DE2107871A1 - - Google Patents

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DE2107871A1 DE19712107871 DE2107871A DE2107871A1 DE 2107871 A1 DE2107871 A1 DE 2107871A1 DE 19712107871 DE19712107871 DE 19712107871 DE 2107871 A DE2107871 A DE 2107871A DE 2107871 A1 DE2107871 A1 DE 2107871A1
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Description

Dr. F. Zumsteln sen. - Di-CAeermemn : .:, Dr. R. Koenlgsberger - DIpl.-Phye. R. Holzbauer - Dr. F. Zumeteln lun;v
TELCFON: SAMMEL-NR. 2293*1 β MÜNCHEN 2 TELEX Β2θβΤ9 ' BRAUHAUSSTRASS« 4/W
TELEGRAMME: ZUMPAT POSTSCHECKKONTO: MÜNCHEN »1138
BANKKONTO: BANKHAUS H. AUFHAUSER
20/Lb
Sa-M.He 1/71
Gödecke AG, Berlin
Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-^-amino-cvelohex-2-en· 1-carbonsaureestern und ihren Salzen
Gegenstand der Erfindung· sind neue l-Phenyl-4~arnino-cyclohex-2-en-l-carbonsäureester der allgemeinen Formel I
worin R und R2 plelch oder verschieden sind und H, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, vor^jgsveise mit 1-4 C-Atomen, Aralkyl, vorzugsweise mit 1 - 10 C-Atomen, bedeuten, die miteinander verbunden sein können,"wobei der entstehende Heterocyclen noch durch die OH-Gruppe substituiert sein lca-.n und wobei dfc Verbiridur.fr f-r-ipoben^nfalls über ein Sauerstoff« oder ein Stickstoffatom erfolgt, das seinerseits ein H, Alkyl mit \~h C-Atomen, Aryl, da's durch Chlor vorzußswei-
209837/1188
se In 5- oder 4-Stellung und durch Methoxy,vorzugsweise in 2- und 4-Stellung substituiert sein kann, Acyl, vorzugsweise Alkanoyl mit 1-4 C-Atomen und Aroyl, vorzugsweise mit 1- 10 C-Atomen, oder Aralkyl, vorzugsweise mit 1 - 10 C-Atomen, trägt und R-, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen darstellt, sowie deren Salze und nuaternäre Ammoniumverbindungen, und ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es wurde überraschenderweise gefunden, daß sich Cyclohexene der allgemeinen Formel II
II
C-O-R5
worin Y eine nukleophil austauschbare Gruppe wie Cl-, Br-, J-, CH5SO2-O-, P-CH-J-C6H4-SO2-O-, C6H5SO2-O-, P-Br-C6H4SO2-O-, P-NO2-C6H4-SO2-O-, P-NO2-C6H4-CO-O- u.a. bedeutet,mit Aminen der allgemeinen Formel H-NR.R2 in glatter Reaktion zu den Amino· cyclohexenen der allgemeinen Formel I umsetzen.
Im allgemeinen führt man die Umsetzung so durch, daß man die Amine — ■
209837/1 188
HNR1R2 auf die Verbindungen II in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsufloxid, ßthanol oder Acetonitril, gelegentlich aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit einer HiIfsbase bei Temperaturen zwischen 10 und l60°C einwirken läßt.
Nach der Erfindung .-ist es ferner möglich, eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach an sich bekannten Methoden in das Säureadditionssalz umzuwandeln, z. B. durch Behandeln mit einer physiologisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säure wie Chlorwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure oder Weinsäure, Fumarsäure, Ascorbinsäure, Oxalsäure u. a. m. Es ist auch möglich, eine Verbindung der allgemeinen Formel I nach üblichen Methoden, z. B. durch Behandlung mit einem Alkylhalogenid am Stickstoff zu quaternisieren.
Gemäß der Erfindung können die Verbindungen der allgemeinen Formel II auf verschiedenen VJ eg en hergestellt werden.
a) Man kann ein Cyclohexen-Derivat der allgemeinen Formel III
III
C-O-R,
(R3 hat die vorstehend angegebene Bedeutung) in grundsätzlich bekannter Weise mittels Säurehalogeniden wie PCl5, POCl3, PBr3, POBr3, SOCl2, CH3COBr u. a. rn. oder mittels Halogenwasserstoff~ säuren umsetzen. Diese"Umsetzung führt man vorteilhafter Weise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff durch; die Umsetzung mit Halogenwascer- · stoffsäuren kann jedoch auch in wäßriger oder alkoholischer Phase oder in Eisessig mit Erfolg durchgeführt werden.
b) Man kann ein Cyclohexen-Derivat der allgemeinen Formel III in grundsätzlich bekannter V/eise mit einem SulfonsäurechloriO... wie ' Me thansul fonsäur es chi or id, ρ- Toluol sul fonsäur echl orid, ρ -N i t ;:·ο •benzolsulfonsäurochlorid u. a. rn. in Gegenwart einer Base, vor-
209837/1188 «AD Qfuqunal ^
zugsweise in Gegenwart von Pyridin unter Verwendung oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels umsetzen.
c) Man kann die l-Phenyl-2-acetoxy-cyclohex-^-en-l-carbQnsäureester der allgemeinen Formel IV, deren erfindungsgetnäße Herstellung unten beschrieben ist, unmittelbar durch Behandeln mit wäßrig-alkoholischer Halogenwasserstoffsäure oder mit Tiiionylhalogeniden/l^er allgemeinen Formel II (für Y = Halogen) :
Ji, ^n, \in Verbindungen7
überführen.
d) Man kann die l-Phenyl-2-dlälkylamino-cyclohex-3--en~l--carbonsäureester ■ der Anmeldung P15l8959«O durch Reaktion mit mindestens 2 .Äquivalenten Alkyljodid in einem inerten Losungsmittel bei Temperaturen zwischen 15 und 80°C unmittelbar in die Verbindungen der allgemeinen Formel II (für Y = j) überführen; diese Reaktion soll am folgenden Beispiel erläutert w er den*.
