DE2140550A1

DE2140550A1 - 2 Benzoylalkylbenzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel

Info

Publication number: DE2140550A1
Application number: DE19712140550
Authority: DE
Inventors: Toshio Kobayashi Kenji Take bayashi Yoshiaki Takarazuka Yamamoto Hisao Nishinomiya Atsumi, (Japan) P
Original assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 1970-08-14
Filing date: 1971-08-12
Publication date: 1972-02-17
Also published as: NL7111187A; DE2140550B2; PH11947A; CH581624A5; BE771286A; FI53313C; NL173399C; FR2102260B1; NL173399B; FR2102260A1; FI53313B; AT323339B; GB1340720A; CA943956A

Description

SUMITOMO CHEMICAL COIiPAIIY, LIMITED,
Osaka, Japan

" 2-Benzoylalky !benzomorphane, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel "

Analgetica der Benzomorphan-Gruppe sind bekannt. Der therapeutisch wichtigste Vertreter dieser Verbindungsklasse, das
Phenazocin, hat zwar im Tierversuch eine ausserordentlich hohe analgetische V/irkungsstärke, doch ergaben Untersuchungen, dass die "Suchtkapazität" dieser Verbindung im Einklang mit der hohen analgetischen Wirkungsintensität steht. Die depressorische Wirkung von Phenazocin auf die Atmungsfunktion ist mindestens ebenso gross, wie die einer äquianalgetischen Dosis Morphin;
vergl. Ehrhart und Ruschig, "Arzneimittel", Bd. 1, Seiten 342 bis 348, Verlag Chemie, 1968, sov/ie z.B. belgische Patentschrift 611 000.

Aufgabe der Erfindung ist es, neue 2-Benzoylalkylbenzomorphane mit analgetischen Eigenschaften zu schaffen, die die Nachteile der bekannten Benzomorphane nicht auf v/ei sen. Diese Aufgabe wird durch die Erfindung gelöst.

209808/1926

-2- 2U0550

Gegenstand der Erfindung sind somit 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I

R₇

■ (CH₂)_n-C

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C_1-5-rest, einen Acyloxyrest, eine Hydroxyl-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Sulfogruppe und R-, ein Wasserstoffatom, einen C-j^-Alkylrest oder einen Rest der allgemeinen Formel (^c _m ^Hr2m-p)+l^""^^R9^p bedeute*» i*^{1 der m} eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 ist und ρ den Wert 1 oder 2 hat und R_g eine Hydroxylgruppe oder einen Cn ,-Alkoxyrest darstellt, R« ein Wasserstoffatom oder einen C-j^-Alkylrest, R, und R., die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen Cj^-Alkylrest, einen Cj^-Alkoxyrest, einen C^_^-Alkylthiorest, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe, R,- ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rg ein Wasserstoffatom oder einen C₁^₅-Alkylrest, Rj ein Wasserstoff atom, einen C_1-,-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine C_1-,-Alkoxypheny !gruppe und R₈ ein Wasserstoff atom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder Rj und Rq einen C-j^-Alkylidenrest oder ein Carbonylsauerstoffatom bedeuten und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist, und sofern η den Wert 2 hat, R₁ und Rg Methylgruppen bedeuten, R ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe darstellt

und R*, Ra und R^₁ R^ und Rg V/asserstoff atome bedeuten, R^ ein

209808/ 1926

2H0550

Halogenatom, einen C-j^-Alkylrest, einen Cjx-Alkoxyrest, einen C-j*-Alky lthiorest, eine Nitro-, Tr if luormethyl-, Amino-oder Hydroxylgruppe darstellt, und sofern R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen C-, ^-Alkoxyrest bedeutet, E, einen C-jv-Alkylrest, R, und R-, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C₁ ^-Alkylrest, einen C₁ «-Alkoxyrest, einen C]*- Alkyl thiore st, eine Nitro-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, R₅, Rg, R₇ und Rg Wasserstoffatome bedeuten und η den Wert 3 oder 4 hat, R2 ein Wasserstoffatom ist, und ihre Salze mit Säuren.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Benzomorphan der allgemeinen Formel II

(II)

in der R, R₁, R₂, Rc, Rg, .IU und R₈ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

(III)

in der R», R^ und η die vorstehende Bedeutung haben, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe

209808/1926

2U0550

ist, kondensiert und sofern Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylenketal des 2-Benzoylalkylbenzomorphans der allgemeinen Formel IV

in der E, R^, R^, R^, P , Rc» R^, Ry, R₈ und η die vorstehende Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

Die Umsetzung des Benzomorphans der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III wird gewöhnlich in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol, durchgeführt. Vorzugsweise wird die Umsetzung in Gegenwart einer Base,.wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumamid, Natriumhydrid, Pyridin oder Triethylamin, durchgeführt. Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 20 bis 200⁰C, vorzugsweise 60 bis 150⁰C, durchgeführt werden. Das Reaktionsprodukt wird in üblicher Weise isoliert.

Sofern Y die Äthylendioxygruppe bedeutet, muss das entsprechende Äthylenketal des 2-Benzoylalkylbenzoraorphans der allgemeinen Formel IV hydrolytisch gespalten werden. Die Hydrolyse erfolgt

209808/1926

.. ; ; -₅- .;-..- 2H0550

nach üblichen Methoden mit einer Säure. Die Hydrolyse wird vorzugsweise in einem Lösungsmittel, wie Wasser, einem Alkohol, wie Methanol, Äthanol, Propanol,, Isopropanol oder Butanol, und vorzugsweise bei Temperaturen von Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels durchgeführt. Zur Hydrolyse sind katalytisch« Mengen Säure notwendig. Beispiele für verwendbare Säuren sind Mineralsäuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure, oder organische Säuren, wie Essigsäure. Die Umsetzung ist gewöhnlich innerhalb etwa 30 Minuten bis 2 Stunden beendet.

Zur Herstellung Von in der 2'-Stellung durch einen Aeyloxyrest substituierten 2-Benzoylalkylbenzomorphanen wird die entsprechende Verbindung der allgemeinen Formel I, in der E eine Hydroxylgruppe bedeutet, mit.einer Carbonsäure oder ihrem funktioneilen Derivat, z.B. dem Anhydrid oder Halogenid, acyliert.

Zur Herstellung der Salze werden die2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden mit einer organischen oder anorganischen Säure, wie Ameisensäure, Essigsäure, Buttersäure, Apfelsäure, Fumarsäure, Bernsteinsäure, Glutaminsäure, Weinsäure, Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, Glykolsäure, Glueonsäure, Glucuronsäure, Zuckersäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Phthalsäure, Salicylsäure, Glycerinsäure, Anthranilsäure, Cholsäure, Picolinsäure, Picrinsäure, Tropasäure, Indolylessigsäure, Barbitürsäure, Sulfaminsäure, Methansulf onsäure, Zthansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Q}oluolsulfonsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, umgesetzt.

20 9808/1926

-r 6 - . 2U0550

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I sind: . 2^l-Hydroxy-2-/l3-(3,4-dimethoxybenzöyl)-äthyl7-5,9-dimethyl-6,7-

benzomorphan, 2»-Hydr oxy-2-/ß-( 2,5-dime thylbenzoyl )-äthyl7^5,9-dimethyl-6,7-

benzomorphan, 2^l-Hyaroxy-2-/^-D-flü.or-4-methylbenzoyl)-äthyl7-5 $ 9-dimethyl-

6,7-benz om orphan, 2¹-Hydrbxy42-^ßr-(p-fluorbenzoyl)--äthyi7--5,.9-diniethyl-.6,7-1:: -

benzomorphari, . : ' Γ τ:

2-/ß-(p-Fluorbenzoyl )-äthyl7-5»9-diraethyl-6,7-benzom.orphaHi 2*-Hydxöxy-^2-^(p-f iuorbenzöyl )-äthyl7-5, 9-diäthyl-6 _tl- ; :::

benzomorphan, 2 i-Hydroxy~2-/ß-(m-fluorbenzoyl )-äthyl7-5 , 9-dimethyl-6,7-

benzomorphan, 2 »-Hydroxy^-^B-C ρ-trifluorme thylbenzoyl )-äthyi7-5,9-d ime-fchyl-

6,7-fcenzömorphan, 2" -Hydroxy-2-^-( p-chlorbenzoyl )-äthyl7-5,9-dimethyl-6,7-

benz omorphaii, 2^l-Hydroxy-2-/ß-(p-methoxybenzoyl)-äthyl7-5,9-dimethyl-6^ 7-

benzomorphan, 2 '-Hydr oxy-2-/B- (p-me thylbenzoyl )-äthyl7-5-me thyl-9-äthyl^-6V 7-

benzomorphan, '

2^f-Methoxy-2-Zß-(p-fluorbenzoyl)-äthyl7-5,9-dimethyl-6,7-

benzomorphan, 2 ^l-Hydroxy-2-/5'- (p-f luörbenzoyl )-n-propyl7-5-methyl-6,7-

benzomorphan, 2' -Hydr oxy-2-/^"- ( p-f luorbenz oy 1) -n-pr opyl7-5-äthyl-6,7-ben ζ omorphan,

209808/1926

-^ - 2HÖ550

2 · -Hydroxy^-//--(p-methoxybenzoyl )-n-propyl7-5-methyl-6,7-benzomorphan,

2.' -Hydroxy-2-^F-(iii-fluorbenzoyl )-n-propyl7-5-methyl-6,7-benzomorphan, 2' -Hydroxy-2-/7'-(p-iⁿethylbenzoyl )-n-propyl7-5-äthyl-6,7-benzomorphan,

2- Q- - (p-Fluor benz oyl) -n-pr opyl7-5-iQe thyl-6,7-b enz omo rphan, 2»-Methoxy-2-^"-( p~chlorbenzoyl )-n-propyl7-5-niethyl-6,7-

b enzomorphan, 2^f -Hydroxy-2-//--( 3,4-dimethoxybenzoyl )-n-propyl7-5-methyl-6,7-

benzomorphan, 2' -%droxy-2-_wZ/^/-( p-trifluorme thylbenzoyl )-n-pro py 17-5-methyl-

6,7-benzomorphsQ., 2»-Hydroxy-2-^-Cp-f luorbenzoyl)-äthyl7-5-niethyl-6,7-benzomorphan,

2-/B-(p-Pluorbenzoyl)-äthyi7-5-metiayl-6,7-l3enzoniorphan, 2' -Hydr oxy-2-/ß-(p-methoxybenzoyl )-äthyl7--5-methyl-6,7-benzomorphan ₉

2-/β- ( p-Me thoxybenz oyl )-äthyI7-5 -me thyl-6,7-benz omorphan, 2»-Hydroxy-2-/5'-(p-f luorbenzoyl )-n-propyl7-6,7-benzomorphan, 2 · -Hydroxy- 2- /f-( p-methoxybenzoyl )-n-propyl7-6,7-benzomorphan, 2 · -Hydr oxy-2-^-(m-f luorbenzoyl )-n-propyl7-6,7-benzomorphan, 2 ^l-Hydroxy-2-^'-(p-me thylbenzoyl )-n-propy 17-6,7-benzomorphan, 2-/p-(p-Pluorbenzoyl )-n-propyl7-6,7-benzomorphan, 2 · -Methoxy-2-//-(p-chlorbenzoy 1 )-n-propyl7-6,7-benzomorphan, 2·-Hydroxy-2-/^-0 3,4-dimethoxybenzoyl)-n-butyl7-6,7-benzo- j

morphan, i

2' -Hydr oxy- 2-/]^-(p-trifluorme thylbenzoyl)- n-pr opyl7-6,7-benzo- !

morphan

209808/1926

2H0550

2' -Hydroxy-^-/^·- ( 3,4-dime thoxybenzoyl )-n-propyl7-6,7-benzomorphan,

2-^/^t'-(p-Methoxybenzoyl )-n-pr opyl7-6,7-benzomorphan, 2 · -Hydr oxy-2-^ß-( p-f luorbenzoyl )-äthyl7-6,7-benzomorphan , 2-/ß-( p-Flu or benzoyl )-äthyl7-6,7-benzomorphan, 2 · -Hydroxy-2-/^-(p-methoxybenzoyl )-äthyl7-6,7-benzomorphan, 2-/B-(p-Methoxybenzoyl)~äthyl7-6,7-benzomorphan, 2'-Hydr oxy-2-ZB-( 3,4-dimetlioxybenzoyl)-äthyl7-6,7-benzomorphan, 2'-Hydroxy-2-/ß-(m-f'luorbenzoyl )-ä thy 3J-6,7-benzomorphan, 2 · -Me thoxy-2-^- (p-f luorbenz oyl )-n-pr opy3j-5- ( ß-me thoxyäthyl )-

