DE2164843A1

DE2164843A1 - Verfahren zur Herstellung von 3-Isoxazolylcarbonylharnstoffen und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate

Info

Publication number: DE2164843A1
Application number: DE19712164843
Authority: DE
Inventors: Shinzaburo Osaka; Fujimoto Manabu Kyoto; Tochino Yoshihiro Osaka; Sumitomo (Japan)
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1970-12-28
Filing date: 1971-12-27
Publication date: 1972-07-20
Also published as: GB1356409A; CA935816A; FR2120032A1; FR2120032B1; CS179963B2

Description

"Verfahren zur Herstellung von· 5-Isoxazolylcarbony!harnstoffen und diese Verbindungen enthaltende Arzneipräparate"

Priorität: 28. Dezember 1970, Japan, Nr. 125451/70.

Aufgabe der Erfindung war es, ein neues Verfahren zur Herstellung von 3>-I^s°xazolylcarbony!harnstoffen zur Verfügung zu stellen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung von ^-Isoxazolylcarbonylharnstoffen der allgemeinen Formel I

CH C

x I! Il

Ri-C N

•co-n-co-n

(D

20S830/1 174

in der R ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest, einen

nieder-Alkoxyrest oder einen Cycloalkylrest und R ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet und Jr und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest, einen nieder-Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeuten oder der Rest der allgemeinen Formel

_η3

eine Pyrrolidino-, Piperidino, Piperazino- oder Morpholinogruppe ist, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man

a) eine Isoxazolyl-3-carbonsäure der allgemeinen Formel II.

CII C COOH

i ■ II" Il

R^X— C N

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Di-nieder-alkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimid der allgemeinen Formel III

R²-N=C=N-R⁵ (III)

ρ - "5

in der R und Ίτ gleich sind und einen nieder-Alkylrest oder einen Cycloalkylrest bedeuten, in einem inerten Lösungsmittel zu einem jj-lsoxazolylcarbonylharnstoff der allgemeinen Formel I

2 3 umsetzt, in der R und R gleich sind und einen nieder-Alkylrest

4 oder einen Cycloalkylrest bedeuten und R ein Wasserstoffatom ist,

b) ein N-unsubstituiertes oder N-monosubstituiertes Isoxazolyl-3-carbonsäureamid der allgemeinen Formel IV

209830/117* ^⁰ ^omm>-

RH- C -CO-NH-R H

1 2
in der R . und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Carbaminsaurederivat der allgemeinen Formel V

in der R-^ und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben und Y ein reaktiver Rest ist, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittel?· unnetzt, oder

c) ein Isoxazolyl-5-carbonsäureamid der allgemeinen Formel VI

CH- Λ ί

.C CONII₀

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Oxalylhalogenid der allgemeinen Formel VII

(COX)₂ .(VII)

in der X ein Halogenatom ist, zu einem Isoxazolyl-3-carbonyl isccyanat der allgemeinen Formel VIII

CH !—C CO-N=C=O

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das Isoxazolyl-j5-carbonylisocyanat der allgemeinen Formel VIII mit einem Amin der allgemeinen Formel IX

209830/ 1174

R?

(IX)

3 4
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels zu einem 3-Isoxazolyl-

carbonylharnstoff der allgemeinen Formel I umsetzt, in der R

ein Wasserstoffatom ist; ' ■ .

In den erfindungsgemäß hergestellten jj-lsoxazolylcarbonylharnstoffen können als nieder-Alkylreste z.B. die Methyl-, Äthyl-., Isopropyl- und tert.-Buty!gruppe als nieder-Alkoxyreste z.B. die Methoxy-, Äthoxy-, n-Propoxy- und tert.-Butoxygruppe, als Cycloalkylreste z.B. die Cyclopropyl-, Cyclohexyl- und Adamantylgruppe, und als nieder-Alkenylreste z.B. die Allyl-, Propenyl- und Butenylgruppe enthalten sein.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist im nachstehenden Reaktionsschema dargestellt: _ . _

Verfahrensweise a) - .

