DE2116903A1 - 3-Guanidinoalkyl-thiophene - Google Patents

Description

CIBA-GEIGY AG, BASEL (SCHWEIZ)

Case SU 559/1+2/E

DEUTSCHLAND

3-Guanidinoalkyl-thiophene.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3-Guanidinoalkyl-thiophene der allgemeinen Formel I

■R,

n^H2n—T N=C-

(D

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worin jeder der Reste R, und FU Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet, jeder der Reste R₇, und Rh für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste R₁- und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder die Reste R^ und Rg zusammen für .Niederalkylen stehen, durch welches die daran gebundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und η eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und ihre Salze. Die Niederalkylreste R, bis Rg bedeuten in erster Linie Methyl, aber auch z.B. Aethyl, n- oder 1-Propyl oder -Butyl. Ein Niederalkylenrest R₅- + R^- ist vorzugsweise 1,2-Aethylen oder 1,3-Propylen, aber auch ZoB. 1,2-Propylen, 1,2=* 1,3-, 1,4- oder 2,3-Butylen.

Ein Halogenatom R, oder R„ ist in erster Linie Chlor oder Brom, aber auch z.B. Fluor.

Der Alkylenrest C Hp bedeutet vorzugsweise Methylen oder Aethyliden, aber auch z.B. einen für die Gruppe R₁- + Rg genannten Alkylenrest.

Der Ausdruck "nieder" definiert im Zusammenhang mit den oben oder nachfolgend genannten organischen Resten oder Verbindungen, solche mit höchstens 7* vorzugsweise 4 Kohlenstoffatomen.

Salze der 3-Guanidinoalkyl-thiophene sind Säureadditionssalze. Geeignete Säuren zur Bildung von Säureadditionssalzen, insbesondere pharmazeutisch verwendbaren Säureadditionssalzen sind z.B. anorganische

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oder organische Säuren, wie starke Mineralsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder Perchlorsäure, organische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie aliphatische oder aromatische Carbonoder Sulfonsäuren, z.B. Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, . Glykol-, Milch-, Apfel-, Wein-, Zitronen-, Ascor-Mn-, Malein-, Hydroxymalein- oder Brenztraubensäure; Phenylessig-, Benzoe-, p-Amino-benzoe-, Anthranil-, p-Hydroxybenzoe-, Salicyl- oder ρ-Amino-salicylsäure, Embonsäure, Nikotinsäure, Methansulfon-, AethansuLfon-, Hydroxyäthansulfon-, Aethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfon-, Toluolsulfon-, Naphthalinsulfonsäuren, Sulfanilsäure;. Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung zeigen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere hypotensive und antihypertensive Effekte. Diese Wirkungen können in Tierversuchen, vorzugsweise an Säugetieren, z.B. Hunden, nachgewiesen werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können enteral oder parenteral, z.B. oral (oder direkt in das Lumen des Dünndarms) oder intravenös, z.B. als Gelatine-Kapseln oder in Form von wässrigen Lösungen oder Suspensionen, verabreicht werden. Man verwendet dabei Dosen zwischen ungefähr 0,5 und 50 mg/kg/Tag, vorzugsweise 1 und 10 mg/kg/Tag, insbesondere un-

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gefähr 3 mg/kg/Tag. Die senkende Wirkung auf den Blutdruck wird entweder an anasthetisierten normotensiven Hunden nach intravenöser Verabreichung der Wirksubstanz oder an unanasthetisierten, renal hypertensiven Hunden nach oraler Verabreichung des Mittels, wie z.B. yon A.J. Plummer, in Medicinal Chemistry VE (1967)* Antihypertensive Agents, S. 67 (Academic Press Inc., N.Y.) beschrieben, registriert.

Die neuen Verbindungen der Erfindung sind dementsprechend wertvolle antihypertensive Mittel, und sie können z.B. zur Behandlung der primären oder sekundären Hypertension, wie der essentiellen oder renalen Hypertension verwendet werden. Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch als Zwischenprodukte in der Herstellung von anderen Produkten, insbesondere von pharmakologisch wirksamen Verbindungen, Verwendung finden.

Besonders wertvoll im Hinblick auf ihre pharma kologischen Wirkungen sind die Verbindungen der Formel I, in welcher jeder der Reste R, und Rp Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeutet, jeder der Reste R^ urd R^ für Wasserstoff steht, jeder der Reste R_n. und R^- Wasserstoff oder Alkyl bedeutet, oder R,- und R,- zusammen für Alkylen stehen, durch welches die daran gebundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome ^etrennt cind, wobei die genannten Alkyl- und Alkylenresto höchstens 4 Koh lenstoff a tome aufweisen, und η 1,2 odor "5 bedeutet, und . *T098U/1 99 1

ihre pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze.

Insbesondere wertvoll in Bezug auf ihre pharmakologischen Wirkungen sind Verbindungen der Formel II

-CH NH—C

\ J

■n M id

worin jeder der Reste R„ und Rn Wasserstoff, Methyl oder Chlor, aber auch Brom, bedeutet, jeder der Reste R_n, R₁₀ und R₁₁ für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R₁₀ und R,., zusammen 1,2-Aethylen bedeuten, insbesondere das l-(3-Thenyl)-2,3-dimethylguanidin, und die pharmazeutisch anwendbaren Säureadditionssalze dieser Verbindungen, welche an renal hypertensiven Hunden besonders starke, ungefähr einen Tag andauernde, antihypertensive Wirkungen aufweisen.

Die neuen Verbindungen werden nach an sich bekannten, zur Herstellung von substituierten Guanidinen geeigneten Methoden, z.B. dadurch hergestellt, dass man

a) ein 3-Aminoalkyl-thiophen der Formel III

■^Ri

ORiGfNAL

oder dessen Salze, mit einer Verbindung der Formel IV

N Χ·

oder deren Salzen, worin X den Rest R^ bedeutet oder X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, oder Y einen abspaltbaren Rest, wie einen Niederalkylmercapto-, Niederalkoxy- oder einen Pyrazolrest bedeutet, oder für eine Amino- oder Niederalkylaminogruppe steht, umsetzt oder

b) eine Verbindung der Formel V

(V)

oder ihre Salze, worin Z eine der Gruppen -CN, -CONRkR₁- ,

I 1

n- 5' ^ilvy " ~ ""6

RO—C = NR₆ oder RS C =

bedeutet, worin R für Niederalkyl steht und jeder der Reste

R,., R_n- und R^ die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit 4 p D

einer Verbindung der Formel HNR¹R", worin jeder der Reste R¹ und R" Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ammonolysiert oder aminolysiert, oder

c) in einer Verbindung der Formel VI

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_(VI)

oder in ihren Salzen, worin η' 1, 2 oder 3 bedeutet, und ie anderen Symboie—die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe reduziert, oder d) eine Verbindung der Formel VII

(VII)

worin X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeu tet, mit einem Guanidin der Formel VIII

J.1

N = C N R₁

^R6 ^R5

oder seinen Salzen, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt.