6,7-tienzomorphan,
2' -Methoxy-2-^f-( p-me thylbenzoyl )-n~butyl7-5-( ß-me thoxyäthyl )-6,7-benzomorphan,

2-^-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl7-5-(ß-methoxyäthyl)-6,7-benzomorphan,
2 · -Hydroxy-2-^-(p-f luorbenzoyl )-n-propyl7-5-( ß-hydroxyäthyl )-

6,7-benzomorphan,
2^l-Methoxy-2-//'-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl7-5-(ß-niethoxyäthyl)·

6,7-benz omorphan,
2~Qf-( 3$ 4-Dimethoxybenzoyl)-n-propyl7-5-( ß-äthoxyäthyl )-6,7-

benzomorphan,
2' -Methoxy-2-^p-(m-f luorbenzoyl )-n-propyl7-5-( ß-me thoxyäthyl )-

6,7-benzomorphan,
2 '-Methoxy-2-/ß-(p-fluorbenzoyl )-ä thy l7-5-( ß-me thoxyäthyl )-6,7-

benzomorphan,
2·-Hydroxy-£~/ß-(p-fluorbenzoyl)-äthyl7-5-(ß-hydroxyäthyl)-6,7-benzomorphan,

2-/ß-(p-Pluorbenzoyl )-ä thy 37-5- (ß-methoxyäthyl )-6,7-benzomorphan,

209808/1926

-9- 2H0550

2^f -Meth.oxy-2-/ß-(p-metlioxybenzoyl)-äthyl7-5-( ß-methoxyäthyl )-

6,7~benzomorphan,
2' -Nitr o-2-^p-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-5,9-dimethyl-6,7-

"benzomorphan,
2' -Amino^-Zp -(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-5,9-dimethyl-6,7-

benzomorphan,
2' -Chlor-2-/J'-(p-iiiethoxybenzoyl )-n-propyl7-5,9-dimethyl-6,7-

"benz omorphan,
2·-Nitro-2-/p-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-5-methyl-6,7-benzo^ morphan,

2^l-Nitro-2-Z}'-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-6,7-benzomorphan, 2 · -Amino-2-/}'-(p-f luorbenzoyl )-n-propyl7-5-iaethyl-6,7-benzomorphan,

2^l-Amino-2~/}'-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-6,7-benzomorphan., 2^f-liitro-2-^'-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-9~methyl-6,7-benzo-

morphan,
2' -Amino-2-/jp-( p-f luorbenzoyl )-n-propyl7-9rme thy 1-6,7-benzoinorphan.,

2^I-Nitro-2-^^;:-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl7-6,7-benzo'morp]aan, 2'-NitrO-2-/Ö-(p-fluorbenzoyl)-äthy17-5,9-dimethyl-6,7-benzo-

morphan,
2 · -Chlor-2-ziJ'- (p-methoxybenzoyl )-n-propyl7-5- (ß-me thoxyäthyl )-

6,7-benzomorphan,
2' -Fluor-2-/^C p-f luorbenzoyl )-n-propyl _7-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2'-Nitro-2-/J3-( p-f luorbenzoyl )-ä thy l7-6,7-benzomorphan, 2-^-(p-Pluorbenzoyl )-n-propyl7-5,8,9-tr imethyl-6,7-benzomorphan, . .

209808/1926

»ίο- - 2U0550

2»-Hydr oxj-2-//- (p-fluorbenz oyl )-n-propyl7-5,8,9-tr ine thy 1-6,7-

benzomorphan,
2' -Hydroxy-2-/^-(p-f luorbenzoyl )-n-propyl7-5,8-dimethyl-6,7-

benzom orphan,
2 · -Hydr oxy- 2-Q- ( p-f luorbenzoy 1 )-n-propyl7-8-methyl-6,7~benz o-

morphan,
2'-Hydroxy-2-Zß-(p-fluorbenzoyl)-äthyl7-5,8,9-trimethyl-6,7-

benzomorphan,
2' -Hydroxy-3 · -methyl-2-^-Cp-f luorbenzoyl )-n-propyl7-5,9-dime-

thyl-6,7-benzomorphan,
2 · -Hydroxy-2-^⁷- (p-methoxybenzoyl )-n-propyl7-3_s 5-dimethyl-6,7-

benzomorphan,
2' -Hydr oxy-2-/^-( p-f luorbenzoyl )-n-propyl7-5-methyl-8-oxo-6,7-

benzomorphan,
2' -Hydroxy-2-^-(p-fluorbenzoyl )-n-propyl7-5,9-dimethyl-8-

methylen-6,7-benzomorphan,
2' -Hydr oxy-2->^- (p-f luorbenzoyl )-n-pr opy3j-3,5-dime thy 1-6,7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-3«-methy1-2-/J*-(p-fluorbenzoyl)_rn_rpropyl7-6,7-benzomorphan,
2 · -Hydroxy- 2-IJ- ( 3,4-dimethoxybenzoyl7-5,8,9-trimethyl-6,7-

benzomorphan,
2' - Hydr oxy-2-/B-(p-methoxybenzoyl )-äthyl7-5,8,9-tr ime thy 1-6,7-benzomorphan,

2' -Hydroxy-2-/^-(p-fluorbenzoyl )-n-propyl7-9-iaethyl-6_f 7-benzomorphan, ·
2' -Hydr oxy-2-^>- (m-f luorbenz oyl )-n-propyl7-9-methyl-6,7-benz omorphan,

209808/1926

2U0550

2 · -Hydr ο-χ.γ-2-Ü~-~( p-fluorbenzoyl )-n-butyl7-9-methyl-6,7-benzo~

morphan,
2' -Hydroxy-2-//-(p-trif luormethylbenzoyl)-n-propyl7-9-inethyl-

6,7-benzomorphan,
2' -Hydr oxy-2-/J'-( p-methoxybenz oyl )-n-propy:L7-9-methyl-6, 7-benzomorphan,

2-//-(p-Pluorbenzoyl )-n-propyl7-9-methyl-6,7-benzomorphan, 2- β -(p-Methoxybenzoyl )-n-propyl7~9-methyl-6,7-benzomorphan, 2 ·-Hydr oxy-2-/J-(p-fluorbenz oyl )-äthyl7-9-niethyl-6,7-benzomorphan ,

2-Zß-(p-ⁱ'luorbenz oyl )-äthyl7-9-methyl-6,7-benzomorphan, 2 '-Hydroxy-2-Zß-(p-Diethoxybenzoyl )-äthyl7-9-methy 1-6,7-benzomorphan,

2-^ß~(p-Methoxybenzoyl)-äthyl7-9-niethyl-6,7-benzomorphan und 2' -Hydroxy-2-/i5'-( 3,4-dime thoxybenzoyl )-n-propyl7-9-methyl-6,7-benzomorphan·

Die 2-Benzoylal^rlbenzomorphane der allgemeinen Formel I, in der R£ einen Cj^-Alkylrest darstellt, kommen in der eis-Konfiguration (R₂ = Qi-Form) und in der trans-Konfiguration (Rp ⁼ ß-Form) vor. Diese beiden Diastereoisomeren können durch übliche fraktionierte Kristallisation, fraktionierende Destillation oder Säulenchromatographie voneinander getrennt und gereinigt werden.

Jedes dieser Diastereoisomeren kann auch durch Kondensation des entsprechenden eis- oder trans-Benzomorphans der allgemeinen Formel II mit der Verbindung der allgemeinen Formel III hergestellt werden.

209808/1926

Jedes dieser Diastereoisomeren besitzt asymmetrische Kohlenstoff atome, so dass man vier verschiedene optisch aktive 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden zur Spaltung von optischen Isomeren erhält, nämlich die (+)-cis-, (-)-cis-, (+)-trans- und (-)-trans-Form.

Die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten Benzomorphane j der allgemeinen Formel II werden aus den entsprechenden 2-Methyl-6,7—benzomorphan-Derivaten durch Etitmethylierung hergestellt. Beispielsweise ist in der USA.-Patentschrift 3 138 603 ein Verfahren beschrieben, das nach folgendem Reaktionsschema A verläuft:
Reaktionsschema A

(I)ErCH
(2) HCl '

R¹ bedeutet eine Methoxy- oder Acetoxygruppe.

Es sind ferner mehrere Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-6,7-benzomorphan-Derivaten der allgemeinen Formel XXXVI

(XXXVI)

Γ i

209808/1926

2T4Q550

in der R ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Methoxy-, Hydroxyl-, Acetoxy-, Nitro- oder Aminogruppe, R-, ein Wasserst of fatom, einen niederen Alkyl-, Alkoxy- oder Hydroxyalkylrest, R2 ein Was s erst of fat om oder einen niederen Alley lrest, Rc ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, R^ ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest, Ry ein Wasserstoffatom, eine Methyloder Phenylgruppe und Rg ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder R^ und Rg zusammen ein Carbonylsauerstoff- oder eine Methylengruppe bilden. Diese Verfahren sind nachstehend im Reaktionsschema B und C wiedergegeben.

Reaktionsschema B

209808/1926

R, R₁, R2» Rc, R5, Ry und Rg haben die vorstehende Bedeutung und X ist ein Halogenätom.

Reaktionsschema C

R ist ein Wasser stoff atom, eine Methoxy- oder Hydroxylgruppe, R-j ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und Rp ist ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe,

Wenn der Rest R eine Cyan-, Carboxyl--, Carbantoyl- oder Sulfogruppe bedeutet, werden die 2-Methyl-6,7-benzomorphan-Derivate der allgemeinen Formel XXXYI aus den entsprechenden 2*-Amlnoderivaten über die Diazoniumverbindungen nach dem Reaktionsschema D hergestellt» .

209808/1926

2U0550

Reaktionsseheina D

*Λ

R ist eine Cyan-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Sulfogruppe mad R₁, Rg, Rc, R^, R^ und Rq haben die vorstehend angegebene Bedeutung. Wenn im erfindungsgemässen Verfahren die im Verfahren (i) der USA.-Patentschrift 3 138 603 erhaltenen 2-Methyl-6,7-benzomorphan-Derivate der allgemeinen Formel XXXVI eingesetzt werden, erhält man 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel XXXVII

H- (CH₂J_n - O

(XXXVII)

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen Cn 3 Alkoxyrest oder einen Acyloxyrest bedeutet, R·^ und Rg, die gleich oder verschieden sind, C₁ ^-Alkylreste darstellen, R,,

^χ~^:> haben ^p

und η die vorstehend angegebene Bedeutung / und Y ein Sauer stoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVII sind:

2Q9808/1926

2'-Hydroxy-2-Z3"-( 2,5-cLime thylphenyl )-3", 3"-äthylendioxy-n-

propyl7-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan., 2' -Hydroxy-2-/3"-(3,4~&iniethoxyphenyl)-3"»3"-äthylendioxy-n-

propyi7-5,9~dimethyl-6,7-benzomorphan, 2' -Hydroxy-2-Z3"-( 3-f luor-4-methylphenyl)-3", 3"-ätliylendioxy-n-

propyl7-5,9-dimetliyl-6,7-benzomorphan, 2^l-Hydroxy-2-/3"-(P-fl^UOrP-^lieny¹)-3"»3'^l-äthylendioxy-n-propyl7-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2' -Hydroxy-2-( ß-"benzoylätliyl )-5,9-dimetliyl-6,7-benzomorphaxi, 2-Z3"-(p-5¹luorphenyl)-3",3"-äthylendioxy-n-propyl7-5,9-dimethyl-

6,7-benz oraorphan, i

2 · -Hydroxy-2-/3"-(p-fluorphenyl )-3" , 3"-ätliylendioxy-n-propyl7- '

5,9-cLiätliyl-6,7-benzomorph.an,
2«-Hydroxy-2-/5 "-(m-f luorphenyl )-3 ", 3"-ätliylendioxy-n-propyl7-

5,9-d.ime thy 1-6,7-benzomorphan.,
2 · -Hydroxy-2-£3"-(p~trifluormethylphenyl )-3", 3"-äthylendioxy-n-

propyl7-5,9~ä.imethyl-6,7-benzomorphan, ' 2' -Hydroxy-2-/3"-(p-chlorphenyl )-3 ", 3"-äthylendioxy-n-propyl_7-

5,9-dime thy 1-6,7-benzomorphan,
2' -Iiydr oxy-2-/5 "- (p-me thoxyphenyl )-3 ", 3 "-äthylendi oxy-n-pr opyl7-

5,9-cLiniethy 1-6,7-benzomorphan,
2' -Hydr oxy-2-Z3 "- (p-me thylphenyl )-3 ", 3 "-äthylendioxy-n-propylj-

5-methyl-9-äthyl-6,7-benzomorphan und 2^! -Methoxy-2-/3 "-(p-f luorphenyl )-3 ", 3 "-äthylendi oxy-n-pr opyl7-5 > 9-dime thy 1-6,7-benzomorphan.