/-λ/Ο + 2 0H3J _* ΓλΑ^ ♦ «(«%)
CH3-N Nj-O-R5 . J ^C-O-R3
CH3 0 0
Die als Ausgangsmaterial verwendeten l-Phenyl-2-acetoxy-cyclohex-3-en-l-carbonsäureester der allgemeinen Formel IV
IV 'C-O-R3
CH3-C=O °
werden erfindungsgemäß durch eine EinV^opfreaktion der Komponenten Crotonaldehyd, Essigsaureanhj^drid 'fcnd Atropasäureester in Gercen-Viart von wasserfreiem Natriumacetat hergestellt. Im Einzelnen Acht man dabei so vor, daß man den Atropasaureester und den Crotonalciehyd in eine Suspension des Natriuinacctats in Easigsäureanhyd:.nid,
209837/1188 /;i
v/elehes hierbei zugleich die Rolle eines Lösungsmittels spielt, einträgt und das Gemisch p-8 Stdn., vorzugsweise 6 Stan, zum Sieden erhitzt.
Die nach der Erfindung erhaltenen Verbindungen besitzen hervorragende analgetische und neuroleptische Eigenschaften,, v.robei das gleichzeitige Vorliegen beider Eigenschaften in ein or Substanz als überraschend und neuartig zu bezeichnen ist. Als besonders wirksam haben sich dabei solche Verbindungen der allgemeinen For-· mel I erv/iesen, worin R1 und R2 unmittelbar" oder über ein Stickstoffatom zu einem Ring verbunden sind. Auch ausgeprägte spasmolytisehe Aktivität, meist im Vereine mit analgetischen und/oder sedativen Komponenten wird in zahlreichen Vertretern"*der erfindungsgemäßes Produkte gefunden.
Die neuen Substanzen lassen sich zu allen für pharmazeutische Zwecke üblichen Zubereitungsfromen verarbeiten. Zum Beispiel kann man daraus Dragees, Tabletten, Emulsionen, ^njektionslBsungen und a. m. herstellen.
Beispiel 1
l-Phenyl-4-dimethylamino-c3'■clohex-2-erl-l-carbonsäure-äthylestcr Hydro chiori d
Methode A
l-Phenyl-2-acetoxy-cyclohex~j5-en-l--carbonsäureäthyl ester:
1 Hol (I70 g) Atropasäureäthylester, 210 g Crotonaldchyd, 150 g wasserfreies Natriumacetat und 0,6 1 Acetanhydrid werden unter Rühren 6 Stdn. zum Sieden erhitzt. Anschließend destilliert man die Hauptmenge der flüssigen Phase i. Vak. ab und extrahiert den Rückntnad mit 1 1 heißem Ligroin. Der Rückstand der Ligroinphase wird destilliert. Das Produkt, obwohl gaschrohiatisch rein, pjeht in einem weiten Siedebereich über; Kpn Ί lj5O--65°C. Ausbeute 10'5 Es kristallisiert beim Stehen. Schinp. 72-750G (aus Petroläther).
C17H80O4 (288,4)
Berechnet: C 70,79 · H 6,99 0 22,19
Goranden: 70,95 7,15 21,79 ßAD OR!GiNAL
209837/1188
l-Phenyl-2-hydroxy-cyclohex-^-en-l-carbonsäureäthylester:
75 g des obigen Produktes v/erden in einem Gemisch aus 200 ecm Äthanol und I50 edm 2N NaOH 10 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Die Hauptmenge des Äthanols wird i. Vak. abgezogen, der Rückstand in Wasser eingegossen und die wäßrige Phase mit Äthylacetat extrahiert. Nach dem Trocknen wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand destilliert. Kpn -, 118-2O°C. Ausbeute 60 g.
Berechnet: C 73,14 H 7,37 O 19,48
Gefunden:1 72,56 7,43 20,10
l-Phenyl-2-chlor-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester:
Zu einer Lösung von 60 g PCl5 in 300 ecm Benzol läßt'man eine Lösung-von 60 g des obigen Cyclohexenols in 120 cern Benzol unterhalb 500C tropfen. Man rührt 2 Tage bei 200C, wäscht dann mit viel Wasser und etwas verd. Natronlauge und trockent die Benzolphase über CaCl2. Der Rückstand der Benzolphase \nr>d destilliert. Kp0 01 119-121°C. Ausbeute 41 g.
C15H17ClO2 (264.8)
Berechnet: C 68,04 H 6,47 Cl 13,40 Gefunden: 67,54 6,32 13,00
26 g (0,1 Mol) des obigen Chlzjbcyolohexens trägt man in I50 ecm einer !Obigen Lösung von Dinethylarrdn in Dimethylformamid ein. Man läßt über Nacht stehen und leitet anderntags während 7 Stan, einen mäßigen Dirnethylamin-Strom durch die auf 900C erhitzte Lösung. Anschließend wird i. Vak. eingeengt, der Rückstand in 2il HCl aufgenommen und mit Benzol von Neutralstoffen befreit. Die wäßrige Phase wird alkalisiert und das abgeschiedene Öl in Äther aufgenommen. Aus der gtrockneten ätherischen Phase wird mittels einer 1Obigen Lösung von HCl-Gas in Äthylacetat das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute 30 g (roh), 16 g (p.a.). Schmp. 158-90C (als \riertelhydrat: 138-90C) (aus Dioxan-Äther oder iithylacetat-Iropropanol).
