DE2205696A1

DE2205696A1 - Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE2205696A1
Application number: DE19722205696
Authority: DE
Inventors: Rudiger Dieter Higland Park; Narayanan Venkatachala Lakshmi Hightstown; NJ. Haugwitz (V.St.A.)
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1971-02-08
Filing date: 1972-02-07
Publication date: 1972-08-24
Also published as: CH540931A; US3732215A; GB1385742A; FR2124572A1; FR2124572B1; HU164681B

Description

" Imidazolderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 8. Februar 1971, V.St.A., Nr. 113 693

Die Erfindung betrifft Imidazolderivate der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein. Wasserstoff- oder Halogeriatom, ein niederer Alkylrest, ein Aryl- oder Aralkylrest, eine Sulfonsäuregruppe (-SO3H) oder ein aliphatischer Carbonsäurerest -(R') -COOH ist,

R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl- oder Aralkylrest, einen nieder-Alkylarylrest, eine Nitro-, Cyan- oder Sulfonsäuregruppe (-SO^H), einen aliphatigehen Carbonsäurerest -(R')_m-COOH, einen Alkyloxy- oder Aryloxycarbonylrest (R 0-0-) oder einen Amidoreat R R N-C- bedeu--

20 9 8 35/1216

6 6'
tet, wobei R und R gleich oder verschieden sind und niedere Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste sind und R einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und m den Wert O oder 1 hat, R , R und R gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatome, niedere Alkylreste oder nieder-Alkylaryl-

reste darstellen und η den Wert 1 oder 2, η den Wert 0 oder 1

und η den Wert O oder 1 hat.

Die niederen Alkylreste R können unverzweigte oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffreste mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen sein, wie die Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, tert.-Butyl-, Amyl-, Hexyl- und Heptylgruppe. Die niederen Alkylreste können als Substituenten einen der nachstehend genannten Arylreste enthalten. Der Alkylenrest ist ein zweiwertiger Rest, der den vorgenannten Alkylresten entspricht. Der Alkoxyteil des Alkoxycarbonylrestes kann ein unverzwelgter oder verzweigter Rest mit bis zu 7 Kohlenstoffatomen sein, der den vorgenannten Alkylresten entspricht, wie die Methoxy-, Ä'thoxy-, Propoxy- oder I s op r op oxy gruppe. Der Aryloxyteil des Aryloxycarbonylrests kann einer der nachstehend genannten Arylreste sein. Der Ausdruck Halogenatom umfaßt sämtliche vier Halogenatome. Fluor- und Chloratome sind bevorzugt. Die substituierten Amidogruppen können Mono- oder Di-niederalkyl- oder Ary!amidoreste sein, wobei die niederen Alkyl- und Arylreste die vorgenannte Bedeutung haben. Spezielle Beispiele sind die Methylamido-, Äthylamido-, Isopropylamido-, Heptylamido-, Dimethylamido-, Diäthylamido-, Äthylmethylamido-., Butylraethylamido-, Äthyl-isopropylamido-, Phenylamido-, Diphenylamido-, Naphthylamido- und N-Methyl-N-phenylamidogruppe.

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Der Ausdruck "Arylrest¹¹ bedeutet monocyclische oder bicyclische einwertige aromatische Ringsysteme, wie die Phenyl- oder Naphthylgruppe. Diese Arylreste können als Substituenten Halogenatome, Nitrogruppen oder einen der vorgenannten Alkylreste tragen. .

Bevorzugt sind Imidazolderivate der allgemeinen Formel I, in

-ι ■* 5 2

denen R , R^ und R Wasserstoff atome und R eine Phenylgruppe

1 2

bedeuten und η den Wert 1, η den Wert 1 und η den Wert 0 hat*

Spezielle Beispiele für bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind nachstehend formelmäßig wiedergegeben:

ο α

N
1. I 2.

I I

3.

NO₂	]\| 1?	NO ^Λ ? CH
^N CH₃ 4.	I 1

^C6^H5

^N

⁵· Λ»

N "

L—L cn.

