Ersatz von 3-t-Butyl-5-chlor-3-hydroxy-2-methylphthalimidin.durch die nachfolgenden Verbindungen:

a) ^-t-Butyl-^-hydroxy-^-methylphthalimidin,

b) 3-t-Butyl-3-hydroxy-5-methoxy-2-methylphthalimidin,

c) 3-t-Butyl-2,5-dimethyl-3-hydroxy-2-methylphthalimidin oder

d) 3-t-Butyl-2-äthyl-3-hydroxy-5-methylphthalimidin,

209840/1204

- 50 - 6ö0-6^;+24

erhält man zur Injektion geeignete Suspensionen und zur oralen Verabreichung geeignete Suspensionen, die als leichte Beruhigungsmittel mit sedativ/hypnotischer Wirkungsrichtung verwendet werden können.

209840/1204

Claims (3)

- 51 - 600-6424 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung neuer organischer Verbindungen der Formel I,

worin R₁ für Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, Rp für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4. Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro oder Amino,stehen, R^ Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, TrI-. fluormethyl, Nitro, Amino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1-4 Kohlenstoffatome besitzt oder Phenyl bedeutet, R₂^ für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, oder R₁ und R₂, Rp und R,, oder R~ und R^ zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, R,- für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

209840/1204

- 52 - 600-6424

Phenyl, Allyl, Benzyl, 2-Hydroxyäthyl, N-Methylcarbamoyloxyäthyl oder Carbäthoxymethyl bedeutet, Q für die Gruppe

- C — Rr₇

I ⁷

^R8

steht, worin R^ und R unabhängig voneinander für Methyl oder Aethy1 stehen/ oder zusammen eine -CHp-Kette mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden, und Rg Methyl, Vinyl oder Allyl oder eine Gruppe der Formel

-C(CH₃) = Rq bedeutet,

worin R^ eine Alkylidengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z für Hydroxy, Amino, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für eine Dialkylaminoathylaminogruppe, worin jedes Alkyl 1-4" Kohlenstoffatome besitzt, steht,

mit der Massgabe, dass

i) nicht mehr als 2 der Substituenten R₁-Rh eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzen,

ii) falls einer der Substituenten R, und R, für Halogen steht, der andere nicht Halogen bedeuten darf,

iii) nur einer der Substituenten R. und R-, oder Rp und R₂, für Alkoxy steht,

209840/1204

600-6424

iv) 2 Trifluorrnethylgruppen sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden dürfen,

ν) nur einer der Substituenten Rp und FU jeweils für Nitro oder Amino steht,

vi) falls die Substituenten R₁-Rc für Wasserstoff stehen, und Z Hydroxy bedeutet, dann Q nicht tert.-Butyl bedeuten darf,

dadurch gekennzeichnet, dass man entweder

a) zu Verbindungen der Formel Ia,

— R

Ia

worin R₁-Rc und Q obige Bedeutung besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel II,

II

209840/-1204

600-6424

worin R₁-Rh und Q obige Bedeutung besitzen, mit einem Halogenid einer anorganischen Säure in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt, und das entstandene Reaktionsprodukt (Äddukt) mit einem Amin der Formel R₅NH₃, worin R₅ obige Bedeutung besitzt, reagieren lasst, oder

b) zu Verbindungen der Formel Ia',

-R¹,

Ia¹

worin R, -R^, und Q obige Bedeutung besitzen

und R* für eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Phenyl steht, gelangt, indem man Verbindungen der Formel III,

III

worin R₁-Rj₁. und R₁-¹ obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der Formel Q-CO-X, worin Q obige Bedeutung besitzt und X für Chlor oder Brom steht, in einem inerten organischen Lösungsmittel bei

209840/1204

- 55 - 600-6424

Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt, und das Reaktionsprodukt anschliessend hydrolysiert oder

c) zu Verbindungen der Formel Ia", r· o

HO ' \ · I^a"

worin R,' und R₁/ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl, Rp¹ und R ' unabhängig voneinander Jeweils für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit Jeweils, 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor oder Chlor stehen, und R ' obige Bedeutung besitzt, gelangt, indem man Verbindungen der Formel IV,

worin R₁ ¹ bis R₂,¹ und R ' obige Bedeutung besitzen, mit einem tert.-Butylmagnesiumchlorid oder -bromid in einem inerten organischen Lösungsmittel und in Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt, oder