Verbindungen der Formel IV sind beispielsweise S-Nieder alkylisofchioharnsT-offe, z.B. S-Methyl-, S-Aethyl-, S-Propy] oder S-Buiylj^thioharnstoffe, O-Niedcralkyl-

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isoharnstoffe, z.B. 0-Methyl- oder O-Aethylisoharnstoffe, Cyanamide, 1-Guanyl-pyrazole oder Guanidine, oder deren Salze, besonders solche mit anorganischen Säuren, z.B. Halogenwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure oder vorzugsweise Schwefelsäure. Die 1-Guanyl-pyrazole können auch im Kern Substituenten aufweisen, z.B. eine Niederalkylgruppe in 3- und/oder 5-Stellung enthalten. Von den oben genannten Verbindungen der Formel IV werden vorzugsweise die verätherten Isothioharnstoffe oder Isoharnstoffe in der Reaktion a) verwendet.

Die in der VerfahrensVariante b) bevorzugten Aether

der Formel V, d.h. Verbindungen in welchen Z die Gruppe RO-C-NR,-

oder RS-C=NRg darstellt, sind Niederalkyläther, z.B. Methyl-, Aethyl-, Propyl- oder Butyläther. Der zur Ammonolyse verwendete Ammoniak oder das primäre oder sekundäre Amin der Formel HNR¹R" kann auch während der verfahrensgemässen Reaktion von entsprechenden Salzen oder Additionsprodukten, z.B. Ammoniumsulfat, Methylammonium-aoetat oder Hexamethylentetramin, freigegeben werden.

Die Reaktion gemäss der Verfahrensvariante c) kann mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden, Vv'ie Borhydriden oder "orsugsweise Alkalimetall-· odor Erd- ?.".!!·:.«.Ii*;:·"-, '11 ■-J■:■ -.- \ ni-rilr/or-ideri. ζ.Γ. Dl thi ^::.:.^r. ■ ,. !Iatriunod'".³l" I^v*a."cii :-b^; "..i;!·: J v;·* ! ; Lumhydri 1 dm··" ir r-i-n.U r\ v;-:/""lo-r. G^r-:- 1 .·..'ι!' .11 -Z 1>-"l'i":·-'. i' ..!.''-¹Ii >■';<-Γ·ίϊΐ.η< · ^{v ;}: -. "■■!. ^: i !·> : rl:' i\ .- -'. .,·.· ^. '_it

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. z.B. Aluminiumchlorid,, verwendet werden.

Die reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe X in den Ausgangsstoffen der Verfahrensvariante d) der Formel VII ist z.B. mit starken anorganischen Säuren, wie Halogenwasserstoffsäuren, z.B. Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, .oder Schwefelsäure, oder,insbesondere mit organischen Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, z.B. Methan-, Aethan- oder p-Toluolsulfonsäure, verestert. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart von Kondensationmitteln, z.B. Alkali metallcarbonaten oder -bicarbonaten oder tertiären Stickstof f basen, durchgeführt.

Die erhaltenen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können nach an sich bekannten Methoden ineinander übergeführt werden. So kann man ein unsubstituiertes Guanidin durch Aminolyse mit Mono- oder Di-niederalkylaminen, analog zur Reaktion b), substituieren.

Je nach den Verfahrensbedingungen erhält man die Enstoffe in freier Form oder in der Form ihrer Salze. Eine erhaltene freie Base kann in ein entsprechendes Säureadditionssalz, z.B. durch Umsetzung mit anorganischen oder organischen Säuren, vorzugsweise pharmazeutisch anwendbaren Säuren oder mit entsprechenden Anionaiiaoauseh-o-rn, und Isolierung des ^;owunechten ScAy.ors, her^t,;. r.ellt worden. Ein er-

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, r,-i-n. * 109a U/ 1991

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Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, z.B. die Pikrate, können auch zur Reinigung der erhaltenen freien .Verbindungen dienen, indem man die freie Base in Salze überführt, diese abtrennt und aus den Salzen- wiederum die freien Basen freimacht.

Infolge der engen Beziehung zwischen der neuen Verbindung in freier Form und in Form ihrer Salze sind im Vorausgegangenen und nachfolgend unter der freien Verbindung sinn- und zweckgemäss gegebenenfalls auch die entsprechenden Salze zu verstehen.

Erhaltenen Isomerengemische können nach an sich bekannten-Methoden, z.B. durch fraktionierte Destillation, Kristallisation und/oder Chromatographie, in.die einzelnen Isomeren getrennt werden. Racemische Produkte können in analoger Weise z.B. durch Auftrennung ihrer diastereomeren Salze, wie durch fraktionierte Kristallisation der d- oder b-Tartrate, in die optischen Antipoden aufgetrennt v/erden.

Die oben genannten Reaktionen werden nach an sich bekannten Methoden, in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, vorzugsweise in solchen, welche gegenüber den Reagenzien inert sind und diese lösen, Katalysatoren, ?'ondensations- oder Neutrallsationsrnitteln und/oder· Ln inert~n Atmosphären, bei normalem oder erhöhtem Dri-.ci:, \i ' ->■- iVMiIa.r,

1 0 9 B 4 4/199] 3AD

oder Sulfonsäuren mit anorganischen oder organischen Basen, z.B. Alkali- oder Erdalkalimetall-hydroxyden, -carbonaten oder -bicarbonaten oder mit Stickstoffbasen, wie Tri-nieder;;lkyla::Jnen oder Pyridin, neutralisiert werden.

Die Erfindung betrifft auch diejenigen Ausführungsformen des Verfahrens, nach denen man von einer auf irgendeiner Stufe des Verfahrens als Zwischenprodukt erhältlichen Verbindung ausgeht und die fehlenden Verfahrensschritte durchführt, oder bei denen man die Ausgangsstoffe unter den Reaktionsbedingungen bildet oder bei denen die Reaktionskomponenten gegebenenfalls in Form ihrer Salne oder reaktionsfähigen Derivate verwendet.

So kann man in der Verfahrensvariante a) das verwendete Cyanamid in situ ausgehend von einem Nitrosoguanidin, z.B. Methylcyanamid aus l-Nitroso-3-methylguanidin, herstellen.