Wenn man im erfindungsgemässen Verfahren als Ausgangsverbindungen die nach dem Verfahren (ii) von E. L. May, J. Org. Chem., Bd. 22 (1957)ι S. 1370 erhaltenen Verfahren einsetzt, werden

209808/1926

6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel XXXYIII erhalten

; Y-R₄ (XXXVIII)

* ^Ri

in der R ein Wasserst off atom, eine Hydroxylgruppe, einen C-, -,-Alkoxy¹- oder einen Acyloxyrest und R^ einen C-, ,-Alkylrest bedeutet und R,, R,, Υ und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben. Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel XXXVIII sind: 2' -Hydroxy-2-/4"-(p-f luorphenyl)-4" ,4"-äthylendioxy-n-butyl7-5-methyl-6,7-benzomorphan,

2'-Hydroxy-2~(/'-benzoyl-n~propyl)-5-methyl~6,7-benzomorphan, 2 '-Hydr oxy-2-/4-"-(p-fluorphenyl )-4" ,4"-äthylendioxy-n-butyl7-5-

äthyl-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-/4"-(p-methoxyphenyl)-4",4"~äthylendioxy-n-butyl7-5-methy1-6,7-benzomorphan,

2-(ß-Benzoyläthyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan, 2-/3"-(p-Methoxyphenyl)-3",3"-äthylendioxy-n-propyl_i7-5-niethyl-

6,7-benzomorphan,
2' -Hydr oxy-2-/4^!l- (m-fluor phenyl )-4 ", 4 "-äthylendi oxy-n-but yl7-5-

methy1-6,7-benzomorphan,
2' -Hydroxy-2-/4"-(p-methylphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-butyl7-

5-äthyl-6,7-benz omorphan,
2-Z4^II-(p-E¹luorphenyl )-4" ,4"-äthylendioxy-n-butyi7-5-methyl-6,7-

benz omorphan,
2' -Me thoxy- 2-/4" - (p-chlorphenyl )-4 ", 4 "-äthylendi oxy-n-butyl7-5-methyl-6,7-benzomorphan,

209808/1926

2«-Hydr oxy-2-/5 "-(3,4-dime thoxyphenyl )-5 ", 5 ^M-äthylendioxy-n-

pentyl7-5-methy1-6,7-benzomorphan, 2 ^l~Hydroxy-2-/4"-(p-trifluormethylphenyl )-4" ,4"-äthylendioxy-n~

butyl7-5-methy1-6,7-benzomorphan,
2' -Hydr oxy-2-/3 "- (p-f luorphenyl )-3 ",3"-äthylendioxy-n-propyl7-

5-methyl-6,7-benzomorphan,
2-/3"- (p-Flu or phenyl )-3 ", 3"-äthylendi oxy-n-propyl7-5-methyl-6,7-benzomorphan,

2' -Hydroxy-2- (^-benzoy la thyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan, 2»-Hydr oxy-2-/3"- (p-methoxyphenyl)-3", 3"-äthylendioxy-n-propyl7-5-methyl-6,7-benzomorphan.

Wenn man im erfindungsgemässen Verfahren 2-Methyl-6,7-benzomorphan-Derivate der allgemeinen Formel XXXVI einsetzt, die nach dem Verfahren (iii) E. L. May, J. Med. Chem., Bd. 12 (1969), S. 405 erhalten wurden, erhält man 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel XXXIX

, T: - " (XXXIX)

in der R-, ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, einen Acyloxyrest oder einen C^^-Alko^^rrest bedeutet und R₅, R., η und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel XXXIX sind:

209808/1926

-19 - 2H0550

2'-Hydroxy-2-/4"-(p~fluorphenyl)~4",4"-äthylendioxy-n-butyl7~

6,7-benzoiaorphan,
2 ·-Hydroxy-2-/4-"-(p-methoxyphenyl)-4" ,4"-äthylendioxy-n-butyl7-6,7—benzomorphan,

2' -Hydroxy-2--(y-benzoyl-n-propyl )-6,7-benzomorphan» 2 · -Hydroxy-2-/4"-(m-fluorphenyl)-4" , 4ⁿ-äthylendioxy--n-butyl7-6,7-

b enz omorptiaa,
2' ~Hydroxy-2-/4"-(p-inethylphenyi)--4" ,4"-äthylendioxy-n-T3utyl/-

6,7-benzoniorp32an,
2-/4"-(p-l>luorphenyl)-4" >4"-ätliylendioxy-n-"butyl7-6,7-benzo-

morplian,
2«-Metlioxy-2-/4"-(p-c]ilorphenyl )-4", 4"-äthylendioxy-n-butyl7-

6,7-benzoiiiorplian _t
2' -Hydroxy-2-/5"-(3,4-dimet3ioxyphenyl)-5", 5"-äth.ylencLioxy-n-

pentyl7-6,7-benzomorphaHj
2'-Hydroxy-2-/4"-(p-trif luormethylphenyl )-4" , 4"-athylendioxy-n-

butyl7-6,7-benz omorphaji,
2'-Hydroxy-2-/4"-(3,4-dimethoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-

butyl7-6,7-benzomorphan,
2-(y-Benzoyl-n-propyl)-6,7-benzomorphan, 2-/4»-(p-Methoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxy-n-buty37-6,7-benzo-

morphan,
2·-Hydroxy-2-/3"-(p-fluorphenyl)-3",3"-äthylendioxy~n-propyl7-6,7-benzomorphan,

2-/3"-(p-Fluorphenyl)-3",3"-äthylendioxy~n-propyl7~6,7-benzomorphan,
2^l-Hydroxy-2-/3^l!-(p-methoxyphenyl)-3"j3"-äthylendioxy-n-propyl7-6,7-benzomorphan,

209808/1926

2-/5 »-(p-Methoxyphenyl )-3", 3 "-athylendioxy-n-propylZ-e, 7-"benzo-

morphan,
2 '-Hydroxy-2-/3"-( 3,4-dimethoxyphenyl)-3" , 3"-äthylendioxy~npropyl7-6,7-benzomorphan,

2' -Hydroxy- 2- (ß-benzoyläthyl )-6,7-benzomorphan, 2-(ß-Benzoyläthyl)-6,7-benzomorphan und 2¹-Hydroxy-2-/3"-(m-fluorphenyl)-3", 3"-ätliylendioxy-n-propyl7-6,7-benzomorphan.

Wenn man im erfindungsgemässen Verfahren 2-Methyl-6,7-"benzo-

j morphan-Derivate der allgemeinen Formel XXXVl einsetzt, die nach' dem Verfahren (iv) der USA.-Pat ent schrift 3 480 638 erhalten \ wurden, erhält man 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel ^: XXXX . . ■ ·· ■ .--. -- - -

(XXXX)

in der R ein Viasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, einen C₁ ,,-Alko35/rest oder einen Acyloxyrest bedeutet und R₂, R,,/Rg, n, m, Y und ρ die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel XXXX sind: 2~Methoxy-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-l"-butyl7-5-

(ß-methoxyäthyl)-6,7-benzomorphan,
2 '-Methoxy~2-( i/-benzoyl-n-propyl )-5-( ß-methoxyäthyl )-6,7-benzomorphan,

209808/19 26

-21- 2H0550

2-/4"- (p-Fluorphenyl )-4", 4 "-äthylendi oxy-l"-buty Jj-5- (ß-rne thoxyäthyl ) -6., 7~benz omorphan,

2' -Hydr oxy-2-/4"~(p-f luorphenyl )-4", 4"-äthylendioxy-l.^!l-butyi7-5-(ß-hydroxyäthyl)-6,7-benzomorphan,

2«-Methoxy-2-/i>"-(p-methylphenyl)-5",5"-äthylendioxy-l»-pentyl7-5-( ß-methoxyäthyl )-6,7-"benz omorphan,

2' -Me thoxy- 2-/4^Ir- (p-me thoxy phenyl) -4 " * 4 " -ät hy 1 end i oxy-1» -but y xj-5-(ß-methoxyäthyl)-6,7-benzoraorphan,

2- (/-Benz oyl-n-pr opyl )-5- (ß-me thoxyäthyl) -6,7-"benz omorphan,

2-/4"-(3,4-Dimethoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxy-lⁿ-butyl7-5-(ß-äthoxyäthyl)-6,7-benzomorphan,

2^l-Methoxy-2-/4"~(m-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-l»-butyl7-5-(ß-me thoxyäthyl )-6,7-benz omorphan.,

2·-Methoxy-2-/5"-(p-fluorphenyl)-3",3"-äthylendi oxy-1»-propylj-5-(ß-me thoxyäthyl)-6,7-benz omorphan,

2·-Hydroxy-2-/3"-(p-fluorphenyl)-3",3"-äthylendi oxy-1»-propyl7~ 5-(ß-hydroxyäthyl)-6,7-benzomorphan _t

2-./5»-(p-i¹luorphenyl)-3", 3"-äthylendioxy-l"-propyl7-5-( ß-methoxyäthyl)-6,7-benzomorphan,

2·-Methoxy-2-(J-benzoyläthyl)-5-(ß-methoxyäthyl)-6,7-benzomorphan ,

2- (jf -Benzoyläthyl )-5- (ß-me thoxyäthyl )-6,7-benzomorphan und

2'-Methoxy-2-/3"-(p-methoxyphenyl)-3",3"-äthylendioxy-l"-propyl/-5-(ß-äthoxyäthyl)-6,7-benzomorphan.

Die nach dem Verfahren von E.l·. May, J. Med. Chem., Bd. 8 (1965), S. 563, erhaltenen 2'-Amino-6_?7-henzomorphane können über die Diazoniumderivate in die entsprechenden in 2'-Stellung eine Cyan-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Sulfogruppe aufweisen-

209808/1926

2U0550

den 6,7-Benzomorphanderivate umgewandelt werden. Auf diese Weise werden schliesslich nach dem erfindungsgemässen Verfahren 6,7-Benzomorphane der allgemeinen formel XXXXI

; (xxxxi)

R E₁

erhalten, in der R eine ETitrogruppe, ein Halogenatom, eine Cyan-, Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Sulfogruppe "bedeutet und R₁, R₂, R5, R₄, η und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

■ Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel XXXXI sind:
2·-liitro-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-l"-butyl7-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,

2 · -Amino-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4" ,4"-äthylendioxy-l»-butyl7-5,9-. dimethyl-6,7-benzomorphan,

2 '-Chlor-2-/4»-(p-methoxyphenyl)-4",4"-äthylendioxy-l"-butyl7-

5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
2' -Nitro-2-/^»~(p-f luorphenyl)-4" ,4"-äthylendioxy-l»-butyl7-5-

methyl-6,7-benzomorphan,
2' -Ni tro-2-/4"~ (p-f luorphenyl)-4", 4"-äthylendi oxy-1 ^(l-butyl7-6,7-

benzomorphan,
2^t-Amino-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4"»4"-äthylendioxy-l"-butyl7-5-

methyl-6,7-benzomorphan,
2^l-Amino-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4^u,4"-äthylendioxy-l»-butyl7-6,7-benzomorphan,

209808/1926

2«-Hitra-2-/4^II-(p-£ luorphenyl)-4", 4"-äthylendioxy-l»-butyl7-9-

methyl-6,7-benzomarphan,
2^l-Amino-2-Z4"-(p-fluorp3ienyl)~4",4"-äthylendioxy-l»-butyl7-9-

methy1-6,7-benzomorphan,
2^l-liitro-2-/4"-(p-methoxyphenyl)-4"f4"-äthylendioxy-l"-'butyl7-

6,7-"benzomorphan,
2^l-Nitro-2-Z3^ll-(p-fluorphenyl)-3",3"-äthylendioxy-l»-propyl7-

- 5,9-dimethy1-6,7-benzomorphan,
2'-ITitr 0-2-(/-"benzoyläthyl )-6,7-tenzomorphan, 2'-Chlor-2-/4"-( ß-methoxyphenyl )-4", 4"-äthylendioxy-l"-butyl7-5-

(ß-methoxyäthyl )-6,7-tienz omorphan,
2·-Fluor-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-l"-butyl7-5,9-

dimethyl-ö^-benzornorphan und
2^t-Nitro-2-/3"-(p-fluorphenyl)-3",3"-äthylendioxy-l¹¹-propyl7-

6,7—benzomorphan.

