DE2139518A1 - Pyridinderivate - Google Patents

Pyridinderivate

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DE2139518A1
DE2139518A1 DE19712139518 DE2139518A DE2139518A1 DE 2139518 A1 DE2139518 A1 DE 2139518A1 DE 19712139518 DE19712139518 DE 19712139518 DE 2139518 A DE2139518 A DE 2139518A DE 2139518 A1 DE2139518 A1 DE 2139518A1
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DE
Germany
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pyridine
hydrogen
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carbon atoms
compound
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DE19712139518
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English (en)
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Alan Macclesfield Cheshire Mitchell (Großbritannien)
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Imperial Chemical Industries Ltd
Original Assignee
Imperial Chemical Industries Ltd
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Publication date
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Description

PATENTANWÄLTE DR.-ING. H. FINCKE Dl P L.-ING. H. BOHR DIPL-ING. S. STAEGER
Fernruf: ·2ί ίθ 60
β MÜNCHEN S1 MOIIerstrafie 31
- 6. AUG. 1971
Mappe 22641 Case PH*23019
BBSGETR BIBUHG Patentanmeldung der
Pirma IMPERIAL OHMICAL IKIKJSIRIBS UWlTW9 London S.¥o 1, Gross"britannien,
"betreffend
"Pyridinderivate"
Priorität» 6° Aiiguet 1970, Gyossfcritannien
Die Erfindung bezieht sich auf Pyridinderivate und insbesondere auf Phenyl*pyridyl-thioamide» w©loJae brauolibare Pharmazeutisoh« Eigenschaften besitzen und die auch als ZwisohenproduJcte verwendet werden
Gemäss der Erfindung werden Verbindungen dar formel
OHR1 ,QSHH2H3
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vorgeschlagen j worin X Wasserstoff oder einen Methylrests Y einen Phenyl- oder GhIorpheny!rest, R* Wasserstoff oder einen
2 "5
Methylrest und R Wasserstoff und R Wasserstoff oder einen
2 "5 Benzyl- oder Cyclohexylrest bezeichnet, oder -HR R einen Morpholin-, Piperidin- oder Κ-Methylpiperazinrest bezeichnet und Y und -GHR^oCSBR2R an nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatome des Pyridinkerns gebunden sind, sowie auf Säureadditionssalze dieser Verbindungen»
Y kann einext Phenyl- oder Ghlorphenylrestj beispielsweise einen p-Chlorphenylreet» bezeichnen«
Die SäureadditiOBSsalze können sich von irgendeiner anorganischen oder organischen Säure ableiten» wenn die Salze als Zwischenprodukte weiter verwendet werden sollen, es 1st Jedoch einleuchtend, dass vorzugsweise eia nicht-giftiges SaIa verwendet werden sollte,, Wenn die Salze jedoch als pharmazeutische Stoffe verwendet werden sollen, müssen sie nicht-giftige pharmazeutisch anwendbare Säureadditionssalze sein, deho Salze, die eich von irgendeiner anorganischen oder organischen Säure ableiten, welche ein nicht-giftiges pharmazeutisch zulässiges Anion beeitzt, beispielsweise Salzsäure, Phosphorsäure, Zitronensäure oder Weinsäure.
