DE2122571A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen l,2-Dihydro-2-oxo-4-dialkylamino-pyrimido- eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu chinoxalin-5,10-dioxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel und Futterzusatzmittel - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen l,2-Dihydro-2-oxo-4-dialkylamino-pyrimido- eckige Klammer auf 4,5-b eckige Klammer zu chinoxalin-5,10-dioxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel und Futterzusatzmittel

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DE2122571A1
DE2122571A1 DE19712122571 DE2122571A DE2122571A1 DE 2122571 A1 DE2122571 A1 DE 2122571A1 DE 19712122571 DE19712122571 DE 19712122571 DE 2122571 A DE2122571 A DE 2122571A DE 2122571 A1 DE2122571 A1 DE 2122571A1
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pyrimido
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quinoxaline
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Florian Dr. 5000 Köln; Ley Kurt Prof. Dr. 5074 Odenthal; Metzger Karl-Georg Dr. 5600 Wuppertal Seng
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Bayer AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D475/00—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems
    • C07D475/06—Heterocyclic compounds containing pteridine ring systems with a nitrogen atom directly attached in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23K—FODDER
    • A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
    • A23K20/10—Organic substances
    • A23K20/116—Heterocyclic compounds

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Description

Patente, Marken und Lizenzen
(Pha) j 5, Mai 1970
Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Dihydro-2-oxo-4-dialkylamino-pyrimido-/4", 5-b7-chinoxalin-5,1O-dioxiden sowie ihre Verwendung als Arzneimittel und Futterzusatzmittel
Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues chemisch eigenartiges Verfahren zur Herstellung von neuen 1,2-Dihydro-2-oxo-4-dialkylamino-pyrimido--/4", 5-b7-chinoxalin-5,1O-dioxiden und ihren Salzen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antibakterielle Mittel, sowie als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren.
Es ist bereits bekannt geworden, daß man eine Reihe von Chinoxalin-di-N-oxiden z.B. durch die Kondensation von o-Phenylendiaminen mit Diacetal oder durch die Oxidation von Chinoxalinderivaten erhält (vgl. J0A. Silk, J. Chem. Soc. (1956), 2058). Die erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen sind nach den bekannten Verfahren nicht erhältlich. Dem erfindungsgemäßen Verfahren ähnliche Verfahren sind nicht bekannt.
Es wurde gefunden, daß man die neuen 1,2-Dihydro-2-oxo-4-dialkylamino-pyrimido--/5,5-b7-chinoxalin-5,10-dioxide
Le A 13 185
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der allgemeinen Formel (i)
in welcher
2
R und R gleich oder verschieden sein können und
für gegebenenfalls substituierte Alkylreste stehen oder
in welcher
2
R und R zusammen mit dem Aminstickstoffatom einen
5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff enthalten kann,
und ihre Salze erhält, wenn man Amidine der allgemeinen Formel (II)
worin
2
R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
oder deren Salze mit Phosgen oder Chlorameisensäurealkylestern in einem Verdünnungsmittel im Temperaturbereich von
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von etwa 200C bis etwa 10O0C umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen von etwa -100C bis etwa 50°C mit einer Base umsetzt und aus der erhaltenen freien Base der Formel I gegebenenfalls ein Salz herstellt.
Die 1 ,Z-
chinoxalin-5,10-dioxide der Formel I und deren Salze weisen starke antibakterielle Eigenschaften sowie Eigenschaften, die ihre Verwendung als Mittel zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren ermöglichen, auf.
Es ist als ausgesprochen überraschend zu bezeichnen, daß die Amidine der Formel II durch Umsetzung mit Phosgen oder Chlorameisensäurealkylester und anschließend mit Basen in glatter Reaktion und guten Ausbeuten in die Verbindungen der Formel I übergehen, weil man im Hinblick auf den Stand der Technik erwarten mußte, daß bei der Einwirkung von Säurehalogeniden, wie z.B. Phosgen oder Chlorameisensäurealkylester, auf die Di-N-oxide der Formel II die Di-N-oxid-Gruppierung nicht erhalten bleibt (vgl. Aromatic Amine Oxides by E. Ochai, Elsevier Publishing Comp., New York (1967), 259).
Verwendet man die Verbindung der Formel III und Phosgen als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
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800C ;
NH-HCl Benzol + COCIo 5
IHa.