'CH₃

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.7.

Il

CH₃OC

CELOC

\Ν/

Λ,

8.

^C2^H5

0 S

Cl

10.

I I

11.

-N CH

^C2^H5

I?

-C

SO^H

12.

CH

14

SN

I

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NO

16.

C H_
-³V ν

, CH₂COOH N

■N"

CH.

CH,

CH

20. 0
C₃H₇O^C. .

22. HO₃S

2^H5

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CH.

24.

Br

HCO

HCO^CH,

-13

2 ^CW2 T 26. .

Cl-

HCO₀CH₀ 2 2\.

28.

HCO₀CH

Die. Imidazolderivate der allgemeinen Formel I können dadurch hergestellt werden, daß man ein Imidazol der allgemeinen Formel II mit einer Base in das entsprechende Anion der allgemeinen Formel III überführt. Die. Umsetzung verläuft nach folgendem Reaktionsschema:

-H

Base

(R²)

(III)

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-' 7 —

Als Basen können ira erfindungsgemäßen Verfahren z.B. Metallhydride, wie Natriumhydrid, Natrium in flüssigem Ammoniak oder Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethoxid, Kaliumäthoxid oder Kaliumbutoxid verwendet werden. Die Umsetzung kann in den verschiedensten aprotischen Lösungsmitteln, wie aromatischen Kohlenwasserstoffen, z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, oder Äthern, wie Diäthyläther oder Athylenglykoldimethyläther, bei Temperaturen von etwa 0 bis 150⁰C während eines Zeitraumes von 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die Base in geringem Überschuss verwendet. Das Molverhältnis von Imidazol der allgemeinen Formel II zu Base kann von etwa 1 :. 1 bis etwa 1 : 2 betragen.

Das Anion der allgemeinen Formel III wird hierauf mit einem aliphatischen Halogenalkylisothiocyanat der allgemeinen Formel IV

SCN-(CHR³) _t-(CHR^) ₂-CHR⁵-X (IV)

η η . ■

in der X ein Chlor- oder Bromatora bedeutet, kondensiert. Das Molverhältnis des Anions der allgemeinen Formel III zum Halogenalkylisothiocyanat kann von 1 : 1 bis 1:3 betragen. Die Umsetzung wird bei Temperaturen von etwa 35 bis 150°C währendeines Zeitraumes von etwa 1 bis 10 Stunden durchgeführt.

Die Herstellung der verschiedensten Imidazole ist in dem Buch von Weissberger "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Imidazole and its Derivatives, Interscience Publishers, Co., Nev/ York, 1953," beschrieben.

Die aliphatischen Halogenalkylisothiocyanate der allgemeinen Formel IV la.ssen sich aus den entsprechenden Halogenalkylaininen der allgemeinen Formel V und Thiophosgen nach folgendem Reak-

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tionsschema leicht herstellen.

S-CHR⁵-(CHR⁴) 0-(CHR³)
n^

(V)

CSCl,

Base

(IV)

Weitere Verfahren zur Herstellung der Halogenalkylisothiocyanate der allgemeinen Formel IV sind in Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Bd. 9 (1955) beschrieben.

Imidazole mit einem freien Iminowasserstoffatom reagieren wie tautomere Gemische der beiden möglichen Formeln. Ihre Reaktionsprodukte, nämlich die Verbindungen der allgemeinen Formel I, werden nicht unbedingt in zu gleichen Teilen erhalten, sondern das Mengenverhältnis ist von Verbindung zu Verbindung unterschiedlich. Beispielsweise existiert ein k-(oder 5)-Methylimidazol als Tautomer A und B, und im erfindungsgemäßen Verfahren führt es "zu den Produkten C-;.und D: CH,

Γ (CHR⁴)..2

+ CIL

jCHR³) _λ

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Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Imidazole der allgemeinen Formel II sind nachstehend in Tabelle A angegeben.

