DE2159674A1

DE2159674A1 - Neue 2-Acryloy!benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Wirkstoffkomponente in Arzneimitteln

Info

Publication number: DE2159674A1
Application number: DE19712159674
Authority: DE
Inventors: Claude Paris; Eberle Jeannine Chatou Yvelines; Raynaud Guy Paris; Thomas Janine Neuilly Hauts-de-Seine; Fauran (Frankreich). P
Original assignee: Delalande SA
Current assignee: Synthelabo SA
Priority date: 1970-12-01
Filing date: 1971-12-01
Publication date: 1972-06-22
Also published as: IL38199A0; ES397512A1; CH525217A; NL7116540A; FR2116246B1; CA945163A; FR2116246A1; BE775669A; US3755314A; IL38199A; GB1311460A; LU64365A1

Description

" Neue 2-Acryloy!benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als WirkstoffJcomponente in Arzneimitteln "

Die Erfindung betrifft neue 2-Acryloylbenzimidazole, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneipräparate, die diese Verbindungen als Wirkstoffkomponente enthalten.

Gegenstand der Erfindung sind neue 2-Acryloylbenzimidazole der Formel

¹ ,

in der Ar ein unsubstituierter oder mit Halogenatom(en),

niederen Alkoxyrest(en) und/oder einer oder zwei Dimethylaminogruppe(n) mono-, di- oder tri substituiert er Phenjäfest oder ein Furyl-(2)-, Thienyl-(2)- oder Pyridyl-(3)-rest ist.

Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung der 2-Acryloylbenzimidazole der Formel I ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Acetylbenzimidazol der Formel

- CH = CH - Ar

209826/1 121

II

mit einem Aldehyd der Formel

Ar - CIIO - . ' _}

in der Ar die vorstehend Eingegebene Bedeutung besitzt, kondensiert.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1 2-(p-Methoxycinnamoyl )-benzimidazol
Kode-Nr. 69 345

Eine durch Lösen von 3,3 g Natrium in 50 ml Äthylalkohol hergestellte Natriumäthylatlösung wird unter Rühren bei Umgebungstemperatur mit 0,1 Mol in 10 ml Äthanol gelöstem p-Methoxybenzaldehyd versetzt, worauf man 0,1 Mol 2-Acetylbenzimidazol zugibt. Dabei ist eine Temperaturerhöhung um 5°C festzustellen. Nach 3stündigem Rühren des Reaktionsgemisches erhält man eine orange Lösung, die mit 250 ml Wasser verdünnt und unter kräftigem Rühren mit fünffach verdünnter Essigsäure auf p„ 7 bis '8 neutralisiert wird. Dann wird der gebildete Niederschlag abfiltriert, der auf dem Filter mit etwas 5Oprozentigem Äthanol gewaschen und aus 95 ^igem Methanol umkristallisiert wird.

Smp. :	201⁰C
Ausbeute:	72 io
Summenformel:	C₁₇H₁₄N₂O₂

209826/1121

Elementaranalyse:	C	fo	e 1	H	03	N	7°
ber.:	73	,36		5,	80	10,	07
gef.:	73	,38	4,		10,	20
	B e i s	ρ i	2	1
2-(3«,4'-DiChIOrCj		bens	(El !5 0

Kode-Nr. 70 156

Eine Lösung von 0,1 Mol 2-Acetylbenzimidazol und 3_s4-Dichlor~ benzaldeiiyd in 100 ml Äthanol wird mit 0,1 Mol konzentrierter Natronlauge und 3 ml 2 η Natronlauge versetzt, worauf die Temperatur um 6 C steigt. Man lässt"das Reaktionsgemisch sich wieder auf Raumtemperatur abkühlen, wofür 4 Stunden erforderlich sind. Dann verdünnt man das Reaktionsgemisch mit 35P ml Wasser und neutralisiert es unter kräftigem Rühren mit 30 ml 5-fach verdünnter Essigsäure. Der dabei gebildete Niederschlag wird abfiltriert, auf dem Filter mit V/asser gewaschen, getrocknet und aus Chloroform oder einem Gemisch aus Essigsäureäthylester und Dimethylformamid umkristallisiert.

Smp.:	215°C	Cl₂N	2°	H	,18	N	io
Ausbeute:	32 io	C	io -	>,	,38	8,	83
Summenformel:	^Cl6^H10	60,	58	3		9,	Ol
Elementaranalyse:	X	60,	37
ber.:
gef.:

Die in der nachstehenden Tabelle I aufgeführten Verbindungen v/erden nach der in den vorstehenden Beispielen beschriebenen Arbeitsweise hergestellt.

209826/1121

Tabelle I

N-H

J— CO - CH = CH - Ar

OO N> CD

Kodenummer

Ar

68

Summenformel

Molekularge
wicht

J₁₆H₁₂H₂O

248,27

Smp.