Wenn, man im erfindungsgemässen Verfahren 2-Methyl-6,7-benzomorphan-Derivate der allgemeinen lormel XXXYI einsetzt, die nach dem Verfahren (vi) der Deutschen Offenlegungsschrift 2 002 864 und dem Verfahren (vii) von A. Ziering, J. Med. Chem., Bd. 13 (1970), S. 9, erhalten wurden, werden 6,7-Benzomorphane der allgemeinen Formel XXXXII

(XXXXII)

209808/1926

2H0550

erhalten, in der R ein Wasserst off atom, einen C-j^-Alkoxyrest, eine Hydroxylgruppe oder einen Acyloxyrest "bedeutet und R-^, R_?, R,, Rx, Rc, Rg, Rc7, R₈, η und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbindungen der allgemeinen Formel XXXXII sind: 2-/4»-(p-piuorphenyl)-4" ,4"-äthylendioxy-1 "-butyl7-5,8,9-tri-

methyl-6,7-benzomorphan,
2 '-Hydroxy-2-/4"-( p-f luorphenyl )-4", 4"-äthylendioxy-l"-butyl7-

5,8,9-trimethyl-6,7-benzomorphan,
2^t-Hydroxy-2-Z4^lt-(p-fluorphenyl)-4ⁿ,4"-äthylendioxy-l»-butyl7-

5,8-dimethy1-6,7-benzomorphan,
2^f -Hydroxy-2-/4"-( p-f luorphenyl )-4", 4"-äthylendioxy-l ^H-butyi7-

8-methyl-6,7-benzomorphan,
2 · -Hydroxy—-I-β "- (p-f luorphenyl)-5 ", 3 "-äthylendioxy-1 "-propylj-

5,8,9-trimethyl-6,7-benzomorphan,
2^t-Hydroxy-3^l-methyl-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-l"

-butyl7-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 2' -Hydroxy-2-/4"- (p-methoxyphenyl )-4", 4 "-äthy lendi oxy-l"-butyl7-

3,5-dimethy1-6,7-benzomorphan,
2«-Hydr oxy-2-/4-^H- (p-f luorphenyl )-4" , 4"-äthylendioxy-l"-butyl7-

5-methyl-8-oxo-6,7-benzomorphan,
2^l-Hydroxy-2-/4"-(p-fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-l»-butyl7-5,9-dimethyl-8-methylen-6,7-benzomorphan,

2 '-Hydroxy-2-(^-benzoyl-n-propyl)-5,8,9-trimethyl-6,7-benzomorphan,
2 · -Hydroxy-2-Z4"-( p-f luorphenyl )-4", 4"-äthylendioxy-l»-butyl7-3,5-dimethy1-6,7-benzomorphan,

20980871926

2' -Hydr oxy-3' -methyl-2-/4 "- (p-fluorphenyl )-4 ", 4"-athylendioxy-

1"-butyl7-6,7-benζ omorphan,
2 · -Hydroxy-2-/4"-(3,4-dimethoxyphenyl)~4", 4"-äthylendioxy-l"-

butyl/-5,8,9-trimethyl~6,7-benzomorphan und 2'-Hydr oxy-2-/5 " - ( p-me thoxyphenyl )-3 ", 3 "-äthylendi oxy~l"-propyl7-5,8,9-trimethyl-6,7-benzomorphan.

Wenn man im erfindungsgemässen Verfahren 2-Methyl-6,7-benzomorphan-Derivate der allgemeinen Formel XXXVI einsetzt, die nach dem Verfallen (viii) von E. L. May, J. Org. Chem., Bd. 25 (I960), S. 1386 hergestellt wurden, erhält man 6,7-Benzomorpliane der allgemeinen Formel XXXXIII

(xxxxiii)

in der R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, einen C^ ,-Alko^r- oder Acyloxyrest, R2 einen Cn ,-Alkylrest bedeutet und _; R^, Ε«, Y und η die vorstehend angegebene Bedeutung haben.

Spezielle Beispiele für erfindungsgemäss herstellbare Verbin- \ düngen der allgemeinen Formel XXXXIII sind:

2'-Hydroxy-2-/4"-(p-f luorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-l^!I-butyl7-9-

methyl-6,7-benzomorphan,
2 · -Hydroxy-2-Z4"-(m-f luorphenyl)-4" ,4"-äthylendioxy-l»-butyl7-

9-me thy1-6,7-benzomorphan,
2'-Hydroxy-2-/5"-(p-fluorphenyl)-5",5 ⁿ-äthylendioxy-l"-pentyl7-9-methyl-6,7-benzomorphan,

2 0 9808/1926

2' -Hydr oxy~2-/4»- (p-trif luormethylphenyl)-4", 4"-äthylendicxyl"-butyl7-9-methyl-6,7-benzomorphan,

2 · -Hydroxy-2-(J-"'-'ben2oyl-n-propyl)-9-methyl-6,7-benzomorphan, 2»-Hydr oxy-2-/4 " - ( p-me th oxyphenyl )-4 ", 4 " -äthyl endioxy-1 "~butyl7-

9-methyl-6,7-t>enzoniorplian.,
2~/4"-(p-i¹luorphenyl)-4",4"-äthylendioxy-l«-"butyl7-9-nietliy 1-6,7-

benzomorphan,
2-/4»-(p-Metiioxyplienyl)-4",4^ll-ätliylendiox3'-_i"-butyl7-9-methyl-6,7-benzomorphaJi,

2-(^Benzoyl-n-propyl )-9~methyl-6,7-benzomorphan., 2^l-Hydroxy-2-/3"-(p~fluorplienyl)-3",3^lI-äthylendioxy-l^II-propyl7-

9-methyl-6,7-benzomorplian,
2-Z5"-(p-Fluorphenyl)-3"»3"-"äthylendioxy-l»-propyi7-9-methyl-

6,7-benzomorphan,
2 · -Hydroxy-2-/3 "-( p-methoxyphenyl )-3 ", 3 "-äthyl endioxy-1 "-pro pyl/-

9-methyl-6,7-benzoraorplaaii,
2-/3"-(p-Metlioxyphenyl)-3",3^ll-ätiiylendioxy-l^II-propyl7-9-iaet]iyl-

6,7-benz oraorphan,
) 2' -Hydroxy-2- (ß-benzoyläthyl )-9-methyl-6,7-benzomorphan und

2»-Hydr oxy-2-/4"-( 3,4-dimethoxyphenyl )-4", 4"-äthylendioxy-l"-butyl7-9-methyl-6,7-benzomorphan.

Es sind bisher nur einige Verfahren zur Herstellung der cis- und trans-6,7-Benzomorphan-Derivate der allgemeinen Formel XXXYI bekannt. Beispielsweise verläuft ein Verfahren, das von E. L. May, J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S. 2470 beschrieben wurde, nach dem Reaktionsschema E.

209808M92§

Reaktionsschema E

/CIt,

CIL,

R bedeutet ein Viass er stoff atom, eine Methoxy- oder Hydroxylgruppe und R-, und Rp eine Methyl- oder Äthylgruppe.

Ein stereospezifisches Verfahren zur Herstellung von trans-6,7-Morphanderiväten der allgemeinen Formel XXXVI wurde von P.M. Ery, J. Org. Chem., Bd. 28 (1963), S. 1869, beschrieben. Dieses Verfahren verläuft nach folgendem Reaktionsschema F.

209808/1926

Reaktionsschema

CH

. ClO,

Schliesslich wurden von E. I. May, J. Org. Chenu, Bd. 22 (1957), S. 1366, cis-6,7-Benzomorphan-Derivate der allgemeinen Formel XXXVI durch Nitrierung nach folgendem Reaktionsschema G .hergestellt ϊ

209808/1926

2H0550

Reaktionsschema G-

IiO₂-. CH₅

Die Erfinder der vorliegenden Patentanmeldung haben die trans-6,7-Benzomorphan-Derivate der allgemeinen Formel XXXVI nach dem gleichen Verfahren, d.h. nach folgendem Reaktionsschema H hergestellt:

Reaktionsschema H

!.Stufe

2.3-cufe

.CH,

_ N

.3. Stufe

' 1ΠΙ

20980 8/1928

Die Erfinder haben festgestellt, dass die Nitrierung vorwiegend in der 2'-Stellung erfolgt, daß als Nebenprodukte jedoch, auch die entsprechenden I¹- oder 4'-Nitroverbindungen anfallen. Dieses Verfahren ist nachstehend in Beispiel 17 erläutert.

Die auf die vorstehend geschilderte Weise erhaltenen eis- und trans~6,7-Benzomorphan-Derivate der allgemeinen Formel XXXVI werden nach den vorstehend beschriebenen Methoden voneinander getrennt und gereinigt und anschliessend durch Entmethylierung in die im erfindungsgemässen Verfahren eingesetzten eis- oder trans-6,7-Benzomurphfcu'ito der allgemeinen Formel Il überführt.

Die erfindungsgemäss herstellbaren 2-Benzoylalky!benzomorphane und ihre Salze mit Säuren sind wertvolle Analgetika mit beruhigender Wirkung, die im Tierversuch überraschenderweise keine Tendenz zur Sticht bildung aufweisen.

Die bekannten 6,7-Benzomorphane, wie 2'-Hydroxy-, 5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan (vergl. USA.-Patentschrift 3 138 603) haben eine starke analgetische Wirkung, jedoch Tendenz zur Suchtbildung. Deshalb sind diese Verbindungen in ihrer Anwendbarkeit beschränkt. Bei der subeutanen Verabfolgung von Verbindungen der Erfindung an 150 g schwere männliche Ratten vom Wistar-Stamm (20 Tiere pro Gruppe)wurde keine Abhängigkeit von den Testverbindungen beobachtet. Die Ergebnisse sind in Tabelle I zusammengestellt.

!Tabelle I

21A0550

Te stverbindung	mg/kg, Ratte, s.c.täglich während 4 V/o ch en	Abstinenz- Syndrom
2 ' -Hyd3?oxy-2-//-(p-f luorbenzoyl)~n- propyl/—5—methyl-6,7-benzom orphan	■20	-
2' -Hydroxy-2-_i//^;-( p-f luorbenzoyl )-n- propyl7-6,7-benzomorphan	20	-
2-^~(p-Pluorbenzoyl)~n-propyl7~5- methyl-6,7-benzomorphan	20	. —
2-/}^/-(p-5^vluorbenzoyl)-n-propyl7-6,7- benzomorphan	20	-
OT -2' -Hydroxy-2,5,9-trime thyl-6,7- b enz omorphan (1)	20	++
Morphin	20	+++

++ = stark; · +++ = sehr stark
(l) vergl. Ehrhart-Ruschig, Arzneimittel, Bd. 1, S. 345,

Verlag Chemie, 1968 und USA.-Patentschrift 3 138 603.