Als eine besondere Ausführungsform der Erfindung selen beispielsweise Verbindungen der Formel I genannt, worin J in 2-Stelluög.,. -CHR1CCSHR2R3 in 3-Stellung und Y in 6-Stellüng des Pyridinkerns gebunden sind sowie Säureadditionssalze dieser Verbindungen»
Sine spezifische Verbindung der Srfindung ist beispielsweise *
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das 6~p'-Ghlorph8nyl'-'2-methyl"-3-(c!i-morpholinthiocarl3on;/l·« me thyl)-pyridino
einem weiteren Merkmal der Erfindung wird auch ein Verfahren sur Herstellung von Verbindungen der Formel
σ- CEUCSHK4R5 II
vorgeschlagen, worin X und T die oben angegebenen Bedeutungen haben und ~HB7Br einen Morpholine? Piperidin-=.« 3Sf-Me thylpiperazin- oder Cyelohexylaminorest bezeichnet, und worin Y urd. -CHgo CSHB. 1B. an nicht-benachbarte Kohlenstoff atome des Pyridinkerng gebunden sind, sowie Säureadditionssalze derselben,, wobei das Neue der Erfindung darin besteht„ dasa eine Verbindung der- formel
Ϊ 41 ' 2 COCH5 III
worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y und -COCH- an nicht-banachbarte Kohlenstoff atome des Pyridinkerns gebunden sind? oder ein Säursadditionesala derselben mit Schwefel und einer Verbindung der Formel HHR Br umgesetzt wird, worin R^ und Br die oben angegebenen Bedeutungen haben*
Die Umsetzung wird vorz\i.gsweise vnter Viärraeeinvrii"kujag3 beispielsweise unter Rückfluss "bei einer Kejj\De:?at-;or vo» tOO bis
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O und gegebenenfalls in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, beispielsweise eines aromatischen Eohlenwasser» stofflösungsaittele, beispielsweise Xylol, durchgeführt·
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Acetylderivate können durch übliche Verfahren hergestellt werden. So können beispielsweise die Verbindungen der Formel
dadurch erhalten werden, dass eine Verbindung der Formel YoCOoGH^GHGl, worin Y die oben angegebene Bedeutung hat, mit 2-Aminopent-2~en-4~on und Hatriumaoetat in Äthyl endi chi or id unter Rückfluss 16 Stunden lang umgesetzt wird«,
Geroäse einem weiteren Merkmal der Erfindung wird auch ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel
CHR1 ο CSHH6R7
vorgeschlagen, worin Z9 7 und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und R Wasserstoff und R einen Beneyl- oder XCyclo-
£ 7
hexylrest bezeichnen oder -KR R einen Morpholin-, Piperidin-
1 6 7
oder F-Methylpiperassinrest beaeichnet und Y und -CHR ,CSHR R' an nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatoiae des Pyridinkerns gebunden sind, sowie Säureadditionssalae demselben, wobei das
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ITeue der Erfindung darin besteht 9 dass eine Verbindung der Formel
ÖHR1 ο COETR6R7 VI
worin X, Y, R f R und R die Oben angegebenen Bedeutungen
1 6 7
haben und Y und -OHR .COITR R' an nicht-benachbarte Ringkohleastoff atome des Pyridinkerns gebunden sind, oder ein Säureadditionssalz derselben mit Phosphorpentasulfid in Pyridin oder einem aromatischen Kohlenwasserstofflösungsmittel mit einem Siedepunkt von 100 bis 2000C, beispielsweise XyIoI7 bei einer (Eemperatur von 100 bis 2000C umgesetzt wird«,
Die als Ausgangsstoffe verwendeten Amide können duroh übliche Verfahren erhalten werden» beispielsweise duroh Umsetzen der entsprechenden Säure mit dem Phosphasoderivat des entsprechenden Amine«.
Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I vorgeschlagen,
2 "5 1
worin R und R Wasserstoff, X, Y und R die oben angegebenen
1 2 3 Bedeutungen haben und Y und -OHR 0 CSHR R^ an nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatome des Pyridinkerns gebunden sinds indem Schwefelwasserstoff mit einer Verbindung der Formel
OHR1. OH ΠΙ
2 © i @ 11/1Π1
umgesetzt wird, worin X, Y und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y und -CHR c CN an nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatome des Pyridinkerns gebunden sindo
Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Pyridin, und bei einer Temperatur von etwa 450O oder darunter, beispielsweise bei Raumtemperatur, durchgeführt werden« Die als Ausgangsstoffe verwendeten Nitrile können durch übliohe Verfahren hergestellt werden.