C17H24ClNO2 . 0,25 HnO (314,4)
Berechnet: C 64,94 H 7,85 K 4,46 Cl 11,27
Gefunden: 64,94 7,59 4,56 10,91
"■'20 9837/1188 8AD original /u
Methode B
l-Phenyl^-chlor-cyclohex-^-en-carbonsäureäthylester:
200 g l-Phenyl^-aaetoxy-cyclohex^-en-l-carbonsäureätlrylester werden in 1 1 96^igern Äthanol gelöst. Die Lösung wird mit I90 g HCl-Gas beladen und 2 Stdn. unter Rückfluß erhitzt. Es wird abdestilliert und unmittelbar im Feinvakuum fraktioniert. Kpn , 1300C, Ausbeute I69 g. Gaschromatographisch einheitlich. IR-spektroskopisch identisch mit dem nach A hergestellten Produkt.
20 g dieser Verbindung werden analog Methode A mit Dimethylamin in Dimethylformamid umgesetzt. Man erhält nach der dort beschriebenen Aufarbeitung 8 g des Hydrochlorides der Titelverbindung als Viertelhydrat vom Schmp. 3/57-90C."
Methode G-
5 g l-Phenyl-2-hydroxy-cyclohex-3-en-l-earbonsäureäthylcKter werden in 10 ml Pyridin gelöst und bei 5°C mit 2,5 g frisch destilliertem Methansulfonsäurfiohlorid tropfenweise unter Schütteln versetzt. Man läßt den Ansatz j5 Tage bei 50C stehen, gibt ihn dann in 100 ml 2N HCl ein und extrahiert mit Benzol. Der Benzolrückstand bildet ein nicht destillierbares öl, das dünnschichtchromatographisch einheitlich ist und sich IR-spektroskopisch als Mesylat des Cyclohexenols erweist. 2 g des Mesylates werden mit 10 ecm 1Obiger Dimethylamin-LÖsung in Dimethylformamid aufgenommen, 24 Stdn. bei 200C und 2 Stdn. bei 9O0C gehalten. Anschließend wird in verd. HCl eingetragen und nach Entfernung der Neutral stoffe mit 2IsT NaOH alkalisiert. Das Hydrochlorid der Beispiel-Verbindung wird, wie beschrieben, nach dem Aufnehmen der abgeschiedenen Base in Kthylacetat gefällt. Ausbeute 0,5 g vom Schmp. 158-90C (wasserfrei).
C17H24ClNOn (309,89)
Berechnet: Cl 11,4-5
Gefunden: 11,46
Methode D
l-Plienyl-2-jod-cyclohex-3-en-l-carbonsäureäthyl ester:
27*3 g (0,1 Mol) l-Phenyl-2-dirnethylaniino-cyclohex-3>-en-l-carbon~ säureäthylester werden in 100 ecm Dicxan mit 28,4 g (0.2 Mol)
209837/1188 /7
aAD ORIGINAL
Methyljodid 5 Stdn. auf 600C erwärmt. Nach dem Abkühlen wird vom Tetramethylammoniumgodid (19,9 g) abgesaugt. Die Dioxanphase wird bei 400C i. YaIc. eingedampft, der Rückstand in Benzol aufgenommen und mit IN HCl extrahiert. Die Benzolphase wird mit Wasser gewaschen und unter Lichtausschluß i. Vak. abdestilliert. Rückstand 35 g dunkelrotes, nicht destillierbares Öl.
O2 (356,2)
Berechnet: J 35>5
Gefunden: 30,0
35 g des Jod-cyclohexens werden in 100 ecm Benzol aufgenommen, mit einer Lösung von 13,8 g Dimethylamin in 200 ecm Benzol versetzt und 24 Stdn. bei Raumtemperatur im Dunkeln aufbewahrt. Man filtriert von 19,4 g Dimethylamin . Hydrogodid ab. Danach wird die Benzoiphase mit 2N HCl ausgerührt und die wäßrige Phase alkalisiert. Aus dem getrockneten ätherischen Extrakt werden wie unter A beschrieben 6,0 g Hydrochlorid vom Schmp. 1600C (wasserfrei) gefällt.
(309,89)
Berechnet: Cl ' 11,45
Gefunden: 11,21
Me tho ,iodid
2»7 g l-I^enyl^-dimethylamino-cyclohex^-en-l-carbonsäu-
m
reäthylester werdeED 10 ecm Dioxan gelöst und mit 1,5 g
^J versetzt. Die Lösung erwärmt sich und das Methojodid fällt aus. Ausbeute 4 g vom ßchmp. 191-2°C (aus Methanol).
209837/1188
(415.32)
Berechnet: J 30,56
Gefunden: 30,67
Beispiel 2
l-Pllenyl-z^—cliäthylamino-cyclohex-2-en-l-carl^onsäureäthylester, Hydrochlorid
40 g l-Ph.enyl-2-clilor-cy"cloliex-3-en-l-carbonsäureätliylester werden mit einer Lösung von 45 g Diäthylamin in 200 ecm Dimethylformamid im verschlossenen Glasautolclaven 3 Stdn. auf 900C erhitzt. Das Lösungsmittel wird i. VaL. abdestilliert und der Bückstand wie unter Bsp. 1, Methode A "beschrieben aufgearbeitet. Das Hydrochlorid wird aus Äthylacetat gefällt. Ausbeute 10,0 g vom Schmp. 135~7°C (aus Methylethylketon).