CH C COOH ο \

,H II R^N*=C^ii-R^J (III)

jrR²=R^*nieder-Aikyl oder ' I Cycloalkyl, R^H... _. /-

y-er-fahrensweise b) ■ -■ ·

GH—C CONHR² _v »_n „^^ß (_V)

^(IV)

Verfah^eiisweise c j " ' ' (IX)

—-C—-CONH₀

ι Il II ² - ... (COX)₂ (VII) ■ μ·« . · H

'209830/1174

¹ 2 "5 4 In dem Reaktionsschema haben die Reste R₁R, R , R , X und Y die vorstehend angegebene Bedeutung. X kann z.B. ein Chlor-, Brom- oder Jodatom sein und Y, das einen reaktiven Rest eines Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel V darstellt, kann ein Halogenatom, wie ein Chlor-, Brom- oder Jodatom, ..-ein nieder-Alkoxyrest, wie die Methoxy-, Ä'thoxy- und n-Butoxygruppe, ein Aryloxyrest, wie die p-Nitrophenoxy- öder p-Chlorphenoxygruppe oder ein Acyloxyrest, wie die Acetoxy-, Benzoyloxy- oder p-Nitrobenzoyloxygruppe, sein. ·

Verfahrensweise a)

Die als Ausgangsverbindung eingesetzte Isoxazolyl-J-carbonsäure der allgemeinen Formel II wird z.B. durch Umsetzen einer aliphatischen 2,*J— Diketocarbonsäure mit Hydroxylamin unter Ringschlußbedingungen hergestellt;- vergl. Chem. Ber., Band K$ (I9IO), Seite 3405. Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Carbodiimid der allgemeinen Formel III wird durch Dehydratisieren des entsprechenden N,N'-disubstituierten Harnstoffs hergestellt.

Gemäß der Verfahrensweise a) wird eine Isoxazolyl-3-carbonsäure der allgemeinen Formel II mit einem Di-nieder-alkyl- oder Dicycloalkylcarbodiimid der allgemeinen Formel III in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Aceton, Essigsäureäthylester, Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid, Chloroform oder Methylenchlorid, bei Raumtemperatur oder unter Kühlen oder Erhitzen urngesetzt.

Verfahrensweise b)

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte N-unsubstitulerte oder N-monosubstituierte Isoxazolyl-j5-carbonsäureamid der allgemeinen

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Formel IV wird z.B. durch Umsetzen einer aliphatischen 2,M--O±keto~ carbonsäure mit Hydroxylamin und weiteres Umsetzen der erhaltenen Isoxazolyl-3-carbonsäure mit einem Amin der allgemeinen Formel

R²-NH₂ '

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, hergestellt;

vergl. JA-PS 584 868. . " .

Gemäß der Verfahrensweise b) wird ein N-unsubstituiertes oder N-monosubstituiertes Isoxazolyl-3-carbonsäureamid der allgemeinen Formel IV mit einem reaktiven Carbaminsäurederivat der allgemei·-. nen Formel V bei Temperaturen von 0 bis 200⁰C, vorzugsweise von 20 bis 90°C, in Gegenwart oder Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels, wie Chloroform, 1,2-Dichloräthan, Triäthylamin, Py rid in", Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphorsäuretriamid, umgesetzt. Dem umzusetzenden.. Gemisch kann, falls erforderlich, eine Base, z.B. ein Alkalimetallhydrid, ein Alkalimetallalkoholat, ein tertiäres Amin, ein Alkalimetallcarbonat oder ein· Metalloxid, zur Beschleunigung der Reaktion zugesetzt werden. Als reaktives Carbaminsäurederivate der allgemeinen Formel V kann ein Halogenid, ein Ester oder ein Säureanhydrid der Carbaminsäure eingesetzt werden.

Verfahrensweise c) -.-.. .

