DE2123063A1 - Katalytische asymmetrische Hydrierung - Google Patents

Katalytische asymmetrische Hydrierung

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DE2123063A1 DE19712123063 DE2123063A DE2123063A1 DE 2123063 A1 DE2123063 A1 DE 2123063A1 DE 19712123063 DE19712123063 DE 19712123063 DE 2123063 A DE2123063 A DE 2123063A DE 2123063 A1 DE2123063 A1 DE 2123063A1
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Description

Wenn ein Olefin, das in seiner gesättigten Form optisch aktiv ist, hydriert wird, ist das üblicherweise erhaltene Produkt optisch hauptsächlich deshalb inaktiv, weil eine gleiche Menge von beiden Enantiomorphen (als raoemisches Gemisch) gebildet wird. Um den gewünschten Enantiomorphen zu erhalten, muß das Gemisch in seine optischen Komponenten getrennt werden. Dieses Verfahren ist arbeitsreich, teuer und hat oftmals die Zerstörung des unerwünschten Enantiomorphen zur Folge. Wegen dieser Schwierigkeiten hat man sich
1 09849/2028
CO2-21-2642A Be/My - 2 -
um asymmetrische Synthesen "bemüht, durch die einer der Enantiomorphen als Hauptmenge erhalten wird.
Bs wurde nunmehr gefunden, daß ausgezeichnete Ausbeuten eines gewünschten Enantiomorphen von CX-Aminosäuren aus solchen olefinischen Verbindungen *ie ß-substituierte.. CX-Aeylamidoacrylsäuren und ihre Salze sind, mittels Hydrierung der olefinischen Bindung in Gegenwart eines optisch aktiven koordinierten Metallkomplex-Hydrierungskatalysators erhalten werden können. Eine 3Olohe wird durch die folgende Gleichung erläutert, worin der ß-Substituent Phenyl ist.
+H9 \ *
OH-C-COOH ά " (ν Λ -CH9-CH-
XL· 2
u y>-OH-C-COOH (ν Λ -CH9-C
V V « Optisch XL·/ 2 «
IH aktiver HH
' Katalysator !
Acyl Acyl
zeigt den asymmetrischen Kohlenstoff an
Der ß-Substituent kann beispielsweise durch Gruppen wie Wasserstoff, Alkyl, substituiertes Alkyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl, Amino, Senzylamino, Dibenzylamino, Nitro, Carboxyl und Carboxylester und dergl. dargestellt werden. Dem Fachmann ist bekannt, daß der ß-Substituent aus einer großen Anzahl von Gruppen ausgewählt werden kann und diese Auswahl nur durch die CX -Aminosäure ein-
109849/2025 _ ,_
geschränkt wird, die das gewünschte Endprodukt ist.
Beispiele für c< -Aminosäuren, deren Enantiomorphen schnell nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden können, sind Alanin, p-Chlorphenylalanin, Tryptophan, Phenylalanin, 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-alanin, 5-Hydroxytryptophan, Lysin, Histidin, Tyrosin, Leucin, Glutaminsäure und Valin.
Die Acylgruppe kann eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe sein und kann beispielsweise durch Gruppen wie Acetyl, Benzoyl, Pormyl, Propionyl, Butyryl, Toluyl, Nitrobenzoyl oder andere Acylvarianten, die als Blockierungsgruppen bei der Peptidherstellung verwendet werden, usw. dargestellt werden.
Es wird bevorzugt, daß die katalytische Hydrierung der ß-substituierten CX-Acylamidoacrylsäuren in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
ß-substituierte (\ -Acylamidoacrylsäuren und/oder ihre Salze sind Präkursoren der substituierten und unsubstituierten Alanine.
Die durch die folgende allgemeine Formel dargestellten Verbindungen bilden ausgezeichnete Ergebnisse nach dem
109849/2025 " 4 "
Verfahren dieser Erfindung, und sie stellen daher Verbindungen dar, die für die vorliegende Erfindung besonders geeignet sind.
T-C=O- COOH
I I
. H NH
t
worin T Wasserstoff, Carboxyl, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, Thienyl, ß-Indolyl, ß-Imidazolyl, Furyl, Piperonyl und
und
B, C und D unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Carboxyl, Hydroxyl (und ihre Metallsalze), Alkoxy, Halogen, Acyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Amino, Alkylamino, Nitro und/oder Cyano sind, Z eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe wie oben beschrieben ist, und p, q. und r ganze Zahlen mit Werten von 0 bis 5 sind, vorausgesetzt, daß die Summe von p, q und r 5 nicht überschreitet.
Eine besonders bevorzugte Ausführungsform, die ebenso das Verfahren dieser Erfindung erläutert, ist die Herstellung von substituierten und unsubstituierten Phenylalaninen
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durch, katalytisch^ asymmetrische Hydrierung nach der vorliegenden Erfindung. Ungesättigte Präkursoren von solchen CX-Aminosäuren können durch die Erlenmeyer Azlacton-Synthese hergestellt werden, bei der ein gegebenenfalls substituiertes Benzaldehyd mit einem Acylglycin wie Acetylglycin und Essigsäureanhydrid unter Bildung des Azlactone umgesetzt wird, das dann unter Bildung des ungesättigten Präkursors hydrolysiert wird. Eine solche Reaktion wird durch den nachfolgenden Reaktionsablauf erläutert, wobei Benzaldehyd und Acetylglycin als erläuternde Reaktionspartner verwendet werden:
O O
-ΟΗΟ+ΟΗ,Ο-ΝΗ-ΟΗ,ΟΟΟΗ+ 0(C-CH,).-* ^VcH=C-C=O
je jt \\ /f ι
Z=VcH=C-COOH
I I \\ f/ I
NO NH
Y C=O
CH3
In derartigen Reaktionen können die Substituenten an der Phenylgruppe aus einer großen Zahl von Gruppen ausgewählt werden und xlie Auswahl wird nur eingeschränkt durch das Phenylalanin, das das gewünschte Endprodukt ist. Weiterhin
1098A9/2025 - 6 -
kann es vorkommen, daß derartige Substituentengruppen selbst Präkursoren von Substituenten sind, die in den Endprodukten erwünscht sind, so daß sie leicht zu solchen gewünschten Substituenten umgewandelt werden können. Wenn "beispielsweise der substituierte Benzaldehyd Vanillin ist und man 3-(3»4-Dihydroxyphenyl)-alanin herzustellen wünscht, kann der ungesättigte Präkursor CX-Acetamido- W 4-hydroxy-3-methoxy-cinnaminsäure sein, die nach Hydrierung M-Acetyl-3-(4-hydroxy-3-niethoxyphenyl)-alanin bilden würde, das dann zu 3-(3>4-Dihydroxyphenyl)-alanin durch einfache Hydrolyse umgewandelt werden kann.
Der L-Enantiomorph von solchen Phenylalaninen ist besonders erwünscht. Beispielsweise ist 3-(3,4-Dihydroxyphenyl)-L-alanin (L-DOPA) durch seine Brauchbarkeit für Behandlung der Symptome der Parkinson'sehen Krankheit bekannt. In k gleicher Weise wurde festgestellt, daß L-Phenylalanin als Zwischenprodukt bei der Herstellung der Alkylester von L-Aspartyl-L-phenylalanin Verwendung gefunden hat, die neuerdings als ausgezeichnete synthetische Süßmittel bekannt sind.
Die in dieser Erfindung brauchbaren optisch aktiven Hydrierungskatalysatoren sind lösliche Koordinationskomplexe, die ein Metall, nämlich Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium und/oder Platin zusammen mit wenigstens
109849/2025 " 7 "
einem optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden enthalten. Diese Katalysatoren sind in der Reaktionsmasse löslich und werden daher als homogene Katalysatoren bezeichnet.