Tabelle A

'η

1.	4-NO₂
2.	4, 5-di-C₆H₅
3.	^{3 C}6 5 2
4.	A, 5-di-CH₃~
5.	p 5-C₄H₉-O-C

6.

C Jv~

^CH

η;-

1 2 1 2

H Cl

^C6^H5 C₆H₅CH₂-

CH₂COOH

C₆H₅C₂H,

7. 8.	. 5-NO 2 II
9.	4-SO₃H
10.	5-CN
11.	'4-C₂H₄-COOH
12.	4, 5-di-P
13.	S-Cl
14.	5-SO₃II

1 1 2 1 1

SO₃H ^C6^H13 CH,

F Br H Cl

-C₃II₆COOH

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Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren-eingesetzten aliphatischen Halogenalkylisothiocyanate der allgemeinen Formel IV sind in Tabelle B angegeben.

Tabelle B

	*■ si*	SCN-	1 η	(CHR³) - η	(CHR⁴) ₂	-CHR⁵-x	. χ
	H	1	*si.*	2 η	a!	Cl
1.	H	1	_	O	H	.B
2.	CH₃	ο 1	CH₃	1	H	Br Cl
3. 4.	H	1	C₂H₅-C₆H CH₃	5 ^λ 1	H . H	Br
5.	^C2^H5	1	H	1	H	Cl
6.	^C2^H5	1 \	Cl

Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I bilden mit anorganischen und organischen Säuren Salze. Diese Salze können häufig zur Isolierung der Produkte aus den Reaktionsgemischen dienen, indem man das Salz in einem Reaktionsmedium herstellt, in welchem es unlöslich ist. Danach kann aus dem Salz durch Neutralisation, z.B. mit einer Base, wie Natronlauge, das Imidazolderivat der allgemeinen Formel I wieder in Freiheit gesetzt werden. Aus der freien Base kann dann mit einer entsprechenden Säure wieder ein anderes Salz hergestellt werden.· Beispiele für die zur Salzbildung geeigneten Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, insbesondere Salzsäure und Bromwasserstoff säure, die bevorzugt sind, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure, Oxalsäure, Weinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure, Methansulfonsäure, Benzolsulfon-

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- 11 säure und p-Toluolsulfonsäure.

Die Imidazolderivate der allgemeinen Formel I sind wertvolle Arzneistoffe mit anthelmintischer und antiphlogistischer Aktivität. Dementsprechend betrifft die Erfindung auch Arzneimittel, die aus einem Imidazolderivat der allgemeinen Formel I und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und Hilfsstoffen bestehen. Diese Arzneimittel können zur vorbeugenden Behandlung oder Therapie von Helminthiasis, einer weit verbreiteten Erkrankung von Haustieren, wie Schweinen, Pferden, Rindern, Schafen und Ziegen, verwendet v/erden. Zu diesem Zweck können die Arzneistoffe oder Arzneimittel dem Futter oder Trinkwasser einverleibt werden. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis etwa 50 bis etwa 300 mg, vorzugsweise 100 bis 200 mg Arzneistoff pro kg Körpergewicht. Zur vorbeugenden Behandlung beträgt die Tagesdosis vorzugsv/eise etwa 10 bis 70 mg pro kg Körpergewicht. Die Arzneimittel können in üblichen Verabreichungsformen hergestellt werden.

Zur Behandlung von entzündlichen Zuständen, wie rheumatischer Arthritis, können die Verbindungen der allgemeinen Formel I ebenfalls in üblichen Verabreichungsformen, wie Tabletten, Kapseln, Elixieren oder Pulvern, in Tagesdosen von 100 mg bis 2g, vorzugsweise 100 mg bis 1 g,in zwei bis vier unterteilten Dosen verabfolgt v/erden.

