DE2210799A1 - 5,9:7,11-dimethano-8-hetero-11h-5,6. 7.8.9.10-hexahydro-benzo-cyclononene - Google Patents
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Description
- 5,9:7,iI-Dimethano-8-hetero-iiH-5.6.7.8.9.iO-hexahydrobenzo-cyclononene Die Erfindung betrifft neue 5,9:7,11-Dimethano-8-hetero-11H-5.6.7.8.9.10-hexahydro-benzo-cyclononene der Formel I in der X Sauerstoff bedeutet und R1 und R2 verschieden sind, wobei R1 für Hydroxyl und R2 für einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkoxyrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, die einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen im Ring oder einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen trägt, oder einen gegebenenfalls durch Aryl substituierten Hydrazinorest steht, oder R1 und R2 sind gleich und stehen jeweils für eine Aminogruppe, die die genannten Substituenten trägt oder sich von einem sekundären cyclischen Amin mit 5 bis 7 Ringgliedern ableitet, oder einen gegebenenfalls durch Aryl substituierten Hydrazinorest, oder X bedeutet einen Iminorest und R1 und R2 stehen jeweils für eine Hydroxylgruppe.
- Der angegebenen Formel entsprechend sind Beispiele für Alkoxyreste mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen Methoxy, Äthoxy, Propoxy oder Butoxy.
- Als Aralkoxyrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen kommen insbesondere ein Benzyl-oder Phenyläthylrest in Betracht.
- Aminogruppen mit einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl-, Aralkyl- oder Cycloalkylrest leiten sich von primären Aminen ab, wie Methylamin, Äthylamin, n-Propyl- und iso-Propylamin, n-Butyl-, iso-Butyl- und sek.-Butylamin, Benzylamin, Phenyläthylamin, Cyclopropylamin, Cyclobutylamin, Cyclpentylamin, Cyclohexylamin.
- Bevorzugte Hydrazinoreste leiten sich ab von unsubstituiertem Hydrazin selbst und als Arylhydrazine von gegebenenfalls substituierten Phenylhydrazinen.
- Für die Verbindungen mit sekundären cyclischen Aminen für R1 und R2 sind Pyrrolidino-, Piperidino- und Morpholinoreste zweckmäßig.
- Als Beispiele für 7-Hydroxy-9-alkoxy-, 7--Hydroxy-9-aralkoxy-, sowie am N-substituierte 7-Hydroxy-9-amino- und substituierte 7, 9-Diamino-8-oxahexahydro-benzo-cyclononene der Formel I seien die folgenden Verbindungen genannt: 7-Hydroxy-9-methoxy-, 7-Hydroxy-9-n-propoxy-, 7-Hydroxy-9-n-butoxy-, 7-Hydroxy-9-iso-butoxy-, 7-Hydroxy-9-benzyloxy-, 7-Hydroxy-9-phenyläthyloxy-, 7-Hydroxy-9-methylamino-, 7-Hydroxy-9-äthylamino-, 7-Hydroxy-9-n-propylamino-, 7-Hydroxy-9-isopropylamino-, 7-Hydroxy-9-n-butylamino-, 7-Hydroxy-9-isobutylamino-, 7-Hydroxy-9-benzylamino-, 7-Hydroxy-9-phenäthylamino-, 7-Hydroxy-9-hydrazino-, 7-Hydroxy-9-phenylhydrazino-, 7, 9-Diphenylhydrazino-, 7,9-Diäthylamino-, 7,9-Di-n-butylamino-, 7,9-Diisobutylamino-, 7,9-Dicyclohexylamino- und 7,9-Dipiperidino-5,9:7,11-dimethano-8-oxa-11H-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclononen.
- Als bevorzugte Verbindungen werden die 7-Hydroxy-9-alkoxy-Derivate hervorgehoben, insbesondere 7-Hydroxy-9-äthoxy-5,9:7,11-dimethano-8-oxa-11H-5o678b9,10-hexahydrobenaxyclonone sowie die in 7- und 9-Stellung durch Stickstoff substituierten Derivate, insbesondere 7,9-Dipyrrolidino-, 7,9-Dimorpholino- und 7,9-Dihydrazino-8-oxaverbindung und die 7, 9-Dihydroxy-8-azaverbindung.
- Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden erhalten, indem man das Diketon der Formel II mit Alkoholen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, araliphatischen Alkoholen mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen, primären Aminen, die einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest tAit - bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Khlenstoffatomen im Ring oder einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Koblenstoffatomen tragen, oder mit sekundären cyclischen Aminen mit 5 bis 7 Ringgliedern oder mit gegebenenfalls phenylsubstituierten Hydrazinen oder mit Ammoniak in einem Lösungsmittel bei höheren Temperaturen gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
- Bei der Umsetzung des Ausgangsdiket@@ ilt Alkoholen ist ein basischer Katalysator sehr zweckmäßig. Als Katalysatoren können sekundare und tertiäre ffirie, wie Dimethylamin, Diäthylamin, Piperidin, Trimethylamin und Triäthylamin oder Alkalialkoholate, insbesondere Lithium-, Natrium- oder Kaliumalkoholat, des betreffenden Alkohols vorteilhaft verwendet werden. Die Reaktion kann in einem unter den Reaktion bedingungen inerten Lösungsmittel, wie Benzol oder Toluol, oder in einem Überschuß des betreffenden Alkohols gleichzeitig als Lösungsmittel durchgeführt werden. Im allgeme1nen wird die Umsetzung durch Erwärmung auf erhöhte Temperaturen, wa von 50 bis 100 °C, vorzugsweise auf 60 bis 80 °C beschleunigt und die Umsetzung bei erhöhter Temperatur vervollständigt.
- Bei der Reaktion des Ausgangsdiketons mit primären Aminen, Hydrazinen oder Arylhydrazinen, vorzugsweise bei Temperaturen von 50 bis 90 00, werden Verbindungen gebildet, bei denen R¹ Hydroxyl ist.
- Als Lösungsmittel können hierbei beispielsweise Kohlenwasserstoffe, wie Benzol oder Toluol, Halogenkohlenwasserstoffe, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder niedere Alkohole, wie Methanol, Äthanol oder Propanole, oder überschüssiges Amin als Lösungsmittel verwendet werden, Mit Ammoniak als Reaktionspartner des Ausgangsdiketons in ammoniakhaltigen alkoholischen Lösungen gelangt man unter den beschriebenen Bedingungen zur 7,9-Dihydroxy-8-azaverbindung.
- Zur Darstellung der symmetrisch substituierten Verbindungen, in denen die Substituenten R¹ und R² gleich sind, wird das Ausgangsdiketon in der Regel unter den sonst gleichen Bedingungen mit primären oder sekundären Aminen, Hydrazinen oder Arylhydrazinen bei Temperaturen über 100 °C, zweckmäßig zwischen 100 und 180 Or, gegebenenfalls in einem Druckgefäß, umgesetzt. Die Umsetzung kann in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure oder dem Hydrochlorid des betreffenden Amins, erfolgen, wobei der Katalysator zu einer Senkung der Reaktionstemperatur beiträgt. Die Reaktion erfolgt bei Normaldruck gewöhnlich bei der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches oder unter erhöhtem Druck, beispielsweise durch Erwärmen in einem geschlossenen Gefäß. Sekundäre acyclische Amine wie auch Hydrazin und Arylhydrazine setzen sich häufig schon bei Temperaturen unter 100 0C um, beispielsweise bei Temperaturen von siedendem Chloroform oder von siedendem Benzol.
- Bei einer weiteren Ausführungsform zur Darstellung von Verbindungen, in denen X = 0 und R1 und R² gleich sind und die genannte Bedeutung haben, wird unter den beschriebenen Bedingungen statt des Ausgangsdiketons der Formel II eine Verbindung der Formel III in der für R3 ein Hydroxyl-, Alkoxyl- oder Alkylaminorest steht, als Augangs,p'rodukt eingesetzt.
- Beispiele hierfür sind: 7,9-Dihydroxy-, 7-Hydroxy-9-methylamino-, 7-Hydroxy-9-äthylamino-, 7-Hydroxy-9-methoxy- und 7-Hydroxy-9-äthoxy-5,9 : 7,11-dimethano-8@@-11H-5,6,7,8,9,10-hexahydrobenzocyolononen.
- Die Herstellung des Ausgangsdiketons ist beispielsweise in Tetrahedron Bettes 1969, 2355 beschrieben. Durch Umkristallisation aus Wasser ist aus dem Ausgangsdiketon die 7,9-Dihydroxy-8-oxaverbindung erhältlich.
- Die Verbindungen dieser Erfindung zeigen im Tierversuch, beispielsweise an Hunden und Katzen, wertvolle pharmakologische Eigenschaften. Sie greifen bevorzugt am Zentralnervensystem an, können Chemokrämpfe oder elektrisch ausgelöste Krämpfe abschwächen bzw. verhindern oder wirken sedierend, analgetisch oder entzündungshemmend. Hervorzuheben ist ferner insbesondere für die Dipyrrolidino-8-oxaverbindung eine blutdrucksteigernde Wirkung am narkotisierten Tier.