(337,9)
Berechnet: C 67,53 H 8,35 Cl 10,49 Ή 4,14 Gefunden: . 67,48 8,14 10,21 4,31
Beispiel 3
l-Phenyl-4-n-morpholino-cyclohex-2-en-l-cai>bonsäureäth.ylester. Hydrochlorid
Methode A
44 g l-Phenyl-2~ch.lor-cyclohex-3-en-l-carbonsäureäthylester
209837/1188
/ο
werden in 250 ecm Dimethylformamid gelöst und mit 45 g Morpholin 3 Stdn. bei 900C ineubiert. Das Produkt wird sodann in 2N HCl eingetragen, durch Extraktion mit Toluol von Neutralstoffen befreit und durch Alkalisieren mit 2 N NaOH wieder in Freiheit gesetzt. Es wird in Äther aufgenommen und mittels HCl-Gas als Hydrochlorid gefällt. Dieses wird mit Diisopropyläther digeriert und sodann aus Äthylmcthylketon umkristallisiert. Ausbeute 9,5 S vom Schmp. 173-6°C.
(351,86)
Berechnet: C 64 ,85 H 7 ,45 Cl 10 ,08 N 3 ,98
Gefunden: 64 ,80 7 ,42 9 ,84 3 ,92
Methode B
l-Phenyl-2-brom-cyclohex-3-en-l-car,>'bonsäureäthylester:
14-,2 g l-Phenyl-2-hydroiiy-cyclohex~3-en-l-carbonsäureäthyl~ ester v/erden mit 4-0 ecm Acetylbromid 30 Min. zum Sieden erhitzt. Anschliessend wird in Toluol aufgenommen und säurefrei gewaschen. Der Rückstand der getrockneten Toluolphase
wird im Feinvakuum destilliert. Kpn κ 14-20C. Ausbeute 16,4- g, PO ι?
nju 1,5592.
6,2 g dieser Verbindung v/erden mit 6,0g Morpholin in 25 ecm DMSO 2 Stan, auf 1000C erhitzt. Es wird nach dem Abkühlen in Wasser eingetragen und die abgeschiedene Base in Äther aufgenommen. Nach dem Extrahieren mit Wasser wird die org.Phase getrocknet und durch Einleiten von HCl-Gas das Hydrochlorid der Beispiels-Verbindung gefällt. Ausbeute 5,0 g vom Schmp, 176°C.
2 09837/1188
C (3551,86) 7, 45. Al Cl 10, 08 ,98
C19H26ClNO3 64,85 H Ί, 10, 26 .97
Berechnet: 64,76
Gefunden:
Beispiel 4
1-Phenyl»4~(2-phenyläthylaniino) -cyclohex-2-en~l-carbonsiiureäthyl· ester . Hydrochlorid
Methode A
40 g l~Phenyl~2-chlor-cyclohex-3-en~l-carbonsäureäthylester werden zusammen mit yS g ß-Phenyläthyla.min in 250 ecm Dimethylformamid j5 Stdn. auf 9O0C erhitzt. Es wird i. Vak. im Rotationverdampfer eingeengt und der Rückstand in V/asser eingetragen. Es wird mit Toluol extrahiert und die Toluolphase mit wäßriger 211 HCl gesättigt. Beim Stehen scheidet sich das in V/asser schwerlösliche Hydrochlorid ab. Es wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 16,9 g vom Schmp. 179-820C.
C23H28ClNO2 (385,92)
Berechnet: C 71,58 H 7,;1 N 3,63 Cl.9,19 Gefunden: 71,66 7,11 2,87 9.87
Methode B
15 g l-Phenyl-2-hydroxy-cyclohex-3)-en-l-carbonsäureäthylester werden mit I5 ecm Thionylchlorid und 1 ecm Dimethylformamid 10 Min, unter Rückfluß erhitzt. Danach wird unmittelbar destilliert. Man erhält 12,2 g l-Phenyl-2-chlor-cyclohex-J;~en-l»carbonsäureäthyl ester vorn Kp0 χ 122-5°C. Druch Reaktion mit 12 g ß-Phenyläthylamin in 100 ecm DMSO über 2 Stdn. bei 100°C werden - nach der oben beschriebenen Aufarbeitung - 6,0 g Hydrochlorid vom Schmp. 179-82°C erhalten.
Beispiel 5
l-Phenyl-4-(N4-phenyl-l·^ -piperazino)-cyclohex-2-en-l~carbonsäuroä thyl ester . Hydrochlorid
Methode A
50 g N-Phenyl-piperazin und 25 ß l-Phcnyl-2-chlor-cyclohex-^-en-
209837/1188 8AD 0BiaiNAL
1-carbonsäureäthylester werden in 250 ecm Dimethylformamid gelöst und 3 Stdn. auf 900C erhitzt. Das Lösungsmittel wird abdestilliert und der Rückstand mit 1,5 1 Wasser digeriert. Mit verd. HGl wird auf pH 5 gestellt, das Ungelöste abfiltriert und in Chloroform aufgenommen. Diese Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in Benzol aufgenommen und durch Einleiten von HCl-Gas als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute 12,2 g (aus Benzol) vom Schmp. 193~5°C.
C01-H-,-. ClN0O0
25 31 2 2		 70 26,9r, ?) H 7 ,32 Cl 8 ,30 N 6 ,56
Berechnet: C 70 ,33 7 ,35 8 ,13 6 ,37
Gefunden: ,37
Methode B
Eine Lösung von 4,0 g l-Phenyl^-brom-cyclohex-J-en-l-carbonsäureäthylester in 20 ecm DMSO wird nach Zusatz von 5 S N-Phenyl-piperazin 2 Stdn. bei 1000C gehalten. Nach Zusatz von 100 ecm Toluol wird mehrmals mit Wasser extrahiert und endlich die Toluolphase über CaCIp getrocknet. Der Rückstand dieser Phase xirird in Äther aufgenommen und durch Zutropfen von ätherischer Salzsäure gefällt. Ausbeute nach dem Umkristallisieren aus Benzol: 4,0 g vom Schmp. 198-2000C.