Das als Ausgangsverbindung eingesetzte Isoxazolyl^jJ-osrbonsaure-amid der allgemeinen Formel VI wird z.B. durch-.UmsetZen des entsprechenden Carbonsäureesters mit Ammoniak hergestellt; .vergl'. ■ JA-PS 303 133.
Die Verfahrensweise c) umfaßt zwei Stufen. Zunächst wird ein " ■■

— T —

Isoxazolyl-3~Qarbon.saureamicL.der allgemeinen Formel VI mit einem Oxalylhalogenid der allgemeinen Formel VII, z.B. OxalylChlorid oder Oxalylbromid, in einem inerten Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Methylenchlorid, Dichloräthan, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, bei Raumtemperatur oder unter schwachem Erhitzen umgesetzt. Das so erhaltene Isoxazolyl^-carbonylisocyanat der allgemeinen Formel VIII wird dann mit einem Amin-'der allgemeinen Formel IX in einem inerten Lösungsmittel, wie Methylenchlorid, Chloroform,-Dichloräthan, Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol,. Xylol, n-Hexan, Petroläther, Cyclohexan, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphqi^äuretrianiid, bei Temperaturen von bis 150 C, vorzugsweise von 10 bis 90 C, umgesetzt. Spezielle Beispiele erfindungsgemäß einsetzbarer Amine der allgemeinen Formel IX sind Dimethylamin, Diäthylamin, Äthylamin, n-Propylamin, Isopropylamin, Allylamin, N-Allylmethylamin, N-Methyläthylamin, N-Kthylisopropylamin, Morphplin, N-Methylpiperazin, Pyrrolidin, und Piperidin. Die beiden Stufen können gemäß dieser Verfahrensweise nacheinander oder kontinuierlich ohne Isolierung des Zwischenproduktes der allgemeinen Formel VIII durchgeführt werden. Der entsprechende ^-Isoxazolylcarbonylharnstöff der allgemeinen Formel I wird nach jeder der beiden Verfahrensvarianten in guter Ausbeute erhalten. Es wird angenommen, daß das Isoxazolyl-^-carbonylisocyanat der allgemeinen Formel VIII in monomerer, dimerer oder trimerer Form vorliegt, wie im nachfolgenden Reaktionsschema dargestellt ist:

CH

ⁿ ι H

C-CO-N=C=O

II

CH—-C-CO-N=C=O

!■!I Il

Γ—C. N

In dem Reaktionsscliema hat R die vorstehend angegebene Bedeutung, und η ist eine ganze Zahl mit Werten von 1 bis 3-

Die erfindungsgemäß hergestellten 3-Isoxazolylcarbonylharnstoffe der allgemeinen Formel I sind wertvolle.Arzneimittel. Sie dienen als wirksame Antidiabetika und zeigen bessere hypoglykärnische oder Blutzucker-regulierende Wirkungen als bekannte synthetische Arzneimittel, wie Sulfonylharnstoffe, Biguanide, und Mesoxalat. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen normalisieren den Spiegel an freien Fettsäuren im Blut und erniedrigen den Cholesterinspiegel im Blut von Säugetieren bei oraler oder parenteraler Verabreichung an mehr oder weniger diabetische Säugetiere. Da einige der bekannten hypoglykämischen Verbindungen der Isoxazolreihe, d.h. die aus der JA-PS 575 312 bekannten 5-Isoxazolylcarbonylharnstoffe,'in lebenden Organismen innerhalb kurzer Zeit eine Art Arzneimitteltoleranz, die Tachyphylaxie, hervorrufen, nimmt ihre pharmakodynamische Wirkung selbst bei einer 2- bis 3-tägigen Verabreichung rasch ab, so daß diese Verbindungen in praxi nicht als wirksame Antidiabetika verwendet werden können. Neben ihrer relativ niedrigen Toxizität sind die erfindungsgemäß hergestellten 3-Isoxazolylcarbon3'^r!harnstoffe der allgemeinen Formel I dadurch ausgezeichnet, daß sie nicht der' Tachyphylaxie unterliegen. Die 3-Isoxazolylcarbonylharnstoffe der allgemeinen Formel I stellen ferner einen neuen Typ zuverlässiger und hochwirksamer Antidiabetika dar und eignen sich insbesondere zur Langzeit.-

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behandlung von verschiedenen Arten des menschlichen Diabetes. Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen rufen sowohl bei Diabetikern als auch bei einer normalen Kontrollgruppe keine ernsten Nebenwirkungen hervor.