Die 2-Benzoylallsylbenzoniorphane der allgemeinen Formel I haben eine milde bis starke analgetische Wirkung beim Krümmungssyndromtest« Einige von ihnen wirken stärker analgetisch als Pentazocin. Beim Krümmungssyndronitest wird Mäusen intraperitoneal 0,6prozentige wässrige Essigsäure injiziert« Das Syndrom ist durch intermittierende Eontraktion des Abdomens, Verdrehung und Krümmung des Rumpfes und Strecken der Hinterbeine gekennzeichnet. Für ;jede Dosis wurde eine Gruppe von 5 Mäusen verwendet. Die Verbindungen wurden 20 Minuten vor der Injektion der Essigsäure subcutan injiziert. Die Zahl der Mäuse, die keine Schmerzbeantwortung zeigten, wurde notiert. Die EDc₀ wurde nach der Methode von Litchfield und Wilcoxon berechnet. In der

209808/1926

Tabelle II sind die Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle II

2T40550

T e s tverb indung	irümmungs syndrom- test ED₁-Q, mg/kg, s.c.f Maus
2'-Hydroxy-2-^-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl_7- 5-methyl-6,7-benzomorphan	2,0
2' -Hydroxy-2-^- (p-f luorbenzoyl )-n-pr opyl/- 6,7-benzom orphan	1,4
QT-2' -Hydr oxy-2-Zß- (p-f luorbenz oyl )-äthyl7- 5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan	15,0
2'-Hydroxy-2-/ß-(p-fluorbenzoyl)-äthyl7-6,7- benzomorphan	7,0
2-Q-Benzoyl-n-propyl)-5-methyl-6,7-benzo morphan	9,0
y-2'-Hydroxy-2-/ß~(p-methoxybenzoyl)-äthyl7- 5,9-dimethy1-6,7-benzomorphan	7,0
2-/T-(p-Fluorbenzoyl)-n-propyl7-5-methyl-6,7- benzomorphan	6,0
2-/Q'-(p-Fluorbenzoyl )-n-propyl7-6,7~benzo- morphan	7,0
3f-2 · -Hydroxy-2-^-(p-f luorbenz oyl)-n-propyl7- 5,8,9-trimethyl-6,7-benzomorphan	12,0
Ϋ-2 · -Hydroxy-3' -methyl-2-/3^/-(p-f luorbenzoyl )- n-propyl7~5,9-diinethyl-6,7-benzomorphan	17,0
Pentazocin /2'-Hydroxy-2-(3",3ⁿ-dimethyl- allyl)-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan?	17,5

Einige Verbindungen der Erfindung haben eine starke analgetische Wirkung nicht nur im Krümmungssyndromtest sondern auch bei anderen Versuchen zur Bestimmung der analgetischen V/irkung, wie dem Heizplattentest und der Methode von Hoffner. Wie aus Tabelle III hervorgeht, haben die Verbindungen der Erfindung auch eine milde beruhigende Wirkung, die bisweilen die analgetische V/irkung

209808/1926

im anti-Apomorphin-Test potenziert. Bei diesem lest wurden männliche, 150 Ms 180 g schwere Ratten vom Wistar-Stamm verwendet. Jede Gruppe bestand aus 100 Tieren. Die Ergebnisse sind in Tabelle III zusammengestellt.

Tabelle III

Neuroleptische Wirkung bei Hatten (anti-Apomorphin-Test)

Testverbindung	ED₅₀, mg/kg, S.C.
2^r-Hydroxy-2-^--(p-fluorbenzoyl)-n- propyl/-5-methyl-6,7-benzomorphan	70,0
Haloperidol ^¹^ ■	0,08

(1) Haloperidol ist ein rasch wirkendes Neurolepticura

Die Verbindungen der Erfindung zeigen im Gegensatz zu anderen Morphin- und 6,7-Benzomorphan-Derivaten keine ungünstigen Nebenwirkungen, wie Rigor, Ataxie, Krämpfe, Erbrechen und Atmungsdepression. In Versuchen an 8 bis 12 kg schweren männlichen Hunden vom Beagle-Stamm (10 Tiere pro Gruppe) wurde die Atmungsdepression und die Brechreizwirkung untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle IY und V zusammengestellt.

209808/1928

Tabelle IY Atmungsdepres s ion

Te stverbindung	Dosis, mg/kg, i.m.	Atmungs depression
2 * -Hydr oxy-2-/£ - (P~^f luorbenzoyl )- n-pr opyl7-5-methyl-6,7-benzo- morphan	20 40 80	—
2'-Hydroxy-2-/r-(p-fluorbenzoyl)- n-propyl7-6,7-benzomorphan	20 40 80	-
<t-Z · -Hydr oxy-2,5,9-trimethyl-6,7- benzomorphan	20	Depression +++
Morphin	20	Depression

Tabelle V Emetische Wirkung

Testverbindung	Dosis, mg/kg, i.m.	emetische Wirkung
2 '-Hydroxy- 2.-Q-- (p-f luorbenzoyl )- n-propyl/-5-methy1-6,7-benzo- laorphan	20 40 80
2' -Hydr oxy-2-/)·-(p-f luorbenzoyl )- n-propyl/~6,7-benzomorphan	20 40 80
tf-2·-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7- benz omorphan	20	++
Morphin	20	+++

Die Verbindungen der Erfindung haben im Gegensatz zu Morphin und anderen bekannten Benzomorphanen eine starke lokalanaesthetische Wirkung. In Tabelle VI sind die Ergebnisse von Versuchen an 250 bis 300 g schweren männlichen Meerschweinchen vom Hartley-Stamm (intra&ermala Methode) zusammengestellt. Jede

209808/1928

Gruppe bestand aus 3 Tieren.

Tabelle YI
Lokalanaesthetische Wirkung

T e s tver b indung	Konzenr tration	1-okalanaest he ti sche V/irkunß
2' -Hydroxy-2-/>-(p-fluorbenzoyl )- n-propyl7_5_methyl-6,7—benzomorphan	1 *	+++
2'-Hydroxy-2-£y-{p-fluorbenzoyl)-n- propyl/—6,7-benzomorphan	1 $	+++
et—2' -Hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7- benzomorphan	1 *	—
Morphin Xyloeain Procain	1 5έ 1 /₀ 1 3fc 2 5i	+++ ++ +++

Die wertvollen Eigenschaften der 2-Benzoylalky!benzomorphane der allgemeinen Formel I beruhen auf der 2-Benzoylalkylseitenkette. Diese Eigenschaften sind weder bei Morphin noch bei ande-¹ ren 6,7-Benzomorphanen zu finden.

Zur Herstellung von Arzneimitteln können die Verbindungen der Erfindung in Form ihrer Salze in sterilem Wasser oder einer äquivalenten Menge einer pharmakologisch verträglichen Säure, sofern die freie Base verwendet wird, oder in einem physiologisch verträglichen wässrigen Medium, wie physiologischer Kochsalzlösung, gelöst, und in Ampullen abgefüllt werden. Die Verbindungen der Erfindung können auch in Dosierungseinheiten von 1 bis 15 mg zusammen mit anderen üblichen Trägerstoffen und Hilfsstoffen, wie Calciumcarbonat, Stärke, Milchzucker, Talcum,

209808/1926

Magnesiumstearat oder Gummiarabicum, zu Tabletten oder Kapseln zur oralen Verabreichung verarbeitet v/erden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

morphan

1,1 2'-Hydroxy-2-/4-"-(p-fluorphenyl)-4"₁4"-äthylendioxy-n butyl7-5-methyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 0,8 g 2^t-Hydroxy-5-raethyl-6,7-benzomorphan, 0,5 g Natriumbicarbonat, 1,06 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-1-chlorbutan und 15 ml Dimethylfcrmamid wird 3 1/2 Stunden auf 130 bis 155⁰C erhitzt und gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt das angegebene Produkt als viskose Flüssigkeit.

IR-Absorption ■ cm"¹ : 1600, 1580, 1505, 1220,

^Ύ flüssig

1155, 104O₁ 840

!•2 2'-Hydroxy-2-/y^-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-5"-methy 1-6₁ 7-

benzomorphan
Ein Gemisch aus 1,7 g der gemass 1.1 hergestellten Verbindung, 8 ml Methanol, 4 ωΐ Wasser und 0,8 ml konzentrierte Salzsäure wird 1 Stunde auf 79 bis 81⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch mit 0,05 g Entfärbungskohle behandelt und filtriert Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der

209808/1926

Rückstand mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Das Produkt schmilzt bei 169,5 bis 171,5⁰C.

IR-Absorption ν pa_raffin '- 1690, 1600, 1505

Beispiel2

2-/^-(p~ffluorbenzoyl)-n-propyl/-5-methy1-6,7-benzomorphan 2.1 2-A"-(p-gluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy~n-butyl7--5- methyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,87 g 5-Methy1-6,7-benzomorphan, 1,0 g ETatriumbicarbonat, 2,45 g 4-(p-3?luorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbutan und 20 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 110 bis 145⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck stark eingeengt und mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mehrmals mit Benzol extrahiert, die vereinigten Benzolextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das angegebene Produkt.

IR-Absorption ν fi_üssig: 1600, 1502, 1220, 1158, 1040,

840, 760, 680

2.2 2-/f-( p-ffluorbenzoyl )-n-propyl7-5-methyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 3,6 g der gemäss 2.1 erhaltenen Verbindung, 40 ml Methanol und 15 ml Wasser wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäui-e versetzt, 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, danach mit Entfärbun^ölcohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, dex* Rückstand mit

209808/1926

-38- 2UÜ550

wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wirö unter vermindertem Druck destilliert. Das Produkt siedet bei 170 bis 198°C/0,3 Torr.

IR-Absorption ν Ji_üssig : 1678, 1592, 1230, 1156, 837, 760

Die freie Base in Diäthyläther gelöst wird mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas zur Umsetzung gebracht. Das Hydrochlorid wird aus einer Mischung von Aceton und Methanol umkristallisiert. P. 219 bis 220⁰C.

IR-Absorption ν p^_affin: 1688, 1'6OO

Beispiel 3

2-(iT-Benzoyl-n-propyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan Ein Gemisch aus 0,47 g 5-Methy 1-6,7-benzomorphan, 0,3 g Batriumbicarbonat und 10 ml Dimethylformamid wird mit 0,46 g ^Chlorbutyrophenon versetzt. Das erhaltene Gemisch wird 4 Stunden auf 130 bis 160⁰C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit Entfärbungskohle behandelt und eingedampft. Der Rückstand wird durch Umsetzung mit wasserfreiem Chlorwasserstoffgas in das Hydrochlorid umgewandelt , das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Äthylacetafc bei 218 bis 221⁰C schmilzt.

2 0 9808/1926

- 39- 2U0550

IR-Absorption ν ρ^^--^: 2500 (breit), 1685, 1598,

1580, 1212

Beispiel 4

2' -Hydroxy—2-//— (p-fluorbenzoyl )-n-propyl7-6,7-benzomorphan 4.1 2^t-Hydroxy-2-/"4"-(p-fluorpiienyl )-4" ,4"-äthylendioxy-n butyl7-6,7-beiizomorphan

Ein Gemisch aus 0,45 g 2'-Hydroxy-6,7-benzomorphan, 0,3 g Natriumbicarbonat und 10 ml Dimethylformamid wird mit 0,64 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l--brombutan versetzt und 3 1/2 Stunden auf 130 bis 150⁰C erhitzt und gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert, das Filtrat eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert und die vereinigten Ätherextrakte zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt das angegebene Produkt als, Öl.

IR-Absorption ν Ιι^^ϊ 1600, 1505, 1225, 1160, 1050, 840

4.2 2' ^Hydroxy-2-/r~(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7~6₁7-benzomorphan Eine Lösung von 1,05 g der gemäss 2.1 erhaltenen Verbindung in 5 ml Methanol, 2,5 ml Wasser und 0,5 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde auf 82 bis 97°C erhitzt und gerührt, danach mit 0,03 g Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Piltrat v/ird eingedampft, der Rückstand mit v/ässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Ätherextrakte werden eingedampft, und der Rückstand wird aus Aceton umkristallisiert. Man erhält das angegebene Produkt vom P. 165,5 bis 169,5°C.

