DE2130710A1

DE2130710A1 - Verfahren zur herstellung von 1-(m- und p-hydroxyphenyl)-2-aminoaethanol

Info

Publication number: DE2130710A1
Application number: DE19712130710
Authority: DE
Inventors: Wolfgang Dr Rer Nat D Herrmann; Gerhard Dr Rer Nat D Satzinger
Original assignee: Goedecke GmbH
Current assignee: Goedecke GmbH
Priority date: 1971-06-21
Filing date: 1971-06-21
Publication date: 1973-01-11
Also published as: DE2130710B2; US3966813A

Description

Verfahren zur Herstellung von 1-(m- und p-Hydroxyphenyl)-2-arainoäthanol

1-(m- und p-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol (I und II) gehören zur Arzneimittelgruppe der Sympathomimetlca und werden wegen ihrer gefäßverengenden und die Herztätigkeit stimulierenden Wirkung verbreitet zur Behandlung von Kreislaufschwäohe, Hypotonie und Schockzuständen eingesetzt.

CH-CH₀-NEL. , 2 c

OH

CH-GH₂-NH₂ OH

I II

Eine technische Herstellung von I und II geht von den leicht zugänglichen entsprechenden Hydroxyacetophenonen aus, welche über 5 bzw. 6 Stufen in die Aminoalkohole umgewandelt werden (R.Sachs, Fr.P. 8'36 296 vom 14.9.1938, entspr. DBP 913 779 Kl. 12q v.16.11 .1938, ausg. 9.8.1954; Ii.Legerlotz, Schwed.P.99 v.14.9.1939* ausg. 20.8,1940, Fr.Prior, 14.9.1938; A.D¹AmIcO, L.Bertolini u. C.Monreale, Chimica e industria (Milan)']$,93 (1956)

Eine andere Synthese beginnt mit den entsprechenden Hydroxybenzoesäuren bzw. ihren Chloriden (G.Zölß, Sei.Pharm.Jß,76 (1964); Ger·.P. (East) 50 6?Jl Kl.C O7c v.5.10.1966); sie verläuft ebenfalls ilrcr fünf ,Stufen.

V^i'führen orgeben Gesamtausbeuten zwischen 20 und Z0%-

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Die vorliegende Erfindung betrifft ein nur zweistufiges, technisch fortschrittliches Verfahren zur Herstellung der Verbindungen 1 und II in 7O-8o$iger Gesamtausbeute.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß m- bzw, P-Hydroxyaoetophenon durch Einwirkung von nitrosierenden Agenzien in die entsprechenden Isonitrosoketone umgewandelt und letztere in an sich bekannter Weise katalytisch zu den gewünschten Endprodukten hydriert werden:

+ RONO $ (( IV-CO-CPI-NOH

HO·

H_p/Kät.
CO-CH=NOH £— ^ ι bzw. II

(HO- : m- bzw. p- )

Die Herstellung aliphatischer Isonitrosoketone mittels Amylnitrit unter alkalischer oder saurer Katalyse wurde erst mais von L. Claisen und 0. Manasse beschrieben (Ber.Dtsch. Chem.Ges. 20,656,2194 (1887)) und in der Polgezelt von verschiedenen Autoren weiter untersucht. Eine zusammenfassende Übersicht gibt O.Touster in "Organic Reactions", Vol.7, S.327-77-

Die bislang verfügbare Technik zur Einführung der Isonitrosogruppe in Ketone ist für die Synthese des m-Hydroxy-isonitrosoacetopherions ungeeignet; die Herstellung dieses potentiell wichtigen Zwischenproduktes konnte noch nicht verwirklicht werden.

Das p-Hydroxy-isonitrosoacetophenon konnte zwar im Prinzip zugänglich gemacht werden (s.Karg, Arch. Pharm. 282, 49 doch ist das angewandte Verfahren hinsichtlich Aus-

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beute und Reinheit des erzielbaren Endprodukts und hinsichtlich notwendiger Sicherheitsmaßnahmen (Durchführung in Diäthyläther-Benzol!) technisch unbefriedigend.

Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß in bestimmten,· bisher für diese Reaktion nicht verwendeten Lösungsmitteln unter der katalytischer. Einwirkung von Chlorwasserstoff eine annähernd quantitative Umsetzung der beiden Hydroxyacetophenone mit AlleyInitriten zu den entspr.Isonitrosoacetophenonen stattfindet. Es handelt sich bei diesen Lösungsmitteln um dipolar aprotonische Lösungsmittel, d.h. um solche mit. hoher Dielektrizitätskonstante und hohem Dipolmoment, aber ohne saure Wasserstoffatome. Zu ihnen gehören beispielsweise Dimethylsulfoxid (DMSO), Acetonitril, Dimethylformamid (DMF), Dirnetliylacetamid und Hexamethylphosphorsäuretriamio (HMFT). Der Erfolg dieser überraschenden Reεktion in den obengenannten Lösungsmitteln ist offensichtlich mit einer Stabilisierung der unter anderen Reaktionsbedingungen zorsetzlichen Endprodukte verbunden; die für die bisher verwendeten Lösungsmittel beschriebene Alternative: Keine Reaktion oder Reaktion + Sekundärreaktionen (bzw. Ne-■bcrreaktionen) ist hier nicht zu beobachten.

Die Stabilisierung der erfindungsgemäßen Isonitrosoverbindungen in dipolr.r aprotonisehen Lösungsmitteln ist nach un-. ser^m derzeitigen V/i ε sen auf die Bildung von Donator-Akzeptor-Komplexen zwischen Lösungsmittel- und Isonitrosoacetophenon-Molekülen zurückzuführen, denn die Infrarotspektren solcher Lösungen zeigen deutliche Verschiebungen vor allem im -C=O - und -C-II- -Cohwin;n.mgsbereioh, welche auf Adduktbildungen mit salzartiger Struktur hinweisen. Der Komplex aus IMPT und m-Hydroxy-isonitrosoacetophenon ist bereits so stabil, daß er sich als kristalline Verbindung aus dem ReaktionRgemirch d^r Umsetzung zwischen ro-Hydroxyacetophenon und Isoamylnitrit in IMPT isolieren la'Ht. Diese

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Molekülverbindung enthält ein Mol HMPT pro Mol Isonitrosoverbindung, besitzt einen definierten Schmelzpunkt (65⁰C) und läßt sich unzersetzt aus verschiedenen Lösungsmitteln Umkristallisieren. Die Addukte der erfindungsgemäßen Isonitrosoverbindungen mit anderen dipolar aprotonischen Lösungsmitteln sind instabiler und zerfallen bei der (wäßrigen) Aufarbeitung der Reaktionsansätze.

Die Reaktion zwischen m- bzw. ρ-Hydroxyacetophenon und dem Alkylnitrit kann bei Temperaturen zwischen -30⁰C und dem Siedepunkt des jeweils verwendeten Alkylnitrits durchgeführt werden; optimale Ausbeuten wurden bei +10° bis 40°C erhalten. Die Menge des zugesetzten Chlorwasserstoffs übt einen gewissen Einfluß auf den Reaktionsverlauf aus, die besten Ergebnisse wurden mit 0,5 bis 1,2 Äquivalenten, bezogen auf das eingesetzte Keton, erzielt. Es besteht auch eine Abhänigkeit der Reaktionsgeschwindigkeit vom verwendeten Lösungsmittel, sie nimmt in der folgenden Reihe etwas ab:

HMPT > Dime thy Iac et amid > DMP > DMSO > Acetonitril.

Diese Reihenfolge entspricht in etwa auch der unterschiedlichen Donatorstärke der Lösungsmittel.

Als Alkylnitrite eignen sich alle niederen Nitrite, doch vermeidet man zweckmäßiger die gasförmigen Methyl- und Äthylnitrite wegen ihrer Toxizität und Entzündungsgefahr.

Erfindungsgemäß wird die Herstellung der Isonitroso-hydroxyacetophenone folgendermaßen durchgeführt:

In die Lösung des Hydroxyacetophenons und der entsprechenden Chlorwasserstoffmenge in einem dipolar aprotonischen Lösungsmittel läßt man bei vorzugsweise 10-40°C das Alkylnitrit langsam unter Rühren einlaufen. Nach beendeter Zu-' gäbe wird noch einige Stunden gerührt und das Reaktionsgemisch anschließend in Eiswasser eingerührt. Die Isonitroso-

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verbindung wird mit einem mit Wasser nicht mischbaren organischen Lösungsmittel extrahiert; die organische Phase wird abgetrennt, gewaschen, mit Kohle geklärt, getrocknet und das Lösungsmittel abdestilliert. Bei der Verwendung von HMPT als Lösungsmittel wird - um die MolekÜlverbindung zu zerlegen - diese in wäßriger Base gelöst, mit Chloroform behandelt, die wäßrig alkalische Phase anschliessend angesäuert und extrahiert. Die Isonitrosoacetophenone werden so in 70-95 % Ausbeute erhalten.