Die pharmakologlschen Wirkungen einiger J-Isoxazolylcarbonylharn stoffe der allgemeinen Formel I werden im nachstehend beschriebe nen Test mit der Wirkung des bekannten Sulfonylharnstoff-Antidiabetikums N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff verglichen.

Test zur Bestimmung der hypoglykämischen Wirkung a) Tes tverbindung:

Verbindung Nr. Chemische Bezeichnung

1 N'-Isopropyl-N-(athyl-3-isoxazolyl-

carbonyl)-harnstoff

jyCS earbonyl)-harnstoff

3 N,N^l-Dimethyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl-

carbonyl)-harnstoff

4 ^: N,N^f,N'-Trimethyl-N-(5-methyl-3-isoxazolyl-

carbonyl)-harnstoff

5 N-(4-Methylbenzolsulfonyl)-N'-butylharnstoff (Vergleichsverbindung)

b) Testmethode:

Der Test wird mit Prüf- und Kontrollgruppen von Ratten durchgeführt. Jede Gruppe besteht aus 5 ausgewachsenen männlichen Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g und einem Anfangsblutzuckerwert von etwa 250 bis 350 mg/100 ml Blut. Den Ratten wurde eine Woche vor dem Test einmal 50 mg/kg' Alloxan intravenös verab-

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reicht. Den Prüf- bzw. Kontrollgruppen wird oral eine 5prozentige Suspension von Gummiarabikum mit der Testverbindung bzw. ohne diese verabreicht. Die absoluten Blutzuckerwerte werden dreimal, d.h. 1 Stunde, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Verabreichung, bestimmt, und die so erhaltenen Werte werden mit den Werten der Kontrollgruppe verglichen. Die Blutzuckerwerte werden mit einem üblichen, im Handel erhältlichen enzymatischen Glucosereagens bestimmt. Die hypoglykämischen Wirkungen der Verbindungen Nr. bis 5 sind aus einer speziellen Angabe des Blutzuckerspiegels er-. . sichtlich, der nach der folgenden Gleichung berechnet wird:

Blut-

/Mittelwert des Blut-

/Mittelwert des Blut- V

DJ.UU e Blut V

zucker- ^ zuokers i. d. Prüf gruppe/ " \zuckers i_. cLKpntrollgn J

Prozent* (Mittelwert des Blutzuckers i.d.Kontrollgruppe)

In der Tabelle I sind die so berechneten Werte des Blutzuckerspiegels und die Summe der drei für jede Verbindung bestimmten

Werte angegeben.

Tabelle I

Blutzuckerspiegel, Prozent ,

Ver bin dung Nr.	Dosis: 100 mg/kg·	nach 5 Std.	nach 5 Std,	Summe	Dosis: 10 mg/kg	nach 3 Std.	nach 5 Std.	Summe
1	nach 1 Std.	-64	-43	-160	nach 1 Std.	+2	+2	-4
2	-54	-59	-59	-151	-8	-59	-29	-133
3	-33	-51	-59	-132	-45	-36	-20	-71
4	-22	-40	-40	-104	-15	-39	—39	-97
5/.	-24	- i2ö	-23	-58	-19	-	-	-
	-

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Die Zeichen + bzx^r. - stehen für das Ansteigen bzw. Abfallen des Blutzuckerspiegels nach dem Eliminieren der Differenz der Vierte zwischen den Prüf- und Kontrollgruppen. Aus der Tabelle I ist ersichtlich, daß die erfindungsgemäß hergestellten 3-Isoxazolylcarbonylharnstoffe der allgemeinen Formel I eine beträchtlich .höhere hypoglykämische Wirkung" zeigen als das bekannte Sulfonylharnstoff-Antidiabetikuni N-(4-Methylbenzolsulfonyl )-N^! -butylharnstoff.