Die Verbindungen der Formel I besitzen entzündungshemmende; analgetische und antipyretieeho Eigenschaften. So sind sie beispielsweise in dem allgemein bekannten Arthritis-Seat wirksame Die Verbindungen werden gewöhnlich oral oder parenteral einem Patienten mit einer täglichen Dosis von 50 mg bis 2 g pro 70 kg Körpergewicht verabfolgte
öemäse einem weiteren Merkmal der Erfindung werden phaymaaeutiaehe Stoffzusammensetzungen vorgeschlagen, welche aus
1 2 einer Verbindung der Formel I bestehen, worin X, Y» R , R"
und Ir die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y und -CHR β CSHR R^ an nicht-benachbarte Ringkohlenstoff atome des Pyridinkerns gebunden sind oder ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares Säureadditionssalz derselben und ein nicht-giftiges pharmazeutisch anwendbares Verdünnungs- oder Trägermiijtel enthaltene
Diese pharmazeutischen Stoffzusammensetzungen können beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Kapseln? Suppositorien, nicht-sterilen wässrigen oder lösungen oder Suspensionen,; sterilen in; oder nicht-wässrigen Lösungen oder
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Lotionen oder Salben vorliegen» Diese Stoffzusaramensetzüngen können in üblicher Weise unter Anwendung der üblichen medizinisohen Bindemittel erhalten werden» Die Stoffausamißensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich au mindestens einem der Pyridinderivate gemäss d$r Erfindung mindestens ein bekanntes Mittel enthalten, welches entzündungshemmend ist und/ oder eine analgetische Wirksamkeit besitzt» beispielsweise Aspirin, Paracetamol, Codein, Chloröquin, Phenylbutazon, teyphenbutaKon, Indomethacin, Mefenaminsäure, Flu£enaminaäur®9 Ibufenac oder ein entzündungshemmendes Steroid9 "beispielsweise Prednisolon enthalt^»,» Di© fur oral© ferafefslguis^ bestimmten StoffeusammensetziiäBgen können noeh suaätslicb. gevünschtenfallß mindestens ein amtichaJ-iziergiSöhes Mittel enthalt€sn, beispielsweise Eomatropiisaethylteosiit ein Antiacidum, beispielsweise Altmiiilümhjdro^yd» StoffauEammensetaungea, welche für Srtlleh© bestimmt sind, können zusätzlich gewunaehtemfaLXe ©la erweiterndes Mittel, beispielsweise Solasolims©t@r ein verengendes Mittel, beispielsweise Adrenalin, ©ntüalte©, ein lokales Anästhetikum, "beispielsweise Am@tho@&i&9 ed$r ein Äntireissmittel, beispielsweise Capsicum, tmd/eder ainde« stens ein Mittel ausgewählt aus folgenden Stoffen* antibakteriEide Mittel, einschliesslich Sulfonamide mud Anti* biotika, welche antibakterieide Wirkung besitzen, beispielsweise Neomycin, antifungisside Mittel, beispielsweise Hydroxychinolin, antihistarainische Mittel, beispielsweise PromethaEin, und hautrötende Mittel? beispielsweise Mstbylnlcotinato
Die Terbindungen der Formel I sowie Säureadditionssalze derselben sind auch brauchbar als Zwischenprodukte, indem sie id.e in der britischen Patentanmeldung 37947/70 besehrieben, "bei Hydrolyse mit Säure oder Alkali !erbindungen der Formel
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CHE.1 ο COgH VIII
ergeben,, worin X, Y mad R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y und -CHR .CO2H an nicht-benachbarte Ringkohlenet off atome des Pyridinkems gebunden Bind, Diese Verbindungen der Formel VIII Bowie Salze derselben besitzen entzündungshemmende* analgetisohe und antipyretische Eigenschaften»
Die Erfindung ist in den folgenden Beispielen näher erläuterte
Beispiel 1
3-Aoetyl~6-p-ohlorphenyl«2Haethylpyridinhydrochlorid (690 g), Schwefel (132 g) und Morpholin (900 ml) wurden 5 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt=. 900 ml Äthanol wurden zugesetzt und die Mischung wurde auf Raumtemperatur gekühlt,, Die Mischung wurde filtriert und der feste Rückstand wurde· dreimal mit je 300 ml Äthanol gewaschen und getrocknet» Der trockne Pest st off wurde bis zu einem konstanten Schmelzpunkt aus Äthanol umkristallisiert und ergab 6«-p-Chlorphenyl-2-methyl-3-(ofmorpholin-thioearbonylmethyl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 1650Co