(Base)
NH-HCl
+ 2 HCl
Verwendet man die Verbindung der Formel IV und Chlorameisensäuremethylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
800C; Chlor-
NH benzol + Cl-CO-OCH, 5
IV
— IVa
HCl
+ CH3OH
IVa
(Base)
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In der Formel II stehen für die gegebenenfalls substituier-
1 P
ten Alkylreste R Lind R vorzugsweise geradkettige oder verzweigte Alky!gruppen mit vorzugsweise 1 bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Methyl-, Äthyl-, n- und iso-Propyl-, n-,iso- xind tert.-Butylrest aufgeführt. Die Alkylreste R1 und R2 können einen oder mehrere, vorzugsweise 1 oder 2 Substituenten enthalten. Als Substituenten stehen vorzugsweise Alkoxygruppen mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen. Beispielhaft seien der Methoxy-, Äthoxy-, n- und iso-Propyloxy-, n-, iso- und tert.-Butyloxyrest aufgeführt .
1 2 Heterocyclische Ringsysteme, die von R und R gemeinsam mit dem Aminstoffatom gebildet werden, enthalten 5, 6 oder 7 Ringglieder. Als weiteres Heteroatom können diese Ringsysteme ein Sauerstoffatom enthalten, das sich im Falle eines 6-Ringes vorzugsweise in p-Stellung zum Stickstoffatom befindet. Beispielhaft seien der Pyrrolidin-, Piperidin- und der Morpholinring aufgeführt.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der Formel II verwendet, in denen R und R^ gleich oder verschieden sein
1 können und für Methyl oder Äthyl stehen oder in denen R
und R gemeinsam mit dem Aminstickstoffatom einen Pyrrolidin- oder Morpholinring oder eine Hexamethyleniminogruppe bilden.
Als Salze der Amidine II kommen vorzugsweise Salze mit anorganischen Säuren, wie die Hydrohalogenide, wie z.B. Hydrochloride und Hydrobromide und Hydrojodide, vorzugsweise Hydrochloride und Hydrobromide, insbesondere die Hydrochloride in Frage.
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Die Alkylgruppen in den verwendeten Chlor ame is ens äur ealkylestern enthalten vorzugsweise 1 "bis 6, insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielhaft seien der Chloramelsensäuremethyl-, äthyl-, n- und iso-propyl-, n-, iso- und tert.-butyl-, η- und iso-pentyl- und n- und iso-hexylester genannt.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Amidine der Formel II werden in bekannter Weise durch die Umsetzung von Z-Amino-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid mit sekundären Aminen in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels bei etwa 3O0C bis etwa 1000C erhalten (vgl. Britische Patentschrift 1 170 387).
Als Beispiele "NC 2
^ R^		 seien O aufgeführt: Y
R2 X-0^NH
N
4/
O		 NH2
C Ί
-NC J -K
3 "3
CTT ^ ft TT
^ -^ —Ν
"C3H7 X CH2-OC2H5
<l
NiH2CH2-O-I-C3H7
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■ο -ο -1O
Die erfindungsgemäß verwendbaren Chlorameisensäurealkylester sind bekannt.
Als Verdünnungsmittel kommen bei der Umsetzung der Amidine der Formel II mit Phosgen oder Chlorameisensäurealkylestern alle inerten organischen Lösungsmittel, bevorzugt unpolare, organische Lösungsmittel, z.B. aliphatisch^ und aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzin, Benzol, Toluol, Chlorbenzol oder Dichlorbenzol in Frage.
Die Umsetzung der Amidine der Formel II mit Chlorameisensäurealkylestern oder Phosgen wird bei Temperaturen zwi-
hen etwa 2( 60°C und 8G°C vorgenommen.
