DE2143730A1 - Substituierte pyridine, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

• Substituierte Pyridine, Verfahren zu deren Herstellung und sie enthaltende Arneimittel In der österreichischen Patentschrift Nr. 233 007 werden Alkylaminoderivate des Pyridins mit analgetischer Wirkung beschrieben, in denen der Alkylrest der Allylaminogruppe noch durch eine basische Gruppe -NR'R", in welches R' und R" einer Alkylrest darstellen oder zusammen mit den Stickstoffatom einen 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, und in denen die Aminogruppe des Alkylaminorestes durch den Acylrest einer Carbonsäure substituiert ist.
• Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind substituierte Pyridine der allgemeinen Formel I und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wobei in' der Formel R1, R2, R3 oder R4 gleich oder verschieden sind und ein Waserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils bis zu 4 Sohlenstoffatomen, eine Cyc 10 alkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 hohlenstoffatomen oder einen Arylrest, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod- oder Brom-, insbesondere ein.
• Chloratom, eine Amino-, Alkylamino- oder Dlalkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Formylgruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6, insbesondere 2 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere ?iethyl- oder Methoxygruppen, Halogen-, w3.
• Fluor- oder Brom-, insbesondere Chloratome, oder Triflu@ methylgruppen bedeutet.
• Eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist eine Methyl-, Äthyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Isobutyl-, sek-Butyl-oder tert-Butylgruppe; sie kann aber auch ungesättigt sein und ist dann z.B. eine Vinyl-, Allyl-, 2-Methylallyl-, Propen-1-yl-, Buten-1 oder 2-yl-, 2-Methylpropen-1-yl- oder Propin-1- oder -2-yl-gruppe.
• Eine geradkettige oder verzweigte Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine von den oben genannten Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxygruppe, wie zum Beispiel eine Methoxy-, Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Butoxy-, Isobutoxy-, sek-Butoxy- oder tert-Butoxygruppe, ferner eine Allyloxy-, 2-Methyl-allyloxy- oder Buten-2-yloxygruppe, oer eine davon abgeleitete Alkylmercaptogruppe, wie zum Beispiel eine Methylmercapto-, Äthylmercapto-, Propylmercapto-, isopropylmercapto- oder Butylmercaptogruppe.
• Eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen ist zum Beispiel eine Cyclopropyl-, Cyclopentyl-, 2- cder 3-Methyl-cyclopentyl-, Cyclohexyl- oder Cyclohexenylgruppe.
• Ein Arylrest ist ein gegebenenfalls durch einen oder mehrere der un-ter Z angegebenen Reste substituierter, vorzugsweise aber unsubstituierter Phenylrest.
• Eine geradkettige oder verzweigte AlRylengruppe A mit 2-bis 6 Kohlenstoffatomen kann gesättigt oder ungesättigt sein und ist zum Beispiel eine Methylen-, 1,1 -Äthylen-, 1,2-Äthylen-, Trimethylen-, Propyliden-, 1- oder 2-Methyl-äthylen-, Propen-1- oder -2-ylen-, Tetramethylen-, 1-, 2- oder 3-Methyl-trimethylen-, Butyliden-, 1- oder 2-Äthyl-äthylen, Buten-2-ylen-, Pentyliden-, Pentamethylen- oder Hexamethylengruppe, ferner auch eine 1-, 2-, 3- oder 4-Methyl-tetramethylen-, 1- oder 2-Propyl-äthylen-, 1- oder 2-Isopropyl-äthylen-, 1-, 2- oder 3-Äthyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-ähtylen-, 2-Methyl-1-äthyl-äthylen, 1,3-Dimethyl-trimethylen-, Pentadien-1,3-ylen-, Hexyliden-, 1- oder 2-Butyl-äthylen-, 1- oder 2-Isobutyl-äthylen-, 1- oder 2-sek-Butyl-äthylen-, 1- oder 2-tert-Butyl-äthylen-, 1-, 2- oder 3-Propyltrimethylen-, 1-, 2- oder 3-Isopropyl-trimethylen-, 1-, 2-, 3- oder 4-Äthyl-tetramethylen-, 1-, 2-, 3-oder 4-Äthyl-tetramethylen-, 1-, 2-, 3-, 4- oder 5-Methyl-pentamethylen-, 1,2-, 1,3-, 2,3-, 3,4- oder 2,4-Dimethyl-tetramethylen-, 1-Methyl-3-äthyl-trimethylen-, 1,2,3-Trimethyl-trimethylen-, 1-Methyl-2-äthyl-trimethylen -, 3-Methyl-1-äthyl-trimethylen-, 2-Methyl-1-äthyl-trimethylen-, 2-Methyl-3-äthyl-trimethylen-, Hexatrien-1,3,5-ylen- oder Hexen-2- oder 3-ylen-gruppe.
• Eine Alkylaminogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist eine Methylauino-, Äthylamino-, Propylanino-, Isopropylamino-, Butylanino-, sek-Butylamino- oder; tert-Butylaminogruppe. Eine Dialkylaminogruppe, worin die Alkylgruppen bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten können, ist ein von den oben genannten Alkylaminogruppen durch Ersatz des Wasserstoffatoms durch einen Alkylrest aboeleiteter Dialkyaminorest und ist zum Beispiel eine Dimethylamino-, Diäthylamino-, N-Methyl-N-äthylamino-, N-Methyl-N-Propylamino-, Dipropylamino- oder Diisopropylaminogruppe.
• Eine Alkoxycarbonylgflippe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen ist eine von einer der oben genannten Alkoxygruppen mit bis zu 4 £T:ohlenstoffatomen abgeleitete Alkoxycarbonylgruppe, wie zum Beispiel eine Methoxycarbonyl-, Äthoxycarbonyl-, Propoxycarbonyl-, Isopropoxycarbonyl-, Butoxycarbonyl- oder Isobutoxycarbonylgruppe, ferner eine Vinyloxycarbonyl- oder Allyloxycarbonylgruppe.
• Eine Carbamoylgruppe ist yorzugsweise unsubstituiert, kann aber auch durch eine oder zwei gleiche odar verschiedene der vorgenannten Alkylgruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen am Stickstoffatom mono- oder disubstituiert sein.
• Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften und können dementsprechend als Arzneimittel verwendet werden Sie weisen im Gegensatz zu bekannten Verbindungen mit ähnlicher Struktur, wie sie in der österreichischen Patentschrift Nr. 233 007 beschrieben sind, neben analgetischen Eigenschaften insbesondera ausgeprägte blutdrucksenkende Eigenschaften bei geringer Toxizität auf. Die neuen Verbindungen zeigen an Ratten bei intravenöser Verabreichung eine geprägte blutdrucksenkende Wirkung* Ferner kann bei oraler Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente festgestellt werden (Verzögerung der Abwehrreaktion bei thermischer Reizung des Mäuseschwanzes).
• Die neuen Verbindungen und deren pharmakologisch verträglichen Salze mit anorganischen oder organischen Säuren können daher als wertvolle Tberapeu tika, vorzugsweise zur Behandlung der Hypertonie sowie als Analgetika, ferner auch als wertvolle Zwischenprodukte, zum Beispiel zur Herstellung anderer, insbesondere pharmakologisch wirksamer Verbindungen, Verwendung finden.
• Besonders gute Wirkungen besitzen aus dieser Verbindungsklasse substituierte Pyridine der allgemeinen Formel 1* und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren worin R1*, R2*, R3* oder R4* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe, vorzugsweise ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methyl-, Amino-, Nitro-, Mehtoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeuten, R5 eine Alkylgruppe mit 2 bis 6, insbesondere mit 3 bis 4, Kohlenstoffatomen, oder ein Wasserstoffatom bedeutet, en A* eine Trimethylen- oder Tetramethyl/gruppe bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom oder eine oder mehrere Methyl- oder Methoxygruppen, insbesondere eine Methoxygruppe, vorzugsweise in orthe-Stellung, ferner auch ein Cl-lloratom, bedeutet, in erster Linie 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-pyridJn 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino-5-nitro-pyridin, 2-(#-[4-(o-Chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-butylamino) 4-methyl-pyridint 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-3-carbäthoxy-pyridinR 2-(#-[4-Phenylpiperazinyl-(1)]-butylamino)-5-nitro pyridin 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-amino-pyridin, 2-[N-n-Butyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1 )7-propyl) amin£7-pyridin und insbesondere das 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin, die in Dosen von etwa 0,1 mg/kg bis etwa 1,0 mg/kg an narkotisierten Ratten bei intravenöser Verabreichung eine ausgeprägte blutdrucksenkende Wirkung und in Dosen von etwa 1,0 mg/kg bis etwa 5,0 mg/kg bei oraler Verabreichung an der Maus eine ausgeprägte analgetische Komponente besitzen.
• Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1, R2, R3 und R4 die voranstehenden Bedewtungen haben und worin Hal ein Halogen atom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, in der A, Z und R5 die vorgenannten Bedeutungen haben; b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin Hal ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chlor- oder Bromatom, ist und R¹, R², R³, R4, und A die voranstehende Bedeutung haben, mit ender Verbindung der allgemeinen Formel V worin Z die voranstehende Bedeutung hat, umsetzt; c) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, in denen R¹ R2, R³ und gleich oder verschieden sind und ein Wasser;toffatom, eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, einen Arylrest, eine Dialkylaminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin R5, A und Z die voranstehenden Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R1, R2, R3, R4 und R5 die entsprechenden Bedeutungen haben, vorzugsweise n Form eines Alkalimetallderivates, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsaj.zes, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII, worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und A und Z die voranstehenden Bedeutungen haben, umsetzt; d) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, in denen die Reste R¹ , R?, R3, R , R5, A und Z die vorstehend unter c) genannten Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R¹, R2, R3, R4, A und Z die entsprechende Bedeutung haben und R5 ein Wasserotoffatorn ist, vorzugsweise in Form eines Alkalimetallderivates, insbesondere des Natrium- oder Kaliumsalzes, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII R5 - X VIII worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und R5 die voranstehende Bedeutung hat, umsetzt oder e) im Falle der herstellung von Verbindungen der allgemeiner. Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, in denen die Reste R1, R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin R5, A und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX in der R1, R2, R3 und R4 die entsprechende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer nach a), b), c) oder d) erhaltenen terbindung, in der einer oder mehrere der Reste R1, R2, R3 und R4 eine Carboxy-, Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe bedeuten, diese innerhalb der Definition durch Veresterung, Umesterung, Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse ineinander überführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer Nitrogruppe diese zu einer Aminogruppe redusiert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihrewSalze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz, insbesondere in ein pharmakologisch verträgliches Salz, überführt.