209808/1926

-40- 2UÜ550

IR-Absorption ν paraffin^{: l680}' ^{l6OOf 15}°⁵

Beispiel. 5

2-/Γ- (T)-Fluorbenzoyl)-n-T3ropvl7-6,7-benzom orphan 5.1 2-/4"-(P"-Fluorphenyl)-4",4"-äthylenaioxy-n-butyl7-6_t7" b enz omorphan

Ein Gemisch aus 1,7 g 6,7-Benzomorphan, 2,5 g 4-(p-Fluorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbutan, 1,01 g Natriuinbiearbonat und 20 ml Dimethylformamid wird 3 1/2 Stunden auf 125 bis 155⁰C er-

hitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck stark eingedampft, und der Rückstand mit V/asser versetzt. Das Gemisch wird mehrmals mit Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit gesättigter wässriger Kochsalzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert· Das Filtrat wird eingedampft. Es hinterbleibt das ange-

24
gebene Produkt als Flüssigkeit; n-p = 1,5459.

IR-Absorption ν flüssig ^{: l602}' ^15O3> ¹²²²' ¹⁰⁴°» ⁸⁵⁹ ' 5.2 2-/^»(p-Fluorbenzoylj-n-propyjj^-e,7-benzomorphan Eine Lösung von 3,5 g der gemäss 5.1 erhaltenen Verbindung in 50 ml Methanol und 15 ml V/asser wird mit 5 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und danach unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Chlorwasserstoffgas in das Hydrochlorid umgewandelt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Ace-

209808/1926

ton bei 209 bis 211° C schmilzt.

—^ —1

IR-Absorption ν |!^_affin: 2580, 1683, 1600, 1235, 1220,

'■>, 1163, 850, 775

Beispiel 6

2-/j^/-(p--Methoay"benzoyl)^n-prop.yiy^?-6_>7-T3enzomorphaa 6.1 2-/4"-(p~Methoxyphenyl)-4"_>4"'-äth;ylen.diox.y-n-'butyl7-6,7·- benzom orphan

Die Verbindung wird gemäss Beispiel 4.1 durch Umsetzung von 1,62 g 6,7-Benzomorphar. mit 2,4 g 4-(p-Methoxyphenyl)-4,4--äthylendioxy-1-chlorbutan als Flüssigkeit erhalten; n£° = 1,5600

IR-Absorption ν |i_ÜBsig: 1600, 1505, 1243, 1167, 10*30,

830, 762

6·2 2-/7~(p-Methoxybenzoyl)-n~propy3^-6,7-benzomorphan Gemäss Beispiel 4.2 wird die gemäss 6.1 erhaltene Verbindung in das Hydrochlorid des angegebenen Produktes umgewandelt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Methanol bei 211,5 "bis 213°C schmilzt.

IR-Absorption ν ^_&ΐ£1η'· 2500, 1670, 1600, 1575, 1250,

1220, 1179, 1020

Beispiel 7

ρ/-2'-Nitro-2-/?^(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 2,46 g o<-2^I-Nitro-5,9-diraethyl-6_>7-'benzomorphan, 20 ml Dimethylformamid, 1,26 g liatriumbicarbonat und 2,7 g 4_(p-.piuorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbutan wird 3 1/2 Stun-

209808/1926

- 42- 2UÜ550

den auf 130 bis 150 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat¹ getrocknet und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird ohne v/eitere Reinigung in die nächste Stufe eingesetzt.

Ein Gemisch aus 4,8 g des erhaltenen rohen c(-2'-Nitro-2-/*4"-) (p-fluorphenyl)-4", 4"-äthylendioxy-n~butyl7~5»9-dimethyl-6,7-benzomorphan, 25 ml Methanol und 12 ml Wasser wird mit 6 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt, mit Entfärbungskohle behandelt und filtriert. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der erhaltene Rückstand v/ird mit Chlorwasserstoffgas in das Kydrochlorid des angegebenen Produkts überführt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Aceton und Methanol bei 222 bis 223°C unter Zersetzung schmilzt.

-1
IR-Absorption ν ^_s£i±a} 2400, 1680, 1520, 1340, 1230,

1160, 840, 820, 780, 750

209808/1926

- 43 - 2UU550

Beispiel 8

#-2' -Hydroxy-2-/!p-(p-fluorbenzoyl)-n--propyl7-5,8,9-trimethyl-6 _r 7-benzomorphan

8.1 Qf~2'-Iiydro3g-2~A"-(P--fluorphenyl)-4",4"-äthylendioxy--n- butyl/-5,8,9-triraethyl-6 ₉ 7-benzomorplaan

Ein Gemisch aus 0,6 g tf^'-Hydroxy^, 8,9-trime thy 1-6,7-benzomorphan, 0,26 g Natriumhiearbonat, 0,64 g 4-(p-ELuorphenyl)-4,4-äthylendioxy-l-chlorbutan und 10 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 130 "bis 145 C erhitzt und gerührt. Danach wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abcL*»stilliert, der Rückstand mit V/asser versetzt und mit Biäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Kaliumsulfat getrocknet und filtriert. Das FiItrat wird eingedampft. Es hinterbleibt das angegebene Produkt als Öl.

IR-Absorption ν fiü_SBigs 1602, 157Ö, 1500, 1220,

1158, 1120, 1040, 840

8.2 (Y-2'-Hydroxy-2-/>~(p-fluorbenzoyl)-3i-propyl7-5,8-,9-tri-

methyl-6,7-benzomorphan

Beispiel Ein Gemisch aus 1,2 g der gemäss/8.1 erhaltenen Verbindung, 15 ml Methanol und 6 ml V/asser wird mit 2 ml konzentrierter Salzsäure versetzt, 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Bückstand wird mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Eiltrat wird eingedampft. Der amorphe Rückstand wird an Silicagel und an Aluminiumoxid säulenchromatographiert. Als Eluierungsmittel wird Chloroform

209808/1928

-44 2U0550

und Äthylacetat verwendet« Das Eluat wird eingedampft und das Rohprodukt aus Äthylacetat umkristallisiert. Man erhält die an gegebene Verbindung vom F. 144»5 bis 146 C.

IR-Absorption ν paraffin^{5 l69}°' ^l62°* ¹⁵⁹⁵> ^{1582> 15}°°

Beispiel 9

o( -2 ' -Hydroxy-2-/ß-(p-fluorbenzoyl )-äthyl7-5, 9-dimethyl-6,7-b en ζ offlo r phan

Eine Lösung von 4»O g or—2^l-Hydroxy~5,9-dimethyl-6,7-benzo— morphan in 45 ml Dimethylformamid wird mit 2,32 g Katriurnbicarbonat und einer Lösung von 4»6? g 3-(p-Fluorphenyl)-3r3-äthylendioxy-1-chlorpropan in 20 ml Dimethylformamid versetzt und 7 Stunden unter Rückfluss erhitzt und gerührt. Die gebildete Fällung wird abfiltriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Es hinterbleibt 0{~2^l-Hydroxy-2-/3»-(p-fluorphenyl)-3", ^''-athylendioxy-n-propylZ-S, 9-dimethyl-6,7-benzomorphan als braunes Öl.

Ein Gemisch von 8,5 g der erhaltenen Verbindung in 80 ml Methanol, 40 ml Wasser und 15 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Danach wird das Reaktionsgemisch unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand mit wässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht. Die Lösung wird mit Diäthylather extrahiert, die vereinigten Ätherextrakte werden mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleibt ein rohes Öl, das mit Diäthylather und Äthylacetat versetzt wird. Nach dem Stehen im Kühlschrank . bildet sich eine kristalline Fällung, die aus Äthylacetat umkristallisiert wird. Man erhält das angegebene Produkt vom

209808/192 6

F. 156,5 bis 16O⁰C.

IE-Absorption ν pa_raffi_n: ²⁶5O, 2580, 1685, 1620, 1600, 1583

Beispiel 10

Gemäss Beispiel 4, jedoch unter Verwendung von 3-(p-Fluorphenyl)-3,3-äthylendioxy-l-chlorpropan,erhält man die angegebene Verbindung vom F. 155 bis 159⁰O.

IR-Absorption ν ^_affin: 2675, 2590, 1685, 3 618, 1596, 1498

Beispiel 11 öl -2'-Hydroxy-2-(ß-benzoyläthyl)-5 > 9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Geraisch aus 2,17 g <V-2^t-Hydroxy-5,9-dimethy1-6,7-benzomorphan, 1,26 g Hatriuinbicarbonat, 1,85 g ß-Chlorpropiophenon und 50 ml Dimethylformamid wird 4 Stunden auf 140⁰C erhitzt und gerührt. Die anorganischen Stoffe werden abfiltriert, das FiI-trat wird eingedampft und der Rückstand mit Wasser versetzt. Das Gemisch wird im Kühlschrank stehengelassen. Es bildet sich eine kristalline Fällung, die aus Aceton umkristallisiert wird. Das angegebene Produkt schmilzt bei 164 bis 167°C.

IR-Absorption ν ™_Taffin: 2600, 1682, 1615, 1597, 1580,

1496, 756, 697

209808/1926

Beispiel 12

2~/ß-(p-gluorbenzoyl)^äthyl/-5-ritethyl-6, 7-benzomorphan

12.1 2-/3 »-(p-gluorphenyl)-5",3"-äthylenflioxy-n-propy3j-5-methyl-6 _f 7-benzomorphan

G-emäss Beispiel 2.1, jjedoeh unter Verwendung von 3~(p-3?lüor~ phenyl)-3,3-äthylendioxy-l-chlorpropan, erhält man das angegebene Produkt als viskose flüssigkeit.

IR-Absorption ν |i_üssig: 15?3, 1500, 830, 753, 716

12.2 2-/ß~(p-Pluorbenzoyl)-äthy^-S-methyl-ö₁ 7-b engomorphan

Beispiel Gemäss Beispiel 2.2 erhält man aus der gemäss/12.1 erhaltenen Verbindung das angegebene Produkt als Hydrochlorid vom P. 177 bis 178⁰C.

IR-Absorption τ |^_raffin:-'2430, 1676, 1595, 1221, 1052,

801, 762, 717

Beispiel 13

q(,2' -Hydroxy-2-/ß- (p-methoxybenz oyl )-äthyl7-5,9-dimethyl-6,7- W benzomorphan

13.1 <y -2¹ -Hydroxy-2-/3"~(p-methoxyphenyl)-3",3"~äthylendioxy-n propyl7-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan

Gemäss Beispiel 1.1 erhält man bei der Umsetzung von 2,17 g tt-2'-Hydroxy-5,9-dimethy1-6,7-benzomorphan mit 2,67 g 3-(p-Methoxyphenyl)-3,3-äthylendioxy-l-chlorpropan die angegebene Verbindung vom F. 165 bis 169°C.

IR-Absorption ν p^^^: 2600, 1603, 157ö, 1180, 795

209808/1926

- 47 - 2U0550

13.2 of-2*-Hydroxy-2-/ß-(p-methoxybenzoyl)-äthyl7-5,9-dimethyl~ 6,7-benzomorphan

Gemäss Beispiel .1.2 erhält man aus der gemäss 13.1 erhaltenen Verbindung das angegebene Produkt, das nach Umkristallisation aus einer Mischung von Methanol und Äthylacetat bei 172 bis 175°C schmilzt.

IR-Absorption ν p^_affltti 2650, 1674, 1607, 1580, 1501,

1182, 796

Beispiel 14

fl-2' -Hydroxy-2-^-(p~fluorbenzoyl )-n-propyl7-3' , 5»9-trimethyl-6,7-benzomorphan

14.1 <X-2 '-Hydroxy-2-/4"-(p-fluorphenyl)~4"14"~äthylendioxy-nbutyl7-3',5t 9-trimethyl-6,7-benzomorphan

Ein Gemisch aus 1,0 g <V-2'-Hydroxy-3¹,5,9-trimethy1-6,7-benzomorphan, 0,58 g ITatriumbicarbonat und 10 ml Dimethylformamid wird mit 1,27 g 4-(P-I¹IuOr phenyl )-4»4-äthylendioxy-l-chl or butan versetzt und 4 Stunden auf 130 bis 145°C erhitzt und gerührt. Die gebildete Fällung v/ird abfiltriert, das FiItrat eingedampft, der Rückstand mit Wasser versetzt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Hatriumsulfat getroclcnet und eingedampft. Uach Umkristallisation aus Methanol wird die angegebene Verbindung vom F. 166 bis 168⁰C erhalten.