Die Beispie]c erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1 1-(2-Thiazolin-2-yl)-imidazol

Eine Lösung von 7 g Imidazol in 400 ml wasserfreiem Diäthyläther wird mit 3 g Natriumhydrid versetzt, und das Gemisch wird etwa 3 Stunden gerührt, bis die Wasserstoffentwicklung abklingt. Danach wird die Aufschlämmung mit einer Lösung von 7,2 g ß-Chloräthylisothiocyanat in 10 ml Diäthyläther versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird die Ätherlösung dekantiert, der Rückstand zweimal mit 200 ml Diäthyläther gewaschen, und die vereinigten Jttherlösungen werden auf ein Volumen von etwa 100 ml eingedampft und abgekühlt. Es werden 4,5 g der angegebenen Verbindung erhalten. Nach dem Eindampfen der Mutterlauge werden weitere 3 g Produkt vom F. 74 bis 78⁰C erhalten.

Beispiel2

4- (und/oder 5~)-Phenyl-1-(2-thiazolin-2-yl)-imidazo! Eine Lösung von 6,Q g 4-Phenylimidazol in 100 ml wasserfreiem Athylenglykoldimethyläther wird mit 1,2g Natriumhydrid versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit 6 g ß-Chloräthylisothiocyanat versetzt und eine weitere Stunde bei 60°C gerührt. Danach wird das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und als Diäthyläther umkristallisiert. Ausbeute 5,2 g der angegebenen Verbindung vom F. 125 bis 128⁰C.

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Beispiel 3

4-(und/oder 5-)-Nitro-1-(2-thiazolin-2-yl)-imidazol Eine Aufschlämmung von 1,5 g Natriumhydrid in 100 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther wird mit einer Mischung aus 5,5 g 4-Nitroimidazol in 150 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther versetzt. Nach 1 stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird eine Lösung von 6 g ß-Chloräthylisothiocyanat in 5 ml Äthylenglykoldimethyläther zugegeben, und das Gemisch wird 2 1/2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Abdampfen des . Lösungsmittels wird der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Peststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 7 g der angegebenen Verbindung vom F. 158 bis 16O°C.

Beispiel 4 5,6-Dihydro-2-(4- und/oder 5-)-nitro-1-imidazovl)-4H-1 ,3*-

thiazln

Ein Gemisch aus 0,6 g Natriumhydrid und 20 ml wasserfreiem Äthylenglykaldimethyläther wird mit einer Aufschlämmung von 2,4 g 4-Nitiioimidazol in 60 ml wasserfreiem Äthylenglykoldimethyläther versetzt. Nach 1stündigem Rühren bei Raumtemperatur wird das Gemisch mit einer Lösung von 3»9 g y-Brompropylisothiocyanat in 10 ml Äthylenglykoldimethyläther versetzt und go Minuten unter Rückfluß gekocht. Hierauf wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Der Feststoff wird abfiltriert, getrocknet und aus Benzol umkristallieiert, Ausbeute 3 g der angegebenen Verbindung vom F. 118 bis 120⁰C.

t «

Beispiele 5 bis 20 '

Auf die in den vorstehenden Beispielen geschilderte Weise, Jedoch unter Verwendung der in Tabelle I in Spalte 1 aufgeführten Imidazole und der in Spalte 2 aufgeführten aliphatischen Halogenalkylisothiocyanate werden die in Spalte 3 erhaltenen Produkte erhalten.

V?1fi

- 15 Tabelle I Spalte 1

Beispiel Nr.	H	4-NO₂	1
5.	CH₃	4-CO₂H .	1
6.	CH₂C₆H₅	5-SO H 4-CN	i
7.	C₃H₇ ^C2^H5	5-CO₉H 0 5-CH_0-C 3 0	1 1
8. 9.	^C6^H5 CH₃	5-(C₃H₅J₂NC	1 1
10. 11.	H	A₃ 5-Di-CH₃	1
12.	CH₃	4, 5-Di-CO₂H	2
13.	^C4^H9	4-C H 6 5	2
14.	Br	H	1
15.	I	A₃ 5-Di-Br	1
16.	Br	H	2
17.	-CH₂CO₂H	4-CH₃	1
18.	CO₂H	H	1
19.	SO₃H		1
20.