• Nach Variante a) werden die Halogenverbindungen der allgemeinen Formel II mit den Verbindungen der allgemeinen Formel III entweder bohne Lösungsmittel oder auch in einem inerten, vorzugsweise hochsiedenden, Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol oder Xylol, 30 Minuten bis 20 Stunden lang entsprechend der Reaktionsfähigkeit der Halogenverbindungen oder entsprechend dem Fortgang der Reaktion bei Temperaturen zwischen 2500 und 200°C, vorzugsweise zwischen 80°C und 160°C, umgesetzt. Dabei ist es zweckmäßig, unter Stickstoffatmosphäre zu arbeiten. Ebenfalls zweckmäßig kann es sein, entweder eine äquivalente Menge einer Hilfebase, wie zum Beispiel Dimethylanilin oder Äthyldicyclohexylamin, zuzusetzen oder die Umsetzungen mit mindestens der zweifachen äquivalenten Menge der Arylpiperazine der allgemeinen Formel III in einem der oben angeführten Lösungsmittel oder ohne Lösungsmittel durchzuführen.
• Nach Variante b) setzt man die Verbindungen der allgemeinen Formel IV vorzugsweise bei erhöhter Tempern tur, insbesondere zwischen 50 und 1500Centweder in einem inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Cnloroform, Benzol, Toluol oder Xylol, oder auch ohne Lösungsmittel mit den Verbindungen der allgemeinen Formel V, um. Dabei kann es zweckmäßig sein, entweder eine äquivalente Menge Hilfsbase, wis zum Beispiel Triäthylamin, zuzusetzen, oder innen entsprechenden Überschuß an Verbindungen der allgemeinen Formel V zu verwenden. In Abwesenheit eines inerten Lösungsmittels kami auch im Überschuß an Hilfsbasen-als Lösungsmittel gearbeitet werden.
• Bei der Umsetzung einer Verbindung der Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII nach Variante c) oder von I mit VIII nach Variante d) setzt man vorzugsweise ein Alkalimetallderivat, insbesondere ein Natrium-oder Kaliumderivat, der Verbindungen VI oder I mit VII oder VIII um. Die Umsetzung erfolgt vorzugsweise in wasserfreien inerten Lösungsmitteln, zum Beispiel in hochsiedenden Kohlenwasserstoffen wie Xylol oder Toluol, bei Siedetemperatur.
• Die Überführung einer Verbindung der Formel VI oder I in ihr Alkalimetallderivat erfolgt in bekannter Weise; a Beispiel durch Umsetzung r,sit einem Alkalimetall, einem Alkalimetallhydrid oder einem Alkalimetallamid, in einem wasserfreien inerten Lösungsmittel, wie zum Beispiel Benzol, Toluol oder Xylol.
• Eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ist vor allem eine durch eine starke anorganische oder organische Säure, insbesondere eine Halogenwasserstoffsäure, wie Jod-, vorzugsweise Chlor-oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsure oder eine starke organische Sulfonsäure, wie eine Benzolsulfonsäure, zum Beispiel p-Toluolsulfonsäure, veresterte Hydroxygruppe.
• Die Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel IX mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III nach Variante e) erfolgt durch Erhitzen mit Alkalizi!etall, Alkalihydrid oder Alkali amid in einem inerten, insbesondere hochsiedenden organischen Lösungsmittel, wie e.U. Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise auf Siedetemperatur.
• Eine funktionell abgewandelte Carboxygruppe, wie eine Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe, kann durch bekannte Methoden in eine freie oder eine andere funktionell abgewandelte Carboxygruppe ilberfilhrt werden, um Beispiel durch Hydrolyse (zum Beispiel durch Behandeln mit einem sauren oder basischen Reagens), Alkoholyse oder Umesterung (gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators, wie zum Beispiel eines Alkalimetallalkoholates), Aminolyse (eine Alkoxycarbonylgruppe zum Beispiel durch Behandeln mit Ammoniak oder einem Amin). Eine freie Carboxygruppe kann in eine'funktionell abgewandelte Carboxygruppe überführt werden, zum Beispiel in eine Alkoxycarbonylgruppe durch Vereste-rung (wie zum Bei spiel Behandeln mit Alkohol in Gegenwart eines Katalysators, zum Beispiel einer Säure, oder mit einer Diazoverbindung) oder in eine Carbamoyl- oder Cyangruppe zum Beispiel durch Dehydratation eines Ammoniumsalzes.
• Die Reduktion einer.Nitrogruppe zu einer Aminogruppe erfolgt auf bekannte Weise, z.B. durch Behandeln mi.t geeigneten Reduktionsmitteln, wie z.B. durch Behandeln mit Metall-Säure-Kombinationej, oder mit Wasserstoff in Gegenwart geeigneter Katalysatoren, wie z.B. Nickel-, Platin- oder Palladium-Katalysatoren, oder mittels anderen zur Reduktion einer Nitrogruppe geeigneten Verfahren.
• Die Reaktionsbedingungen der oben beschriebenen Umwalldlungen werden dabei unter Berucksicht igung aller im Molekül befindlichen Substituenten gewählt.
• Je nach den Reaktionsbedingungen erhalt man di neuen Verbindungen in freier Form oder in orm ihrer Salze, welche Formen in an sich bekannter Weise ineinander überführbar sind. Die Herstellung von Salzen, insbesondere pharmakologisch verträglichen, nicht toxischen Salzen, mit anorganischen und organischen Säuren kann in üblicher Weise, zum Beispiel durch Behandeln der freien Basen mit der erforderlichen Mange von Säure, oder mit geeigneten.