sehen etwa 20°C und etwa 100°C, vorzugsweise zwischen
Die Umsetzung der Amidine der Formel II mit Phosgen oder Chlorameisensäurealkylestern kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung der Umsetzung der Amidine der Formel II mit Phosgen oder Chlorameisensäurealkylestern setzt man pro Mol Amidin der Formel II zweckmäßigerweise mindestens etwa 1 Mol Phosgen oder Chlorameisensäurealkylester ein. Vorzugsweise werden etwa 1 bis etwa 10 Mol Phosgen bzw. 1 bis 2 Mol Chlorameisensäurealkylester verwendet.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird vorzugsweise wie folgt durchgeführt. Man suspendiert das Amidin der Formel II oder sein Salz, vorzugsweise sein Hydrohalogenid, insbesondere sein Hydrochlorid in einem der oben genannten Verdünnungsmittel und leitet bei etwa 6Q0C bis etwa 800C Phosgen in die Suspension ein bzw. fügt den ChlorameisensäureaXkylester zu. Dabei entsteht ein neues isolierbares Zwischenprodukt der allgemeinen Formel (V)
1 9
0 V t
V =0
. in welcher
1 2
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
das bei der Einwirkung ύοώ. organischen oder anorganischen Basen in die-Verbindungen der Formel 1 übergeht.
Das Zwischenprodukt der Form®! Y wird entweder nach üblichen Methoden, z.B. uurch Absaugen, isoliert und mit einer Base umgesetzt oder aber ohne Isolierung mit einer Base umgesetzt.
Als organische Basen kommen hierbei alle primären, sekundären und tertiären Amine wie aliphatische, cycloaliphatische, aromatische, araliphatische, primäre, sekundäre und tertiäre Amine wie z.B. Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Piperidin und Pyridin in Frage. Als anorganische Basen können Alkali- und Erdalkalihydroxyde, Alkali- und Erdalkalicarbonate und Alkali- und Erdalkalihydrogen-
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carbonate wie z.B. NaOH, KOH, Ca(OH)2? Na2CO** NaHCO,, K2C03* KHC03 Verwendung finden.
Wird das Zwischenprodukt der Formel V vor der Reaktion mit einer Base isoliert, wird es zur Umsetzung vorzugsweise in Wasser und/oder einem polaren organischen Lösungsmittel, vorzugsweise einem niederen Alkylalkohol, wie z.B. Methanol, Äthanol, n- und iso-Propanol und/oder n-, iso- und tert.-Butanol gelöst und etwa 1 Mol der Base hinzugefügt. Die Reaktion wird bei etwa -100C bis etwa 500C, vorzugsweise bei etwa 200C bis etwa 30°C durchgeführt. Die Verbindungen der Formel I fallen aus und können abgesaugt werden.
Wird das Zwischenprodukt der Formel V ohne Isolierung mit einer Base umgesetzt, so empfiehlt es sich, das gegebenenfalls noch im Reaktionsgemisch (Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Phosgen) vorhandene überschüssige Phosgen, z.B. durch Erwärmen oder mit Hilfe eines Luftstromes zu entfernen. Das Gemisch wird dann mit Wasser (vorzugsweise etwa der gleiche Anteil Wasser wie organisches Lösungsmittel) versetzt und je Mol der eingesetzten Verbindung der Formel II etwa 1 Mol der Base zugefügt.
Die Reaktion des Zwischenproduktes der Formel V mit der Base wird bei etwa -100C bis etwa 500C, vorzugsweise bei etwa 2O0C bis etwa 300C durchgeführt. Das Reaktionsprodukt der allgemeinen Formel I wird nach den üblichen Methoden, z.B. durch Absaugen isoliert.
Die Verbindungen der Formel I können in üblicher Weise in Salze übergeführt werden. Als Salze der Verbindungen der Formel I seien bevorzugt solche mit physiologisch verträglichen Säuren genannt. Beispiele derartiger Säuren sind die Halogenwasserstoffsäuren, wie z.B. die Chlor- und die
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Bromwasserstoff säure j insbesondere die öhlorwas s er stoffsäure, Phosphorsäure, mono- und bifunktionelle Carbonsäuren und Hydroxycarbonsäuren, wie z.B. Essigsäure, Maleinsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Salicylsäurej Sorbinsäure, Milchsäure, 1,5-Naphthalin-disulfonsäure.
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Die neuen Wirkstoffe (freien Basen und Salze) weisen starke chemotherapeutische, insbesondere antibakterielle Eigenschaften auf. Ihre Wirksamkeit erstreckt sich auf grampositive und gramnegative Bakterien, wobei beispielhaft folgende Bakterienfamilien, Bakteriengattungen und Bakterienarten genannt seien: Enterobacteriaceae, z.B. Escherichiae, insbesondere Escherichia coli, Proteae, z.B. Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Proteus rettgeri, Klebsieila, z.B. Klebsiellaepneumoniae, Salmonelleae, Pseudomonodaceae, z.B. Pseudomonas aeruginosa, Kokken, insbesondere Staphylokokken, z.B. Staphylococcus aureus, Streptokokken, z.B. Streptococcus pyogenes, Enterokokken, z.B. Streptoccoccus faecalis, Mykoplasma , z.B. mycoplasma pneumoniae, Myeoplasma hominis. Die gute Wirksamkeit der neuen Verbindungen ermöglicht ihre Verwendung in der Human- und Veterinärmedizin.