Der Phosphin- oder Arsinligand kann beispielsweise in der
c f. η
Formel AE Rl ausgedrückt werden, worin A Phosphor oder
eg 7 Arsen ist und die Reste R , R und R' jeder unabhängig
Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy mit wenigstens einem und maximal 12 Kohlenstoffatomen,substituiertes Alkyl, wobei die Substitutionsgruppen Amino-, Carbonyl-, Aryl-, Nitro- und/oder Alkoxygruppen, letztere mit maximal 4 Kohlenstoffatomen, sind, Aryl, Aryloxy, Phenyl, substituiertes Phenyl, wobei die Substitution aus Alkoxy- und Alkyl-, Hydroxy-, Aryloxy-, Amino- und/oder Nitrogruppen besteht und wobei die Substitution weniger als 3 Substituenten ausmacht, Cycloalkyl mit wenigstens 3 Kohlenstoffatomen, substituiertes Cycloalkyl, Pyrryl, Thienyl, Puryl, Pyridyl, Piperidyl und/oder 3-Cholesteryl sind.
Die optische Aktivität des metallkoordinierten Komplexes nach der Erfindung beruht auf dem Phosphin- oder Arsinliganden. Diese optische Aktivität kann das ISrgebnis sein entweder von dem Vorliegen drei unterschiedlicher Gruppen an dem Phosphor- oder Arsenatom oder einer optisch aktiven, mit dem Phosphor- oder Arsenatom verbundenen Gruppe.
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Koordinationsmetallkomplexe können beispielsweise durch
1 2
die Formel MIL oder M XnL2 dargestellt werden, worin
M ein Metall wie Rhodium, Iridium, Ruthenium und/oder Osmium, M Palladium und/oder Platin, X Wasserstoff, Fluor, Brom, Chlor und/oder Jod, L der Phosphin- oder Arsinligand, wie vorausgehend definiert, und η die ganze Zahl von 1 oder 3 ist.
In den oben angegebenen allgemeinen Formeln für Koordinationsmetallkomplexe muß nur ein Ligand (L) optisch aktiv sein, um für das Reaktionsverfahren arbeitsfähig zu sein.
Wenn die optische Aktivität des Liganden auf einer optisch aktiven Gruppe beruht, die mit dem Phosphor- oder Arsenatom verbunden ist, muß nur eine solche Gruppe vorhanden sein, und die anderen beiden Gruppen können gleich oder inaktiv
sein. In diesem Fall hat nur eine der Gruppen R , R oder
7
R' optisch aktiv zu sein, wobei die verbleibenden beiden
Gruppen gleich oder inaktiv sein können.
Zu Katalysatoren, die verwendet werden können, gehören ohne Einschränkung4Koordinationsmetallkomplexe der folgenden Formeln. In den Formeln zeigt ein Stern Asymmetrie und damit optische Aktivität an. Der Stern bezeichnet das asymmetrische Atom oder die disSymmetrieehe Gruppe. So gibt bei-
"it*
spielsweise R an, daß das Phosphor- oder Arsenatom asym-
— 9 —
109849/2025
metrisch, ist. Das Fehlen eines Sterns gibt an, daß keine optische Aktivität vorliegt.
(i)
(vi) M1X(AR^R6R7J (AR5R6R7J2
(iij-M1X(AVr6R7J2(AR5R6R7) (vÜ) M1X3(AVr6R7J3
(iii) M1X(AVr45R7J (AR5R6R7J (viiij M1X3(AVr6R7J2(AR5R8R7)
(ix) M1X3(AVr6R7) (AR5R8R7J2
(x) MXX3(AR*5R6R7)3
(xiv) M2Xa(AVR6R7) (AR5R6R7)
(xv) M8X2(AR^R6R7J2
(xvi) MaX2(AR*sReR7) (AR5R8R7)
(iv) MxX(AR*sReR7) (v) M1X(AR^R6R7 J2
(Xi) M1X3(AR^5R6R7)a(AR5R6R7) (seil) M1X3(AR^R6R7) (AR5R6R7J2 (xiii) M2X8(AVr0R7)a
worin M "benen De
, M2, X, A1 R5, R6 und Rj dl· vorausgehend
initionen haben, \
Es ist darauf hinzuweisen, daß i£ der olien zur Erläuterung angegebenen Zusammenstellung voä Katalysatoren die disay»- inetrieche Gruppe R^, R° oder R' sein kann und daß sie nicht
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BAD ORIGINAL
- 10 -
212308-3
auf irgendeine Gruppe eingeschränkt ist. Zusätzlich kann eine Kombination von Anteilen, die mit dem Metall verbunden sind, vorliegen.
Bs sollte darauf hingewiesen werden, daß die oben beschriebenen Formeln nicht nur die koordinierten Metallkomplexe mit zwei oder drei Liganden wie in den Formeln M XnIi2 ^2W· M XyJi-z sondern ebenfalls solche Koordinationsmetallkomplexe darstellen, worin die Anzahl der Liganden-Metallkoordinationsbindungen durch die Anzahl der L in der Formel dargestellt werden und worin diese Bindungen durch Liganden des mehrzähnigen Typs gebildet werden. Obgleich beispielsweise nur zwei Liganden in einem jeweiligen Koordinationsmetallkomplex vorhanden sein können, entspricht die Formel M XnL, dennoch dem Komplex, wenn einer der beiden Liganden zweizähnig ist, d.h· wenn er zwei Koordinationsbindungen bildet. In gleicher Weise entspricht die Formel M XnL, ebenso diesen Komplexen, wenn auch nur ein Ligand vorhanden ist, sofern dieser Ligand dreizähnig ist, d.h. drei Koordinationsbindungen bildet.
Zu Substituenten an den Phosphor- und Arsenatomen gehören ohne Einschränkung Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und ihre Isomeren, Pentyl und seine Isomeren, Hexyl und seine Isomeren, Heptyl und seine Isomeren, Octyl und sei-" ne Isomeren, Nonyl und seine Isomeren, Decyl und seine Iso-
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meren, Undecyl und seine Isomeren, Dodecyl und seine Isomeren, Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Phenyl, Acetoxylphenyl, Methylphenyl, Äthylphenyl, Propylphenyl, Butylphenyl, Dime.thylphenyl, Srimethylphenyl, Bi-' äthylphenyl, Hydroxyphenyl, Phenoxyphenyl, o-Anisyl, 3-Cholesteryl, Benzyl, Pyrryl, 3?uryl, Pyridyl, Thienyl, Piperidyl, Menthyl, Bornyl und Pinyl'.
Zu optisch aktiven Phosphinen und Arsinen, die verwendet werden können,~ gehören ohne Einschränkung Methyläthylphosphin, Methylisopropylphosphin, lthyl"butylphosphin, Isopropyl-isobutylphosphin, Methylphenylphosphin, Äthylphenylphosphin, Propylphenylphosphin, Butylphenylphosphin, ' Phenylbenzylphosphin, Phenylpyrrolphosphin, Äthylisopropylisobutylphosphin, Methylphenyl-4-methylphenylphosphin, Äthylphenyl-4-methylphenylphosphin, Methylisopropylphenylphosphin, Äthylphenyl-2,4»5-1rimethylphenylphosphin, Phenylbenzyl-4-dimethylaminophenylphoBphin, Phenylpyriäylmethylphosphin, Phenylcyclopentyläthylphosphin, Cyclohexyl~ methylisopropylphosphin, O-MethoxyphenylmethylphenylphoB-phin, o-Methoxyphenylcyclohexylmethylphosphin und die Arsenanalogen der Verbindungen.
Die optisch aktiven Phosphine und Arsine, die wenigstens eine Pheny!gruppe aufweisen, die einen Substituenten in ortho-Steilung wie eine'Hydrozygruppe, eine Alkoxygruppe mit wenigstens
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1 bis maximal 12 Kohlenstoffatomen und eine Aryloxygruppe enthält, .... sind besonders "bevorzugte Verbindungen, die nach der vorliegenden Erfindung wertvoll sind« Ausgezeichnete Ergebnisse wurden mit Methylphenyl-o-anisylphosphin und Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin erreicht, letztere Verbindung ist zusammen mit den optisch aktiven koordinierten Metallkomplox-Hydrierungskatalysatoren, die mit der Verbindung hergestellt werden, als solche neue Zubereitungen. Es wurde festgestellt, daß die gewünschten Enantiomorphen von substituierten und unsubstituierten Phenylalaninen leicht mit ausgezeichneten Ausbeuten hergestellt werden, wenn derartige optisch aktive Liganden in dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden.