• Anionenaustauschern, durchgeführt werden. Als anorganische Säuren kommen beispielsweise in Betracht: Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffsäure, ferner Schwefelsäure, Phosphorsäure oder Amidosulfonsäure.
• Als organische Säuren seien beispielßweise genannt: Essig-, ropion-, Milch-, Glykol-, Glucon-, Oxal-, ?4alein-, Fumar-, Bernstein-, Wein-, Zitronen-, Acetur-, Benzoe-, Salicyl-, Pamoa-, Methansulfon-, Oxäthansulfon-, Polygalakturon-, Polyvinylcarbon- oder Äthylen diamintetraessigsäure. Die Salze der erfindungs gemäßen Verbindungen können in Wasser leich+- oder schwerlöslich sein, wobei die schwerlöslichen Salze besonders für die Herstellung von Retardformen der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden @@ können.
• Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, bei denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrena als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt,. oder das 'Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht, oder eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verwendet.
• Als Ausgangsstoffe für das Verfahren der vorliegenden erfindung werden vorzugsweise solche verwendet, die zu den oben als besonders wertvoll geschilderten Verhindungen führen.
• Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder werden nach an sich bekannten Methoden hergestellt. 2-Halogen-pyridine der Formel II werden von H.S. Mosher in R.C.
• Elderfield, J. Wiley & Sonst New York-London 1950, VIII, S. 504 ff., beschrieben.
• Die 2-Amino-pyridine der Formel VI können zum Beispiel aus den ent;sprechenden Halogenverbindunoen der Formel II durch Umsetzung mit Ammoniak erhalten werden. Substituierte N-Phenyl-piperazbie der allgemeinen Formel V werden in den französischen Patentschriften 1 295 198 und 1 270 005 sowie in der amerikanischen Patentschrift 2 922 788 beschrieben, ihre N'-Aminoalkyl-Derivate der Formel III in J.Org.Chem. 26 /T96g3414. Die sekundären Amine der allgemeinen Formel III mit der Gruppierung HN(R5)- können durch Reduktion der entsprechenden N-(Acylaminoalkyl)-N'-phenyl-piperazine mit LiAlH4 erhalten werden. Die Verbindungen der Formel IV können aus II durch Umsetzung mit den entsprechenden Aminoalkoholen H2N-A-OH und nachfolgendem Austausch der Hydroxygruppe gegen Halogen erhalten werden. Die Verbindungen der Formel VII erhält man aus den entsprechenden N'-Iiydroxyalkyl-N-phenyl-piperazinen durch Überführung der Hydroxygruppe in die reaktionsfähige Gruppe X nach bekannten Methoden, Ester der Chlorwasserstoffsäure z.B. durch Behandeln mit Thionyichlorid.
• Gegenstand der Erfindung sind auch Arzneimittel, die eine oder menrere der erfindungsgemäßen Verbindungen in Form der freien Basen oder eines pharmakologisch verträglichen Salzes als Wirkstoff, gegebenenfalls auch im Gemisch mit anderen pharmakologisch wirksamen Stoffen, enthalten, sowie ihre Herstellung. Diese Arzneimittel können wie üblich hergestellt werden, indem man den Wirkstoff mit.
• einem pharmazeutischen Träger kombiniert, wie einem Füllmittel, einem Verdünnungsmittel, einem Korrigens und/oder anderen für Arzneimittel üblichen Bestandteilen. Die Mittel können z.B. in festem Zustand als Tabletten oder Kapseln oder in flüssiger Form als Lösungen oder Susnensionen hergestellt werden.
• Der pharmazeutische Träger kann auch die üblichen Verdünnungs- oder Tablettierungszusätze enthalten, z.B. Cellulosepulver, Maisstärke, Lactose und Talk, wie sie für derartige Zwecke üblich sind. Die Herstellung der pharmazeutischen Präparate erfolgt in an sich bekannter Weise, zum Beispiel mittels konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren. Die pharmazeutischen Präparate enthalten etwa 0,1 % bis etwa 75 %, vorzugsweise etwa 1 % bis etwa 50 %, des Aktivstoffes. Die Verabreichung kann enteral, z.B. oral, oder parenteral erfolgen.
• Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,1 bis etwa 10 mg pro kg Körpergewiegt zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. J)ennoeh kann es erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, z.B. wenn man das Körpergewicht, den Applikationsweg, die Tierart und deren individuelles Verhalten gegenüber dem Medikament oder die Art der Formulierung oder den Zeitpunkt bzw. das Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt, besonders berücksichtigt. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgeschen, wobei sinngemäß auch die weiteren obigen Ausführungen gelten. Die Einzeldosen liegen dabei im allgemeinenzwischen 1 und 100 mg, vorzugsweise bei 10 bis 50 mg.
• Beispiel eines Ansatzes zur Herstellung von 75 000 Tabletten à 20 mg Wirkstoff Bestandteile: 1,500 kg 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin 6,000 kg Maisstärke 4,875 kg Milchzucker 0,225 kg amorphe Kieselsäure 0,300 kg Natriumlaurylsulfat 0,575 kg lolyvinylpyrrolidon 1,200 kg Pektin 0,375 kg Talk 0,150 kg Magnesiumstearat 15,000 kg Der Wirkstoff, die Maisstärke, der Milchzucker, die amorphe Kieselsäure und das Natriumlaurylsulfat werden gemischt und gesiabt. Diese Mischung wird mit einer Lösung des Polyvinylpyrrolidons in 2,4 1 Alkohol befeuchtet und durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 1,25 mm granuliert. Das Granulat wird bei 40°C getrocknet und mit dem Pektin, Talk und Magnesiumstearat gemischt. Diese Mischung wird auf einem Rundläufer zu Tabletten à 200 mg und 8 mm Durchmesser verpresst.