- Die galenische Verarbeitung der erfindungsgemäßen Verbindungen zu den üblichen Anwendungsformen, wie Lösungen, Emulka n in sionen, Tabletten, Dragees oder Depotformenbekannter Weise unter Heranziehung der dafür gebräuchlichen Hilfs-, Träger-, Spreng-, Binde-, Überzugs- oder Schmiermittel, Geschmackstoffe, Süßmittel, Mittel zur Erzielung eines Depoteffektes oder Lösungsvermittler geschehen.
- Beispiel 1 In eine Suspension von 10 g Ausgangsdiketon in 100 ml Äthanol wird 3 Stunden lang bei 60 °C Dimethylamin als basischer Katalysator eingeleitet und das Reaktionsgemisch anschließend auf 1/3 des Ausgangsvolumens eingeengt. Die ausgefallenen Kristalle werden abgesaugt und aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 10,3 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 195 bis 196 00, in der X = O, R1 = OH und R2 = C2 ist.
- Beispiel 2 In ein Gemisch von 8 g Ausgangsdiketon, 5,0 g ß-Phenyläthanol und 160 ml absol. Benzol wird 3 Stunden lang bei 60 °C Dimethylamin eingeleitet. Anschließend wird das Reaktionsgemisch auf die Hälfte eingeengt und das Rohkristallisat aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 8,15 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 122 bis 124 °C, in der X = O, R1 = OH und R² = OCH2CH2-C6H5 ist.
- Beispiel 3 2 g Ausgangsdiketon werden in 25 ml Äthanol aufgeschlämmt.
- Diese Suspension wird 3 Stunden bei 60 °C mit Methylamin begast. Anschließend wird das Reaktionsgemisch eingedampft und der Rückstand aus Benzol umkristallisiert. Man erhält 1,2 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 128 bis 129 oC (Zersetzung), in der X = O, R1 = OH und R2 = NHCH3 ist.
- Beispiel 4 Ein Gemisch von 3 g Ausgangsdiketon, 1,5 g Benzylamin und 50 ml Benzol wird 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Die beim Abkühlen ausfallenden Kristalle ergeben beim Umkristallisieren aus Benzol 3,7 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 137 bis 138 00, in der X = O, R1 = OH und R2 = NHCH2C6H5 ist.
- Beispiel 5 Eine Lösung von 11,3 g des Ausgangsdiketons und 12,8 g ß-Phenyl-äthylamin in 300 ml Benzol wird 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das beim Einengen des Reaktionsgemisches ausfallende Rohprodukt wird aus Benzol umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 11,5 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 108 bis 110 °C in der X = O, R1 = OH und R2 = NHCH2CH2C6H5 ist.
- Beispiel 6 Eine Lösung von 7 g Ausgangsdiketon und 3,3 g Phenylhydrazin in 50 ml Äthanol wird 2 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen kristallisieren 9,7 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 156 bis 157 oC (aus Äthanol), in der X = 0, R = OH und R2 = NHNHC6H5 ist.
- Beispiel 7 10 g Ausgangsdiketon werden in 125 ml mit Ammoniak gesättigtem Äthanol 3 Stunden lang bei 60 bis 65 0 gerührt. Der ausgefallene Niederschlag wird abgesaugt. Man erhält 8,7 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 175 bis 176 °C (Zersetzung), in der X = NH, R¹ und R² jeweils OH ist Das Hydrochlorid schmilzt bei 190 bis 192 00.
- Beispiel 8 Ein Gemisch von 10 g Ausgangsdiketon, 15 g Pyrrolidin und 300 ml Chloroform wird 4 Stunden am Wasserabscheider gekocht. Aus dem beim Eindampfen zurückbleibenden Rohprodukt (Schmelzpunkt 144 bis 147 °C) erhält man durch Umkristalli sation aus Petroläther 6,2 g eimer werbindung vom Schmelzpunkt 154 bis 155 oC (Zersetzung) in der X = 0, R1 und R2 jeweils den Pyrrolidinorest bedeuten.
- Beispiel 9 8 g Ausgangsdiketon und 80 ml Morpholin werden im Druckgefäß 6 Stunden lang auf 140 0 erhitzt. Nach dem Erkalten wird das ausgefallene Produkt abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält 4,2 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 197 bis 200 °C (ersetzung), in der X = O und R1 und R2 jeweils den Morpholinorest bedeuten.
- Beispiel 10 Nach der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 9 besehrieben, erhält man aus 15 g Ausgangdiketon und/100 ml Isobutylamin 10,2 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 111 bis 112 °C (aus Petroläther), in der X = 0 und R1 und R² jeweils den Isobutylaminrest bedeuten.