Coc-H,n ClN0O0
2> 51 2 2		 ( C 426, 97) H 7 ,32 Cl 8 ,30 N 6 ,56
Berechnet: 70, 33 7 ,37 8 ,48 6 ,27
Gefunden: 70, 32
209837/1188
Methode G
35 g l-Phenyl^-god-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester v/erden in 200 ecm Dioxan gelöst und mit 32 g Phenylpiperazin versetzt. Nach. 2 Stdn. xcird vom Phonyl-piperazin-Hydrojodid (30 g) abfiltriert und die liohbase (33,8 g) durch Abdestillieren des Dioxans gewonnen. Die Base nach dieser schonenden Herstellung ist so rein, daß sie kristallisiert: Schiiip. 95-96°C (aus Hexan). Man kann daraus 21,6 g Hydrochlorid vom Schmp. 2000C herstellen.
1-Phenyl—zl-benaylamin^-cyclohex-2~en-l-carbonsäiircäthylester . Oxalat
4-0 g l-Phenyl-2-chlor-cyclohex-3~en-l-carbonsäureäthyle ster werden - -. .
209837/1188
in 400 ecm trockenem Acetonitril gelöst und nach Zugabe von 46 g Benzylamin 2 Stdn. zum Sieden erhitzt. Man destilliert das Solvens ab und nimmt den Rückstand in 2N HCl auf. Die Neutralprodukte v/erden mit Äther extrahiert. Die wäßrige Phase wird all-ralisiert und das abgeschiedene Öl aus Jtthy.la.eetat mittels Oxalsäure gefällt. Ausbeute! 11,8 g vorn Schrap. 20?°C (aus Methanol).
C24H27O0N (425,46)
Berechnet: C 67,74 H 6,40 N 3,J)O
Gefunden: 67,38 6,37 3,66
Beispiel 7
l-Phenyl-4-meth3'"iarnino-C3rclohex-2-en-1-carbonsäur eä thy lest er . Hydr ο c hlorid
40 g l-Phenyl-2-chlor-cyclohex™;5~en-l~carborisäureäthyl·ester werden in 250 ecm Monomethylformamid gelöst und bei 2 Atu mit Methylamin gesättigt. Man erwärmt im Glasautoklaven 4 Stdn. auf 7'00C, gießt anschließend in 1>5 1 V/asser ein und .säuert mit 2IT HCi an. Der Ätherextrakt/Wird verworfen und die wäßrige Phase mit Äther als Hydrochlorid gefällt. Ausbeute 19,2 g '(aus Isopropanol) vom Schrap. 162-3ÖC.
C16H22ClNO., (395,8)
Berechnet: C 64,96 H 7,50 Cl 11,99 N 4,73 Gefunden.' 65,04- 7,49 11,71 5,04
Beispiel 8
l-Phenyl-4-amino-cyclohex-2-en~l-· carbonsäur eäthyl ester . Naphthalin-!,5-disulfonat
45 g l~Phenyl-2-h3'-droxy-cyclohex-3-en-l-carbonsäur eäthyl ester ν/erden in 32O ecm absol. Äthanol, welches mit ££ gasförmiger HCl beladen ist eingetragen. Man läßt 24 Stdn. bei 200C stehen, zieht dann das Lösungsmittel samt überschüssiger HCl i. Vak. ab und nimmt den Rückstand in 400 ecm frischem Äthanol auf. Nach Zugabe von 1 g NH4Cl wird unter 5 Atu über 5 Stdn. bei 0O0C NII3 aufgepreßt. Man destilliert zur Trockne und nimmt den Rückstand in 2N HCl auf. Er wird wie üblich vom Neutr.alan.teil befreit und alkalisiert. Die Base wird in äUilu· aufgenommen; vom Löangsmittel wird
209837/1188 bad ομθιμα·
XT 2107371
abdestilliert und der Rückstand in Isopropanol als Naphthalin-1,5-disulfonat gefällt. Ausbeute 11 g, Schmp. 3250C (aus' Äthanol).
C40H16N2O10S2 (778,92)
Berechnet: C 6l;68 H 5,95 N 3,58 S 8,23 Gefunden: 6l,6O 6,11 3,80 8,18
Beispiel 9
l-Phenyl-'4-(N-rnethyl-N-allyl-aniino)-cyclohex-2-en-l-carbonsäureäthylester . Hydrochlorid .
30 g l-Phenyl^-chlor-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylecter werden zusammen mit 19,5 S N-Methyl-N-allylamin in einer Mischung aus 300 ecm Dimethylformamid und 60 ecm Toluol 1 Stde. auf 9O0C erhitzt. Ec wird aufgearbeitet wie unter Bsp. 7 beschrieben. Ausbeute 8,8 g Hydrochlorid vom Schmp. 153-50C (aus Isopropanol-Äthylacetat).
C19H26ClNO2 (335,88)
Berechnet*. C 67,73 H 7,65 Cl 10,59 N 3,83 Gefunden*. 67,93 7,80 10,56 . 3,17
Beispiel 10
l-Phenyl-4- (N4-methyl-piperazino)-cyclohex-2-en-l~carbonsäureäthylester . Dihydrochlorid ____:
26,5 g l-Phenyl^-chlor-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester, 11 g N-Methyl-piperazin und 22 g Äthyl-diisopropylamin werden im ölbad 10 Min.· auf 126°C erhitzt. Nach dem Erkalten wird in Äther aufgenommen, abgesaugt, die Ätherphase zur. Trockne gebracht und der Rückstand in Chloroform aufgenommen. Es wird mit Wasser extrahiert und die getrocknete CHCl3-Phase eingeengt. Den Rückstand nimmt man in Äther auf und fällt mit HCl-Gas das Hydrochlorid. Ausbeute 12,0 g vorn Schmp. 233-50C (aus Isopropanol).