Die Beispiele erläutern die Erfindung. In den Beispielen stehen Gewichts- und Volumteile in demselben Verhältnis zueinander wie '■.Gramm und Milliliter.

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Beispiel 1

Eine Lösung von 127 Gewichtsteilen 5-"4ethylisoxazolyl-j5-carbonsäure in ^000 Volumteilen Tetrahydrofuran wird während einer Stunde bei einer Temperatur von 20⁰C unter Rühren mit einer Losung von 70 Gewichtsteilen N,N^f-Dimethylearbodiimid in 2000 Volumteilen Tetrahydrofuran versetzt. Das erhaltene Gemisch wird^;dann 2 Stunden bei 20⁰C und weitere 12 Stunden bei 15°C gerührt, ' bis die Reaktion beendet ist. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, um eine geringe Menge unlösliches Material zu entfernen, und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält N,N¹-Dimethyl-N-(5~methy1-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff als farblose Kristalle vom Fp. 57 bis 58⁰C. IR-Spektrum: l6^7 cm"¹ (Nujol).

Beispiel 2

Eine Lösung von 127 Gewichtsteilen 5-Methylisoxazolyl-3-carbonsäure in 600 Volumteilen Dimethylformamid wird mit I50 Gewichtsteilen Triäthylamin versetzt. Dieses Gemisch wird mit einer Lösung von 206,^ Gewichtsteilen N,N¹-Dicyclohexylcarbodiimid in 1000 Volumteilen Chloroform während 15 Minuten unter Eiskühlung versetzt und bei 2 bis 6⁰C gerührt. Das erhaltene Gemisch wird weitere J Stunden unter Eiskühlung gerührt und dann I5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit 7000 Volumteilen Äthylacetat und 1000 Volumteilen In Salzsäure geschüttelt. Das erhaltene Gemisch wird filtriert, um eine geringe Menge unlösliches Nebenprodukt zu entfernen.

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Die Äthylacetatphase wird abgetrennt, mit 1000 Volumteilen einer wässrigen gesättigten Natriumbicarbonatlösung und danach Mt 1000 Volumteilen Wasser gewaschen und über wassserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird verdampft, und man erhält 314 Gewichtsteile des Rohproduktes, das aus 1400-Volumteilen Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält N,N¹-Dicyclohexyl-N-(5-methy1-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff als farblose Kristalle vom Fp. 151,5 bis 152,0⁰C. IR-Spektrum:' 1701, ΐββΟ cm"¹ (NuJoI).

Beispiel 3

Die Reaktion wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 5-Äthylisoxazolyl-3-carbonsäure und^NjN⁰ -Dj.cy.clo hexylcarbodiimid. Man erhält N_JN'-Dicyclohexyl-N-(5-äthyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff als farblose Kristalle vom Fp. 133,0 bis 134,0⁰C.
IR-Spektrum: 1712, I658 cm"¹ (CCl^).

Beispiel 4

Die Reaktion wl^d gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 5-Cyclopropylisoxazolyl-3-carbonsäure und N,N'· Dicyclohexylcarbodiimid. Man erhält N,N¹-Dicyclohexyl-N-CS-cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff als weißliche Kristalle vom Fp. 143,0 bis l44,O°C.
IR-Spektrum: 1712, I66I cm"¹ (CCl^).

Bei- s i^i e ίΐ - 5

Die Reaktion wird gemäß Beispiel 1 durchgeführt, jedoch unter

2 0 9 8 3 0/1174 ^o qfu_Gi_Nal

Verwendung von 5-tert. -Butylisoxazolyl-jJ-carbonsäure und N,N'-Dicyclohexylc-arbodiimid. Man erhält N_JN'-Dlcyclohexyl-N'-(5-tert. butyl-jj-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff als Kristalle vom Pp. 158,5 bis 159,O°C.
IR-3pektrura: I707, 166O cm"¹ (CHCl₃).