- Beispiel 11 N h der gleichen Arbeitsweise, wie in Beispiel 9 beschrieben, erhält man aus 10 g Ausgangsdiketon und 100 ml Cyclohexyl amin 9,7 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 123 bis 124 oC (aus Essigester), in der X = 0 und R1 und R² jeweils den Cyclohexylaminorest bedeuten.
- Beispiel 12 Ein Gemisch aus 5 g Ausgangsdiketon, 11,5 g Hydrazinhydrat und 125 ml Benzol wird 3 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt. Beim Abkühlen fallen 5,6 g einer Verbindung Schmelzpunkt 148 °C (Zersetzung) aus, in cler X = O und und R2 jeweils den Hydrazinorest bedeuten Beispiel 13 2 g einer 7-Hydroxy-9-N-methylamino-8-oxaverbindung entsprechend Formel III und 2,3 g Pyrrolidin werden in 100 ml Chloroform 4 Stunden lang auf Rückflußtemperatur erhitzt.
- Das Reaktionsgemisch wird eingedampft und der Rückstand aus Essigester umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,1 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 154 OC (Zersetzung), in der X = O und R1 und R2 jeweils den Pyrrolidinorest bedeuten.
- Beispiel 14 2 g einer 7,9-Dihydroxy-8-oxaverbindung entsprechend der Formel III und 3 g Pyrrolidin werden in 150 ml Chloroform 4 Stunden auf Rückflußtemperatur erhitzt. Das beim Eindampfen des Reaktionsgemisches zurückbleibende Harz wird aus Essigester unter Zusatz von Aktivkohle umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 1,2 g einer Verbindung vom Schmelzpunkt 154 °C (Zersetzung), in der X T 0, und R1 und R2 jeweils den Pyrrolidinorest bedeuten.
Claims (7)
1. 5,9 : 7,11-Dimethano-8-hetero-11H-5.6.7.8.9.10-hexahydrobenzocyclononene
der Formel
in der X Sauerstoff bedeutet und R und R2 verschieden sind, wobei R1 für Hydroxyl
und R2 für einenAlkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Aralkoxyrest mit
7 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine Aminogruppe, die einen geradkettigen oder verzweigten
Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 6 Kohlenstoffatomen
im Ring oder einen Aralkylrest mit 7 bis 9 Kohlenstoffatomen trägt, oder einen gegebenenfalls
durch Aryl substitu-9 ierten Hydrazinorest steht, oder R und R gleich sind und stehen
jeweils für eine Aminogruppe, die die beschriebenen Substituenten trägt oder sich
von einem sekundären cyclischen Amin mit 5 bis 7 Ringgliedern ableitet, oder einen
gegebenenfalls durch Aryl substituierten Hydrazinrest, oder X bedeutet einen Iminorest
und R1 und 2 stehen jeweils für eine Hydroxylgruppe.
2. 5,9:7,11-Dimethano-8-oxa-11H-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclononen
gemäß Anspruch 1, in dem für R1 und R2 jeweils der Pyrrolidinorest steht.
3. 5,9:7,11-Dimethano-8-oxa-11H-5,6,7,8,9,iO-hexahydro-benzocyclononen
gemäß Anspruch 1, in dem für R1 und R2 jeweils der Morpholinorest steht.
4. 5,7:9,11-Dimethano-8-oxa-11H-5,6,7,8,9,10-hexahydro-benzocyclononen
gemäß Anspruch 1, in dem für R1 und R2 jeweils ein Hydrazinorest steht.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstff eine von
den in Anspruch 1 bis 4 angegebenen Verbindungen.
6. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 angegebenen Verbindungen,
dadurch gekennzeichnet, daß man das Diketon der Formel
mit Alkoholen, Aminen oder Hydrazinen in einem Lösungsmittel bei höheren Temperaturen
gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt.
7. Verfahren zur Herstellung der in Anspruch 1 angegebenen 1 2 Verbindungen,
bei denen X 3 0 und R und R jeweils gleich sind und die genannte Bedeutung haben,
dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel
in der R Hydroxy, Alkoxy oder Alkylamino bedeutet, mit primären oder sekundären
Aminen oder Hydrazinen bei höheren Temperaturen umsetzt.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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| Publication Number | Publication Date |
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Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3584236A1 (de) | 2018-06-20 | 2019-12-25 | Universitat de Barcelona | Polycyclische verbindungen lösliche epoxidhydrolase inhibitoren |
| US12486222B2 (en) | 2021-03-24 | 2025-12-02 | Universitat De Barcelona | Compounds as soluble epoxide hydrolase inhibitors |
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1972
- 1972-03-07 DE DE19722210799 patent/DE2210799A1/de active Pending
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