• 3eispiel-e-nes Ansatzes zur Herstellung von 200 000 Kapseln à 20 mg Wirkstoff Bestandteile: 4,000 kg 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin 15,990 kg mikrokristalline Cellulose 0,010 kg amorphe Kieselsäure 20,000 kg Die Verbindung des Beispiels 6 in feingepulverter Porm, die mikrokristalline Cellulose und die ungepreßte amorphe Kieselsäure werden gut gemischt und in llartgelatinekapseln Größe 4 abgefüllt.
• Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher, ohne sie einzuschränken.
• Beispiele Beispiel 1 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-2 in Das Gemisch aus 8 g (50 mMol) 2-Brompyridin und 25 g (100 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl)-piperazin wird unter Stickstoffatmosphäre 15 Stunden auf 1500C erhitzt. Nach Erkalten wird das Reaktionsgemisch in Chloroform gelöst und mit insgesamt 200 ml 0,5n Salzsäure portionsweise fraktioniert extrahiert.
• In den ersten Fraktionen wird praktisch nur nicht umgesetztes Piperazinderivat extrahiert. Aus den folgenden Fraktionen erhält man nach Versetzen mit überschüssigem Alkali und Extraktion mit Chloroform ein geibbraun gefärbtes Öl, das zur weiteren Reinigung der Säulenehromatographie unterworfen wird (Kieselgel neutral, Fließmittel Chloroform/Äthanol 6:1).
• Man erhält auf diese Weise 10,5 g (65 % d.Th.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-pyridin mit einem Schmp. von 11800.
• Beispiel 2 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-itro-pvridin 3,7 g (24 mMol) 2-Chlor-5-nitro-pyridin werden mit 12,5 g (50 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl)-piperazin 1 Stunde auf 120°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nach Erkalten mittels Säulenchromatographie über Kieselgel mit einem Fließmittelgemisch aus Chloroform/Methanol (40:1) gereinigt. Man erhält aus den vereinigten Produktfraktionen nach Abdampfen des Lösungsmittelgemisches ein Rohprodukt, das nach Umkristallisation aus Äthanol 5,6 g (64 % d.'Dh.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-chlor-pyridin mit einem Schmp. von 124-125°C ergibt.
• Beispiel 3 2-(#-[4-(o-Chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-butylamino)-4-metfryl-pyridin Die Mischung von 4,1 g (35 mMol) 2-Chlor-4-methylpyridin und 10 g (37 mMol) N-(o-Chlorphenyl)-N'-(#-aminobutyl)-piperazin wird unter Stickstoffatmosphäre 4 Stunden auf 16000 erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zweimal säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel neutral, Korngröße 0,05-0,2 mm; Fließmittel Essigester/Methanol/ konzentriertes Ammoniakwasser 20:4:1).
• Man erhält 1,2 g (13 % d.Th.) 2-(#-[4-(o-Chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-butylamino)-4-methyl-pyridin, dessen aus Acetonlösung mit äthanolischer Chlorwasserstoffsure erhältliches Dihydrochlorid bei 220°C schmilzt.
• Beispiel 4 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-3-carbäthoxy-pyridin Das Gemisch aus 15 g (60 mMol) N-(o-Nethoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl)-piperazin und 5,6 g (30 mMol) 2-hlor-nikotinsäureäthylester wird unter Stickstoffatmosphäre 2 Stunden auf 80°d erhitzt. ras erkaltete Reaktionsgemisch wird in Chloroform gelöst und mit Wasser extrahiert. Die wäßrige Phase wird verworfen und die Chloroformphaje nach dem Trocknen eingedampft.
• Der Rückstand wird der säulenchromatographischen Reinigung unterworfen (Kieselgel neutral; Fließmittel Chloroform/Äthanol 6:1).
• Man erhält so 3,7 g (31 o/o d.Th.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-3-carbäthoxypyridin als ölige Base. Sie k-zm durch Lösen in Aceton und Versetzen mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure in das bei 188 0C schmelzende Trihydrochlorid überführt werden. Es enthält 1 Mol Kristallwasser.
• Beispiel 5 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-4-methyl-pyridin Zur Suspension von 2,1 g Natrium in 25 ml siedendem Toluol wird unter starkem Rühren eine Lösung von 5,6 g (60 mMol) γ-Picolin und 22,5 g N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl) piperazin in 90 ml Toluol getropft und danach 4 Stunden auf Siedetemperatur gehalten. Nach Erkalten werden 100 ml Wasser zugetropft, die Phasen getrennt und die waßrige Phase mit Benzol extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt und nach dem Trocknen im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird säulenchromatographisch über Kieselgel neutral (Korngröße 0,05-0,2 mm), Fließmittel Essigester/Äthanol/konzentriertes Ammoniakwasser 20:4:1, gereinigt. Man erhält nach dem Eindampfen der Produktfraktionen 8 g braunes Öl, das in Petroläther mit lonsil (Bleicherde) gekocht, 5,1 g (25 % d.Th.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-4-methyl-pyridin ergibt. Nach Umkristallisation aus Petrolather hat das Produkt einen Schmp. von 88-90°C.
• Beispiel 6 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin Das Gemisch von 2 g (13,5 mMol) 2,6-Dichlorpyridin und 6,8 g (27 mMol) N-(o-Methoxyphenyl)-N'-(γ-aminopropyl)-piperazin wird unter Rühren 3 Stunden auf 120°C erhitzt.
• Nach Erkalten wird in c. 100 ml 2n HCl aufgenommen und mit Chloroform extrahiert. Die Extrakte werden verworfen.