Die Ausgangsstoffe sind bekannt oder können, falls sie neu sind, nach ar. sich bei-: ar nt en Methoden oder gemäss den in den Beispielen illustrierten Methoden hergestellt -».-erden. Pie Ausgangsstoffe der VerfahrensvarJ anten b) und c) L-:.iiC neu und i^;ie bilden euch einen Gegenstand der VOi"-1:.^:: ■;. ~:..-:"ten Zrfi:..*ung. Sie können auslohend von e:r\em cnt-':r;-"c-e: - "·'-:■"" ^v.--t-.L'rrsl *;hJ r-Dhen öxxroh Halve;- er-ioriinsr ml⁴:

inü

vorzugsweise Bromierung mit N-Brom-succinimid, hergestellt werden. Das erhaltene 3~(^a~Halogenalkyl)-thiophen wird dann entweder mit Ammoniak, R^-NEL· oder vorzugsweise mit einem Alkalimetall-, z.B. Kalium-phthalimid umgesetzt und das erhaltene N-substituierte Phthalimid zu den entsprechenden 3~(tt-Aminoalkyl)-thiophenen hydrolysiert oder hydrazinolysiert.

Die genannten 3 - (cc-Halogenalkyl)-thiophene können auch durch Reduktion von 3~Alkanoyl-thiophenen mit einfachen oder komplexen Leichtmetallhydriden und Veresterung der erhaltenen Alkohole mit reaktionsfähigen Derivaten entsprechender Säuren, z.B. mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden oder -oxyhalogeniden, hergestellt werden. Die erhaltenen ~5-(a-Halogenalkyl)-thiophene können auch mit Alkalimetallcyaniden umgesetzt und die erhaltenen Nitrile z.B. mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie Wasserstoff in Gegenwart von Raney- Nickel, oder mit den genannten komplexen Leichtmetallhydriden, z.B. Lithiumaluminiumhydrid, zu 3"φ-Aminoalkyl )-thiophenen reduziert werden.

Die vorher genannten 3~(^a~Aminoalkyl)-thiophene können auch durch Reduktion, z.B. durch katalytische Hydrierung, von Oximen, welche man aus den oben genannten 3~ Alkanoyl-thiopherien erhalten kann, hergestellt werden.

Die erhaltener) 3~(^σ-- ~>Φ:Γ β-Aminoaryl )--^;-hio-I-h-.-nck"nnon iia^L an ^j oh bekannten Γ,<.·\ hod^n, ;-.Ρ. duiv·}.

44/1991 SAD ORIQINAL

Umsetzung mit Natrium-nitrit in einem sauren Medium, und Hydrolyse des erhaltenen Diazoniumsalzes durch Erwärmen seiner wässrigen Lösung bis zur Stickstoffentwicklung, in die entsprechenden 3~(a- oder 3-Hydroxyalkyl)-thiophene umgewandelt werden. Diese können wie oben beschrieben, mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden, in die Halogenide übergeführt' werden, welche durch Umsetzung mit Alkalimetallcyaniden und nach Reduktion der erhaltenen Nitrile, die 3~(7~ oder δ-Aminoalkyl)-thiophene ergeben.

Erhaltene primäre Amine können durch Umsetzung mit reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der Formel PU-OH, z.B. mit ihren Estern mit starken Mineral- oder Sulfonsäuren, z.B. Halogenwasserstoffsäuren, wie Chlor-, Bromoder Jodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, oder einer Niederalkan- oder Benzolsulfonsäure, wie Methan-, Aethan- oder p-Toluolsulfonsäure, in die entsprechenden sekundären Amine übergeführt werden.

Die erhaltenen 3-Aminoalkyl-thiophene können in die Ausgangsstoffe der VerfahrensVariante b) umgewandelt werden. Man setzt z.B. die 3"Amino-Verbindungen mit Cyanhalogeniden, Isocyanaten oder Isothiocyanaten um, und veräthert gegebenenfalls die erhaltenen Harnstoffe oder Thioharnstoffe mit reaktionsfähigen Estern von Alkanolen, z.B. mit den oben genannten Estern, zu O-Alkyl-isoharnstoffen oder S-Alkyl-iaothioharnstoffen.

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Die Ausgangsstoffe der VerfahrensVariante c) können wie folgt hergestellt werden:

Man hydrolysiert zuerst die oben genannten Nitrile mit starken Säuren oder Alkalien, z.B. Schwefeisäure oder Kaliumhydroxyd in wässrigen Glykolen, zu den entsprechenden Thienyl-(3)-alkansäuren oder ihren Salzen und führt diese in ihre reaktionsfähige funktionelle Derivate, wie in ihre Halogenide, z.B. durch Umsetzung der Säuren, mit Thionyl- oder Phosphorhalogeniden, über. Die erhaltenen Säurehalogenide werden dann mit entsprechenden Guanidinen, welche mindestens ein an ein Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom aufweisen, umgesetzt. Thienyl-3-carbonsäuren können ausgehend von oben genannten primären 3"(a-Hydroxyalkyl)-thiopheneri, nämlich 3"HydiOxymethyl-thiophenen, durch Oxydation, z.B. mit Schwermetalloxyden, -säuren oder ihren Salzen, y;ie Chromtrioxyd, Chrom- oder Permangansäure oder Kaliurnpermanganat, hergestellt werden.

Die in der VerfahrensVariante d) verwendeten Ausgangsstoffe können ausgehend von oben genannten Thienyl-(3)-alkanolen durch Ueberführung der freien Hydroxygruppe in eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe erhalten werden. Man verwendet dazu die oben für die Veresterung eines Alkohols R-.-0H verwendeten starken anorganischen oder insbesondere Sulfonsäuren, wie Niederalkan- oder Ben^olsulfonsäure, z.B. Methan-, Aethan- oder p-Toluolsulfonsäure.

■ 1Q9@44M991

Dio phar.r.akolcgiseh verwendbaren Verbindungen dor vorliegenden Erfindung können z.B. zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten verwendet werden, welche eine wirksame Menge der Aktivsubstanz zusammen oder im Gemisch rr.it anorganischen oder organischen, festen oder flüssigen, pharmazeutisch verwendbaren Trägerstoffen enthalten, die sich zur enteralen oder parenteraien Verabreichung eignen. Vorzugsweise verwendet man Tabletten oder Gelatinekapseln, welche den Wirkstoff zusarr-men mit Verdünnungsmitteln, z.B. Laktose, Dextrose, Sukrose, Mannitol, Sorbitol, Cellulose und/oder Glycin, und Schmiermitteln,' z.B. Kieselerde, Talk, Stearinsäure oder Salze davon, wie Magnesium- oder Calciumstearat, und/cder Polyäthylenglykol,aufweisen; Tabletten enthalten ebenfalls Bindemittel, z.B. Magnesiunialuminiumsilikat, Stärken, wie Mais-, Weizen-, Reis- oder Pfeilwurzstärke, Gelatine, Traganth, Methy!cellulose, Natriumearboxyrnethylcellulose und/oder Polyvinylpyrrolidon, und, wenn erwünscht, Sprengmittel, z.B. Stärken, Agar, Alginsäure oder ein Salz davon, wie Natriumalginat, und/cder Erausemischungen, oder Adsorptionsmittel, Farbstoffe, Goschinackstoffe und Süssmittel. Injizierbare Präparate sind vorzugsweise isotonische wässrige Lösungen od.?r ί-υ^Γ-τ.Γ-'.-νη-ΐη, Suppcsitorien in err-ter Linie Fetternul- ιΐί'.ΐ::". ι.-Λ-'ν - ;o' :·;:.:-ι.-:ι. Die rlv\y:\-\,:^-r:-irol.-n ?r?iparc?te