Für die Humanmedizin sind als Indikationen insbesondere durch grampositive und gramnegative Bakterien sowie durch Mykoplasmen hervorgerufene Allgemeininfektionen und Infektionen der ableitenden Harnwege und für die Veterinärmedizin Allgemeininfektionen, die durch gramnegative und grampositive Bakterien sowie durch Mykoplasmen verursacht werden, vorgesehen. Speziell seien die Infektionen der Atmungswege beim Geflügel, insbesondere bei Küken, und die Mastitis der Kühe aufgeführt.
Sie können entweder als solche oder aber in Kombination mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch annehmbaren festen, halbfesten oder flüssigen Trägerstoffen zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten nichttoxischen Trägerstoffen .kommen Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, wäßrige Lösungen, Suspensionen und Emul-
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sionen, nicht wäßrige Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, Sirupe, Pasten, Salben, Cremes, Lotions, Puder und dergleichen in Betracht. Der Begriff "Trägerstoff" umfaßt feste, halbfeste und flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel.
Die therapeutisch wirksame Verbindung oder Verbindungen sollen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein.
Als feste, halbfeste oder flüssige Trägerstoffe seien beispielsweise aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/ Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B. hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylenfettsäureester, Polyoxyäthylenfettalkoholäther, Alkylsulfonate und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose,Stärke und Polyvinylpyrrolidon) und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Diese Stoffe können bei der Formulierung einzeln oder aber in Kombination verwendet werden.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulate, Lösungen und dergleichen selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch Zusätze,
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wie Natriumeitrat und Dicalciumphosphat, Süßstoffe, Farbstoffe und/oder geschmackverbesserno's Stoffe enthalten.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die aus einer oder mehreren Verbindungen der Porn.al T und/oder deren Salzen bestehen oder wenigste... - eine der Verbindungen der Formel I und/oder deren Salze enthalten, wobei der Wirkstoff in Form von Dosierungseinheiten vorliegt.
Dies bedeutet, daß die Zubereitung in Form einzelner Teile vorliegt, von denen jeder eine Dosierungseinheit oder 2, 3 oder 4 Dosierungseinheiten oder 1/2, 1/3 oder 1/4 einer- Dosierungseinheit enthält. Falls es für die Applikation zweckmäßig sein sollte, können die Zubereitungen auch aus anderen Vielfachen oder Bruchteilen einer Dosierungseinheit bestehen und andere Vielfache oder Bruchteile einer Dosierungseinheit enthalten.
Die neuen Verbindungen können in den Formulierungen auch in Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen vorliegen.
Die neuen Wirkstoffe können in üblicher Weise angewendet werden.
Die Applikation erfolgt vorzugsweise oral oder parenteral.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei akuten Allgemeininfektionen Mengen von etwa 5 bis etwa 200 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Gegebenenfalls kann es jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
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von der Art und dem Körpergewicht des zu- behandelnden Objektes, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art und der Formulierung und der Applikation des Arzneimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, zu welchem die
Verabreichung erfolgt.
So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Für die Applikation in der Human- und Veterinärmedizin ist der gleiche Dosierungsspielraum vorgesehen.
Die neuen Verbindungen können auch zur Förderung des Wachstums und zur Verbesserung der Futterverwertung bei Tieren, insbesondere bei der Aufzucht von Jungtieren und Mastvieh, wie z.B. Kälbern, Ferkeln oder Küken verwendet werden.