C20H30ClnN2O2 (401,36)
Berechnet: C 59,85 H 7,53 Cl 17,66 N 6,98 Gefunden: 59,59 7,41 17 ..30 6,81
209837/1188
Beispiel 11
l-Phenyl-4- (N4 -2-phenyl'-.piperazino) -cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester . Diliydrochloriä '
26,5 S l-Phenyl^-chlor-cyclohex-^-en-l-carbonsäureäthylester werden mit 0,1 Mol ß-Phenätliyl-piperazin und 22 g Äthyl-diisopropylarnin 2 Stdn. ,auf 1500C erhitzt. Das Produkt wird nach dem Erkalten in Äther aufgenommen; die Ätherpahse wird filtriert und eingedampft. Der Rückstand'wird in frischem Äther aufgenommen und mit IN HCl gesättigt. Das in Wasser und Äther schwerlösliche Dihydrochlorid scheidet sich ab. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute Γ3,0 g.
C27H36Cl2N-O2
Berechnet: C 65,97 H 7,39 Cl 14,42 N 5,70 Gefunden! 65,94 7,50 14,2? 5,69
Beispiel 12
l-Phenyl-4-(N4-benzyl-piperazino)-cyclohex-2-en-!-carbonsäureäthylester . Dihydrochlorid
26,5 g l-Phenyl^-chlor-cyclohex-^-en-l-carbonsäureäthylester, 17,7 g N-Benzyl-piperazin und 22 g Äthyl-diisopropylamin vierden erst ^O Min. auf 1000C und dann 15 Min. auf 15O0C erhitzt. Man arbeitet analog Bsp. 11 auf und erhält nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol 15,2 g vom Schrnp. 251-30C.
C26H34Cl2N2O2 (477,46)
Berechnet:. C 65,40 H 7,18 Cl 14,86 N 5,87 Gefunden: 65,20 6,97 14,44 5,61
B'eispiel
1-Phenyl-4~(N4 -4*.-methoxyphenyl-piperazino)-cyclohex-2-en-lcarbonsäureäthylester . H7/"drochlorid
20 g l-(p-Methoxy-phenyl)-piperazin worden in 200 ecm DMSO gelöst, mit 25 g l-Phenyl-2-clilor-cycloliex-^-en-l-carbonsäureäthylestör und 20 g N-Äthyl-diioopropylamin versetzt und ^5 Stdn. auf 1000C erhitzt, Der Rückstand nach dem Abdestillieren des Lösungsmittel;::· v;ird mit 0,5N HCl digeriert \ind nach dein Abdokantieren in Ätiiu;»
209837/1188 /u
auf genommen. Beim Stehen scheidet sich das Hydro chi or id ab. Es wird aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute 3,0 g vom Schmp, 190-10G.
C26H33GHI2O5 (457,03)
Berechnet: C 68,33 H 7,28 Gl 7,76 N 6,13 Gefunden: 68,17 7,07 7,93 6,07
Beispiel 14 ■
l-Phenyl-4-(Nz,-2' -methoxyphenyl-piperazino)-cyclohex-2-en-l carbonsäureäthylester . Hydrochlorid
Herstellung analog Bsp. 13. Ausbeute 8,3 g vom Schmp.182-30 (aus Benzol).
C26H33ClN2O3 (457,03)
Berechnet: 0 68,33 H 7,28 Cl 7,76 Ή 6,13 Gefunden: 68,21 7*40 7,80 6,28
Beispiel 15
^-1 -chlorphenyl-piperazino )-cyclohex-2-en-lcarbonsäureäthylester . Hydrochlorid
Herstellung analog Bsp. 13 (20 g N1-(4-Ghlor-phenyl)-:p1iperazin) Ausbeute 14,0 g vom Schmp. 198-2000C (aus Benzol oder Isopropanol).
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,O2 (461,45)
Berechnet: C 65,07 H 6,56 Cl 15,37 N 6,07 Gefunden: 65,14 6,73 15,22 , ^,75
Beispiel 16 .
l-Phenyl-4-(4'-benzyl-piperidino )-cyclohex-2-en-l-carbonsäureäthylester . Hydrochlorid
30 g l-Phenyl-2-chlor-cyclohex-3-en-l-carbonsäureäthylester werden zusammen mit 45 g Benzylpiperidin in 150 ecm DMSO 2 1/2 Stdn. auf 1000C erhitzt. Man gießt in 1,5 1 Eiswasser ein, säuert mit 1Ή HCl an und extrahiert mit Äther. Aus der Jütherphase scheidet sich ein öl ab, welches beim Digerieren mit Wasser kristallisiert. Es wird aus Toluol und dann aus Ithylacetat umkristallisiert. Ausbeute 190,0 g, Schmp. 1420C (als Semihydrat).
* (449,05)
Berechnet : C 72 ,21 H 7 ,86 Cl 7 ,90 N 3, 12
Gefunden: 72 ,16 7 ,83 7 ,80 3, 01
Beispiel 17
l-Phenyl-4-N-piperidino-cyclohex-2~en~l-carbonsäureäth.yiester Hydrochlorid
Methode A
57,6 g l-Phenyl^-acetoxy-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester werden mit 160 ecm Thionylchlorid und 3,5 ecm Wasser 30 Min. u. Rückfluß erhitzt. Man destilliert im Rotationsverdampfer bis 100°C/20 Torr alles ab, nimmt den Rückstand in 100 ecm DMSO auf und versetzt mit 30 g Piperidin. Der Ansatz
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wird 3 Stdn. auf 1000C erhitzt, sodann in Eiswasser eingetragen und mit.2Ή CHl auf pH 3 gestellt. Neutralprodukte werden mit Toluol entfernt. Die wäßrige Phase wird mit Ammoniak alkalisiert und das abgeschiedene öl in Äther aufgenommen. Aus der getrockneten Atherphase fällt man das Hydrochlorid mittels HCl-Gas. Ausbeute 20,2 g vom Schmp. 216-70C (aus Isopropanol).