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vier-, Stabilisier-, Netz- und/oder Emulgiermittel, Löslichkeitsverniittler, Salze zur Regulierung des osrnotischen Druckes und/oder Puffer enthalten. Die vorliegenden pharmazeutischen Präparate, die, wenn erv.'ünscht, v/eitere pharmakologisch v.^rertvolle Stoffe enthalten können, v/erden in an sich bekannter V/eise, z.B. mittels, konventioneller Misch-, Granulier- oder Dragierverfahren, hergestellt und^ enthalten P von etwa 0,1$ bis etwa 75$^ insbesondere von etwa 1$ bis etwa 50^ des Aktivstoffes.

Die folgenden Beispiele dienen zur Illustration , der Erfindung. Temperaturen werden in Celsiusgraden angegeben. *

1 0 Sf 8 4 4 / 1 9 9 1

Beispiel 1 :

Ein Gemisch von 6,78 g 3-Thenylamin, 8,34 g 2-MethyI-2-isothioharnstoff-hemisulfat und 65 ml Wasser wird unter Rühren 6 Stunden bei 100 erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird nachher 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Aethanol trituriert und aus einem Gemisch von Methanol und Aethanol umkristallisiert. Man erhält das 3-Thenyl-guanidin-hemisulfat der Formel

-CH_p—NH

^j .1/2 H₂SO₄

HN = C - NH₂

welches bei 197 - I98⁰ schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 50 g 3-Methylthiophen, 150 ml Benzol und 1 g Benzoyl-peroxyd wird unter Rühren unter Rückfluss gekocht, innerhalb von 12 Minuten mit einem Gemisch von 8l,2 g N-Brom-succinirnid und 1 g Benzoyl-peroxyd versetzt und 4 Minuten weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in einem Eisbad gekühlt, der erhaltene Niederschlag abfiltriert, der Rückstand mit Benzol gewaschen und das Filtrat eingedampft.

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Der Rückstand wird destilliert und die bei 68 - 77°/ 2,2 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 3*Thenylbromid.

Eine Lösung von 5 S 3-Thenyl-bromid in 5 ml Dimethylformamid wird tropfenweise zu einem Gemisch von 5,7 g Phthalimid-kalium und 20 ml Dimethylformamid, unter Rühren in einer Stickstoffatmosphäre, zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur gemischt, dann mit 75 ^ml Chloroform versetzt und auf 100 ml Wasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt und die wässerige Schicht mit Chloroform extrahiert. Die vereinigten organischen Lösungen werden mit 80 ml 2-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Diäthyläther triturlert. Man erhält das N-(j3-Thenyl)-phthalimid, welches bei I30 - I32 schmilzt.

Ein Gemisch von 85,^ g N-(3~Thenyl)-phthalimid, 50 ml Hydrazin-hydrat und I500 ml Methanol wird 3j5 Stunden unter Rühren unter Rückfluss gekocht und während dieser Zeit mit 1000 ml Methanol verdünnt. Das Raktionsgemisch wird abgekühlt, mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt und 1,5 Stunden unter Rückfluss weiter gekocht. Das Gemisch wird nach Abkühlen filtriert, der Rückstand mit Methanol gewaschen und das; Piltrac unter vermindertem Druck eLngedarnpf t;. :er· Rüok-

10 9 8 4 4/1991 SAD

stand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch filtriert, das FiItrat mit 6-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Natriumcarbonat gesättigt. Das Reaktionsgemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert, eingedampft und der Rückstand destilliert. Die bei 65 - 67 /3 mm Hg siedende Fraktion ist das 3-Thenyl-amin.

Beispiel 2 :

Man gibt 10^-ige Schwefelsäure unter Kühlung zu 12 g l-(3-Thenyl)-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff bis der pH-Wert von 4,5 erreicht wird. Das Gemisch wird dann mit 60 ml einer 4O£?-igen wässrigen Methylaminlösung und 60 ml Methanol versetst und unter Stickstoff 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol trituriert und aus einem Methanol-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Thenyl)-2,3-dimethylguanidin-hemisulfat der Formel

-CH₀-NH-C-NHCH-.

Il \ i/₂

N-CH-.

welches bei ;C71 - 27?° (unter Zersetzung) schmilzt. Sein Heniihyira*. ,: .Ί::ιύΙ?Λ box Γ1Γ⁰ (unter Zersetzung).

109844/1991 sad o«_eiNAL

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 11,3 S 3""Thenylamin in 75 ml Diäthyläther wird innerhalb 5 Minuten, unter Rühren, mit 7* 3 g Methylisothiocyanat in 25 ml Diäthyläther versetzt. Nach 2 Stunden wird die obenstehende Lösung dekantiert, der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und die Wasehflüssigkei-ten werden auch dekantiert. Man erhält den l-(3-Thenyl)-3-methyl-thioharnstoff, welcher bei 68 - 71 schmilzt.

' Ein Gemisch von 18,6 g l-(3-Thenyl)-3~methyl-thioharnstoff, 12,5 ml Methyljodid und 100 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft." Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(3-Thenyl)-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff -hydrojodid, welches bei 146 - 147° schmilzt. Das Produkt wird in Wasser aufgenommen, mit 20 g Natriumcarbonat versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält die entsprechende freie Base.

Beispiel 3 ^:

Ein Gemisch von 6,78 g 3-Thenylamin, 9* 9 g 2-Methyl· mercapto-imidazolin-hemisulfat und 65 ml Wasser wird unter Rühren 6 Stunden bei 100 erhitzt und über Nacht bei Zimmertemperatur stellen gelassen. Das Reaktionsgerr.3 sch wird eingedampft, dor Rüel·:::!.raid in he Ipso τ; Methanol aufgenommen, die T" ,;:,-· !¹H-V-:.:--" ■-■-.: •^--: J-Mj-.;- v. v._t\.\ 1.. er»o] : r .\? verdünni-.

Der nach Eiskühlung erhaltene Niederschlag wird abfiltriert, der Rückstand mit Aethanol trituriert und wieder aus einem Methanol-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das l-(3-Thenyl)-2,3-äthylenguanidin-hemisulfat der Formel

-CH₂-NH

welches bei 183 - I89⁰ schmilzt.