Beispiel 6

Eine Lösung von 126 Gewichtsteilen S-Methylisoxazolyl-^-carbonsäureamid in I500 Volumteilen Dimethylformamid wird tropfenweise mit einem Gemisch von 100 Gewichtsteilen Natriumhydrid und Paraffin (im Verhältnis 1:1) bei einer Temperatur von 15⁰C unter Rühren versetzt und dann eine Stunde lang auf 60 C erwärmt, bis , die Bildung von VJasserstoffgas beendet ist. Dann wird das Gemisch mit 118 Gewichtsteilen N, N'-Dimethylcarbamylchlorid versetzt, bis auf 75 C erwärmt und eine Stunde lang bei dieser Temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand in Eiswasser gegossen, mit Essigsäure auf einen pH-Wert von 7.»5 eingestellt und mit Methylenchlorid geschüttelt. Die Methylenchloridphase wird getrocknet und eingedampft, und man erhält das Rohprodukt, das aus Cyclohexan umkristallisiert wird. Man erhält reinen N^t,N^t-Dimethyl-N-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff als farblose Kristalle vom Pp. 85 bis 85,5⁰C. Die Ausbeute beträgt 85 Prozent. .

Beispiel 7

Die Reaktion wird gemäß Beispiel 6 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von Isoxazolyl-3-carbonsäurearaid und Carbamylchlorid. Man erhält N-(3-Isoxazoly!carbonyl)-harnstoff als farblose Nadeln vom Pp. 218 bis 2l8,5°C.

203 8 30/117 4"

Beispiel 8

Die Reaktion wird gemäß Beispiel 6 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von S-Cyclopropylisoxazolyl-Jrcarbonsäureamid und N-Isopropylcarbamylchlorid. Man erhält N¹-Isopropyl-N-(5-cyclopropyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff als farblose Kristalle vom Fp. 126 bis 127°C.

~'~^:-''"' "■'-'■'■"'■ Beispiel 9

Die Reaktion wird gemäß Beispiel.6 durchgeführt, Jedoch unter Verwendung von 5-Methylisoxazolyl-3-carbonsäureainid und N-(I-Adamantyl)-carbarnylchlorid. Man erhält N' -(l-Adamantyl)-N-(5-methyl-3~isoxazolylearbonyl)-harnstoff als farblose Prismen vom Fp. 19I bis 192^OC.

Beispiel 10

Die Reaktion wird gemäß Beispiel 6 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 5-Methylisoxazoly.lr;5-carbons^urearnid und Morpholinqcarbamylchlorid. Man erhalt 4-^5-Methyl-3-isoxazolyl)-carbonylaminocarbonyl7-morpholin als farblose Nadeln vom Fp. 106 bis

Beispiel 11

Die Reaktion wird gemäß Beispiel 6 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von N-Methyl-5-nlethylisoxazol;yi-3-carbonsäureamid und . N,N -Dimethylcarbamylchlorid. Man erhält N,N',N^f-Trimethyl-N-(5-methyl-3-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff als farblose Säulen vom Fp. 94 bis 95°C ·

209830/1174.

Be i s pie 1 12 . ·-

Eine Suspension von 23,96 Gewichtsteilen 5-Methylisoxazoiyl<-3-carbonsäureaniid in I90 Volumteilen wasserfreiem Benzol xyird mit 26,91 Gewichtsteilen Oxalylchlorid versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält rohes S-Methylisoxa.zolyl-J-carfoO'' nylisocyanat als Kristalle vom Fp, 56 bis 78⁰C. IR-Spektrum: 2241, 1782, 1714, 1667 cm"¹ (Nujol).