Das als Ausgangsmaterial verwendete Acetylderivat wurde wie folgt hergestellt:
Acetylen wurde in eine Mischung von 200 g p-Chlorbenzoylchlorid, 200 g Aluminiumohlorid und 2 1 Äthylendiohlorid eingeleitet;, bis 28 g absorbiert worden sind, tie Mischung wurde in 2 1 Eiswasser ausgegossen und die beiden Phasen wurden
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geschüttelt und dann abscheiden gelassen* Die organische Phase wurde zweimal mit je 2 1 Wasser gewaschen und dann mit wasser·* freiem Magnesiumsulfat getrocknete Zu der organischen Phase wurden 128 g 2~Aminopent~2-en»4on und 96 g Natriumacetat zugesetzt. Die Mischung wurde gerührt und unter Rückfluss 16 Stunden lang "behandelt. Die Reaktionsmischung wurde dann zweimal mit je 2 1 Wasser gewaschen und mit wasserfreiem Magnesium·^·, sulfat getrocknet» 41 g öhlorwrasserstoffgaa wurden in die organische lösung eingeleitet und das ausgefällte Produkt wurde abfiltriert und aufeinanderfolgend viermal mit 500 ml üthylendiohlorid und 200 ml Aceton gewaschene Auf diese Weise wurde 3-Aoetyl-6~"P-chlorphenyl'«2"*methylpyridin<-liydrochlorid erhalten. Die entsprechende freie Base konnte in üblicher Weise hergestellt werden und besaes einen Schmelzpunkt von 78 "bis 800Oo
g 3-Aqetyl-6~p-chlorphenyl-"2*methylpyricUn*hydroclilorid9 1,62 s Schwefel, 25 ml Morpholia und 25 ml Xylol wurden unter Rückfluss 7 1/2 Stunden lang erhitzte Das Produkt wurde in der in Beispiel 1 "beschriebenen Weise aufgearbeitet und es wurde 6-p-Chlorphenyl-2-methyl-3^(oi-morpholinthiooarboiiyl·* methyl)-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 164 "bis 1639O erhalten,,
Beispiel ?
8,2 g 3-Aoetyl-6'!-p~chlorphenyl-'2~methylpyriain-hydrochloridj 1,6 g Schwefel und 25 ml Piperidin wurden unter Rückfluss Stunden lang erwärmt.» Die Mischung wurde abgekühlt und in ml Wasser gewaschen und die Lösung wurde dann mit 100 ml Chloroform extrahiert* Die Ghloroformlöeung wurde bei 500O unter Vakuum zur trockne eingedampft und der Rückstand, mit
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- ίο -
100 al Gyclohexan extrahiert 0 Die Cyclohexanlösung wurde 16 Stunden lang !sei Raumtemperatur gerührt und der sieh ergehende Feststoff wurde abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert, um ö-p-Ghlorphenyl-^-methyl-^- (of-piperidinthiocarbonylmethyl) pyridin mit einem Schmelzpunkt von 160 his 1610G zu ergehen,
Beispiel 4
14» 1 S 3*Aoetyl-6-»p-chlorphenyl-2-©ethylpyridin-hydrochlorid, 3,2 g Sohwefel und 30 ml Cyclohexylamin wurde 2 Stunden lang unter Rückfluss erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und 60 ml 55 jfcLges wässriges Isopropanol wurde zugesetzt* Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, mit 55 tigern wässrigen Isopropanol gewaschen, in 100 ml Toluol suspendiert und das restliche Wasser wurde durch azeotrope Destillation entfernte Die Toluollösung wurde dann abgekühlt und die sich ergebende Mischung wurde filtriert. Auf diese Weise wurde 6-p-Chlorphenyl-3-(Qi-oyclohexylaminothiocarbonyl)-methyl-"2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 176 bis 177 C erhaltene
Beispiel 5
8,2g 3~Acetyl-6~p-ehlorphenyl-2-methylpyri d in-hydro Chlorid ? 1,62 g Schwefel und 25 ml M-Methylpiperazin wurden 4 Stunden lang auf 134°C erwärmt. Die Mischung wurde abgekühlt und 25 ml Äthanol wurdenzugesetzt3 Der sich ergebende Feststoff wurde abfiltriert, durch Chromatographie mit einer Silikagel M,iOC,-Eolonne (30 χ 3,5 cm) unter Verwendung von Methanol als Verdünnungsmittel gereinigt. Das Eluat wurde im Vakuum bei etwa 500C abgedampft und der Rückstand aus Cyclohexan umkristall:l~ siert, um so 6'-p«-Chlorphenyl'-2-methyl-3-i/4~n-ethylpiperazin-1~yl-(thiocarbonyl)-methyl7~pyridin mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 138,50C zu ergeben,.