Beispiel 4 :

Man gibt 10^-ige Schwefelsäure zu 10 g l-(2,5-Dichlor-3-thenyl)-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff bis der pH-Wert der Lösung 5 ist. Das Gemisch wird mit 60 ml einer 40$-igen wässrigen Methylaminlösung und 100 ml Methanol versetzt, dann l8 Stunden bei 90° gerührt und eine Stunde unter Rückfluss in einer Stickstoffatmosphäre gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol trituriert und aus Wasser umkristallisiert. Man erhält das l-(2,5-Dichlor-3-thenyl)-2,3-dimethylguanidinhemisulfat der Formel

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Cl-

-CH₂-NH-G-NHCH

I .1/2 HSO,

»Τ /-ITT ^t- «

N-CH

welches bei 28θ (unter Zersetzung) schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 10 g 2,5-Dichlor-3-thenylchlorid_i 7 g Hexamethylen-tetramin und 80 ml Chloroform wird 4 Stunden bei 45 gerührt und unter vermindertem Drmek eingedampft. Man erhält das l-(2,5-Dichlor-3-thenyl)-hexametliylen-tetrammonium-chlorid, welches bei 205 - 207 unter Zersetzung schmilzt.

Ein Gemisch von 10,6 g 1-(2,5-Dichior-3-then jl)-hexamethylen-tetrammoniumchlorid, 40 ml konzentrierter Chlorwasserstoffsäure und 50 ml Methanol wird 50 Minuten unter-Rückfluss gekocht, bei Normaldruck konzentriert und !unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird In Wasser aufgenommen, das Gemisch mit 6-normaler wässriger Hatriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Natriumcarbonat gesättigt. Das Gemisch wird mit Diäthyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 90 - 91 /1*7 am Hg siedende' Fraktion aufgefangen. Man erhält das 2,5-M.chlor-3-thenylamln. ■

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Ein Gemisch von 10 g 2,5-Dichlor-3-thenylamin, 4 g Methylisothiocyanat und 75 ml Diäthyläther wird 1,5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und über Nacht stehen gelassen. Der nach Reiben der Gefässwand erhaltene Niederschlag wird filtriert und mit Diäthyläther gewaschen. Man erhält das l-(2,5-Dichlor-3-thenyl)-3-methyl-thioharnstoff, der bei 98 - 100° schmilzt.

..._ Ein Gemisch von l-(2,5-Dichlor-3-thenyl)-3-

methyl-thioharnstoff, 5,4 ml Methyljodid und 50 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in einer minimalen Menge heissem Isopropanols aufgenommen, die Lösung auf Zimmertemperatur gekühlt, filtriert und das FiItrat in Eis gekühlt, Der erhaltene Niederschlag wird mit kaltem Isopropanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält das l-(2,5-Dichlor-3-thenyl)-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff-hydrojodid, welches bei 118 - II9 schmilzt. Das Produkt wird in Wasser aufgenommen, die Lösung mit Natriumcarbonat gesättigt und mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält die entsprechende freie Base.

Beispiel 5 ϊ

Herstellung von 10 000 Tabletten rr.it einer;: Gehalt: von ¹SO nit- der aktiven Substanz:

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Bestandteile :

l-(3-Thenyl)-2,3-dimethylguanidin-hemisuifat 500 g

Milchzucker I706 g Maisstärke 90 g

. Polyäthylenglykol 6OOO 90 g

Talkpulver 90 g Magnesiumstearat 24 g Gereinigtes Wasser q.s.

Verfahren:

Sämtliche Pulver werden mit einem Sieb von 0,6 mm Maschenweite gesiebt. Der Wirkstoff wird dann mit Milchzucker, Talk, Magnesiumstearat urid mit der Hälfte der Stärke in einem geeigneten Mischer vermischt. Die andere Hälfte der Stärke wird in 45 ml Wasser suspendiert und die Suspension zur siedenden Lösung von Polyäthylenglykol in I80 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene' Paste wird zu den Pulvern zugegeben und, gegebenenfalls unter Zugabe einer weiteren Wassermenge, granuliert. Das Granulat wird über Nacht bei 35 getrocknet, durch ein Sieb von 1,2 mm Maschenweite getrieben und zu Tabletten von 7,1 mm Durchmesser, welche eine Bruchrille aufweisen, gepresst.

Beispiel 6 :

Man gibt 1,6 g Schwefelsäure zu 6,7 g l-[l-(3-Thieny])-äthy]]-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff und stellt

1098U/ 1991

den pH-Wert mit einer geringen Menge wässeriger Natriumhydroxydlösung auf 6,2 ein. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 30 ml einer 40$-igen wässrigen Methylaminlösung und 50 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 20 Stunden in einer Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol trituriert und aus einem Methanol-Isopropanolgemisch umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(3-Thienyl)-äthyl]-2,3-dimethylguanidin-hemisulfat der Formel

^H-NH-C-NHCH '

I .1/2 H₂SO₄

N-CH

welches bei I96 - 200° (unter Zersetzung) schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 3*6 g Lithiumdraht und 100 ml Diäthyläther wird langsam, bei einer Temperatur von -10°, mit 34,4 g Butylbromid versetzt. Man lässt das Gemisch auf 0-10 erwärmen und lässt es 2 Stunden bei dieser Temperatur stehen. Die Lithiumrückstände werden abfiltriert. Das Piltrat wird auf -70⁰ gekühlt und mit einer Lösung von 32,6 g 3-Bromthiophen in 100 ml Diäthyläther versetzt. Das Reaktionsgemisch wird 10 Minuten gerührt und die Lösung mit 20 g Ν,Ν-Dimethylacetamid in 50 ml Diäthyläther

109844/1991

versetzt. Das erhaltene Gemisch wird eine Stunde bei -70 gerührt, auf Eis gegossen, mit konz. Chlorwasserstoff säure angesäuert und die Schichten getrennt. Die organische Schicht wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält das 3-Acetylthiophen, welches bei 77 - 90 /2., 8 mm Hg siedet.

Ein Gemisch von 5*8 g 3-Acetylthiophen, 8,3 g 0-Methyl-hydroxylamin-hydrochlorid, 25 ml Pyridin und 40 ml Aethanol wird l6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann gekühlt und mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformlösung wird mit verdünnter wässriger Chlorwasserstoffsäure und Wasser gewaschen und getrocknet. Nach Eindampfen der Chloroformlösung erhält man das Ölige O-Methyl-3-acetylthlophen-oxim.