Ihre Hydrierung zu den Hydroxyphenyl-äthanolaminen I bzw. II ist in der Literatur noch nicht beschrieben und erfolgt in an sich bekannter Weise unter der "Katalyse von Palladium; dabei werden Isonitroso- und Ketogruppe entweder gleichzeitig oder nacheinander reduziert.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können also aus den kommerziell erhältlichen, leicht herstellbaren m- und p-Hydroxyacetophenonen mit einfachen chemischen und technischen Mitteln die medizinisch wertvollen 1-(Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanole in einer 2-stufigen Synthese in hohen Ausbeuten hergestellt werden.

In den nachfolgenden Beispielen wird das erfindungsgemäße Verfahren näher beschrieben.

Beispiel 1

In einem 6 1-Rundkolben mit Rührer, RÜckflußkühler, Thermometer und Tropftrichter werden 680 g (5 Mol) technisches, 95<&Lges m-Hydroxyacetophenon in 1,5 1 HMPT gelöst. Dann bereitet man sich eine Lösung von 91 g (2,5 Mol) Chlorwasserstoff in 1,5 1 HMPT und gibt diese Lösung zu der obigen. Der Kolbeninhalt wird auf +10° abgekühlt, anschließend läßt man in ca. JO Minuten 6¥\ g (5,5 Mol) Isoamylnitrit einlaufen, wobei die Temperatur 20° nicht überschreiten soll. Da die Reaktion schwach exotherm ist, muß während des Zu-

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tropfens gekühlt werden. Mach beendeter Zugabe wird noch 5-6 Stunden bei 15 - 20° gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren in 15 1 Eiswasser eingetragen, dann -wird das Oxim dreimal mit je ■ 3 1 Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzolauszüge werden mit 8 1 Eiswasser gewaschen, mit 50 g Aktivkohle und 300 g wasserfreiem Natriumsulfat durchgerührt und filtriert. Dann wird die Benzol lösung dreimal mit je 6 1 eiskalter 5^'iger Ammoniumhydroxidlösung extrahier.t; die vereinigten wäßrigen Phasen werden anschließend zur Entfernung des noch vorhandenen IMPT dreimal mit je drei Liter Chloroform ausgerührt. Die wäßrire Phase wird unter guter Kühlung mit Essigsäure auf pH 5-6 angesäuert und das Oxim mit 3x ; 1 Ä'thylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen mit Natriumsulfat mid dem Klären mit Aktivkohle wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert ; der verbleibende ölige Rückstand kristallisiert entweder spontan oder beim Animpfen. Er wird bei 4O-5O° getrocknet. Ks werden 640 g - 81,5 fo der Theorie m-IIydroxy-isonitrosoacetophenon erhalten. Die· Substanz bildet gelblich p;ef ärbte Kristal-Ie mit dem Schmelzpunkt 1l4-5°C.

Elementaranalyse:	C	C₈II	7^NO3	H	4	MG	165,	1	5	48	0	29	.06
Ber.:		58	.18		4	.28	π		8.	49		28	.72
Gef.:	58	.37		.29			8.

UV-Spektrum:J^^Me0H= 323, 264, 238, 219 nm; £= 2400,8800,

^max 11400, 13800.

Beispiel 2

680 g (5 Mol) m-Hydroxyacetophenon worden in 2,5 1 Dimethyl formamid, welches 101,5 g (5*25 Mol) Chlorwasserstoff enthält, gelöst. In diese Lösung läßt man bei J0-40° C eine Mischung von 540 g (5,25 Mol) tert.Butylnltrit und 540 ml Dimethylformamid in 3 - 4 Stunden einlaufen. Aiu wird einige Stunden nachgerührt bzw. über Nacht

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lassen. Die Reaktionsmisehung wird unter Rühren in 30 1 ICiswasser gegossen, dreimal mit Äthylacetat extrahiert und die organische Phase zweimal mit Wasser gewaschen. Die Lösung der Isonitroeoverbindung in Äthylaeetat wird über Calciumchlorid getrocknet, eine halbe Stunde mit Aktivkohle gerührt und dann filtriert. Das Lösungsmittel wird im Vakuum abdestilliert und der kristalline Rückstand aus 2 1 Toluol + 0,6 1 Dioxan umkristallisiert♦ Die Ausbeute an m-Hydroxyisonitrosoacetophenon beträgt 750 g = 91 % der Theorie.