IR-Absorption ν l^·^^ 2650, I6l5, 1600, 1504, 1045,

957, 850

209808/1926

14.2 o( -2'-HydrQxy-2-/V-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7-3 ' ,5, 9- trimethyl-6,7-benzomorphan

Beispiel Ein Gemisch aus 0,9 g der geraäss/14.1 erhaltenen Verbindung, 20 ml Methanol, 10 ml V/asser und 1,5 ml konzentrierter Salzsäure wird 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, olanach mit Entfärbungs— kohle behandelt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit v/ässriger Ammoniaklösung alkalisch gemacht und mit Diäthyläther extrahiert. Der Ätherextrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die freie Base wird in das Hydrochlorad umgewandelt und dieses aus einer Mischung von Methanol und Aceton umkristallisiert. Man erhält das Hydroehlorid der angegebenen Verbindung vom F. 214 bis 217°C.

IR-Absorption ν ^x&ftln' ⁵¹⁵°* ^2600>
1675>

1025, 833

Beispiel 15

tt-2' -Hydroxy-2-/y--(p-methoxybenzoyl )-n-hutyl7-3 ', 5,9-triiaethyl-. 6,7-benzomorphan

15.1. of—2» -Hydr oxy~2~/5"-(p-»methoxyphenyl )-5 " , 5 "-äthylendioxy n-pentyl7-3' _i _f 5 , 9-trimethyl~6,7-benzomorphan

Gemäss Beispiel 14.1 wird bei der Umsetzung von 1,15 g cv-2 '-Hydroxy-3¹,5,9-trimethy1-6,7-benzomorphan mit 1,5 g 5-(p-Methoxyphenyl)-5,5-äthylendioxy-l-chlorpentan die angegebene Verbindung erhalten.

—1

IR-Absorption ν 5^_o^_ivi: 2650, 1600, 1570, 1505, 1170,

1025, 835
209808/1926

!5.2 Cf. -2'-Hydroxy-2-^^r-(p-methoxyt)enzoyl)-n-butyl7-3 ',5,9- trimethyl-6, 7-benzomorphan

Beispiel Gemäss Beispiel 14.2 wird die in/15.1 erhaltene Verbindung zur Umsetzung gebracht. Das angegebene Produkü schmilzt bei 128 bis 13O⁰C.

IR-Absorption ν Paraffin^{5 265}°» ^l66s» l600, 1570, 842, 760

Beispiel 16

of -2' -Aceto.xy~2-//=-(p-f luorbenzoyl )-n-propyl7-5 _f 9-dimethyl~6,7-benz oinürphan.

Ein Gemisch, aus 3,82 g iy-2^J-Hydroxy-2-/!^-(p-fluorbenzoyl)-npropyl7-5,9-dimethy1-6,7-benzomorphan und 20 ml Essigsäureanhydrid wird 1 Stunde auf 96 bis 97»5°G erhitzt und gerührt. Nach dem Abkühlen wird das Gemisch in Eiswasser eingegossen und die erhaltene wässrige Lösung mit 50prozentiger Kalilauge in der Kälte alkalisch gemacht. Die in Freiheit gesetzte Base wird rasch in Diäthylather aufgenommen,, der Ätherextrakt mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Kühlschrank stehengelassen. Die gebildete kristalline Fällung wird aus einer Mischung von Aceton und Diäthylather umkristallisiert. Die angegebene Verbindung wird in das Acetat überführt und schmilzt bei 188 bis 189,5°C

ΙΙΪ-Absorption ν p^_af;fin: 2420, I76O, 1700, 1600, 1500, I46O

209808/1926

Beispiel- 17

Herstellung von ß-2'-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan 17.1 ß-2'-Ifitro-2₁5,9-trimethyl-6, 7-benzomorphan 6,5 g ß-2,5,9-Trimethy 1-6,7-benzomorphan in 14 ml Eisessig v/erden tropfenweise zu einer eiskalten Mischung aus 34 ml rauchender Salpetersäure und 21 ml Eisessig gegeben. Das erhaltene Gemisch wird 16 bis 18 Stunden bei 25°C gerührt. Danach wird die lösung unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wird mit Eis, V/asser und wässriger Ammoniaklösung versetzt. Die erhaltenen Kristalle v/erden aus Methanol umkristallisiert. Das angegebene Produkt schmilzt bei 141,5 bis 142,5⁰C.

Die basische Lösung v/ird mit Diäthyläther extrahiert, der Ätherextrakt eingedampft und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert. Man erhält das ß-l^f-Nitro- oder ß-4'-Mtro--2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan vom F. 121 bis 122⁰C.

17.2 ß-2'-Amino-2,5,9-trimethyl-6,7-benzomorphan 30 g Zinkpulver werden in kleinen Anteilen in ein Gemisch aus 4,1 g ß-2'-Hitro-2,5, 9-trimethy 1-6,7-benzomorphan in 100 ml konzentrierter Salzsäure und 50 ml Wasser eingetragen. Das Gemisch wird 90 Minuten auf 90 bis 100°C erhitzt und gerührt. Danach wird das Gemisch mit wässriger Ammoniaklösung versetzt. Die alkalische Lösung wird mit Chloroform extrahiert, der Chloroformextrakt über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 3,6 g eines öligen Rückstandes. Das Produkt v/ird in das Hydrochlorid umgewandelt, das aus einer Mischung von Aceton und Methanol umkristallisiert wird. Das Hydrochlorid der angegebenen Verbindung schmilzt bei 278 bis 282⁰C unter Zersetzung.

209808/1926

17.3 ß-2 «-Hydroxy-2,5,9-trimethyl-G,7-benzomorphan

2Η0550

3,35 g der in 17.2 erhaltenen Aminoverbindung in 30 ml 3 η Schwefelsäure werden innerhalb 20 Minuten bei O⁰C unter Rühren mit 1,21 g natriumnitrat in 10 ml Wasser versetzt. Hierauf wird die Lösung bei 70 C mit einer Lösung von 20 ml V/asser und 20 ml Schwefelsäure versetzt, innerhalb 30 Minuten auf 80⁰C erwärmt und danach in Eiswasser eingegossen. Die Lösung wird mit konzentrierter Ammoniaklösung versetzt und mit Chloroform extraliiert. Der Chloroformextrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Es hinterbleiben 3,65 g eines rot-braunen Rückstandes, der aus Diäthylather und danach aus Aceton umkristallisiert wird. Hau erhält das angegebene Produkt vom F. 202 bis 208⁰C.

209808/1926

Claims

- 52 - 2U0550

Patentansprüche
2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel I

(D

in der R ein Viasserstoff- oder Halogenatom, einen C-j^

ox/
rest, einen Acy^est, eine Hydroxyl-, Nitro-, Cyan-, Amino-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Sulfogruppe und R^ ein Wasserstoffatom, einen C₁,- Alky Ire st oder einen Rest der allgemeinen Formel (C_mH/2m-Ti)+l^"*^^R9^P bedeutet, in der m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6 ist und ρ den Wert 1 oder 2 hat und Rq eine Hydroxylgruppe oder einen C₁_,-Alkoxyrest darstellt, R₂ ein Wasser s to ff at om oder einen C-^-Alkylrest, R- und R,, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoff- oder Halogenatom, einen C-^^-Alkylrest, einen C₁ ^-Alkoxyrest, einen C^ ~- Alkylthiorest, eine Uitro-, Tr !fluorine thyl-, Amino- oder Hy-™ droxylgruppe, Rc ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, Rg ein Wasserstoff atom oder einen C-, ,-Alkylrest, R™ ein Wasserstoffatom, einen C-j- ^-Alkylrest, eine Phenylgruppe oder eine C-j^-z-Alkoxyphenylgruppe iind Rg ein Wasserstoffatom oder eine Hydroxylgruppe bedeutet oder Ry und R_Q einen C^^-Alkylidenrest oder ein Carbonylsauerstoffatom bilden und η eine ganze Zahl mit einem Wert von 2 bis 4 ist, und sofern η den Wert 2 hat, R₁ und R₂ Methylgruppen bedeuten, R ein Wasserstoffatom . oder eine Hydroxylgruppe darstellt und R^, Rr, Rg, R„ und R_Q • Wasserstoffatome bedeuten, R, ein Halogenatom, einen C₁ ~-

209808/1926

Alkylrest, einen C-j*-Alkoxyrest, einen C-, ^-Alkylthiorest, eine Uitro-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe darstellt, und sofern R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen C-j^-Alkoxyrest bedeutet, R-, einen C-,_.,-Alkylrest, R* und R^, die gleich oder verschieden sind, ein Wasserstoffoder Halogenatom, einen C-^_-^-Alkylrest, einen C-, -z-Alkoxyrest, einen C-. ^-Alkyl thiorest, eine Fitro-, Trifluormethyl-, Amino- oder Hydroxylgruppe und R^, Rg, R^ und Rq Wasserstoffatome darstellen, η den Wert 3 oder 4 hat und Rp ein Wasserstoffatom ist, und ihre Salze mit Säuren.
2. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoylalky!benzomorphane nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzoin orphan der allgemeinen Formel II

R-^R₇ H
VT _N

-"5-CH

r/ ^l

in der R, R-, , R2, Rc, Rg, R₇ und Rg die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III

in der R^, R^ und η die vorstehende Bedeutung haben, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert und sofern Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylenketal des 2-Benzoylalkylbenzomorphans der allgemeinen Formel IV

209808/1926

-54- . 2U0550

in der R, R-^, E2, R,, R*, R₁-, Rg, R₇, Rq und η die vorstehende Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls das er- ^ haltene 2-Benzoylalkylbenzomorphan durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart einer Base durchführt.
4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Eatriumbicai'bonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Pyridin oder Triäthylamin verwendet·
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Kondensation in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels durchführt.
6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel η-Hexan, Benzol, Toluol, Xylol, Chloroform, Dimethylformamid, Methanol, Äthanol oder Isopropanol verwendet.
7. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass

. man die Hydrolyse in Gegenwart katalytischer Hennen einer Säure durchführt.

209808/1926

2U0550
8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säure eine Mineralsäure verwendet.
9. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man die Hydrolyse in Gegenwart eines Lösungsmittels durchführt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel V/asser oder einen Alkohol verwendet.
11. Äthylenketale von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen der allgemeinen Formel IV

in der R, R·^, R₂, R~, R., R^, Rg, R^, R₀ und η die in Anspruch angegebene Bedeutung haben.
12. Arzneimittel, bestehend aus einem 2-Benzoylalkylbenzomorphan oder dessen Salz mit einer Säure gemäss Anspruch 1 und einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff, Verdünnungsmittel und bzw. oder Hilfsstoff.
13. 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel V

(V)

209808/1926

in der R ein Wasserstoff atom, eine Hydroxylgruppe, einen Alkanoyloxy- oder einen Cn ^-Alkoxyrest und E-, einen C^_~-Alkylrest bedeutet, η den V/ert 3 oder 4 hat und R-, und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
14. 2'-Hydroxy-.2~7/-(p-fluorbenzoyl)-n-propyl7~5-methyl-6,7-benzomorphan.
15. 2-(]^/-Benzoyl-n-propyl)-5-methyl-6,7-benzomorphan,
16. 2-/)'-(p-i¹luorbenzoyl)-n-propyl/-5-m'ethyl-6,7-benzomorphan.
17 · 2' -Hydroxy-2-/)'-(p-methoxybenzoyl )-n-propyl7-5-methyl-6,7-b en ζ om or phan.
18. 2 ^l-Hydroxy-2-(/-benzoyl-n-propyl )-5-methyl-6,7-benzomorphan.
19· Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoylalkylbenzomorphane nach Anspruch 13 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der allgemeinen Formel VI

in der R und R^ die vorstehende Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

C ~ (CH₂) - X

(VII)

209808/1926

2U0550

in der R* und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, η den Wert 3 oder 4 hat und X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert, und sofern Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylenketal des 2-J3enzoylalkylbenzomorphahs der allgemeinen Formel VIII

(VIII)

in der R, R-^, R^, R, und η die- vorstehende Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzen mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
20. Äthylenketale von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen der allgemeinen Formel

in der R,
haben und
ben.