Obgleich nur eine optisch aktive Gruppe und ligand in dem Koordinationsmetallkomplex-Katalysator erforderlich ist, wird es zur Erleichterung der Herstellung bevorzugt, daß alle drei liganden in der oben beschriebenen Formel M XjJj-2 gleich sind. Es wird ebenso bevorzugt, daß die· Asymmetrie entweder beim Phosphor- oder beim Arsenatom vorliegt.
Es wurde festgestellt, daß ausgezeichnete Ergebnisse der gewünschten Ensntiomorphen nicht nur mit den oben beschriebenen optisch aktiven Hydrierungskatalysatoren, die Koordinationsmetallkomplexe eines Metalls, nämlich Rhodium,
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Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium und/oder Platin sind, erreicht werden können, sondern ebenso erreicht werden können, wenn Hydrierung in Gegenwart eines Katalysators durchgeführt wird, der eine Lösung eines Metalls, nämlich Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium und/oder Platin, und wenigstens eine Äquivalente eines Phoephin- und/oder Arsinliganden pro Mol Metall enthält, vorausgesetzt, daß der Ligand optisch aktiv 1st. Beispielsweise kann der Katalysator dadurch hergestellt werden, daß man eine lösliche Metallverbindung in einem geeigneten Lösungsmittel zusammen mit einem Liganden löst, wobei das "Verhältnis Ligand zu Metall wenigstens 1 Äquivalent Ligand/Mol Metall, vorzugsweise 2 Äquivalente Ligand/Mol Metall beträgt. Weiterhin wurde festgestellt, daß der Katalysator in situ dadurch gebildet werden kann, daß man eine lösliche Metallverbindung der Reaktionsmasse zugibt, zusammen mit der Zugabe der geeigneten Menge des optisch aktiven Liganden zu der Reaktionsmasse entweder vor oder während der Hydrierung.
Das bevorzugte, zur Verwendung vorgesehene Metall ist Rhodium. Zu löslichen Rhodiumverbindungen, die verwendet werden können, gehören RhodiumtrichloriAhydrat, Rhodiumtribromidhydrat, Rhodiumsulfat, organische Rhodiumkomplexe mit Äthylen, Propylen usw., und Bisolefinen wie 1,5-Cyolooctadien und 1,5-Hexadien, Bicyolo-2,2,1-hepta-2,5-dien und andere Biene, die zweizähnige Liganden bilden können,
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oder eine aktive Form von metallischem Rhodium, das leicht in Lösung zu überführen ist.
Es wurde gefunden, daß das Verfahren dieser Erfindung vorzugsweise in Gegenwart eines optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden durchgeführt wird, wobei der Ligand in einem Verhältnis von ungefähr 1,5 bis 2,5, vorzugsweise 2,0, ÄquiTÄenten Ligand/Mol Metall vorhanden ist. In der Praxis wird es bevorzugt, einen optisch aktiven Katalysator in fester Form wegen der Handhabung und Lagerung zur Verfugung zu haben. Es wurde festgestellt, daß diese Ergebnisse mit festen kationischen Koordinationsmetallkomplexen erreicht werden können.
Kationische Koordinationsmetallkomplexe mit dem Gehalt von 2 Äquivalenten Phosphin oder Arsin/Mol Metall und einem chelatbildenden Bisolefin können als Katalysatoren in der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Beispielsweise kann man bei Verwendung der organischen Rhodiumkomplexe wie oben beschrieben solche kationischen Koordinationsrhodiumkomplexe dadurch herstellen, daß man den organischen Rhodiumkomplex in einem Alkohol wie Äthanol anschlämmt, 2 Äquivalente optisch aktives Phosphin oder Arsin so zugibt, daß eine ionische Lösung gebildet wird, wonach man ein geeignetes Anion wie beispielsweise Tetrafluorborat, Tetraphenylborat oder irgendein anderes Anion zugibt,
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Das die Ausfällung oder Kristallisation eines festen kationischen Koordinationsmetallkomplexes entweder unmittelbar aus der Lösung oder nach Behandlung in einem geeigneten Lösungsmittel zur Eolge hat. So sind "beispielsweise kationische Koordinationsmetallkomplexe Cyclooctadien-1,5-TDis-(methylcydohexyl-o-anisylphospliin)-rhodiumtetrafluorborat, Cyclooctadien-1,S-bis-Cmethylcyclohexylo-anisylphosplmO-rhodiumtetraphenylborat und Bicyclo-2,2,1-hepta-2,5-dien-bis-(methylcyclohexyl-o-anisylphosphin)-rhodiumtetrafluorborat.
Ohne die vorliegende Erfindung zu präjudizieren, wird angenommen, daß der Katalysator tatsächlich als Katalysator-Präkursor vorliegt und daß nach Kontakt mit Wasserstoff der Katalysator in eine aktive Form umgewandelt wird. Diese Umwandlung kann natürlich während der tatsächlichen Hydrierung der olefinischen Bindung durchgeführt werden, oder sie kann dadurch erreicht werden, daß man den Katalysator oder Präkursor vor der Zugabe des zur Hydrierung vorgesehenen Olefinmaterials der Hydrierung unterwirft*
Die Hydrierungsreaktion wird gewöhnlich in einem Lösungsmittel wie Benzol, Äthanol, Toluol, Cyclohexah und Gemischen dieser Lösungsmittel durchgeführt. Meist kann irgendein aromatisches oder gesättigtes Alkan- oder Oycloalkan-Lösungsmittel, das gegenüber den Hydrierungsbedingun-
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gen dieser Reaktion inert ist, verwendet werden. Da das Hydrierungsverfahren dieser Erfindung als spezifisch anzusehen ist, können Lösungsmittel wie Mtrobenzol ebenso verwendet werden. Das "bevorzugte Lösungsmittel ist Metahnol.
Wie oben festgestellt, wird der Katalysator dem Lösungsmittel entweder als Verbindung als solche oder als seine
P Komponenten, die den Katalysator dann in situobilden,
zugegeben. Wenn der Katalysator in Form seiner Komponenten zugegeben wird, kann er vor oder gleichzeitig mit der ß-substituierten CX-Acylamidoacrylsäure zugegeben werden. Komponenten für die in situ-Herstellung des Katalysators sind die lösliche Metallverbindung und der optisch aktive Phosphin- oder Arsinligand. Der Katalysator kann in irgendeiner katalytisch wirksamen -Menge und im allgemeinen im Bereich von 0,0001 bis ungefähr 5 Gew.% enthaltenem Metall,
k bezogen auf die ß-substituierte <X-Acylamidoacrylsäure, und/oder ihrem Salzgehalt, zugegeben werden.
Innerhalb praktischer Grenzen sollten Vorrichtungen vorgesehen werden, um den Kontakt des Katalysators oder der Reaktionsmasse mit oxydierenden Materialien zu vermeiden. Im besonderen sollte der Kontakt mit Sauerstoff vermieden werden. Es wird vorgezogen, die vorbereitende Hydrierungsreaktion und die tatsächliche Reaktion mit gegenüber den beiden Reaktionspartnern und den Katalysatoren inerten
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Gasen (anderen als Hp) wie beispielsweise mit Stickstoff oder Kohlendioxyd durchzuführen.