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Bejgpiel 6
t g S-p-Chlorphenyl-a-methyl-^-ic^-morpholiaoarboxiy!methyl)-pyridin» 1,6 g Phosphorpentasulfid vxi& 25 ml Pyridin -wurden unter Rückfluss 1 Stunden lang erwärmt,-, Die sich ergebende lösung wurde abgekühlts in 75 ml Wasser gegossen und die wässrige Lösung mit 50 ml Chloroform extrahiert« Die Ghloroformlösung wurde unter Vakuum, bei 500C zur Trockne eingedampft und der Rückstand aus Toluol su einem konstanten Schmelzpunkt unikristallisiert und ergab 6-p-Ghlorphenyl-2-methyl~3-((X~ morpholinthiocarbonylmethylj-pyridin mit einem Schmelzpunkt von 164 bis 1650Cn
Das als Ausgangsmaterial verwendete Amidderivat wurde wie iolgt hergestelltί
1?94 g Morpholin wurden mit 2C ml Pyridin gemischt und eine Lösung von 0?88 ml Phosphortriohlorid in 5 ml Pyridin -jfurde langsam augesetato Die Suspension, wurde unter Rühren 45 Minuten auf 1000C erhitzt. 5,2g 6-p-Chlorphenyl~2~methylpyrid-3~ylessigsäure -wurden zugesetzt und. die sich ergebende Lösung wurde 16 Stunden auf 1000C erwärmt= Me Lösung wurde abgekühlt? 30 ml Wasser wurden unter· kräftigem Rühren augeeetgt und der sich ergebende Peststoff wurde abfiltriert f in einer Mischung von 60 ml Äthylacetat und 1 0 ml Methanol aufgelöst und die Lösung wurde mit 100 ml H-AmmoniuiHhydrosjrd gewaschen« Nach Abdampfen der organischen Lösung bei 500G unter.Vakuum wurde
mit einem Schmelzpunkt von 149 bis 1510G erhaltene
Die als .'aiFjgangsmaterisJ.ien verwendeten Amidderivate wurden irie in Φ,:α Beispielen 7, 8 -and 9 bsBchriabea hergestellt.
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Beispiel T
7 g 6-p~Chlorphenyl~3-(benzyl)~carl3sinoylmötJböa~2«methylpyridinj) 5#1 g Phosphorpentaeulfid und 75 ml Pyridin wurden unter Rückfluss 1 -1/2 Stunden lang erwärmt· Die sich ergebende Lösung wurde abgekühlt? unter kräftigem Rühren -wurden 100 ml Wasser zugesetzt und der sich, ergebende Feststoff wurde abfiltriert, getrocknet und aus Äthanol umkristallisiert, um 6-p-Chlorphenyl~3~(benayl) -thiocarbamoylmethyl-2-methylpyridin mit einem Schmelzpunkt τοη 146 bis 1470C au ergebene
Beispiel 8
3 g 6-p"-Chlorphenyl-3-(benzyl)-carl)amoylmethyl-2^methylpyridin, 2f5 g Phosphorpentasulfid und 30 ml Xylol wurden unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt» Die sich ergehende lösung wurde abgekühlt und in 100 ml 50 #igea wässriges Äthanol gegossene Die Mischung wurde getrennt f die Xylolschicht wurde bei 500G unter Vakuum abgedampft und der Rückstand aus wässrigem Pyridin umkristallisiert, um das in Beispiel 7 beschriebene Thioamidderivat su ergeben,,
Beispiel g
3f7 g 6-p-Chlorphenyl-2--methyl--3-'(^-'niethyl--0i"morpholin-· oarbonylmethylj-pyridittj 5?9 g Phosphorpentasulfid und 75 ml Pyridin wurden unter Rückfluss 2 Stunden lang erwärmt. Die sich ergebende lösung wurde abgekühlt, in 200 ml Wasser gegossen und die wässrige lösung mit 100 ml Chloroform extrahiert Die Chloroformlösung wurde unter Vakuum bei 500C zur Trockne eingedampfte Der Rückstand wurde durch Kolonnenchromatographie mit einer Silikagelkolonne M51FoOo (Abmessung 30 χ 3,5 cm) unter Verwendung von Äthylacetat gereinigte Das Eluat wurde unter Vakuum bei 5O0C eur Trookne eingedampft und der