R₂ und η die in Anspruch 13 angegebene Bedeutung und R^, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha

209808/1926

-58- 2U0550
21. 2-Benzoylalkylbenzoiiiorphane der allgemeinen IOrmel IX

L -c-

ο . X (ix)

R' H

in der R ein V/ass er stoff atom, eine Hydroxylgruppe, einen Aoyloxy- oder einen G^_^-Alkoxyrest bedeutet, η den V/ert 3 oder 4

fc hat und R* und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
22. 2^l-Hydroxy-2~/}'-(p-fluorbenzoyl)T.n-propyl7-6,7-benzoniorphan.
23. 2 -^-/j'-(p~Fluorbenzoyl)-n-propyl7-6,7-benzomorphan.
24· 2 '-Hydroxy-2-/^-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl7-6,7-benzoiaorphan.
25. 2 · -Hydr oxy-2-(/'-benzoyl-n-pr opyl )-6,7-benzoraox'phan.
26. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoylalkylbenzomorphane P nach Anspruch 21 und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der allgemeinen JPormel X

(X)

in der R die in Anspruch 21 angegebene Bedeutung hat, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XI

209808/1926

-59- 2U0550

cn)

in der R* und R* die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, η den Wert 3 oder 4 hat, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert, und sofern Y die Äthyl endi oxy gruppe ist, das erhaltene Äthylenicetal der allgemeinen Formel XII

in der E, IU, R^ und η die vorstehende Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet.
27. Äthylenketale von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen der allgemeinen Formel

in der R und η die in Anspruch 21 angegebene Bedeutung haben und R^ und R* die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben,und ihre Salze mit Säuren.

203808/1926

- 2U0550
28. 2~Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel XIII

ti

H^

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen C-, .z-Alkoxyrest und Rp ein Wasserst off atom oder einen C, ~-Α1-kylrest bedeutet, η den Wert 3 oder 4 hat und R*, R^, Rg, m und ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
29. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoylalkylbenzomorphane und ihrer Salze nach Anspruch 28, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der allgemeinen Formel XIV

(XIV)

in der R und R₂ die in Anspruch 28 angegebene Bedeutung haben und Rg, m und ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XV

(XY)

C - (CH₂)_n - X

209808/1926

in der R* und E^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, η den Wert 3 oder 4 hat, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthy1endioxygruppe ist, kondensiert und sofern Y die Äthyl end ioxy gruppe ist, das A'thylenketal der allgemeinen Formel XVI

; -^ ^CE2~^CE2

in der E, Eg und η die vorstehende Bedeutung haben und R,, R,, Eq, m und ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung durch Umsetzen-mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
30. . Äthylenketale von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen der allgemeinen Formel

in der E, E₂ und η die in Anspruch 28 angegebene Bedeutung haben und E*, E,, Εο,/ünd ρ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

209808/1926

-62- · 2H0550
31. 2-Benzoylälkylbenzomorphane der allgemeinen iOrmel XVII '·'■' ' ' " ^R4

⁰ X

(XVII)

in der R ein Halogenatom, eine Nitro-, Amino-, Cyan-, Carboxyl-, Carbamoyl- oder Sulfogruppe bedeutet, R-, und R₂ Wasserst of x atome oder C^'z-Alkylreste darstellen und R~, R. und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
32. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoylallcylbenzoraorphane nach Anspruch 31 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass manBenzomorphan der allgemeinen Formel XYIII

— N

(XVIlI)

in der R, R₁ und R₉ die in Anspruch 31 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XIX

^S4

in der R^, R^ und η ciie in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha ben, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoff oder eine Äthylen

209808/1926

- 63 - 2U0550

dioxygruppe ist, kondensiert und sofern Y die Athylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylenketal der allgemeinen Formel XX

(XX)

in der R, R-^ und R₂ die in Anspruch 31 angegebene Bedeutung haben und R*, Rm und η die in Anspruch 1 angeg?b-ae Bedeutung
haben, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
33. Äthylenketale von 2-Benzoylalkylbenzomorphanen der allgemeinen Formel

; ο ο

in der R, R-^ und R₂ die in Anspruch 31 angegebene Bedeutung ha ben und R^, R^ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung ha ben.

209808/1926

-64- 2H0550
34. 2-Benzoylalkylbenzomorphane der allgemeinen Formel XXI

' ,, (CH ) - d-f\ H «ä " Il V=X _(XXI)

in der. R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen Cn v-Alkoxyrest bedeutet, R-, und R₂ Wasserstoff atome oder CL -z- w Alkylreste darstellen und IU, R,, Rg, R^, R„ und η die in Anspruch 1 angegebene .oeüeutung haben, und sofern Rr, und R_g Wasserst off atome sind, Rg einen C-j^-Alkylrest darstellt, und ihre Salze mit Säuren.
35. 2' -Hydr oxy-2-/j'-(p-f luorbenzoyl )-n-propyl/-5,8,9-trime thy 1-6,7-benzomorphan.
36. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoylalkylbenzomorphane nach Anspruch 34 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der allgemeinen Formel XXII

(XXII)

in der R, R-^ und R₂ die in Anspruch 34 angegebene Bedeutung haben, und Rg, R^ und R₈ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und, sofern R^ und R₈ Wasserstoffatome darstellen, Rg einen O, .2~Alkylrest bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXIII

209808/1926

-65- 2U0550

VyJ

(XXIII)

ic,

in der R~, R^ und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatom und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert und sofern Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Ketal der allgemeinen Formel XXIY

f °i % ^(XXIY)

CH₂-CK₂

in der R, R-j_ 'und R2 die in Anspruch 34 angegebene Bedeutung haben und R^, R/, Rg, Rrjt Rg und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben und sofern Ry und Rg Wasserstoffatome darstellen, Rg einen C-j__.z-Alkylrest bedeutet, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
37· Äthylenketale von 2~Benzoylalkylbenzomorphanen der allgemeinen Pormel

209808/1926

-66- 2U0550

in der R, R^ mid R₂ ^ie ⁱⁿ Anspruch 34 angegebene Bedeutung ha

ben und.Rv, R/, Rg, R^, R₈ und η die in Anspruch 1 angegebene

naben
Bedeutung / und sofern R^ und Rg Wasserstoffatome darstellen;

Rg einen C-, ^^-Alkylrest bedeutet.
38» 2-Benzoylalkylbenaomorphane der allgemeinen Formel XXV

_x (XXV)

/ i

in der R ein Wasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe, einen. Acyloxyrest oder einen C-j__^-Alkoxyrest und R₂ einen C-, __^-Alkylrest bedeutet, η den Wert 3 oder 4 hat und R- und R^ die in Anspruch 1 angegebene .Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
39. 2^l

b en ζ omorphan.
40. 2^l-Hydroxy-2-^'-(p-methoxybenzoyl)-n-propyl7-9-methyl-6,7-benz omorphan.
41. 2^t-^y"droxy-2-(^-benzoyl-n-propyl)-9-methyl-6,7-"benzomorphan.
42. 2-J% - (p-Pluorbenzoyl )-n-pr.opyl7-9-methyl-6; 7-benz omorphan.
43. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoylalkylbenzomorphane nach Anspruch 38 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der allgemeinen Formel XXVI

209808/1926

2U0550

(XXVI)

in der R und Rg die in Anspruch 38 angegebene Bedeutung haben_f mit einez* Verbindung der allgemeinen Formel XXVII

\t~W Ii

-X (XXVII)

in der E, und R,- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, η den Yfert 3 oder 4 hat, X ein Halogenatom und T ein Sauerstoffatom oder eine Äthyl endi oxs^gruppe ist, kondensiert und sofern Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylenketal der all gemeinen Formel XXVIII

(XXVIII)

in der R, Rp und η die in Anspruch 38 angegebene Bedeutung haben und R, und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.

209808/1926

-68- 2U0550
44. Äthylenketale von 2-Benzoylalkyrbenzomorphanen der allgemeinen Formel

in der R, R2 und η die in Anspruch 38 angegebene Bedeutung ha- ^ ben und R* und R* die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.
45. 2-Benzoyläthy!benzomorphane der allgemeinen Formel XXIX

(XXIX)

in der R ein V/asser st off atom, eine Hydroxylgruppe, einen Acyl- ^ oxy- oder Cn *-Alkoxyrest bedeutet, R-. und Rp Wasserstoff atome oder Cn 3-Alkylreste darstellen und R^ und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
46. 2 * -Hydroxy-2-/ß-( p-f luorbenzoyl )-äthyl/-5,9-dimethyl-6,7-benzomorphan,
47. 2 · -Hydroxy-2-/ß-( p-fluorbenzoyl )-äthyl/-6,7-benzomorphan.
48. 2' -Hydroxy-2-_J£ß-(p-methoxybenzoyl)-äthyl7-5,9-dimethyl-6,7-b enz omorphan.

209808/1326
49. "2»-Hydroxy-2-/ß-(p-fluorbenzoyl)-äthyl7-5-methyl-6,7-benzomorphan.
50. 2'-Hydroxy-2-/ß-(p-iaethoxybenzoyl)-äthyl/-5-methyl-6,7-benzomorphan.
51. 2·-Hydroxy-2-/ß-(p-methoxybenzoyl)-äthyl7-6,7-benzomorphan.
52.■^: 2' -Hydroxy-2-/J3-(p-fluorbenzoyl)-äthyl7~9-methyl-6,7-

benzomorphan. · {
53. 2»-Hydroxy-2-/ß-(p-methoxyben2oyl)-äthyl7-9-methyl-6,7-benzomorphan·
54. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoyläthylbenzomorphane nach Anspruch 45 und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der allgemeinen Formel XXX

■ . H H

. (XXX) ■ ^: (

in der. R, Rj_ und H₂ die in Anspruch 45 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXI

Σ" ■ ...■■-..... ·...··■ -X (XXXI)

20980871926

-70- 2UQ550

in der Rz und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatom und T ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert und sofern Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylenketal der allgemeinen Formel XXXII

>\ Vr^ (XXXII) OO \

in der R, R^ und R₂ die in Anspruch 45 angegebene Bedeutung haben und R, und R. die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
55. Äthylenketale von 2-Benzoyläthylbenzomorphanen der allgemeinen Formel

Ή - CH₀ - CH₀ - C ^{2 2}

in der R, R₁ und R₂ die in Anspruch 45 angegebene Bedeutung haben und Vi-z und R^ die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

209808/1926
56. 2-Benzoylalky !benzomorphane der allgemeinen Formel XXXIII

\ ^ ^η Κ V=^C : (XXXIII)

in der· R ein liasserstoffatom, eine Hydroxylgruppe oder einen
C-^ ,-Alkoxyrest bedeutet, R₁ und R₂ V/asserstoffatome oder C_1-^- Alkylreste darstellen und R_, R. und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, und ihre Salze mit Säuren.
57. 2 * -Hydroxy—3' -methyl-2-^-(p-f luorbenzoyl )-n-propyl/-5,9-dimethyl—6, 7—benzomorphan.
58. Verfahren zur Herstellung der 2-Benzoylalkylbenzomorphane nach Anspruch 56, und ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Benzomorphan der allgemeinen Formel XXXIV

> _(χχχΐϊ)

E¹

in der R, R-^ und R₂ ^{die in} Anspruch 56 angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel XXXV

(XXXV)

209808/1926

2H0550

in (?τ R*, E, urd η die in Anspruch l angegebene Bedeutung haben, X ein Halogenatora und Y ein Sauerstoffatom oder eine Äthylendioxygruppe ist, kondensiert und sofern Y die Äthylendioxygruppe ist, das erhaltene Äthylenketal der allgemeinen·Formel XXXVI

(XXXVI)

in der E, E-^ und Rp ^^ie iⁿ Anspruch 56 angegebene Bedeutung haben und Ε·*, E. und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben, hydrolytisch spaltet und gegebenenfalls das erhaltene Produkt durch Umsetzung mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Salz überführt.
59. ithylenketale von 2-Benzoylalkylbenzoiaorphanen der allgemeinen Formel

H - (CH₀) ~

¹¹ C

in der R, R-^ und R₂ die in Anspruch 56 angegebene Bedeutung ha ben und R-z, Ra und η die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung haben.

2 0 S 8 0 η 1 S 2