Die Verabreichung der Verbindungen kann im Futter, über spezielle Futterzubereitungen, über Vitamin- und/oder Mineralsalze enthaltende Zubereitungen, aber auch über das Trinkwasser erfolgeru
Die Gabe der neuen Verbindungen zusammen mit dem Futter bzw. mit Futterzubereitungen und/oder mit dem Trinkwasser ermöglicht die Verhinderung oder die Behandlung von Infektionen sowohl durch gramnegative als auch durch grampositive Bakterien und Mykoplasmen und kann weiterhin zu einem schnelleren Wachstum der Tiere und zu einer besseren Verwertung des Futters beitragen. Als Beispiele für häufig auftretende Tiererkrankungen, die erheblichen wirtschaftlichen Schaden verursachen und die durch die Verabreichung der neuen Verbindungen im Futter bzw. Trinkwasser verhindert oder behandelt werden können, sei außer Allgemeininfektionen die Luftsackinfektion der Küken und die Mastitis der Kühe genannt.
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/sr
Die neuen Verbjadungen werden dem Futter oder dem Trinkwasser vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 1 bis etwa 100 ppm beigemischt.
Die Beimischung der neuen Wirkstoffe zum Futter und/oder Trinkwasser, sowie die Herstellung von Futterkonzentrationen und Vitamin- und/oder Mineralstoffe enthaltenden Zubereitungen unter Verwendung der neuen Wirkstoffe erfolgt nach den üblichen Methoden.
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Die starke antibakterielle Wirksamkeit der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen der Formel I geht aus den folgenden in vitro-Versuchen (Tabelle 2) hervor.
Die minimalen Hemmkonzentrationen wurden im Reihenverdünnungstest bestimmt. Von jeder Keimart wurden 1Cr Bakterien je ml Nährmedium verwendet. Als Nährmedium diente ein Komplettmedium. Die Bebrütungstemperatur lag bei 370C und die Bebrütungsdauer betrug 18 bzw. 24 Stunden.
Die ED>joo bei einmaliger oraler Applikation der Verbindungen der Beispiele 1, 5 und 6 bei der intraperitoneal mit Staphylococcus aureus 133 infizierten weißen Maus betrug etwa 150 mg Wirkstoff je kg Körpergewicht.
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tr· (D
VjJ
CD VJl
NJ O CO 00
Tabelle 2
Minimale Hemmkonzentration (MHK) in /ml Nährmedium
Verbindung
aus Bei
spiel Nr.		 Strepto
coccus
pyoge-
nes W		 Staphylo
coccus
aureus
Flensungen		 Clostridium
tetani botu-
linum		 Escherichia
coli
N 14 A 261		 Pasteu-
rella
multocidi		 Pseudomo-
nas aeru-
ginosa
Bonn N 1		 Proteus
vulga-
ris		 Klebsiella
K 10 8085		 10 Aeromo-
nas Ii-
quefa-
ci ens
1 0,6 2,5 100 0,1 1,25 2,5 1 100 100 1,25 10 5 10 1
2 1,25 1,25 0,1 1 5 10 0,1 100 2,5 10 2,5 100 1
5 10 15 100 10 100 100 10 - - 100 100 100 10 10
6 10 5 100 0,1 10 1 - - 100 15 15 1
Alkali-
genes
faecalis		 Bordetel-
Ia bron-
chisep-
tica		 Mycoplasma
gallisep- bovirhine
ticum MS S 6		 granu-
larum
1 1 10 10 0,1
2 100 10 1 0,1
5 100 100 100 10
6 1 10 10 0,1
Das erfindungsgemäße Verfahren sei anhand der folgenden Beispiele erläutert:
Beispiel 1:
24,7 g (0,1 Mol) Amidin der Formel II, in welcher R1 und
2
R für Methyl stehen, werden in 125 ml Benzol suspendiert und mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis zur Sättigung versetzt« Danach wird bei 800C 2 Stunden lang Phosgen in die Suspension eingeleitet. Das erhaltene gelbe Zwischen-
1 2
produkt der Formel ¥f in welcher R und R für Methyl stehen, wird abgesaugt, in 150 ml Äthanol suspendiert und mit 10 g Triätnylamin versetzt. Dabei entsteht eine rot-violette Lösung, aus der sich nach einiger Zeit rote Kristalle von 1,2-Düiydro-2-oxo-4-dimethylamino-pyrimido-^zi, 5-b7-chinoxalin-5,10-dioxid abschneiden.