• Die saure wäßrige Phase wird mit überschüssiger 2n Watronlauge versetzt und dreimal mit je 50 ml Äther extrahiert; die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen. Die ätherische Lösung wird eingedampft und der Rückstand säulenchromatographisch gereinig-t (Kieselgel neutral, Korngröße 0,05-0,2 mn, Fließmittel Chloroform/ Methanol 40:1). Man erhält auf diese Weise 2,1 g (43 % d.Th.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin, das, aus Cyclohexan umkristallisiert, einen Schmp.
• von 8100 hat.
• Beispiel 7 2-[N-Methyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl (1)]-propyl)-amino]-pyridin 7,6 g (29 mMol) N-Methyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propyl)-amin werden mit 2,4 ml (3,9 g . 25 mMol) 2-Brom-pyridin 16 Stunden unter Stickstoff auf 150°C erhitzt. Nach Erkalten wird in 100 ml Chloroform aufgenommen und zweirnal mit je 20 ml Wasser ausgeschüttelt, die Chloroformphase ge-trocknet und im Vakuum eingedampft. Der dunkle, ölige Rückstand wird säulenchromatographisch gereinigt (Kieselgel neutral; Fließmittel Essigester/ Äthanol/konzentriertes Ammoniakwasser 20:4:1 oder Chloroform/Äthanol 6:1). Man erhält nach Eindampfen der Produktfraktionen 4,3 g (87,4 % d.Th.) 2-[N-Methyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl-piperazinyl-(1)]-propyl)-amino]-pyridin als gelbliches Öl. Es kann nach Lösen in Aceton mit äthanolischer Chlorwasserstoffsäure in das Trihydrochlorid überführt werden4 Dieses enthält 1 Mol Kristallwasser und schmilzt bei 20400 unter Zersetzung.
• Das 2-[N-Methyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propyl)-amino]-pyridin wird auch durch KOchen von 2-(g-L4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-pyridin (Beispiel 1) mit Methyljodid in Toluol in Gegenwart von Natriumhydrid erhalten.
• Beispiel 8 2-(γ-[4-Phenylpiperazinyl-(1)]-butylamino)-5-nitropyridin Das Gemisch aus 4 g (17ç4 mMol) 2-(£-Chlorbutylamino)-5 nitro-pyridin und 6,3 g (38,4 mt4ol) N-Phenaylpiperazin wird unter Rühren 1/2 Stunde auf 80°C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird mit 150 ml Chloroform verrührt und das unlösliche Phenylpiperazin-hydrochlorid abgesaugt. Die Chloroformlösung wird eingedampft und der Rückstand der säulenchromatographischen Reinigung unterworfen (Kieselgel neutral, Korngröße 0,05-0,2 mm; Fließmittel Chloroform/Äthanol 6:1). Man erhält auf diese Weise 4,9 g (79 % d.Th.) 2-(#-[4-Phenylpiperazinyl-(1)]-butylamino)-5-nitro-pyridin. Die Substanz kann aus Benzol umkristallisiert werden und hat dann einen Schmp. von 99°C.
• Beispiel 9 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-amino-pyridin 10 g (27 mMol) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl (1)]-propylamino)-5-nitro-pyridin (Substanz des Beispiels 2) werden in 25 ml Eisessig durch gelindes Erwärmen gelöst und mit 250 ml Äthanol verdünnt. Nach Versetzen mit 1 g 10 %iger Palladiumkohle wird bei Raumtemperatur und unter Normaldruck mit Wasserstoff begast. Nachdem in ca. 2 Stunden etwas mehr als die theoretische Menge von 1,8 1 Wasser Stoff aufgenommen worden ist, wird mit 200 ml Methanol, 25 ml äthanolischer Chlorwasserstoffsäure und 20 g Aktivkohle versetzt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingedampft und der dunkelbraune Rückstand 20 Minuten in 50 ml Athanol bei Raumtemperatur verrührt und abgesaugt. Eine weitere Reinigung kann durch Lösen in 500 ml Methanol und einstündiges Rühren mit 16 g Aktivkohle erfolgen. Nach Filtration und Einengen im Vakuum bei Raumtemperatur auf ca.
• 50 ml erhält man ein fast weißes Produkt. Die Aüsbeute beträgt 8 g (57 % d.Th-.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-amino-pyridin als Tetrahydrochlorid mit 2 Mol Kristallwasser; ab 220°C erfolgt Zersetzung.
• Beispiel 10 2-[N-n-Butyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propyl)-amino]-pyridin 6,8 g (ca. 22 mMol) N-n-Butyl-N-[γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1 1)]-propyl)-amin und 3,3 g 2-Brompyridin werden unter Stickst-offatmosphäre 15 Stunden auf 15000 erhitzt. Das erhaltene schwarze Reaktionsprodukt wird in Chloroform aufgenommen und das ungelöste Hydrobromid des sekundären Augangsamins abfiltriert. Die Lösung wird eingeengt und mittels Säulenchromatographie gereinigt (Kieselgel neutral; Fließmittel Essigester/ Äthanol/kcnzentriertes Ammoniakwasser 20:4:1 oder Chloroform/Äthanol 6:1). Man erhält aus den Produktfraktionen 2,1 g (50 % d.Th.) 2-[N-n-Butyl-N-(γ-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl -( 1)7-propyl)-amin)7o-pyridin als Öl. Das bei 1580C schmelzende Salz mit 1 Mol Oxalsäure wird durch Mischen der Lösungen des Ölcs und von Oxalsäure in Aceton als kristalline Fällung erhalten.
• Beispiel 11 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-nikotinsäure 8 g (20 mMol) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-nikotinsäureäthylester (Substanz des Beispiels 4) werden mit 60 ml 0,5n Kaliumhydroxid in ethanol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Der Rückstand nach dem Eindampfen wird säulenchromatographisch über 320 g Kieselgel neutral, Fließmittel Chloroform/Äthanol 1:1, gereinigt.
• Man erhält aus den Produktfraktionen 4 g (54 ß d..rEh.) 2-(γ-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-nikotinsäure, die aus Chloroform/Äthanol umkristallisiert werden kann. Der Schmp. liegt bei 196 0C.