Wie bereits angegeben, wurde festgestellt, daß die asymmetrische Hydrierung durch das Vorhandensein einer Base in der Reaktionsmasse gefördert wird. Obgleich die asymmetrische Hydrierung in einer Reaktionsmasse, die basenfrei ist, und sogar unter sauren Bedingungen durchgeführt werden kann, wird sie durch die Zugabe einer geringen Menge bis zu nicht mehr als 1 Äquivalent an Basenmaterial/Mol Acrylsäure gefördert, -k's ist überraschend, daß eine geringe Basenmenge, die man sogar einer sauren Reaktionsmasse zugibt, diese erhöhte asymmetrische Hydrierung herbeiführen kann, und es wurde tatsächlich festgestellt, daß die Bildung einer geringen Salzmenge der Acrylsäure ausreichend ist, diese verbesserten Ergebnisse zu erzielen.
Einige Basen, die verwendet werden können, sind tertiäre ■üasen wie Triäthylamin, NaOH und falet jedes andere basische Material, das ein Salz mit Carbonsäuren bilden kann.
Nach Zugabe der Komponenten zu dem Lösungsmittel wird Wasserstoff dem Gemisch zugegeben, bis die ungefähr 1-bis ungefähr 5-fache Molmenge der ß-substituierten CX Acylamidoacrylsäure oder eine Menge zugegeben wurde, die notwendig ist, die Hydrierung zu dem gewünschten Punkt zu
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vervollständigen» Der Druck des Systems wird notwendigerweise variieren, weil er abhängig sein wird von der Art der ß-substituierten CX-Acylamidoacrylsäure, dem Katalysatortyp, der Größe des Hydrierungsgefäßes, der Menge der Komponenten und der Lösungsmittel und/oder Basenmenge. Es können niedere Drücke einschließlich atmosphärischem und unteratmospharischem Druck sowie höhere Drücke verwenfc det werden.
Die Reaktionstemperaturen können im -Bereich von ungefähr -20 bis ungefähr 1100C liegen. Höhere Temperaturen können verwendet werden, sind jedoch normalerweise nicht erforderlich und können zu einer Erhöhung von Nebenreaktionen führen.
Nach Beendigung der Reaktion, die durch herkömmliche Verfahren bestimmt wird, wird das Lösungsmittel entfernt und die Produkte und der Katalysator mittels herkömmlicher Verfahren getrennt.
Viele natürlich vorkommende Produkte und Medikamente bestehen in einer optisch aktiven Form. In diesen Fällen ist nur eine der L- oder D-Formen gewöhnlich wirksam. Synthetische Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen benötigten in der Vergangenheit eine zusätzliche Stufe, um die Produkte in ihrer Enantiomorphen zu trennen. Dieses Ver-
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fahren ist teuer und zeitraubend. Das Verfahren der vorliegenden Erfindung ermöglicht die Bildung von optisch aktiven Verbindungen, wodurch die sehr zeitraubende und teure Trennung der Enantiomorphen entfällt, während die Ausbeute an gewünschten Enantiomorphen verbessert und die Ausbeute an unerwünschten Enantiomorphen verringert wird.
Die gewünschten Enantiomorphen von CX -Aminosäuren können durch Hydrieren der geeigneten ß-substituierten O<-Acylamidoacrylsäure nach dem Verfahren dieser Erfindung hergestellt werden, wonach man die Äcylgruppe an der 0<-Amino- und den anderen blockierenden Gruppen mittels herkömmlicher Verfahren unter Bildung des gewünschten Bnantiomorphen entfernt.
Es wurde gefunden, daß die aus den ß-substituierten Acylamidoacrylsäuren und/oder ihren Salzen hergestellten CK, -Aminosäuren leicht mit einem großen Übergewicht des gewünschten Enantiomorphen hergestellt werden können, und dies macht die vorliegende Erfindung besonders wertvoll.
Die nachfolgenden Beispiele dienen der Erläuterung von Einzelheiten, wie das Verfahren der Erfindung durchgeführt wird. Es ist darauf hinzuweisen, daß die spezifischen, in den Beispielen angegebenen Einzelheiten den Erfindungsbereich nicht einschränken sollen. In den nachfolgenden Bei-
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spielen "beziehen sich Teile auf das Gewicht, es sei denn, daß dies anders angegeben ist. In den Beispielen wird die prozentige optische Reinheit nach der folgenden Gleichung bestimmt, weil es klar ist, daß die als spezifische Drehungen angegebenen optischen Aktivitäten in dem gleichen Lösungsmittel gemessen werden:
% optische ^ beobachtete optische Aktivität d.Gemischs χ ψ R 'nh 't optische Aktivität des reinen Enantiomorphen
Beispiel 1
Die optisch aktiven Phosphine und Arsine können nach dem Verfahren von Mislow und Korpiun, J.Am.Chem.Soc. 89, 4784 (1967) hergestellt werden.
PhPCl2 + 2 CH3OH ^ Ph-P(OCH5)2
Ein geeignetes, mit einem Rührwerk, einer Temperaturmeßvorrichtung und Materialzuführungsmitteln ausgestattetes Reaktionsgefäß wurde mit 250 Teilen Phenyldichlorphosphin, 240 Teilen Pyridin und 495 Teilen Hexan beschickt. Die Lösung wurde auf 5 bis 100C gekühlt und ein Gemisch aus 96 Teilen Methanol und 27 Teilen Hexan unter Rühren während ungeführ 1 1/2 Stunden zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde weitere 2 1/2 Stunden, während es sich auf 250C erwärmte, gerührt. Diese Reaktion wurde in einer inerten Stickstoffatmosphäre durchgeführt.
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Das während der Reaktion gebildete PyridinhydroChlorid wurde mittels Filtrieren entfernt und das Piltrat konzentriert. Der gelbe Rückstand wurde destilliert unter Sammeln einer farblosen Fraktion mit einem Siedepunkt bei 95»5 bis 97°C/17 Torr (82%ige Ausbeute an Dimethylphenylphosphonit). (Harwood und Grisley, J.Am.Ohem.Soc.,82, 423, 1960).
0 PhP(OCH3)2 + CH5I > PhP-OCH
Ein geeignetes Reaktionsgefäß mit Rührwerk, Temperaturmeß- und Materialeinführungsmitteln wurde mit 11 Teilen Dimethylphenylphosphonit, 2,5 Teilen Methyljodid und 9 Teilen Toluol beschickt. Die erhaltene Lösung wurde langsam erhitzt. Die Reaktion ist exotherm und die Temperatur erhöht sich auf ungefähr 1100C, wobei das Reaktionsgemisch bei einer Temperatur von ungefähr 100 bis 1200C gehalten wird und zusätzliche 185 Teile Dimethylphenylphosphonit langsam zugegeben werden. Zusätzliche Mengen an Methyljodid in Zuschlagen von ungefähr 1 Teil werden gelegentlich während der Phosphonitzugabe zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde nach der Zugabe der Komponenten auf ungefähr 1100C gehalten, dann unter Sammeln des Teils, der bei 148 bis 149°C/17 Torr siedet, destilliert (96#ige Ausbeute an Methylphenylmethylphosphinat). (Harwood und Grisley, J.Am.Chem.Soc., 82, 423, 1960).
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P-OCH, + PCl5
CH,
Ph
- Cl
In ein geeignetes Reaktionsgefäß mit Rührwerk, Rückflußkühler, Temperaturmeß- und Materialzugabevorrichtung wurden 187 Teile Methylphenylmethylphosphinat und 1600 Teile Tetrachlorkohlenstoff gegeben. Zu diesem Gemisch wurden 229 Teile Phosphorpentachlorid in drei Portionen zu 50 Teilen und einer Portion zu 79 Teilen zugegeben. Es wurde ein Temperaturanstieg nach Zugabe der ersten drei Portionen beobachtet. Das Gemisch wurde bei ungefähr 60 C 2 Stunden gerührt, und dann wurde Tetrachlorkohlenstoff und Phosphoroxychlorid mittels Destillation entfernt. Der Rückstand wurde destilliert, wobei die Fraktion mit einem Siedepunkt bei 138 bis 141°C/17 Torr gesammelt wurde. (95$ige Ausbeute an Methylphenylphosphinchlorid) (Methoden der Organischen Chemie, Houben-Weyl, Vol.XIl/l, S.243).