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	• ή'	Tabelle I -	Fortsetzung	IR⁴) 2	-CHR⁵-X	X
-Γ	H	Spalte 2		IL-		Cl
	H	SCN-(CHR³	>_ni-(Ci	O	H	Br
Beispiel Nr.	H		«I	O	CH₃	Br
5.	CH₃	1	-	O	H	Cl
6.	■ ^CH2^C6^H5	1 '	-	O	Cl	Cl
7.	H	1	-	O	H	Cl
8.	H	1	—	1	H	Cl
9.	H	1	-	1	H	Br
10.	Ch₃	1	H	1	Br	Cl
11.		• 1	H	1	CH₃	Cl
12.	^C6^H5	Ί	CH₃	1	H	Cl
13.	H	1 .	H	1	H	Br
14.	-	1	H	1	H	Cl
15.	-	1	Cl	1	C₂H₅	Cl
16.	-	1	H	1	H	Cl
17.	-	0	^C6^H5	1	H	Cl
18.	0	H	1	^C6^H5
19.	0	H
20.	0	CH₃

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Tabelle I - Fortsetzung Spalte 3

Wie in Spalte 1

Wie in Spalte 2

Anmerkung:

ρ * Wenn η den Wert 1 hat, befindet sich der Rest R in der 4- und/oder 5-Stellung des Produktes.-Wenn η den Wert 2 hat,

■ 2

befindet sich der Rest R in der angegebenen Stellung.

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Claims

Patentansprüche 1. Imidazolderivate der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, ein niederer Alkylrest, ein Aryl- oder Aralkylrest, eine Sulfonsäuregruppe (-SO,H) oder ein aliphatischer Carbonsäurerest -(R')_m-COOH ist, R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen niederen Alkylrest, einen Aryl-* oder Aralkylrest, einen nieder-Alkylarylrest, eine Nitro-, Cyan- oder Sulfonsäuregruppe (-SO^H), einen aliphati-

7
sehen Carbonsäurerest -(R ) -COOH, einen Alkyloxy- oder Aryl-

Q- 0

oxycarbonylrest (R 0-C-) oder einen Amidorest R R N-C- bedeu-

6 6^f
tet, wobei R und R gleich oder verschieden sind und niedere

7 Alkyl-, Aryl- oder Aralkylreste bedeuten und R' einen Alkylenrest mit 1 bis 6 Kohlenstpffatomen darstellt und m den Wert 0 oder 1 hat, R , R und R^ gleich oder verschieden sind und Wasserstoff- oder Halogenatorae, niedere Alkylreste oder nitder-Alkylarylreste darstellen und η den Wert 1 oder 2, η den Wert

0 oder 1 und η den Wert 0 oder 1 hat.
2. Imidazolderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

.2,

■^(R)»xJl

S
.5

J CHR³

R*

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3. Imidazolderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

(R²) ^-H_ j
4. Imidazolderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

^C6^H5

CH₂
5. Imidazolverbindung nach Anspruch 1 der Formel

LJ
6. Imidazolderivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel

No₀-Jr- π

ι ι
7. Verfahren zur Herstellung der Imidazolderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Imidazol der all gemeinen Formel II

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1 2

in der R , R und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Base in das entsprechende Anion der allgemeinen Formol III

-R^{1 (III)}

überführt und dieses Anion mit einem aliphatischen Halogenalkylisothiocyanat der allgemeinen Formel IV

R⁵

SCN- (CHR³) -(CHR⁴) „-CH-X (IV)

^{n n}

χ Λ 5 α ρ

in der R , R , R , η und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und X ein Chlor- oder Bromatom ist, kondensiert und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzung mit einer Säure in ein Salz überführt.
8. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Trägerstoffen und bzw. oder Verdünnungsmitteln und bzw. oder Hilfsstoffen.

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