(5^9,91)
Berechnet: C 68 ,65 H 8 ,06 Cl 10 ,15 IT 4 ,00
Gefunden: 68 ,95 8 ,19 10 ,09 4 ,50
Methode B
35 g l-Phenyl-2-god-cyclohex-3-en-l-carbonsäureäthylester werden in 200 ecm Dioxan aufgenommen, mit 17 g Piperidin versetzt und 12 Stdn. bei Eaumtemperatur im Dunkeln aufbewahrt. Anschliessend destilliert man die Hauptmenge des Lösungsmittels ab und trägt den Rückstand in 300 ecm Wasser ein. Es wird mit Äther extrahiert und aus der gewaschenen und getrockneten Phase mittels HCl-Gas das Hydrochlorid gefällt. Ausbeute 29,0 g vom Schmp. 215-17°C (aus Isopropanol),
Beispiel 18
-4~(lT.-3' -chlorphenyl-piperazino)-cyclohex-2-en-lcarbonsäureäthylester . Hydrochlorid
Die Herstellung erfolgt analog Bsp. 15. Ausbeute 1.0,5 g vom Schmp. 188-90°C (aus Isopropanol).
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(461,45)
Berechnet: C 19 65 ,07 H 6 ,56 Cl 15 ,37 N 6 ,07
Gefunden: 64 ,88 6 ,49 15 ,28 5 ,85
Beispiel
l-Phenyl-4-(4'-phenyl-piperidino)-cyclohex-2-en-l-carbonsäureäthylester . Hydrochlorid
32 g l-Phenyl-^-chlor-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester werden in 100 ecm DMSO gelöst, mit 16 g 4-Phenylpiperidin und 30 g A'thyl -diisopropylaniin versetzt und 3 Stdn. auf 1000C erhitzt. Es wird aufgearbeitet wie im Bsp, 13 beschrieben. Ausbeute 12 g vom Schmp. 238-400C (aus Toluol).
(426,01)
Berechnet: C 20 73 ,30 II 7, 57 Cl 8 ,32 N 3 ,29
Gefunden: 73 ,09 7, 65 8 ,35 3 ,46
Beispiel
l-Phenyl-4-(!Tj^-benzoyl-piperazino)-cycloliex-2-en-l-carbonsäureäthylester . Hydrochlorid
35 g N-Benzoyl-piperazin werden zusammen mit 40 g 1-Phenyl-2-chlor-cyclohex-3-en-l-carbonsäureäthylester und 35 S Äthyl-diisopropylamin in 100 ecm DMSO 2 1/2 Stdn. auf 1000C erhitzt. Es wird analog Bsp. 13 aufgearbeitet. Aus-
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"beute 12,5 S vom Schmp. 185~7°C (aus Isopropanol).
26 34 2
-Berechnet: C 68,65 H 6,87 Cl 7,79 N 6,16 Gefunden: 68,69 7,02 7,84 6,14
Beispiel 21
l-Ph.enyl-4-(4'-inethyl-piperidino)-cyclohex-2-en-l-car'bonsäureäthylester . HydroChlorid
25 g l-Ph.enyl-2-chlor- eyclohex-J-en-l-carbonsäureäthylester, 30 g 4-Methyl-piperidin und 100 ecm DMSO werden 3 Stdn. auf 100°C er-
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$ 21Ü7871
hitzt. Die Hauptmenge des Lösungsmittels wird i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit 2N HCl angesäuert/ wobei sich das Hydrochlorid abscheidet. Es wird aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute 23,3 g vom Schmp. 220-220C.
C21H30ClNO2
Berechnet*. C 69,35ο H 8,31 Cl 9,74 N 3,85 Gefunden: 69,15 8,38 9,66
Beispiel 22
l-Phenyl-4- (4* -hydroxy-piperidino) -cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester . Oxalat
20 g 1-Phenyl-2-chi or-cyclohex-^-en-l-carbonsäur eäthyl ester werden mit 20 g 4-Hydroxypiperidin und 100 ecm DMSO 3. Stdn. auf 1000C erhitzt. Anschließend wird mit Toluol verdünnt, mit V/asser und dann mit 2N HCl extrahiert und die salzsaure Phase mit 2N NaOH alkalisiert. Die abgeschiedene Base wird in fithylacetat aufgenommen und mit Oxalsäure gefällt. Ausbeute 5,3 g (aus·Acetonitril-/!thylacetat) vom Schmp. l66-8°C.
C42H56 N2O10 (748,92)
Berechnet: C 67,36 H 7,54 N 3,75
Gefunden: 67,08 7,38 3,54
Beispiel 23
l-Phenyl-4-(N-methyl~N-ß-phenäthyl-amino)-cyeloh carbonsäurearylester . Hydrochlorid .
22 g l-Phenyl-2-chlor-cyclohex-3-en-l-carbonsäureäthylester werden in 100 ecm DMSO gelöst und mit 22 g N-Methyl-N-ß-phenäthylamin 3 Stdn. auf HO0C erhitzt. Es wird mit verd. HCl angesäuert und mit Toluol extrahiert. Beim Abkühlen auf 50C scheidet sich das Hydrochlorid ab. Es wird mit kaltem CHCl3 digeriert und aus Toluol umkristallisiert. Ausbeute 14,2 g vom Schmp. 148-5O°C.