CH
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Einem geeigneten Reaktionsgefäß, ausgestattet mit Rührwerk, Riickflußkühler, Temperaturmeß- und Materialzugabevorrichtung, wurden 78 Teile 1-Menthol (ZÖC_7^5 = -50° in Äthanol) und 72 Teile Diäthyläther zugeführt. Der erhaltenen Lösung wurden 119 Teile Triäthylamin zugegeben und das erhaltene Gemisch auf ungefähr O0C gerührt. Zu diesem Gemisch wurden unter Rühren 87 Teile Methylphenylphosphinchlorid während ungefähr 1 1/2 Stunden zugegeben, wobei die Temperatur bei O0G gehalten wurde. Man ließ das Gemisch sich auf ungefähr 250C erwärmen, und es wurde dann am Rückfluß ungefähr 10 1/2 Stunden erhitzt.
Das Gemisch wurde zum Entfernen des Triäthylaminhydrochlorids filtriert und das Filtrat konzentriert. Das FiI-trat lieferte nach Konzentrationen einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt bei 50 bis 65°C, der ein Gemisch von 1-Msthylmethylphenylphosphinat-diastereoisomeren (60$ S und 40$ R) war.
Das oben hergestellte Gemisch von 1-Menthylmethylphenylphosphinat-diastereoisomeren wurde mittels Kristallisation mehrmals aus Hexan unter nachfolgender Kristallisation aus Diäthyläther getrennt, und man erhielt einen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 820C, der die S-Form von 1-Menthylmethylphenylphosphinat ist.
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CH^CH0CH0MgBr
— CHp CH0 CH-2
CH
•a;
Zu einem geeigneten Reaktionsgefäß, das mit einem Rührwerk, Semperaturmeß- und Materialzugabemitteln und einem Kühler ausgestattet war, wurden unter einer inerten Stickstoff atmosphäre 9s5 Seile Magnesium, 7 Teile Diäthyläther und eine reactions einleitende Jodmenge zugegeben. Eine geringe Brompropan—Menge wurde zur Einleitung der Reaktion zugegeben und dann wurde ein Gemisch, das aus 47 Seilen Brompropan und 123 Seilen Biäthyläther bestand, langsam mit einer Geschwindigkeit zugegeben, um den mäßigen Rückfluß des Reaktionsgemische beizubehalten· Das Reaktions— gemisch wurde dann auf ungefähr 25°C gekühlt und weitere 2 Stunden gerührt.
Zu diesem Gemisch wurde ein Gemisch aus 12 Seilen der S-Form von 1-Menthylmethylphenylphosphinat (wie oben hergestellt) und 88 Seile Benzol zugegeben. Der Diäthyläther wurde entfernt und das erhaltene Gemisch bei 780C 64 Stunden erhitzt.
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Das Magnesiumkomplex-Reaktionsprodukt wurde mit einer Lösung von Ammoniumchlorid zum Zerfall gebracht und dann filtriert. Die Ausfällung wurde mit heißem Benzol extrahiert und der Extrakt mit dem Piltrat zusammengegeben. Die organische Schicht wurde über Natriumsulfat getrocknet und die Lösungsmittel entfernt, wodurch man ein gelbes Öl erhielt. Das Öl wurde auf einer Silicagel-Kolonne mit einem Hexan:Benzol:Diäthyläther (3:1:1)-Gemisch chromatographiert, wodurch man ein optisch aktives Phenylmethylpropylphosphinoxyd in 61$iger Ausbeute erhielt.
Ph ^ Ph
P -CH2-CH2-CH3 + HSiCl3 + At3N ^ P -CH2CH2CH3
CH3 GH3
Einem geeigneten Reaktionsgefäß mit inerter Stickstoffatmosphäre, das ein Rührwerk, Temperaturmeß- und Materialzugabevorrichtungen aufwies, wurde mit 16 Teilen Trichlorsilan und 88 Teilen Benzol bei einer Temperatur von ungefähr O0C beschickt. Zu diesem Gemisch wurde bei einer Temperatur von ungefähr 4 bis 60C ein Gemisch aus 22 Teilen Triäthylamin und 44 Teilen Benzol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf ungefähr 25°C erwärmt und ein Gemisch aus 8,2 Teilen optisch aktivem Phenylmethylpropylphosphinoxyd (wie oben hergestellt) und 22 Teilen Benzol wurde zugegeben. Das Gemisch wurde dann auf ungefähr 600C während
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2 Stunden erhitzt und dann auf ungefähr .25 C gekühlt.
Das Siliciumkomplex-Reaktionsprodukt wurde mit 75 Teilen einer 20$igen lösung von Natriumhydroxyd und danach mit 35 Teilen Wasser zum Zerfall gebracht« Das erhaltene Gemisch ließ man 15 Stunden stehen und die erhaltenen Schich ten wurden abgetrennt. Die organische Schicht wurde dann h mit 5% Salzsäure, zweimal mit Wasser extrahiert und dann über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde . mittels Destillation entfernt, wodurch man Methylpropyiphenylphosphin in 95$iger Ausbeute und mit 69$iger optischer Reinheit erhielt.
Eine Herstellung für Rhodium(lll)-chlorid-tris-(methylpropylphenylphosphin) erfolgt wie folgt:
Ein geeignetes Reaktionsgefäß mit einer Stickstoffatmosphäre wurde mit 0,342 g (0,0013 Mol) Rhodium(III)-chloridtrihydrat und 10 ml Methanol beschickt. Hierzu wurden tropfenweise während 15 Minuten 0,76 g (0,0046 Mol) optisch aktives Methylpropylphenylphosphin, wie oben hergestellt, in 3 ml Methanol zugegeben. Dann ließ man das Gemisch 1 Stunde stehen, wobei sich während dieser Zeit von der Lösung eine gelbe Ausfällung abtrennte. Der Niederschlag wurde durch Filtrieren entfernt, wodurch man 0,21 g Rhodiumkomplex mit einer spezifischen Drehung
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= -69,2° (Benzol-Äthanol, 1:1 Vol/Vol) erhielt.
Die Konzentration des Filtrats lieferte weitere 0,13 g des Produkts mit einer spezifischen Drehung ßX 7 =
" D -56,4° (Benzol-Äthanol, 1:1 Vol/Vol).
Beispiel 2
Es wurde das gleiche Verfahren wie in Beispiel 1 durchgeführt, wobei das Gemisch von 1-Menthylmethylphenylphosphinat-diastereoisomeren durch Kristallisation aus Hexan und/oder Hexan-Äther getrennt wurde, wobei man eine S-Form mit einem Schmelzpunkt von 78 bis 82°C und einer spezifischen Drehung /ÖC_7 = -94° (Benzol) und eine R-Form mit
D
einem Schmelzpunkt bei 86 bis 87 mit einer spezifischen
Drehung /~CX 725 = -17° (Benzol) erhielt. D
H*
Ph-P-O-
CH
OCH
MgBr
CH
CH,
Einem geeigneten Reaktionsgefäß, das mit Rührwerk, Temperaturmei3- und Materialzugabevorrichtungen und einem Kühler ausgestattet war, wurde unter einer inerten Stickstoffatmosphäre 18,3 Teile Magnesiumspäne, 14 Teile Diäthyläther und eine reaktionsinitiierende Menge Jod zugeführt. Eine
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geringe o-Anisylbromidmenge wurde zugegeben, um die Reaktion einzuleiten und dann wurde ein Gemisch aus 138 !eilen o-Bromanisol und 400 Teilen Diäthyläther langsam mit einer Geschwindigkeit zugegeben, um den mäßigen Rückfluß des Reaktionsgemische beizubehalten. Nach Beendigung der Zugabe wurde das Gemisch weitere 2 Stunden am Rückfluß gehalten.
Diesem Gemisch wurde ein Gemisch aus 74 Teilen entweder der R- oder S-Form von 1-Menthylmethylphenylphosphinat (die Auswahl, ob man die S- oder R-Form verwendet, hängt von dem aus der asymmetrischen Hydrierung erhaltenen Enantiomorphen ab) und 450 Teilen Benzol zugefügt. Der Diäthylather wurde dann entfernt und das erhaltene Gemisch bei 780C 64 Stunden erhitzt.