Claims (1)

1. Patentansprüche

   1. Substituierte Pyridine der allgemeinen Formel 1 und deren Salze mit organischen oder anorganischen Säuren, wobei in der Formel R1, R2, R3 oder R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod- oder Brom-, insbesondere ein Chloratom, eine Amina-, :Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe, worin Alkyl bis zu 4 Kohlenstoffatome enthalten kann, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine Carbamoyl- oder Formylgruppe bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine vflen sehere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit bis- zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen-, wie Fluor-, Brom-oder Chloratome, oder Trifluor: ?ylgruppen bedeutet.

   2. Substituierte Pyridine der allgemeinen Formel I* und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R1*, R2 , R³* oder R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine (3yan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe bedeuten, R5* eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, A* eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-oder Methoxygruppen oder ein Chloratom bedeutet, 3. Substituierte Pyridine der in Anspruch 2 angegebenen allgemeinen Formel I* und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R¹*, R²*. R³* oder R4* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methyl-, Amino-, Nitro-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeuten, R5* eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, A* eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-oder Methoxygruppen oder ein Chloratom bedeutet.

   4. Substituierte Pyridine der in Anspruch 2 angegebenen allgemeinen formel I* und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R¹*, R²*, R³* oder R4* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methyl-, Amino-, Nitro-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeuten, R5* eine Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, A* eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe. bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, insbesondere in ortho-Stellung, oder ein Chloratom bedeutet.

   5. Substituierte Pyridine der in Anspruch 2 angegebenen Formel I* und deren Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R , R , R3*, R4*, R5 und A* die in Anspruch 4 angegeb'ene Bedeutung besitzen und Z* ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe, insbesondere -in ortho-Stellung, bedeutet.

   6. 2-[#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-pyridin.

   7. 2-(#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-nitro-pyridin.

   8. 2-(#-[4-(o-Chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-butylamino)-4-methyl-pyridin 9. 2-(#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-3-carbäthoxy-pyridin.

   10. 2-(#-[4-Phenylpiperazinyl)-(1)]-butylamino)-5-nitropyridin 11. 2-(#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propyl amino]-5-amino-pyridin.

   12. 2-[N-n-Butyl-N-(#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1 -propyl)-amin-pyridin 13. 2-(#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin.

   14. Pharmakologisch verträgliche Salze der in den Ansprüchen 1 bis 13 genannten Verbindungen.

   15. Die in den Beispielen 1 bis 11 beschriebenen substituierten Pyridine.

   116 Verfahren zur Herstellung von substituierten Pyridinen der allgemeinen Formel I und deren Salzt mit organischen oder anorganischen Säuren, wobei in dr Formel R1, R2, R3 od er R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit jeweils bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen oder einen Arylrest, ein Halogenatom, wie ein Fluor-, Jod- oder Brom-, insbesondere ein Chloratom, eine Amino-, Alkylamin- oder Dialkylaminogruppe, worinAlkvl bis zu 4 Khlenstoffatome enthalten kann, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine Carboxygruppe, eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Eohlenstoffatomen, eine Carbamoyl-oder Formylgruppe bedeuten, R5 ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, A eine geradkettige oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und Z ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppen mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, Halogen-, wie Fluor-, Brom-oder Chloratome, oder Trifluormethylgruppen bedeutet,¢dadurch gekennzeichnet, daß man a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II in der R1, R2, R3 und R4 die voranstehenden Bedeutungen haben und worin Hal ein Halogen atom bedeutet, mit seiner Verbindung der aligemeinen Formel III. @@l l@@@@@ .

   umsetzt, in der A, Z und R5 die vorgenannten Bedeutungen haben; b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV worin Hal ein Halogenato. ist und R¹. R2, R3, R4, R5 und A die voranstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V worin Z die voranstehende Bedeutung habe umsetzt; c) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel 1 und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, in denen R1 R2 R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Alkyl-, Alkoxy- oder Alkylmercaptogruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgruppe, einen Arylrest, eine Dialkylaminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe oder eine Alkoxycarbonylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und worin R5, A und Z die voranstehenden Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel VI worin R1, R2, R3 R4 und R5 die entsprechenden Be-Bedeutungen haben, vorzugsweise in Form eines Alkalimetallderivates, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet und A und Z die voranst;eliende Bedeutung haben, umsetzt; d) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, in denen die Reste R1, R2, R3, A4, R5, A und Z die vorstehend unter c) genannten Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R1, R2, R3, R4, A und Z die entsprechende Bedeutung haben und R5 ein Wasserstoffatom ist, vorzugsweise in Porm eines Alkalimetallderivates, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII R5 - X VIII worin X eine reaktionsfähige veresterte Hydroxy gruppe bedeutet und R5 die voranstehende Bedeutung hat, umsetzt oder e) im Falle der Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen mit organischen oder anorganischen Säuren, in denen die Reste nl R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten und worin R5, A und Z die vorgenannten Bedeutungen haben, eine Verbindung der allgemeinen Formel IX in der R1, R2, R3 und R4 die entsprechende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III umsetzt, und, wenn erwünscht, in einer nach a), b), c) oder d) erhaltenen Verbindung, in der eIner oder mehrere der Reste R1, R2, R3 und R4 eine Carboxy-, Cyan-, Alkoxycarbonyl- oder Carbamoylgruppe bedeuten, diese innerhalb der Definition durch Veresterung, Umesterung, Hydrolyse, Alkoholyse oder Aminolyse ineinander beführt, und/oder, wenn erwünscht, in einer erhaltenen Verbindung mit einer Nitrogruppe diese zu einer Aminogruppe reduziert, und/oder, wenn erwünscht, eine erhaltene freie Verbindung in ihre Salze oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung oder in ein anderes Salz überführt.

   17. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine erhaltene freie Verbindung oder ein erhaltenes Salz in ein pharmakologisch verträgliches Salz überführt.