Ausbeute: 26 g (95 90, Fp.: 227°C (Zers.); Analyse: C12H11N5O5 (273) ber.: C 52,7 % H 4,0 % N 25,3 % gef.: C 52,4 % H 4,5 % N 25,0 %
Beispiel 2:
Le A 13 185
„18-
209848/1136
14,3 g (0,05 Mol) Amidin der Formel II, in welcher R und R zusammen mit dem Aminstickstoffatom einen Piperidinring bilden, werden in 150 ml Chlorbenzol zusammen mit 6,5 g Chlorameisensäuremethylester 8 Stunden lang bei 8O0C gerührt. Anschließend saugt man ab und löst das erhaltene Zwischenprodukt in verdünnter Natronlauge. Beim Ansäuern mit Essigsäure erhält man 9 g (-58 % der Theorie) 1,2-Dihydro-2-oxo-4-piperidino-pyrimido-/5,5-b7-chinoxalin-5,10-dioxid als rote Kristalle, die nach dem Auskochen in Alkohol bei 264°C unter Zersetzung schmelzen. Analyse: C15H15N5O3 (313)
Ber.: C 57,5 % H 4,8 % N 22,3 % Gef.: C 57,5 % H 5,2 % N 22,1 %
Analog Beispielen 1 und 2 sind erhältlich:
Beispiel
Nr.:
.R
N'
Farbe
Zersetzungspunkt (C)
Ausbeute (% der Theorie)
rotbraun
188-89
4 O 185 rotbraun 188 68
5 O rotbraun 193-95 71
6 rot 184-85 79
Le A 13 19 -
20 98 48/1 136

Claims (6)

  1. Patentansprüche:
    Verfahren zur Herstellung von 1,2-Dihyd.ro-2-oxo-4-d.ialkylamino-pyrimido-/5,5-b7-chinoxalin-5,10-d.i -N- oxiden der allgemeinen Formel
    in welcher
    1 2
    R und R gleich oder verschieden sein können
    und für gegebenenfalls substituierte Alkylreste stehen oder
    in welcher
    1 2
    R und R zusammen mit dem Aminstickstoffatom
    einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff enthalten kann,
    und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Amidine der allgemeinen Formel
    worin
    1 2
    R und R die oben angegebene Bedeutung besitzen,
    Le A 15 185 - 20 -
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    oder deren Salze mit Phosgen oder Chlorameisensäurealkylestern in einem Verdünnungsmittel im Temperaturbereich von etwa 20°C bis etwa 100°C umsetzt und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls nach ihrer Isolierung in Gegenwart eines Verdünnungsmittels bei Temperaturen von etwa -100C bis etwa 5O0C mit einer Base umsetzt und aus der erhaltenen freien Base gegebenenfalls ein Salz herstellt.
  2. 2. 1,2-Dihydro-2-oxo-4-dialkylamino-pyrimido-/5 f 5-b7-chinoxalin-5,10-di-N-oxide der allgemeinen Formel
    in welcher
    1 2
    R und R gleich oder verschieden sein können
    und für gegebenenfalls substituierte Alkylreste stehen oder
    in welcher
    1 2
    R und R zusammen mit dem Aminstickstoffatom
    einen 5- bis 7-gliedrigen Ring bilden, der als weiteres Heteroatom Sauerstoff enthalten kann,
    und ihrer Salze.
  3. 3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1,2-Dihydro-2-oxo-4-dialkylamino-pyrimido■
    Le A 13 185 - 21 -
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    ,5-hj-ch±aoyzalin~^} 10-di-N-oxid und/oder dessen Salz gemäß Anspruch 2«
  4. 4. Verfahren zur Herstellung von antibakteriellen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man 1,2-Dihydro-2-oxo--4-dialkylam:iJlo-pyrimido-/4\ S-bZ-chinoxalin·-^, 1 0-di-N-oxide und/oder ihre Salze gemäß Anspruch 2 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.
  5. 5» Verwendung von 1,2-Dihydro-2-oxo-4-dialkylamino~pyrimido-/4" 1 5-b7-chinoxalin-5,10-di-N-oxideii und ihren Salzen gemäß Anspruch 2 zur Förderung des' Wachstums und zur Verbesserung der Futter verwertung bei Tieren.
  6. 6. Tierfutter, Tierfutterkonzentrate, Vitamin- und/oder Mineralsalze enthaltende Zubereitungen, die für eine orale Verabreichung bei Tieren geeignet sind, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einem 1,2-Dihydro-2-oxo-4-dialkylamino-pyriiaido-^5,5-h7-chin-· oxalin-5,1O-di-N-oxid und/oder dessen Salz gemäß Anspruch 2.
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