Das Magnesiumkomplex-Reaktionsprodukt wurde mit einer Lösung von Ammoniumchlorid zum Zerfall gebracht und das Pro ' dukt aus der wäßrigen Phase mit -benzol extrahiert. Nach Entfernen des Benzols wurde das rückständige Öl destilliert, wobei man zunächst einen Mentholschnitt entfernte und schließlich das Produkt bei 180 bis 19O°C/O,5 Torr überdestillierte. Rohes Methylphenyl-o-anisylphosphinoxyd wurde in 60$iger Ausbeute gebildet. Bei Verwendung der R-Porm wurde ein Produkt mit einer spezifischen Drehung
/~CX 725= +27° (Methanol) erhalten. Bei Verwendung der S-
"D
Form erhielt man ein Produkt entgegengesetzter Drehung.
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O I A" GH3°
Ph - P {' V> + HSiCl, + At5N .P
CH3
Ein geeignetes Reaktionsgefäß mit einer inerten Stickstoffatmosphäre, ausgestattet mit Rührwerk, Temperaturmeß- und Materialzugabevorrichtung, wurde mit 16 Teilen Trichlorsilan und 100 Teilen Benzol "bei ungefähr 5 C beschickt. Zu diesem Gemisch wurde bei 4 bis 6 C ein Gemisch von 12 Teilen Triäthylamin und 50 Teilen Benzol zugegeben. Das erhaltene Gemisch wurde auf 700C erwärmt und ein Gemisch von 7,5 feilen optisch aktiven Methylphenyl-oanisylphosphinoxyd in 30 Teilen Benzol zugegeben. Das Gemisch wurde 1 Stunde lang auf 70 C erhitzt und dann auf 250C gekühlt.
Das Siiiciumkomplex-Reaktionsprodukt wurde dadurch zum Zerfall gebracht, daß man ihm unter Stickstoff 75 Teile 20$iges Natriumhydroxyd bei 25°C unter Kühlen zugab. Das gewünschte Methylphenyl-o-anisylphosphin wurde aus der organischen Schicht erhalten und hatte eine spezifische Drehung /~O< 7 = +41° (Methanol), wenn das oben herge-
" D
stellte Phosphinoxyd mit einer spezifischen Drehung
725 = +27° (Methanol) verwendet wurde. Mit dem ent-
gegengesetzten Enantiomorphen Phoaphinoxyd wurde das Phosphin der entgegengesetzten Drehung erhalten·
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Beispiel 3 Herstellung von Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin
OCH,
CH
In einen 1 Liter-Druckbehälter wurden 143 Teile (+)Methylphenyl-o-aniiSylphosphinoxyd (wie vorausgehend hergestellt) , 28 Teile 5$iges Rhodium-auf-Kohle und 250 Teile Methanol zugegeben. Der Ansatz wurde auf 750C erhitzt und unter 56 ata Wasserstoff erhitzt. Nach beendeter Wasserstoffaufnahme zeigte die KMR-Analyse, daß die durch den vorausgehenden Reaktionsablauf erläuterte Reaktion zu 75$ beendet war. Weitere 7,0 Teile Katalysator wurden zugegeben, der Ansatz erneut unter 56 ata Druck gesetzt und bis zu einem 96$igen Ablauf gebracht.
Der Katalysator wurde abfiltriert und das Methanol unter Vakuum entfernt. Das rohe Öl wurde in 200 Teilen Dibutyläther aufgenommen und auf O0C gekühlt. Die Kristalle, die sich abgetrennt hatten, wurden filtriert und mit Hexan gewaschen. Man erhielt auf diese Weise 63 Teile Methylcyclohexyl-o-anisylphosphinoxyd mit einem Schmelzpunkt von 108 bis 1100C und einer spezifischen Drehung ^"C< 7 = +63 (Methanol).
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Das oben angegebene Phosphinoxyd lcann zu Methylcyclohexylo-anisylphosphin mit 95$iger Ausbeute reduziert werden, wenn man HSiCl, und Triäthylamin verwendet, wie dies vorausgehend für Methylphenyl-o-anisylphosphin beschrieben wurde. Das erhaltene Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin ist eine Flüssigkeit mit einer spezifischen Drehung l° = +98,5° (Methanol).
Beispiel 4
Asymmetrische Hydrierung von OC-Benzamido-4-hydroxy-3-methoxy-cinnaminsäure
Eine Hydriervorrichtung mit einem Druckmanometer, Temperaturmeß- und Erhitzungsvorrichtung wurde mit 25 Teilen CX -Benzamido^-hydroxy^-methoxy-cinnaminsäure und 186 Teilen Methanol und 64 Teilen 5%igem Natriumhydroxyd beschickt. Der Ansatz wurde gründlich gespült, um alle Luftspuren zu entfernen und schließlich auf 3,5 ata Wasserstoff und 25°C eingestellt.
Die Katalysatorlösung wurde in der Weise hergestellt, daß man 0,0059 g Rhodium-1,5-cyclohexadien-chlorid (/~Rh(i,5-hexadien)-01_72) J.Am.Chem.Soc. 86, 217 (1964) in 2 ml Benzol unter Stickstoff löst. Dann wurden 0,0139 g (+) Methylphenyl-o-anisylphosphin in 1,3 ml Benzol zugegeben. Dann wurde durch das Gemisch 5 Minuten Wasserstoff
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geleitet. Die erhaltene Katalysatorlösung wurde dann unter Wasserstoffdruck in das Druckgefäß überführt„ Die Hydrierung beginnt sofort und ist nach 3 bis 4 Stunden bei 250O una 3,5 ata beendet.
Untersuchung der erhaltenen Lösung zeigt eine optische Reinheit von 56,4%, was einem 78/22 L/D-Gemisch des fc Natriumsalzes von N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin entspricht.
Die N-Benzoyl-substituierte Aminosäure kann in 95%iger Ausbeute dadurch erhalten werden, daß man das Methanol verdampft und das Natriumsalz mit Salzsäure neutralisiert. Der erhaltene L-Enantiomorph kann zu dem L-DOPA durch einfache Hydrolyse unter Entfernung der blockierenden Gruppen, Benzoyl und Methyl in der 3-Substituenten-Stellung an dem Phenyl umgewandelt werden.
Beispiel 5
In einen 1 Liter-Druckbehälter wurden 25,0 g CX-Benzam&do-4-hydroxy-3-methoxy-cinnaminsäure, 300 ml Methanol und 0,6 ml 5%ige wäßrige NaOH eingebracht. Der Ansatz wurde bei 250C unter 2,8 ata reinem Wasserstoff gerührt, bis sichergestellt war, daß kein Abfall mehr erfolgte. Dann wurden ungefähr 1 ml (0,01% Rh, 0,05% Phosphin) der nachfolgenden Katalysatorlösung durch ein Septum ohne bruch-
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veranlassenden Druck zugegeben (Katalysatorlösung wurde in der Weise hergestellt, daß man unter H2 0,0050 g ^""Eh(1,5-Hexadien)Cl72 in 0,33 ml einer Lösung von Methylphenyl-o-anisylphosphin mit einer spezifischen Drehung /~CK 7 = +42° (Methanol in Benzol mit einem Gehalt von
D
0,041 g/ml löst und zu 1 ml Methanol zugibt).
Die Rührgeschwindigkeit würde in der Reaktionsmasse auf 1400 U/min gehalten und die Sauerstoffabsorption dann nach 2 bis 5 Minuten Einführung begann, wobei die Hydrierung in 2 Stunden beendet war.
Das Methanol wurde verdampft und die Säure in 1 Mol wäßriger NaOH gelöst. Der neutrale Katalysator wurde mit Benzol extrahiert und zur Gewinnung zur Seite gestellt. Die freie Aminosäure wurde dann durch Zugabe von konzentrierter Salzsäure unter freisetzender Impfung ausgefällt. Man erhielt auf diese Weise 24 g N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin mit einem Gehalt von 73% L-Enantiomorph und 27% D-Enantiomorph. Der L-Enantiomorph wurde zu dem L-DOPA durch Hydrolyse wie in Beispiel 4 umgewandelt.