Ein Gemisch von 17,9 S 0-Methyl-3-acetylthiο-phen-oxim und 100 ml Tetrahydrofuran wird bei -10 mit 300 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Man lässt das Reaktionsgemisch auf Zimmertemperatur erwärmen und kocht es dann zwei Stunden unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch vor- ., sichtig mit 50 ml Aethanol und dann mit Chlorwasserstoffsäure in Essigester bis zur sauren Reaktion versetzt. Das Gemisch wird unter vermindertem Druck eingedampft und der

109844/1901

Rückstand mit Diäthyläther und Wasser geschüttelt. Die wässrige Schicht wird mit 6-normaler wässriger Natrium hydroxydlösung besisch gemacht und die Lösung mit Di äthyläther extrahiert. Der Aetherextrakt wird getrocknet und eingedampft. Man erhält das ölige 3~(l-Aminoäthyl)-thiophen.

Eine Lösung von 6,4 g 3-(l-Aminoäthyl)-thio- phen in 50 ml Diäthyläther wird unter Rühren, innerhalb 5 Minuten, mit 3*7 g Methylisocyanat in 25 ml Diäthyläther * versetzt. Nach 2 Stunden wird die obenstehende Lösung dekantiert, der Rückstand mit Diäthyläther gewaschen und die Waschflüssigkeiten auch dekantiert. Man erhält den 1-[1-(3-Thlaiyl)-äthyl]-3-niethyl-thioharnstoff, welcher bei 88 - 90° schmilzt.

Ein Gemisch von 5,7 g l-[l-(3-Thienyl)-äthyl3- 3-methylthioharnstoff, 3,8 g Methyljodid und 50 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter verminder tem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-[l-(3-Thienyl)-äthyl]-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff-hydrojodid, welches bei 135 - 136 schmilzt. Das Produkt wird in Wasser aufgenommen, mit 10 g Natriumcarbonat versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält die entsprechende freie Base.

10984471991

Beispiel 7 '

Ein Gemisch von 3 g 3-(2-Aminoäthyl)-thiophen, 3,3 g 2-Methyl-2-isothioharnstoff-hemisulfat und 30 ml Wasser wird 6 Stunden bei 100 und 5 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht stehen und dampft es unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird mit Isopropanol trituriert und aus einem Methanol-Aethanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das 2-(3-Thienyl) äthylguanidin-hemisulfat der Formel

-CH₂-CH₂-NH

•1/2

welches bei 142 - 145 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Ein Gemisch von 7*35 g Natriumcyanid und 50 ml Dimethylformamid wird innerhalb 10 Minuten mit einer Lösung von 17*7 S 3~Thenyl-bromid in 10 ml Dimethylformamid versetzt. Die Reaktionstemperatur steigt dabei auf ungefähr 55° und sie wird durch Kühlen bei ungefähr 40 gehalten. Nach beendeter Zugabe des Reagenzes wird das Gemisch eine Stunde bei 70 erhitzt. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch in I50 ml Wasser gegossen. Das Gemisch wird mit Diäthylather extrahiert, der Extrakt ml! Wassr-r gewaschen, getrocknet, filtriert" uno

109844/19 91 ₃ad

. eingedampft. Das erhaltene OeI wird unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält das' (3-Thienyl)-acetonitril, welches bei 82 - 93°/2 mm Hg siedet.

Ein Gemisch von 5/55 g (3-Thienyl)-acetonitril und 40 ml Tetrahydrofuran wird bei ungefähr 20°, tropfenweise, mit 60 ml einer 1-molaren Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt. Das Reaktionsgemisch wird bei Zimmertemperatur 3 Stunden gerührt, durch vorsichtige Zugabe von 15 ml Aethanol zersetzt und dann mit Chlorwasserstoffsäure in Essigester angesäuert. Das Gemisch wird eine Stunde gerührt, das feste Material auf einen Filter gesammelt, mit Essigester gewaschen und getrocknet. Man erhält das 3~(2-Aminoäthyl)-thiophen-hydrochlorid, welches bei 210 - 212° schmilzt. Das Produkt wird in Wasser auf- ' genommen , mit 10 g Natriumcarbonat versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. 'Man erhält die entsprechende freie Base.

Beispiel 8 :

Man gibt unter Kühlen 1,7 S konzentrierter Schwefelsäure zu 7,4 g 1-(3-Thenyl)-2-methyl-3-äthy1-2-isothioharnstoff und stellt den pH-Wert mit wässriger Natriumhydroxyd lösung auf 6,2 ein. Das Gemisch wird mit 25 ml einer 70^-igen wässrigen Aethylaminlösung und dann mit 25 ml

Aethanol versetzt und in einer Stickstoffatmosphäre 12 Stun-

109844/1991

ORIGINAL INSPECTED

den unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgernisch wird unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol trituriert und aus einem Aethanol-Methanol-Gemisch umkristalllsiert. Man erhält das l-(3-Thenyl)-2,3-diäthylguanidin-hemisulfat der Formel

-CH_p -NH-C -NH-C_pH

H₂SO₄

welches bei 212 - 213 schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung .von 7 S 3-Thenylamin in 50 ml Diäthyläther wird innerhalb 5 Minuten, unter Rühren, mit 4,8 g Aethylisocyanat in 25 ml Diäthyläther versetzt. Nach zwei Stunden wird die obenstehende Lösung dekantiert. Der ölige Rückstand kristallisiert. Man erhält den l-(3-Thienyl)-3-äthylharnstoff, welcher bei 98 ~ 101 schmilzt.

Ein Gemisch von 8,2 g l-(3-Thienyl)-3-äthyl-

harnstoff, 5 ml Methyljodid und 50 ml Methanol wird 2,5 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 1-(3-Thenyl)-2-methyl-3-äthy1-2-isothioharnstoff -hydrojodid, welches bei I06 - 107 schmilzt. Das Produkt wird in Wasser aufgenommen, mit 10 g Natrium-

109844/1991

carbonat versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält die entsprechende freie Base.

Beispiel 9 '

Man gibt unter Kühlung lO^ige Schwefelsäure zu 9"g l-[2-(3-Thienyl)-äthyl]-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff bis der pH-Wert 3,5 bis 4,0 erreicht wird. Es werden dann 6o ml einer 40$igen Methylaminlösung und 50 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch wird 18 Stunden unter Rückfluss gekocht. Die erhaltene Lösung wird unter vermindertem Druck eingedampft,, der Rückstand mit Isopropanol trituriert und aus einem Methanol-Isopropanol-Gemisch umkristallisiert. Man erhält das l-[2-(3-Thienyl)-äthyl]-2,3 -dimethylguanidin-hemisulfat der Formel

-NH-C -NH-CH-

IJ Il -1/2 H₂SO₄

X₈X

welches bei 1^r0 - 182 (unter Zersetzung) schmilzt.