209840/1204

600-6424

d) zur Verbindung der Formel Ia

tu

NO,

Ia

III

H HO

gelangt, indem man eine Verbindung der Formel Ia, worin R₁-Rh für Wasserstoff, R- für Methyl und Q für tert.-Butyl stehen, mit einem Alkalimetallnitrat in konzentrierter Mineralsäure umsetzt oder

e) zu Verbindungen der Formel Ib,

N —R

Ib

worin R₁-R₁- und Q die für Verbindungen der Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen und Z' für Amino, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder eine Dialkylaminoäthylaminogruppe, worin Alkyl jeweils 1-4 Kohlenstoffatome besitzt, steht, gelangt, indem man Verbindungen der Formel Ia mit dem Halogenid einer anorganischen Säure umsetzt und das Reaktionsprodukt mit Verbindungen der Formel H-Z¹, worin Z¹ obige Bedeutung besitzt, reagieren lässt, oder

209840/ 1204

f) zu Verbindungen der Formel Ib',

N-R

worin R₁-Rc ^und Q. d*⁶ fü^r Verbindungen der Formel I _c angegebenen Bedeutungen besitzen, gelangt, indem man Verbindungen der Formel III mit Verbindungen der Formel Q-CsN, worin Q obige Bedeutung besitzt, in einem inerten organischen Lösungsmittel und bei Abwesenheit von Sauerstoff umsetzt und das Reaktionsprodukt hydrolysiert.

2098407.1204-

- 58 - - 600-6424

Deutschland

2. Neue organische Verbindungen der Formel I,

worin R, für Wasserstoff, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor oder Trifluormethyl, R₂ für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro oder Amino stehen, R, Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, Fluor, Chlor, Trifluormethyl, Nitro, Amino, Dialkylamino, worin jedes Alkyl unabhängig 1-4 Kohlenstoffatome besitzt oder Phenyl bedeutet, R^ für Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy reit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen oder Trifluormethyl steht, oder R₁ und R~, R₀ und R.,, oder R-, und Rj, zusammen eine Methylendioxygruppe bedeuten, R- für Wasserstoff, Alkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen,

Phenyl, Allyl, Benzyl, 2-Hydroxyäthyl, N-Methylcarbamoyloxyäthyl oder Carbäthoxymethyl bedeutet, Q für die Gruppe

-C—R„

I ⁷

^R8

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- 59 - 600-6424

Deutsehland

steht, worin R^- und R unabhängig voneinander für Methyl oder Aethyl stehen, oder zusammen eine -CHp-Kette mit 4-6 Kohlenstoffatomen bilden, und Rg Methyl, Vinyl oder Allyl ~ "oder eine Gruppe der Formel

-C(CR₅) = Rq bedeutet,

worin R„ eine Alkylidengruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z für Hydroxy, Amino, Alkoxy mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder für eine Dialkylaminoäthyiäminogruppe, worin jedes Alkyl 1-4" Kohlenstoffatome besitzt, steht,

mit der Massgabe, dass

i) nicht mehr als 2 der Substituenten R₁-Rh eine andere Bedeutung als Viasserstoff besitzen,

ii) falls einer der Substituenten R, und R-, für Halogen steht, der andere nicht Halogen bedeuten darf,

iii) nur einer der Substituenten R, und R-, oder und R₁₁ für Alkoxy steht,

iv) 2 Trifluormetnylgruppen sich nicht an benachbarten Kohlenstoffatomen befinden dürfen,

v) nur einer der Substituenten R„ und R, jeweils für Nitro oder Amino steht,

209840/1204

- 60 - 000-6424

Deutschland

vi) falls die Substituenten R₁-R- für Wasserstoff stehen, und Z Hydroxy bedeutet, dann Q nicht tert.-Butyl bedeuten darf.

3 . Medikamente, geifennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.

5700/ST/SE SANDOZ AG.

209840/ 1204