Eine Lösung von 25,70 Gewichtsteilen Dimethylamin in 95 Volumteilen Benzol wird mit einer Lösung des vorstehend hergestellten 5-Methylisoxazolyl-3'-carbonylisocyanats -in 85 Volumteilen Benzol tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren versetzt und weitere 30 Minuten bei einer Temperatur von 20 bis 25⁰G gerührt. Danach wird das Reaktionsgemisch eingedampft. Der Rückstand.wird mit I50 Volumteilen Methylenchlbrid und 100 Volumteilen Wasser versetzt, mit konzentrierter Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 ein-gestellt und in einem Scheidetriehter geschüttelt. Die Methylen*- chloridphase wird über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet und •eingedampft. Man erhält 56,96 Gewichtsteile N^f,N^f-Dimethyl-N-(5-methyl-5-isoxazolylcarbonyl)-harnstoff, der aus Benzpl/Diäthyläther umkristallisiert wird zu farblosen Säulen vom Fp. 84,5 bis 85,5⁰C
IR-Spektrum: 1684 cm"¹ (Nujol),

B e i spiel e 13 bis 27

Die Reaktionen werden gemäß Beispiel 12 durchgeführt, jedoch unter Verwendung von 5-Methylisoxazolyl-;5-carbonylisoeyaiiat (IR-

2 0 9 8 3 0/117 Λ

Spektrum: 2241, ΐγ82, 171²I-, ΐ6βγ cm *, Nujol),. Isoxazolyl-3-carbonylisocyanat (IR-Spektrum: 1768, I671 cm , Nujol), 5-Äthylisoxazolyl-3-carbonylisocyanat (IR-Spektrum: 173O, 16.75 cm" , Nujol), 5-Cycloprop)ylisoxazolyl-j5-carbonylisocyan.at (IR-Spektrum: 177^, 1666 cm" , Nujol) und 5-jVIethoxyisoxazolyl-5-Garbonylisocyanat (IR-Spektrum: 1775 cm" , Nujol).. Man. erhält die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten, entsprechenden Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I:

"C-CO-NH-CO-N^ ₄ (I)

209 830/1174

Tabelle II

	Reaktionsprodukte der allgemeinen Formel I	i~Pr	II	Fp. (⁰C)	IR: cm"" (Medium)
	R¹	Me	Me	164-165	1697-1685(NuJoI)
	Me	II	H	107,5-108,5 C	1750,1719,1689 (CHCl₃)
	H	Et	H	238,5	1710,1663 (Nujol)
	Me	n-Pr	H	160-162	1690-1683 (Nujol)
	Me	All	H- '	*1505-151,5**	1694 (Nujol)
	Me	Me	Me	144-144,5	1718(CHCl₃)
	Me	Me -	Et	117,5-119,0	1747, 1706, 1672 (CHCl₃)
	MeO	Et	Et	Farbloses 01	1750, 1716, 1685 (CHCl₃)
	Me	i-Pr	H	65,5-66,5	1748, 1682 (CHCl₃)
	Me	Me	Me	137_sO-138,5	1725, 1700 (CCl₄)
	Et	Et	Et	Farbloses öl "	1749, 1689 (CHCl₃)
	Et	Me	Me	ÖIt "■' -	1747, 1717, 1680 CCHCl₃)
	Et	Me	All	57,O-58_f5	1749, 1689 (CHCl₃)
	C-Pr	Ph	H	öl	1750, 1722, 1688 (CHGl₃) -
	Me		197	1706, 1688 (Nujol)
'Bei spiel	Me
13
14
¹⁵ <
16
17
18
19
20
21
22
23
24
25
26
27

0 9830/1174

Bemerkungen: Die Abkürzungen in der vorstehenden Tabelle bedeuten:

IR = Infrarot-Absorptionsmaximum Me =~-Methyl
Et = Äthyl
i-Pr = Isopropyl
MeO = Methoxy
Ph = Phenyl

All = Allyl .

C- = Cyclo-In-Pr =« n-Propyl

Be !spiel 28

Die nachstehend aufgeführten. _Kpmponenten_werden vermischt und "nach üblichen pharmazeutischen^ Methoden feinpulverisiert:

N' ^Isopropyl-N-(S-methyl-^-isoxazolylcarbony 1) -harnstoff 50> 0 g lactose - " 97,0 g