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Rückstand aus Cyclohexan umkristallisiertj» um 6-p-Calorph©nyl«-
-pyridin
mit einem Schmelzpunkt von 138 fels 1450C zu
Beispiel 10
5 g 6*p-Chlorphenyl-!>2~methylpyrid~3-ylaoetonitzll -wurden in einer Mischung von 15 ml Pyridin und 2,9 ml Sriäthylamin aufgelöst und durch die Lösung wurde unter Rühren 5 Stunden lang "bei Raumtemperatur Schwefelwasserstoff eingeleitet» Die sich ergebende lösung wurde dann bei 500O unter Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand wurde aus Toluol umkristallisiert, um 6-p-Chlorphenyl-2*methyl-3-thiooarbamoylmethylpyridin mit einem Schmelzpunkt von 188 bis 19O0O zu ergeben»
Die Umsetzung wurde mit der Abwandlung wiederholt, dass die tlmsetzungszeit auf 10 Stunden erhöht wurde und 20 ml Äthanol als Lösungsmittel anstelle der Mischung τοη Pyridin und Triäthylamin verwendet wurde-
Patentansprüche ι
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Claims (1)

  1. PATM(PMSPRuCHB?
    Eine Verbindung der Formel
    . CSSH2R5
    worin X Wasserstoff oder einen Methylreat* Y einen Phenyl- oder Chlorphenylrasty R Wasserstoff oder ©inen Methylrest und R Wasserstoff und R^ Wasserstoff oder einen Benayl™ oder
    2 3 Cyclohexylrest bezeichnen oder -MS einen Morpholin-, Piperidin- oder H-Methylpiperazinreat bezeicixnet und Y und
    1 2 1S Ring-
    -CHR ο CSBB. R-' an nieht-benaeksarte /kohlenstoffatome des Pyridinkerna gebunden sind, oder ein Säureadditionssalz dieser Verbindungo
    2o Verbindung nach Anspruch 1 ? dadurch gekennseichnet? dass Y einen p-Chlorphenylrest bezeichnete
    3O Verbindung nach Anspruch 1 oder 2* dadurch gekennzeichnet, dass X an die 2-Stellung» -CHR^CSNR2R' an die 3-Stellung und Y an die 6-Stellung des Pyridinkerns gebunden sindo
    methyl)-pyridin»
    5 ο Verfahren καν Herst si lung ^on yerbiiidungeii der Forme L
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    II
    worin X und Y die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und ~ERTR einen Morpholine Piperidin-. H~Methylpiperasin-
    4. 5 oder GyclohexylaminoreBt bezeichnet und Y und =CHpo CSJTOr an nicht-benachbarte Ringkohlenstoffatome des Pyridinkerns gebunden sind, sowie Säureadditionssalse derselben? dadurch gekennzeichnetf dass eine Verbindung der Formel
    III
    worin X und Y die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y und -COOH, an nicht-benachbart© Ringkohlenstoffatome des Pyridinkerns gebunden sind oder ein SäureadaitionssalB dieser Verbindung mit Schwefel und einer Verbindung der Formel NHR Ir
    4- 5
    worin Ir und R die oben angegebenen Bedeutungen haben 3 umgesetzt wird &
    6-> Verfahren nach Anspruch 5f dadurch gekenn25eichnets dass die ümsetaung unter Erwärmung durchgefüi^t wird und gewünschtenfalls in &eg«saiwart einee inerten organischen Lösungsmittels*
    Ic Vei"fahreii zur Herstellung vcn Verbindungen der Formel