. I>T Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine lösung von T S 3-C^-Ami iicii"hyl }-thiophen in

[C ν ". ' ' "'".'. ' "" >ier :'.iv\ filter Rührer., Im: *'·^ : ;;■ Minuv-r n.it k,:: ■ '■ * i yli.-oihior-ya; -'; ir_; Γ-:" ·: 1 I i^:'· ί yläther v:r-

1098/, A/ 199 1

BAD O«!S1NAL

wobei man den kristallinen l-[2-(3"-Tliienyl)-äthyl]-3-methyl-thioharnstoff erhält.

Ein Gemisch von 9,6 g l-[2-(3-Thierjyl)-äthyl J-3-methylthioharnstoff, 6,3 ml Methyljodid und 60 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-[2-(3~ Thienyl)-äthyl]-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff-hydrojodid. Das Produkt wird in Wasser aufgenommen, mit 10 g Natriumcarbonat versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält die entsprechende freie Base«

Beispiel 10 :

Ein Gemisch von 3*2 g 2,5-Dimethyl-3-thenylamin, 3,17 g 2-Methyl-2-isothioharnstoff-hemisulfat und 30 ml Wasser wird 6 Stunden bei 100 erhitzt. Man lässt das Reaktionsgemisch über Nacht bei Zimmertemperatur stehen, trennt das ausgeschiedene Produkt ab und trituriert es mit Isopropanol. Nach Umkristallisation aus Methanol erhält man das 2,5-Dimethyl-3-thenylguanidin-hemisulfat der Formel

\ NH

HC' ^S^ CH

Ji O

welches bei ?00 - 20h schmilzt.

1098U71 991

8AD

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 22,4 g 2,5-Dimethylthiophen in 50 ml Eisessig wird bei 0-3° innerhalb 15 Minuten mit einer Lösung von 20,2 g Chlormethyl-methyläther in 10 ml Eisessig versetzt. Die erhaltene Lösung wird eine halbe Stunde gerührt, dann auf Zimmertemperatur erwärmt und weitere 3 Stunden gerührt. Das Reaktionsgemisch wird auf 300 ml Wasser gegossen und viermal mit Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und wässrigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Das erhaltene OeI wird unter vermindertem Druck eingedampft. Man erhält das 2,5-Dimethyl-3-ehlormethylthiophen, welches bei 80 - 90 /mm Hg siedet.

Ein Gemisch von 14,9 g 2,5-Dimethyl-3-chlormethylthiophen, 17*6 g Phthalimidkalium und 75 ml Dimethylformamid wird 20 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird dann mit 75 ml Chloroform versetzt und in Wasser gegossen. Die Schichten werden getrennt und die wässrige Schicht wird mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wird mit 1-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung und Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das 2,5-Dimethyl-3-phthalimldomethyl-thiophen, welches bei 111 - 112° schmilzt.

Ein Gemisch von 19» 5 g 2,5-Dirnethyl-3-phthal:Lriiidomethyl-thiophen, 11 ml Hydrazin-hydrat und 500 ml Methanol wird 3*5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Gemisch wird

109844/ 1991

abgekühlt, rait 20 ml konz. Chlorwasserstoffsäure angesäuert und weitere 1,5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Abkühlen wird das Reaktionsgemisch filtriert, der Rückstand mit Methanol gewaschen und das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, das Gemisch filtriert, das Filtrat mit 6-normaler wässriger Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Natriumcarbonat gesättigt. Das Gemisch wird mit Diätnyläther extrahiert, der Extrakt getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird destilliert und die bei 6l - 63 /1*2 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Man erhält das 2,5-Dimethyl-3-

thenylamin.

Beispiel 11 :

Man gibt lO^ige wässrige Schwefelsäure zu 12,2 g 1-(2,5-Dimethyl-3-thenyl)-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff bis der pH-Wert 4 erreicht wird. Es werden dann 75 ml einer 40$igen wässrigen Methylaminlösung und 75 ml Methanol zugesetzt und das Gemisch wird in einer Stickstoffatmosphäre 20 Stunden unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird dann unter vermindertem Druck eingedampft, der Rückstand mit Isopropanol trlturiert und aus Methanol-Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-(2,5-Dimethyl-3-thenyl) 2,3-dimethylguanidiri-hemi3ulfat der Formel

1098U/1981

CH₀-NH-G-NH-CH, 2 η 3

Il .1/2 HpSO₂,

N-CH

welches bei 29O (unter Zersetzung) schmilzt.

Der Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt: Eine Lösung von 10 g 2,5-Dimethyl-3-thenylamin in 75 ml Diäthyläther wird unter Rühren, innerhalb 5 Minuten, mit 5»2 g Methylisothiocyanat und 25 ml Diäthyläther versetzt. Die Lösung wird nach 2 Stunden angeimpft. Man erhält den kristallinen l-(2,5-Dimethyl-3-thenyl)-3-methylthioharnstoff, welcher bei 8l - 83 schmilzt.

Ein Gemisch von I3 g 1-(2,5-Dimethyl-3-thenyl)-3-methylthioharnstoff, 7,6 ml Methyljodid und 75 ml Methanol wird 2 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird aus Isopropanol umkristallisiert. Man erhält das l-(2,5-Dimethyl-3-thenyl)-2,3-dimethyl-2-isothioharnstoff-hydrojodid. Das Produkt wird in Wasser aufgenommen, mit 10 g Natriumcarbonat versetzt und das Gemisch mit Diäthyläther extrahiert. Der Extrakt wird getrocknet, filtriert und eingedampft. Man erhält di·-: entsprechende freie Base.

109844/1991

Beispiel 12 :

Ein Gemisch von 9*7 S 2-Brom-3-thenylarnin, 7*9 S Trimethyl-isothiouroniumchlorid und l60 ml Isopropanol wird l6 Stunden unter Rückfluss gekocht und unter vermindertem Druck eingedampft. Das als Rückstand erhaltene OeI wird in 25 ml Wasser aufgenommen, mit 20 ml einer 50$igen wässrigen Natriumhydroxydlösung basisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Der Extrakt wird unter vermindertem Druck eingedampft und der Rückstand in 100 ml Isopropanol .aufgenommen. Die erhaltene Lösung wird mit 2,59 S einer 9^*5$igen wässrigen Schwefelsäure neutralisiert. Die Lösung wird gekühlt, das erhaltene feste Material abfiltriert und mit kaltem Isopropanol gewaschen. Nach Umkristallisation aus Isopropanol-Wasser erhält man das l-(2-Brom-3-thenyl)-2,3-dimethylguanidin-hemisulfat-monohydrat der Formel

CH₀-NH-C-NH-CH.. ² Il J

N-CH ir . ί/2

welches bei 277 schmilzt.