Beispiel 3

136,15 S (1 Mol) m-Hydroxyacetophenon und 38,4 g Chlorwasserstoff (1,05 Mol) werden in 500 ml Dimethylsulfoxid gelöst. Dazu läßt man innerhalb von 2 Stunden eine Mischung von I08 g tert. Butylnitrit (1,05 Mol) und 108 ml DMSO zulaufen. Die Temperatur wird dabei auf 15-20° gehalten. Man rührt noch einige Stunden nach und gießt das Reaktionsgemisch dann in 8 1 Eiswasser. Die weitere Aufarbeitung erfolgt wie unter Beispiel 2 beschrieben. Die Ausbeute an m-Hydroxy-isonitrosoacetophenon beträgt 120 g = 73 % der Theorie.

Beispiel 4

Analog Beispiel 3, aber Dimethylacetamid wird als Lösungsmittel verwendet. Die Ausbeute beträgt 134 g = 81 % der Theorie.

Hydrierung zum 1 -(m-Hydroxypheny1)-2-aminoäthanol:

165,15 g (1 Mol) m-Hydroxy-isonitrosoacetophenon werden in 1,5 1 70^igem Äthanol gelöst und mit 250 ml 37#iger Salzsäure sowie 60 g Pd-Kohle (10$ig) versetzt. Unter Schütteln \ ird bei 30-5O⁰C hydriert, bis keine Wasserstoffaufnahme mehr erfolgt. !Jährend 8 Stunden werden 70 Liter (Theorie: 72 Liter) Wasserstoff aufgenommen. Die Hydrierlösung wird vom Katalysator abgesaugt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der verbleibende Rückstand wird aus Methanol/Essig-

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säureäthylester umkristallisiert. Die Ausbeute beträgt 165 g (8? % der Theorie) an 1-(m-Hydroxyphenyl)-2~aminoäthanol Hydrochlorid. Pp, 158-9⁰C,

Beispiel 5

In 625 ml HMPT werden 39*55 g 0,08 Mol) Chlorwasserstoff gelöst und anschließend 136,25 g (1 Mol) p-Hydroxyacetophenon zugegeben. Die Lösung wird auf 10° abgekühlt und in 10 Minuten 128,8 g (1,1 Mol) Isoamylnitrit zugegeben. Dann wird noch 6 Stunden bei 15-20⁰ nachgerührt. Die Aufarbeitung geschieht wie in Beispiel 1 durch Eingießen in Wasser, Extraktion ^ mit Benzol, Extrahieren mit Ammoniaklösung etc. Am Schluß wird aus 1 It, V/asser umkristallisiert. Die Ausbeute an p-Hydroxy-isonitrosoacetophenon beträgt 127 g = 77 % der Theorie. Fp. 6⁰

Beispiel 6

136,15 S (1 Mol) p-Hydroxyacetophenon und 40g (1,1 Mol) Chlorwasserstoff werden in 5OO ml DMP gelöst und unter Rühren bei 40° ΐ 2⁰C im Laufe von 2 Stunden mit einer Lösung von 113,5 S 0,1 Mol) tert.Butylnitrit in 115 ml DMF versetzt.. Nach beendeter Zugabe wird 3 Stunden nachgerührt und anschliessend in 5 Liter kaltes.Wasser eingegossen. Die Isonitrosoverbindung wird mit Äthylacetat extrahiert, die organische Phase mit Wasser gewaschen und mit Calciumchlorid und Aktivkohle behandelt. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsmittel im Vakuum abdestilliert. Die Ausbeute beträgt 147 g = 89 % der Theorie p-Hydroxy-isonitrosoacetophenon vom Schmp. 163 165°C.

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Claims

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Patentansprüche

η J Verfahren zur Herstellung von 1-(m- und p-Hydroxyphenyl)-2-aminoäthanol, dadurch gekennzeichnet, daß man m- und p-Ilydro.^yacetophenon durch Nltrosierung in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel in das entsprechende Isonitrosohydroxyacetophenon umwandelt und dieses anschließend katalytisch hydriert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrosierung in einem dipolaren aprotonischen Lösungsmittel aus der Gruppe, bestehend aus Hexamethylphosphorsäuretriamid, Dimethylformamid, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid und Acetonitril, durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrosierung mit niederen Alkylnitriten der Formel RONO, worin R einen CH-*- bis CJI₁₁-ReSt bedeutet, durchführt .

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrosierung bei Temperaturen zwischen -30⁰C und +100⁰C durchführt.

5. Verfahren nach Anspruch t, dadurch gekennzeichnet, daß man die Nitrosierung unter dem katalytischen Einfluß von Chlorwasserstoff durchführt.

6. ^'-Hydroxyphenylgl^oxal^-oxim (--J5¹ -Hydroxyphenylisonitrosoacetophenon).

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