216

Ausbeute, 1

Elementar analyse'

berechnet

77,40

H io

4,87

11,28

gefunden

77,35

5,16

11,31

69

//- Cl

C₁₆H₁₁Cl N₂O-

282,72

235

46

67,97

3,92

9,91

67,77

3,76

9,81

OCH,

70

00H₃

308,32

210

66

70,11

5,23

9,09

70,26

5,33

8,96

70

338,35

213

'63

67,44

5,36

8,28

67,53

5,50

8,08

cn co σ)

Tabelle I - Fortsetzung

¹N-H

GO - CH = CH - Ar

Kode	95	Δτ*	CJn mm is» vi *Ρπύ·ττι £>Ί	Moleku	23	Smp.,	Aus	C	EIementaranalyse	H fo	N	io	C	gefunden	H	30	N	*
nummer	97	Ai		large wicht	30	⁰C	beute,	70,	berechnet	4,23	11,	76	70	/Q	4,	08	11,	54
70	112	I	^C14^H10^N2°2	238,	26	216 '	49,5	66,		3,96	11,	02	66	AS	4,	55	11,	09
70	180	Γ	O XJ TVT C\ Q	254,	,34	224	76,5	72,	58	4,45	16.,	86	72	,33	4,	84 . \	16,	66
70		c_lsW	249,	238	67	74,	12	5,88 j J	ι 114 I	42	74	,06	5,		14, f	63
70			291	260	.63		27				,13
S \		20







Ö

Die Verbindungen der Formel I wurden an Versucnstieren getestet und zeigten dabei hypertensive und diuretische Eigenschaften.

1. Hypotensive Eigenschaften

Bei intravenöser oder intraduodenaler Verabreichung rufen die Verbindungen der Formel I bei der anesthesierten Ratte eine Senkung des arteriellen Blutdrucks hervor.

Beispielsweise erhält man mit einigen Verbindungen der Formel I die in der nachstehenden Tabelle II aufgeführten Ergebnisse.

Tabelle II

Kodenummer der getesteten Ver bindung	Dosis	Verringerung des .. . arteriellen Druckes	Dauer
6845	20 mg/kg/ID	Intensität	>60 min
69 309	20 mg/kg/ID	40 #	50 min
69 345	10 mg/kg/lD	25 $>	/40 min
70 112	10 mg/kg/ID	40 °/o	> 30 min
70 180	20 mg/kg/lD	30 56	>30 min
40 36

2. Diuretische Eigenschaften

Oral verabreicht führen die Verbindungen der Formel I bei der Maus und der Ratte, wenn gleichzeitig eine isotonische Kochsalzlösung (in einer Menge von 1 ml auf 25 g Körpergewicht bei der Maus bzw. von 2,5 ml auf 100 g Körpergewicht bei der Ratte) verabreicht wird, zu einer Erhöhung des in den auf die Verabreichung folgenden 4 Stunden ausgeschiedenen Harnvolumens hervor.

209826/ 112 1

Beispielsweise erhöht die Verabreicnung der Verbindung ... Nr. 69 345 in einer Dosis von 10 mg/kg/PO die Harnausscneidung um 45 $.

Die loxizität der erf indungsgemäs sen 2-Acryloylbenziniidazole ist ausserordeiitlich gering, da keine der Verbindungen Hr. 68 45, Kr. 69 309, Kr. 69 345, Nr. 70 112 und Hr. 70 130 bei der Maus peroral in einer Dosis von 2 g/kg tödlich wirkt.

Wie aus den vorstehend aufgeführten Versuchsergebnissen zu ersehen ist, ist bei den erfindungsgemässen 2-Acryloylbenzimidazolen der Formel I der -Abstand zwischen den pharmakologisch wirksamen und den letalen Dosen ausreichend hoch, um ihre therapeutische Anwendung zu gestatten.

Die Verbindungen der Formel I sind für die Behandlung von Hochdruckzuständen und Ödemen indiziert. Sie werden oral in Form von Tabletten, Dragees und Kapseln mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 350 mg, 1 bis 3 mal täglich und rektal in Form von Suppositorien mit einem Wirkstoffgehalt von 50 bis 350 mg 1 bis 2 mal täglich verabreicht.

209826/ 1121

Claims

2153674

P 4363-50 - 8 - ι. Dezember 1971

P a t_ e _η t a η s ρ r ü c he ll 2-Acryloylbenzimidazole der Formel

(D,

CO - CH = CH - Ar "

in der Ar ein unsubstituierter oder mit Halogenatom(en), niederen Alkoxyrest(en) und/oder einer oder zwei Dimethylaminogruppen) mono-, di- oder trisubstituierter Phenylrest oder ein Furyl-(2)-, Thienyl-(2)~-oder Pyridyl~(3)-rest ist.
2. 2-(p-Metnoxycinnamoyl )~"benzimidazol«,
3. 2-(3',4'-Dichlorcinnamoyl)~benzimidazol.
4. 2-(p-Chlorc innamoyl)-benzimidaz öl,
5. 2-(3' 5 4' -Dirne tlioxycinnamoyl )-benzimidazol.
6. 2-(3',4'»5'-Trimethoxycinnamoyl)-benzimidazöl.
7. 2-(p-Pluorcinnamoyl)-benz imidaz öl.
8. Verfahren zur Herstellung von 2-Acryloylbenzimidazolen der Formel I nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet,, dass man 2-Acetylbenzimidazol der Formel

209826/112 1

rait einem Aldehyd dor Formel

Ar - CHO (III),

in der Ar die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, kondensiert.
9. Verwendung von 2--Acryloylbcnzimidazolen der Formel 1 nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 7 als Virkstoffkomponente in Arzneipräparaten, insbesondere Arzneimitteln zur Behandlung von Hochdruckzuständen und Ödemen.

209826/1121

ORIGINAL JNSPSCTEO