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    worin X, I und R': die im Ansprach 1 angegebenen Bedeutungen haben und K Wasserstoff und Rf einen Bexusyl- oder Cyclohexyl· rest bezeichnet oder -Efi eine» Morpholin-, Piperidin- oder H^ethylpiperasinrsst bezeichnet imrl I und -OHR .,CSM Rs an nicht-benaclibarte Eingfeohlenetoffatoine öes Pyridinkeras gebc.nd©n sind, sowie Säureadclitionssal&e derselben» aadiirc.li g8kennzeiolmetr dass «ine Verbindung der loraei
    ohr''ο οοβπι6η' τι
    -sg 7
    worin X. Yf R , R xmd R die oben angegebenen Bedeutungen haben uud Ί und -OHRr β CQHR R' an nicht-bsnachbarte Ringkohlenstoffatome des Pyridinksrns gebunden Bind oder ein Säureadditionesals derselben mit Phospaorpentaaulfid in Pyridin oder einem aromatischen Kohlenwaeseretofflösungfanittel mit einem Siedepunkt von 1 00 bis 200 Ό bei einer TeHiperatuir von 1 200°0 umgesetzt wird,
    8o Verfahren nach Anspruch 7« Φ·χΰ.ν:?Φ\ dasß das aromatische Eohlenisasserstofflosvjigsmittel Xylol ist*
    9o Verfahren zur Herstellung von Vs-rbindim^en der Formel I„
    2 1^ >
    äiorin R uM R Wasserstoff bezeichnen> .;i. I raid R die im Anspruch 1 angegebenen Beder.ttia.gen hatten vxid J und -OHR'' o ÖSKR^R
    209811/1773
    an nicht-benachbarte Singkohlens toff atome des Pyridinkems gebunden sind, dadurch gekennzeichnetff dass Schwefelwasserstoff mit einer Verbindung der Formel
    OHR ο CH VII
    umgesetzt 3 worin X, Tf und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Tf und -OHR o CIi an nicht-^benachbarte Ringkohlenstoffatome des Pyridinkems gebunden sind.
    10e Verfahren nach Anspruch 9» dadurch gekennzeichnet, dass die Umsetzung in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Äthanol oder Pyridis durchgeführt wirdo
    11 ο Verfahren naeh Anspruch 9 oder 10, dadurch gekennzeioh·* net 9 dass die Umsetzung bei einer Temperatur iron etwa 450O odei darunter, beispielsweise bei Raumtemperatur durchgeführt wird«
    12« Pharmazeutische Stoff zusammensetzung» dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung nach Anspruch 1 und ein nioht-ogiftigee pharmazeutisch anwendbares Verdünnungsmittel oder üJrägermittel enthält«
    13o Stoff zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie in form einer Tablette, Pille, Kapsel; Suppositorium, nicht-sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösung oder Suspension, sterile injizierbare wässrige oder nicht-T/äBsrige lösung oder Suspension, Creme, Lotion oder Salbe vorliegt»
    209811/1773
    Ho Stoff zusammensetzung nach Anspruch 12 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass sie zusätzlich au der Verbindung nach Anspruch 1 noch mindestens ein "bekanntes Mittel enthält, das eine entzündungshemmende und/oder analytische Wirksamkeit besitzt.»
    15» Stoff zusammensetzung nach Anspruoh 14 für orale Verabfolgung, dadurch gekennzeichnet? dass sie mindestens ein anticholinergisches Mittel und/oder ein Antisäuremittel enthalte
    16· Stoff zusammensetzung nach Anspruch \5 für Örtliche Anwendung, dadurch gekennzeichnet t dass sie ein Gefäss erweiterndes oder Gefäss verengendes Mittel oder ein lokales Anästhetikum oder ein Antirollmittel und/oder mindestens ein antibakterizides, antifungisides. antihistarainisehes und hautrötendee Mittel enthält,,
    PATENTANWÄLTE
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