Beispiele 6 bis 20
Weitere optisch aktive CX-Aminosäuren, die nach einem Verfahren hergestellt wurden, das den Verfahren der Bei-
- 34 -109849/2025
spiele 4 und 5 entspricht, und zusammen mit der hydrierten olefinischen Verbindung, dem verwendeten Phosphinliganden in dem Bhodiumkatalysator und der erhaltenen optischen Reinheit sind in den nachfolgenden Tabellen angegeben.
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Beispiel
Olefin
Produkt
Katalysator(Lipand) optische Reinheit
"R"
-P-CQ
ro ο ro cn
CH0=C-COOH
* ι
NH ι
C=O
CH,-CH-COOH NH
C=O
CH0=C-COOH
* ι		 CH,-CH-C00H
J ι
NH NH
I
C=O
ι		 C=O
I
CH3CH2CH2
32
• νη.
CH.
CH.
OJ
Beispiel Olefin
8 CH0=C-COOH
NH
t
C=O
CH3
9 <J w .V- CH=C-COOH
\ // « .
NH
I
C=O
10
CH=C-COOH NH
C=O
Produkt
CH,<*H-C00H NH C=O
CH „
CH2-C^HCOOH
C=O
Katalysator optische Reinheit
CH3CH2CH2- 8
O-CH.
12
28
CTv
NJ
co
co
Beispiel
Olefin
CH=C-COOH
MH
C=O
CH,
Produkt
CH0-CH-COOH * ι
NH ι
C=O ι
CH0
Katalysator optische Reinheit
_, 0-CH,
45
IO O\ Ja. K)
-C-CO
12
- CH=C-COOH NH
C=O CH,
CH0-CH-COOH * ι
NH
C=O
CH3CH2CH2-
14.5
NI
CO
co
Beispiel ,Jj Olefin CH3O. Produkt -CH-COOH
NH
I
CH3O HO — ^—v
13 H°-V )—CH=C-COOH
NH
I		 Jf \V_CH
C=O
Katalysator
optische Reinheit
28
O CO CO
ν //— CH=C-COOH ν- '/ ·
. NH
C=O
CH,-CH-C00H
32
OO I
CD CO CO
Beisoiel CH3On Olefin CH Produkt .,-CH-COOH
* t		 Katalysator
HO- -<( HO 3° NH
I
15 A- CH=C-COOH
\ '/ <		 -/~~ \— CH C=O 3-cholesteryl
NH
I
C=O
16
CH3O, v— ch=c-cooh
nt;
■ 		CH3O, y~ CH.
HO —< C=O . H0--<
S, .-CH-COOH
I
NH
I
C=O
1.1
20
VD I
η O to
Beispiel
Olefin
Produkt
Katalysator optische Reinheit
OO •ΓΙΟ
K) O PO
17
18
HO —
CH3O, . GI=C-COOH
I		 CH3O Λ CH.
HO _< NH
ι		 H0-<L
V- ,-CH-COOH
^_ NH
ι
C=O
0.1
K) CO O CD CO
Beispiel Olefin
19
C=O
Produkt
CH-O 3 s.
HO
CH0-CH-COOH
f I
NH
C=O
Katalysator optische Reinheit
O-CH.
46
O-CH.
20
CH_C-0
CH.
-CH=C-COOH
NH
C=O
■ CH,
CH3C-O-U η
CH.
CH0-CH-COOH
NH
C=O
CH,
50
CO O CD CO
Beispiel 21
Ein Druckgefäß wurde mit 25,0 g (0,085 Mol) CX-Acetamido-4-hydroxy-3-methoxy-cinnaminsäure-acetat, 300 ml Methanol und 0,36 ml 50$iger NaOH beschickt. Das Druckgefäß wurde mit einem 50/50-Gremisch von Np und Hp auf 2,5 ata abgedrückt .
Eine Katalysatorlösung wurde in der Weise hergestellt, daß man 0,0050 g (0,023 mÄquiv.) ^~Rh(i,5-Hexadien)01_72 in 0,5 ml Benzol löst und unter N2 0,051 mÄquiv. (+)Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin (optische Reinheit = ungefähr 90%)in 2,4 ml Benzol zugibt. Wasserstoff wird 10 Minuten durch diese Lösung geperlt·
Die Katalysatorlösung wurde dann in ein Druckgefäß überführt. Die Hydrierung wurde bei 60 C durchgeführt, und sie war nach 4 Stunden beendet.
Das erhaltene Produkt war nach Verdampfen des Lösungsmittels N-Acetyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin-acetat mit einer spezifischen Drehung /~CX 7 = +38,2° (Na-SaIz in
D Wasser). Reines N-Acetyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-L-
alaninacetat ebenso wie das Natriumsalz in Wasser hatte
eine spezifische Drehung von /~O< 7 = +54,0 .
Es war daher die optische Reinheit des erhaltenen Hydrie-
1098A9/2025 -43-
rungsproduktes 70,7$ oder besser als 85$ des L-Enantiomorphen und 15$ des D-Enantiomorphen.
Verwendet man ein ähnliches Verfahren mit (-)Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin (optische Reinheit = ungefähr 80$), so erhält man ein Hydrierungsprodukt, das eine Hauptmenge an D-Enantiomorphen (optische Reinheit des Reaktionsproduktsgemischs war 65%) enthält. So kann durch die geeignete Auswahl des (+)- oder (-)Phosphins der entsprechende Enantiomorph in größerer Menge hergestellt werden.
Beispiel 22
Es wurde ein ähnliches Verfahren wie in Beispiel 21 durchgeführt, wozu man (-)Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin als optisch wirksamen Liganden und CX -Benzamido-4-hydroxy-3-methoxy-cinnaminsäure als ß-su"bstituierter ζχ -Acylamidoacrylsäure verwendete.
Das erhaltene Hydrierungsprodukt war N-Benzoyl-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-alanin mit einem Hauptgehalt des D-Enantiomorphen (optische Reinheit des Gemischs des Reaktionsprodukts = ungefähr 65%).
109849/2025
Die vorliegende Erfindung schafft daher ein "Verfahren zur homogenen katalytischen Hydrierung von ß-substituierten CX-Acylamidöacrylsäuren, wobei man nach der Hydrierung ein optisch aktives Gemisch erhält. Das Verfahren umfaßt die Hydrierung von ß-substituierten CX -Acylamidoacrylsäuren in Gegenwart eines optisch aktiven koordinierten Metallkomplex-Hydrierungskatalysators, bei . dem das Metall Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium und/oder Platin ist»
Dieses Verfahren gilt als allgemeines Verfahren für irgendeine asymmetrische Hydrierung von ß-substituierten OC Acylamidoacrylsäuren, bei dem ein CX-Aminosäureenantiomorph das gewünschte Endprodukt, ist. Es ist besonders wertvoll zur Herstellung von CX-Aminosäuren, die optische Aktivität aufweisen und bei denen mit dem asymmetrischen-Zentrum Wasserstoff verbunden ist. .
Die Erfindung schafft weiterhin neue optisch wirksame koordinierte Metallkomplex-Hydrierungskatalysatoren.
Die Erfindung beinhaltet alle Abweichungen und Änderungen von den Beispielen, die lediglich zum Zweck der Erläuterung gegeben wurden, soweit die Abweichungen von dem allgemeinen Erfindungsgedanken Gebrauch machen. -
- 45 109849/2025

Claims (1)

  1. Patentansprüche :
    1. " Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung einer ß-substituierten CK -Acylamidoacrylsäure und/oder ihres Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man die ß-substituierte O<-Acylamidoacrylsäure und/oder ihr Salz in Gegenwart eines löslichen Koordinationskomplexes, der ein Metall, nämlich Rhodium, Iridium, Rhutenium, Osmium, Palladium und/oder Platin,zusammen mit wenigstens einem optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden enthält, hydriert.