991

Claims (22)

1. Patentansprüche :

   1,/ Verfahren zur Herstellung von neuen 3-Guanidinoalkyl· thlophenen der allgemeinen Formel I

   R₂-

   •R,

   —Ψ

   N=C-

   .Rr

   (D

   worin jeder der Reste R₁ und R₂ Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet, jeder der Reste R-, und R₁. für V/asserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste R₁- und R/- Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder die Reste R₁- und R^- zusammen für Niederalkylen stehen, durch welches die daran gebundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und η eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet, und von ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass man

   a) ein 3-Aminoalkyl-thiophen der Formel III

   (III)

   109844/1931

   • oder dessen Salze, mit einer Verbindung der Formel IV

   ^^^R4

   Y C-

   N X ·'

   oder deren Salzen, worin X den Rest Rg bedeutet oder X und Y zusammen mit der CN-Doppelbindung eine CN-Dreifachbindung bilden, oder Y einen abspaltbaren Rest bedeutet, oder für eine Amino- oder Nxederalkylaminogruppe steht, umsetzt oder

   b) eine Verbindung der Formel V

   C PL· N R

   η 2η ι 3

   oder ihre Salze, worin Z eine der Gruppen -CN, -CONRkR₁- ,

   I I

   -CSNR₂-R₁-, RO—C = NR^ oder RS C = NRg

   bedeutet, worin R für Niederalkyl steht und jeder der Reste Ru, Rp. und R^- die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung der Formel HNR^fR", worin jeder der Reste R' und R" Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, ammonolysiert oder aminolysiert, oder

   c) in einer Verbindung der Formel VI

   B₆

   oder in ihren Salzen, worin η¹ 1, 2 oder 3 bedeutet, und die anderen Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben, die Carbonylgruppe zu einer Methylengruppe reduziert, oder d) eine Verbindung der Formel VII

   (VII)

   worin X, eine reaktionsfähige veresterte Hydroxygruppe bedeutet, mit einem Guanidin der Formel VIII

   ^H" ι -

   ^R6

   oder seinen Salzen, umsetzt, und, wenn erwünscht, eine erhaltene Verbindung innerhalb des definierten Rahmens in eine andere Verbindung der Erfindung überführt, und, wem: -irw^n:?·::!:■., ein? erhaltene freie Verbindung in ihre 3ih- ·;;·;ν::?.r·J· L"- , cat-r ein erhalteries Zul.7, ir, He enti?r-r---.c σ·.. i'V'i'.e VerlJ ndur...; cä«:-r In ein anderes Kai:; unwa

   109844/1891 bad

   und/oder, wenn erwünscht, ein erhaltenes Isomerengemisch in die einzelnen Isomeren auftrennt.
2. 2. 3-Guanidinoalkyl-thiophene der allgemeinen Formel I

   ^Cn^H2n

   * ^R

   N = C-N-R,

   I I

   6 5

   (D

   worin jeder der Reste R, und R„ Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet, jeder der Reste R^, und R₂, für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, jeder der Reste R₁- und R^- Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, oder die Reste R₁- und R^ zusammen für Niederalkylen stehen, durch welches die daran gebundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, und η eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet.
3. 3. Verbindungen der im Anspruch 2 gezeigten Formel I, worin jeder der Reste R-, und R„ Wasserstoff, Alkyl oder Halogen bedeutet, jeder der Reste R, und R₂, für Wasser

   stoff steht, jeder der Reste Rj- und

   Wasserstoff oder

   V098U/1991

   Alkyl bedeutet, oder R- und FL- zusammen für Alkylen stehen^ durch welches die daran gebundenen Stickstoffatome durch mindestens 2 Kohlenstoffatome getrennt sind, wobei die genannten Alkyl- und Alkylenreste höchstens 4 Kohlenstoffatome aufweisen, und η 1, 2 oder 3 bedeutet.
4. 4. Verbindungen der allgemeinen Formel II

   CH-NH-C - NH - R,

   j [ t¹¹ "" ^ ~ "" ^il10

   R₉ N - R₁₁ C¹¹)'

   worin jeder der Reste R₇ und Rg Wasserstoff, Methyl, Brom oder Chlor bedeutet, jeder der Reste R₉, R₁₀ und R₁₁ für Wasserstoff oder Methyl steht, oder R₁₀ und R₁₁ zusammen "Ij2-Aethylen bedeuten.

   109844/1391
5. 5. 3-Thenylguanidin.
6. 6. l-(3-Thenyl)-2,3-dimethyIguanidin.
7. 7. l-(3-Thenyl)-2,3-äthylenguanidin.
8. 8» l-(2,5-Dichlor-3-thenyl)-2,3-dimethylguanidin.
9. 9. l-[l-(3-Thienyl)-äthyl]-2,3-dimethylguanidin.
10. ίο. 2-(3-Thienyl)-äthylguanidin.
11. _11# l-(3-Thenyl)-2,3-diäthylguanidin.
12. ₁₂. 1-[2-(3-Thienyl)-äthyl]-2,3-dimethylguanidin.
13. 13 _# 2,5-Dimethyl-3-thenylguanidin.
14. 14. l-(2,5-Dimethyl-3-thenyl)-2,3-dimethylguanidin.
15. 15. l-(2-Brom-3-thenyl)-2,3-dimethylguanidin.
16. 16. Die in den Ansprüchen 2 bis 15 genannten Verbindungen in Form ihrer Salze.

    109844/1991
17. 17· Die in den Ansprüchen 2 bis 15 genannten Verbindungen in Form ihrer pharmazeutisch anwendbaren Salze.
18. l8· Pharmazeutische Präparate gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer der in den Ansprüchen 2 bis 15 und 17 genannten Verbindungen.
19. 19. Die in den Beispielen 1 bis 4 und 6 bis 12 beschriebenen neuen Verbindungen.
20. 20. Verbindungen der Formel

    worin jeder der Reste R, und R_ Wasserstoff, Niederalkyl oder Halogen bedeutet, R-. für Wasserstoff oder Niederalkyl steht, η eine Zahl von 1 bis 4 bedeutet und X für eine

    Gruppe der Formeln -CN, -CONRkRj-, -CSNR^R,-, RO - C = oder RS - C = NR,- steht, in welchen jeder der Reste R₂,,

    und Rg Wasserstoff oder Niederalkyl bedeutet, und R für

    Niederalkyl steht.

    109844/1991
21. 21. Verbindungen der Formel

    Rg 'S

    CH - NH

    \ I

    R₉ Y

    worin jeder der Reste R„ und Rg Wasserstoff, Methyl oder Chlor bedeutet, Y für eine Gruppe der Formeln -CN ,

    CH 0 -C= NR₁₀ oder CH-,S -C= NR_1Q steht, und jeder der Reste R_Q und R,~ Wasserstoff oder Methyl bedeutet.
22. 22. Die in den Ansprüchen 20 und 21 beschriebenen

    neuen Verbindungen in Form ihrer Salze.

    109844/1991