   18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Variante a) eine Verbindung der allgemeinen Formel II verwender in der ein Halogenatom ein Chlor-oder Bromatom darstellt.

   19. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Variante b) eine Verbindung der allgemeinen Formel IV verwendet; in der ein Halogenatom ein Chlor- oder Bromatom darstellt.

   20. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekenn-.

   zeichnet, daß man in der Variante c) ein Natrium- oder Kaliumsalz der Verbindung VI verwendet.

   21. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man in der Variante d) ein Natrium- oder Kaliumsalz der Verbindung I verwendet.

   22. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante c) in Verbindung VII eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ein Halogenatom, insbesondere ein Chlor- oder Bromatom, darstellt.

   23. Verfahren nach Anspruch 16; dadurch gekennzeichnet, daß in der Variante d) in Verbindung VIII einc reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X ein Halogenatom, insbesondere ein (hlor- oder Brojnaton, darstellt.

   24. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung nach Variante e) in Gegenwart von Alkalimetall, Alkalihydrid oder Alkaliamid durchführt.

   25. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältllchen Verbindung ausgeht und die zusätzlichen Verfahrensschritte durchführt, oder das Verfahren auf irgendeiner Stufe abbricht.

   26. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 25, dadurch gekennzeichnet, daß man eine als Ausgangsstoff verwendete Verbindung unter den Reaktionsbedingungen bildet oder in Form eines reaktionsfähigen Derivates oder Salzes verwendet.

   27. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch gekemlzeichnet, daß man substituierte Pyridine der allgemeinen Formel I* und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit nnorganischen oder organischen Säuren, worin R1*, R2*, R3* oder R4* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, efne Methyl- oder Methoxygruppe, ein Chloratom, eine Aminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyan-, Carboxy-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe, eine unsubstituierte Carbamoylgruppe oder eine Formylgruppe bedeuten, H5 eine Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, A* eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl-oder Methoxygruppe oder ein Chloratom bedeutet, herstellt.

   28. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Pyridine der in Anspruch 27 angegebenen allgemeinen Formel I* und deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R1*, R2*, R3* oder R4* gleich oder verschieden sind und ein Wasserutoffatom, ein Chloratom, eine Methyl-, Amino-, Nitro-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeuten, R5 e ne Alkylgruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, A* eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom, eine oder mehrere Methyl- cder Methoxygruppen oder ein Chloratom bedeutet, herstellt.

   29. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man substituierte Pyridine der in Anspruch 27 angegebenen allgemeinen Formel I* i.ind deren pharmakologisch verträgliche Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, worin R1*, R2*, R3* oder R4* gleich oder verschieden sind und ein Wasserstoffatom, ein Chloratom, eine Methyl-, Amino-, Nitro-, Methoxycarbonyl- oder Äthoxycarbonylgruppe bedeuten, R5* eine Alkylgruppe mit 3 bis 4 Kohlenstoffatomen oder ein Wasserstoffatom bedeutet, A* eine Trimethylen- oder Tetramethylengruppe bedeutet und Z* ein Wasserstoffatom, eine Methoxygruppe, insbesondere in ortho-Stellung, oder ein Chloratom bedeutet, herstellt.

   30. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daf3 man Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-pyridin, 2-(#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)] propylamino)-5-nitro-pyridin, 2-(#-[4-(o-Chlorphenyl)-piperazinyl-(1)]-butylamino)-4-methylpyridin, 2-(#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propyl-amino)-3-carbäthoxy-pyridin, 2-(#-[4-Phenylpiperazinyl-(1)]-butylamino)-5-nitro-pyridin, 2-( -[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-5-amino-pyridin oder 2-[N-n-Butyl-N-(#-[4-(o-methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propyl)-amino]-pyridin oder deren pahrmakologisch verträgliche Salze herstellt.

   31. Verfahren nach einem der Ansprüche 16 bis 26, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-(#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin oder ein pharmakologisch verträgliches Salz davon herstellt.

   32. Die in den Beispielen 1 bis 11 beschriebenen Verfahren zur Herstellung subc t ituierter Pyridine 33. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 1 genannten Pyridine oder deren pharmakologisch ver träglichetSalze.

   34. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der jn Anspruch 2 benannten Pyridine oder deren pharmakologisch verträglichen Salze.

   35. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 3 genannten Pyridine oder dcren pharmakologisch verträglichen Salze.

   36. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 4 genannten Pyridine oder deren pharmakologis,ch verträglichen Salze.

   37. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in Anspruch 5 genannten Pyridine oder deren pharmakologisch verträglichen Salze.

   38. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt einer oder mehrerer der in den Ansprüchen 6 bis 12 gegenannten Pyridine oder deren pharmakologisch verträglichen Salze.

   39. Arzneimittel, insbesondere zur Behandlung der Hypertonie, gekennzeichnet durch den Gehalt an 2-(#-[4-(o-Methoxyphenyl)-piperazinyl-(1)]-propylamino)-6-chlor-pyridin oder einem pharmakologisch verträglichen Salz davon.

   4C. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 33 bis 39, dadurch gekennzeichnet, daß sie etwa 0,1 P bis etwa 75 %, insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 %, einer oder mehrerer der genannten Verbindungen enthalten.

   41. Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man eine oder mehrere der in Anspruch 1 genannten Pyridine oder deren pharmakologisch verträglichen Salze als Wirkstoffkomponenten verwendet.

   42. Verfahren nach Anspruch 41, dadurch gekeimzeichnet, daß man Arzneimittel, die etwa 0,1 % bis eta 75 a,, insbesondere etwa 1 % bis etwa 50 %, einer oder mehrerer der verwendeten Wirkstoffkomponenten enthalten, herstellt.