    2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß als Metall Rhodium verwendet wird.
    3. Verfahren gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet , daß ein Verhältnis optisch aktiver Phosphin- oder Arsinligand zu Rhodium von ungefähr 1,5 his ungefähr 2,5 Äquivalente Ligand/Mol Rhodium verwendet wird.
    4· Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung einer
    ß-substituierten OC-Acylamidoacrylsäure und/oder ihres Salzes, dadurch gekennzeichnet, daß man die ß-substituierte CX -Acylamidoacrylsäure und/oder
    - 46 -109849/2025
    ihr Salz in Gegenwart eines Katalysators hydriert, der (a) M XnL5
    (D) M1XnL2
    worin M Rhodium, Ruthenium, Iridium und/oder Osmium,
    M Palladium und/oder Platin, X Y/asserstoff, Chlor, Fluor, Brom und/oder Jod, jedes L ein Phosphin- oder Arsinligand ist, vorausgesetzt, daß wenigstens eine L-Gruppe optisch aktiv ist, und η eine ganze Zahl von 1 oder 3 ist
    (c) eine Lösung eines Metalls, nämlich Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium und/oder Platin,
    mit wenigstens einem Äquivalent Phosphin- oder Arsinliganden/Mol Metall in der Lösung ist, wobei der Ligand optisch aktiv ist und/oder
    (d) cationische Koordinationsrhodiumkomplexe
    mit einem Gehalt an 2 Äquivalenten eines optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden/Mol Rhodium und einem chelat-Mldenden Biselefin,
    ist.
    5. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die Hydrierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
    6. Verfahren gemäß Anspruch 1, da'durch gekennzeichnet , daß die ß-substituierte o< -Acyl-
    109849/2025 - 47 -
    amidoacrylsäure die folgende allgemeine Formel aufweist
    T-C= C-COOH t I
    H NH t
    worin T Wasserstoff, Carboxyl, unsubstituiertes oder substituiertes Alkyl, Ihienyl, ß-Indolyl, ß-Imidazolyl, Furyl, Piperonyl und/oder
    ist und B, C und D unabhängig Wasserstoff, Alkyl, Carb-
    ,. n/r
    oxyl, Hydroxyl und ihre Metallsalze, Alkoxy, Halogen, Acyloxy, Aryloxy, Aralkyloxy, Amino, Alkylamino, Nitro, und/oder Cyano sind, Z substituiertes und/oder nichtsubstituiertes Acyl ist, p, q und r ganze Zahlen von 0 bis 5 sind, vorausgesetzt, daß die Summe von p, q und r 5 nicht überschreitet.
    7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch ge kennzeichnet , daß die Hydrierung in Gegenwart einer Base durchgeführt wird.
    β. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß der optisch aktive Ligand ein Phosphin ist.
    109 8.4.9/.2 0 25.. - 48 -
    9. Verfahren gemäß Anspruch 8, da durch gekennzeichnet, daß das Phosphin wenigstens eine Phenylgruppe enthält, die einen Substituenten in o-Stellung, nämlich Hydroxy, Alkoxy mit wenigstens einem Kohlenstoffatom und maximal 12 Kohlenstoffatomen und/oder Aryloxy enthält.
    10. Verfahren gemäß Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet , daß der Katalysator eine Lösung eines Metalls, nämlich von Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium und/oder Platin,und wenigstens einem Äquivalent Phosphin- oder Arsinligand/Mol Metall in Lösung ist, vorausgesetzt, daß der Ligand optisch aktiv ist„
    11. Verfahren gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet , daß das Metall Rhodium ist.
    12. Verfahren gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet , daß der optisch aktive Ligand Phosphin ist.
    13. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß die verwendete ß-substituierte O^ -Acylamidoacrylsäure eine ß-substituierte oder nichtsubstituierte Phenyl- CX -acylamidoacrylsäure ist.
    - 49 109849/2025
    14. Verfahren gemäß Anspruch 13» dadurch gekennzeichnet , daß der Katalysator eine Lösung eines Metalls, nämlich von Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium und/oder Platin, und wenigstens einem Äquivalent eines Phosphin- oder Arsinliganden/Mol Metall in Lösung ist, vorausgesetzt, daß der Ligand optisch aktiv ist.
    15. "Verfahren gemäß Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphin oder Arsin wenigstens eine Phenylgruppe enthält, die einen Substituenten in ortho-Stellung, nämlich Hydroxy, Alkoxy mit wenigstens einem und maximal 12 Kohlenstoffatomen und/oder Aryloxy enthält.
    16. Verfahren gemäß Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphin oder Arsin eine o-Anisylgruppe enthält.
    17. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphin oder Arsin eine Methylgruppe enthält.
    18. Verfahren gemäß Anspruch 16, dadurch ge-
    - ■ * l
    kennzeichnet , daß das Phosphin oder Arsin eine Oyclohexylgruppe enthält.
    - 50 -
    1098 4-9/2025
    _ 50 -■ 21230B3
    19· Optisch aktiver Metallköördinationskomplex der Formel M1XnI,, worin M Rhodium, X Wasserstoff, Chlor,
    Fluor, Brom und/oder Jod, ή eine ganze Zahl von 1 oder 3, jedes L ein Phosphin- oder Arsinligand ist, vorausgesetzt, daß wenigstens eine L-Gruppe optisch aktiv ist.
    20. Verbindung gemäß Anspruch 19»' dadurch gekennzeichnet , daß L ein Phosphin ist.
    21. Verbindung gemäß Anspruch 20, dadurch· gekennzeichnet , daß das Phosphin eine o-Anisylgruppe enthält.
    22. Verbindung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphin eine Methylgruppe enthält. ~
    23« Verbindung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphin Methylphenyl-o-anisylphosphin ist.
    24· Verbindung gemäß Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphin Methylcyelohexyl-o-anisylphösphin ist.
    25. Katalysator, dadurchgekennzeich-
    n e t , daß er eine Lösung eines Metalls, nämlich von
    1OS349/2025 - 51 -
    Rhodium, Iridium, Ruthenium, Osmium, Palladium und/oder Platin, wenigstens 1 Äquivalent eines Phosphin- oder Arsinliganden/Mol Metall enthält, vorausgesetzt, daß der Ligand optisch aktiv ist.
    26. Katalysator gemäß Anspruch 25» dadurch gekennzeichnet , daß das Metall Rhodium ist.
    27. Katalysator gemäß Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphin oder Arsin wenigstens eine Phenylgruppe aufweist, die einen ^ubstituenten in ortho-Stellung, nämlich Hydroxy, Alkoxy mit wenigstens einem und maximal 12 Kohlenstoffatomen und/oder Aryloxy hat.
    28. Katalysator gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphin Methylphenyl-o-anisylphosphin ist.
    29. Katalysator gemäß Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphin Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin ist.
    30. Fester cationischer Koordinationsrhodiumkomplex mit 2 Äquivalenten eines optisch aktiven Phosphin- oder Arsinliganden/Mol Rhodium und einem chelatbildenden Bisolefin.
    109349/2025 -52-
    31. Verbindung gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , daß sie Cyclooctadien-1,5-bis-(methylcyclohexyl-o-anisylphosphin)-rhodium-tetrafluor· borat ist.
    32. Verbindung gemäß Anspruch 30, dadurch gekennzeichnet , daß sie Cyclooctadien-1,5-bis-Cmethylcyclohexyl-o-anisylphosphini-rhodium-tetraphenylborat ist.
    33· Verbindung gemäß Anspruch 30, dadurch
    gekennzeichnet , daß sie Bicyclo-2,2,1-hepta^^-dien-bis-Cmethylcyclohexyl-o-anisylphosphin)-rhodium-tetrafluorborat ist.
    34. Methylcyclohexyl-o-anisylphosphin.
    35. Methylcyclohexyl-o-anisylarsin.
    1098A9/2025
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