Weizenstärke 49,0 g

Das so erhaltene^ Gemisch _rwird mit 40,0 g 5prozentigem wässrigem Kartoffelstärkekleister verknetet und in einem Granulierapparat granuliert. Das Granulat wird'In einem Trockenofen bei 50⁰G getrocknetj durch ein Sieb mit einer lichten Maschenweite von 1,19 ι™ gesiebt, mit 2,0 g Magnesiumstearat als Gleitmittel versetzt und in 8 mm tiefen Formen zu Tabletten verpreßt. Man erhält MOOO Tabletten von Je 200 mg* Jede Tablette enthält 50 mg N¹ -Isppropyi-H-CSrnieithyl-J-isoxazolylearbonyl)-harnstoff als ^Wirkstoff^ΓΓ - "IZZ. - · ■ -

209830/11Ik

Beispiel 29

125 g N"' ,N'-werden in physiologischer Kochsalzlösung zu einem Volumen von 10 Litern gelöst. Die Lösung wird filtriert und unter Stickstoff in 5OOO Ampullen mit je 2 ml Nettovolumen abgefüllt» Jede Ampulle enthält 25 mg N',N^fcarbonyl)-harnstoff als Wirkstoff.

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Claims

Patentansprüche

Verfahren zur Herstellung von 3-Isoxazolylcarbonylharnstoffen der allgemeinen Formel I

CII- -C CO-N-CO-N. (I)

ι H Il \_E4

R¹ C N '

in der R ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest, einen

nieder-Alkoxyrest oder einen Cycloalkylrest und R ein Wasserstoff atom, einen nieder-Alkylrest oder einen Cycloalkylrest bedeutet und R und R gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, einen nieder-Alkylrest, einen nieder-Alkenylrest, einen Cycloalkylrest oder eine Phenylgruppe bedeuten oder der Rest der allgemeinen Formel

-N

'V

eine Pyrrolidino-, Piperidino-, Plperazino- oder Morpholinögruppe ist, dadurch gekennzeichnet, daß man

a) eine Isoxazolyl-^-carbonsäure der allgemeinen Formel II

CH c COOH

Ü !J

^{c N}

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Di-nieder-alkyl- oder Dicycloalkylcarbodilmid der allgemeinen Formel III

R²-N=C=N-R⁵ (III)

209830/1174

2 3
in der R und Ir gleich sind und einen nieder-Alkylrest oder einen Cycloalkylrest bedeuten,· in einem inerten Lösungsmittel zu einem 3-Isoxazolylcarbony!harnstoff der allgemeinen Formel I

2 3
umsetzt, in der R und Pr gleich sind und einen nieder-Alkylrest

oder einen Cycloalkylrest bedeuten und R ein Wasserstoffatom ist.,

oder ' . " ■

b) ein N-unsubstituiertes oder N-monosubstituiertes Isoxazolyl-3-carbonsäureamid der allgemeinen Formel IV

" CII -C CO-NH-R²

ι il H- = (IV)

R¹ C -W ^{K J}

12
in der R und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktiven Carbaminsäurederivat der allgemeinen Formel V

(V)

3 4
in der W und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben,, und Y ein reaktiver Rest ist, in Gegenwart oder. Abwesenheit eines in erten Lösungsmittels umsetzt, oder

c) ein Isoxazolyl-3-carbonsäureamid der allgemeinen Formel VI

CH-

-CONH₂

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einem Oxalylhalogenid der allgemeinen Formel VII

- .· r-'-,>_; "-.ν...,.^ 209830/1 'iU '

in der X. ein Halogenated ist, zu einem Isoxäzolyl-3-earbonylisoeyanat der allgemeinen Formel VIII

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, umsetzt und das Isoxazolyl-3-earbonylisoeyanat der allgemeinen Formel VIII mit einem Amin der allgemeinen Formel IX

(IX)

"=3 4
in der R. und R die vorstehend angegebene Bedeutung haben, in 0egenv7art eines inerten Lösungsmittels zu einem ^-I

2
carbonylharnstoff der allgemeineri Formel I umsetzt, in der R

ein Wasserstoffatom ist.
2. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt mindestens eines nach Anspruch 1 hergestellten 3-Isoxazolylcarbonyl harnstoffs.

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