C24II30ClNO2 (399,97)
Berechnet: C 72,07 H 7,56 Cl 8,86 N 3,50 Gefunden: 72,21 7,61 8,92 3,42
209837/1188 ORIGINAL INSPECTED
l-Phenyl-^-(di-n-butylamino)-cyclohex-2--en-l-carbonsäureäthylester . Hydroehlorid ;
35 g l-Phenyl-2-jod-eyelohex-3-en~l~carbonsäureäthylester werden in 250 ecm Dioxan gelöst, mit 26 g Di-n-butylamin \'ersetzt und 20 Stdn. bei Raumtemperatur im Dunkeln aufbewahrt. Es wird sodann in reichlich 2N HCl eingetragen, mit Äther extrahiert und die wäßrige Phase mit Ammoniak- alkalisiert. Das abgeschiedene öl nimmt man in Äthylacetat auf und wäscht es mit Wasser mehrmals aus. Druch Versetzen mit einer Lösung von HCl-Gas in Äthylacetat scheidet man das Hydrochlorid ab, welches aus Isopropanol unter Zusatz von Äthylacetat umkristallisiert wird. Ausbeute 11,3; G vom Schrap. 12>-JioC.
C23H35ClIIO2 (392,97)
Berechnet: C 70,29 H 8,98 Cl 9,02 N 3/56 Gefunden: 70,11 8,99 9,20 3,4?
Nach der gleichen Methode können auch
25. 1 -/N-Methyl-N- («* -methyl-3-hydroxyphenäthyl)-aniino7-'l-phenyl-4-äthoxyearbonyl-cyclohexen-(2) · HCl
C25H52ClNO4 (4^0,0)
.Schmp. 231-4° (aus Äthanol)
Ber. Cl 8,25
Gef. Cl 8,27" · ·
-9H3
R1 = CH^ R0 = -CH-CH-C^H1- ,
. OH
26. l-N-Piperidino-4-phenyl-4-äthoxycarbonyl-c3rclohexen-(2) · Metho jodid
C21II50JNO2 (455,4)
Ber. J 27,87
Gef. J 27,66
Sclimp. 185-60 (aus Isopropanol),
209837/1188 /I9
27. 1-N-Methy1-N- $ -phenylpropyl-amino-4-phenyl-^-äthoxycarbonyleyclohexen-(2) - HCl
C25H32ClNO2 (414,0)
Ber. Cl 8,56 Gef. Cl 8,87 Schrap. 149-52° (auG Toluol) R1 = CH R2 - C6H5(CIl2).-
und
28. .l-N-Methyl-N-ß-phenylisopropyl-amino-4-phenyl-4-äthoxycarbonyi cyclohexen-(2) - HCl C25H52ClNO2 (4l4,O)
Ber. Cl 8,56 Gef. Cl 8,56 Schmp. 148-1° (aus Toluol)
hergestellt werden.
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Claims (1)

  1. Patentansprüche
    ί\Λ Verfahren zur Herstellung von 1-Phenyl-4-amino-cyclohex-2-en-l-carbonsäureestern, ihren Salzen und nuaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel I
    worin R. und R? gleich oder verschieden sind und FI, Alkyl, Hydroxyalkyl, Alkenyl, vorzugsweise mit 1-4 C-Atomen, Aralkyl, vorzugsweise mit 1-10 C-Atomen, bedeuten, die miteinander verbunden sein können, wobei der entstehende Heterocyclus noch durch die OH-Gruppe substituiert sein kann und wobei die Verbindung gegebenenfalls über ein Sauerstoff- oder ein Stickstoffatom erfolgt, das seinerseits ein FI, Alkyl mit 1 - "4 C-Atomen, Aryl, das durch Chlor,vorzugsweise in j5- oder 4-Stellung, und durch Methoxy, vorzugsweise in 2- und 4-Steilung, substituiert sein kann, Acyl, vorzugs\\reise Alkanoyl mit 1-4 C-Atomen und Aroyl, vorzugsweise mit 1-10 C-Atomen, oder Aralkyl, vorzugsweise mit 1 - 10 C-Atomen, trägt und R^, einen Alkylrest mit 1-4 C-Atomen darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man Cyclohexene der allgemeinen Formel II
    209837/1188
    II
    worin Y eine nukleophil austauschbare Gruppe wie Cl-, Br-, J-, CH5SO2-O-, P-CH5-C6H4-SO2-O-, C6H5SO2-O-, P-Br-C6H4SO2-O-, P-NO2-C6H11-SO2-O-, P-NO2-C6H11-CO-O- u.a. bedeutet, mit Aminen der allgemeinen Formel H-NR-R2, worin R, und R die oben genannte Bedeutung besitzen, in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise in Dioxan, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Äthanol oder Acetonitril, gegebenenfalls aber auch in Abwesenheit eines Lösungsmittels in Gegenwart oder Abwesenheit einer Hilfsbase bei Temperaturen zwischen 10 und 160 °C einwirken läßt und die so erhaltenen Basen nach an sich bekann ter Weise durch Behandeln mit einer physiologisch akzeptablen anorganischen oder organischen Säure in das zugehörige Additi onssalz oder durch Behandlung mit einem vorzugsweise niederen Alky!halogenid in das Quadern!sierungsprodukt überführt.
    209837/1188
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, (für Y = Halogen) in grundsätzlich bekannter Weise durch Umsetzung eines Cyclohexen-Derivates der allgemeinen Formel III
    III
    C-O-R,
    Il °
    worin R5 die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit Säurehalogeniden, wie PCl5, POCl3, PBr3, POBr3, SOCl2, CH3COBr oder mit Halogenwasserstoffsäuren, vorteilhafter Vieise in einem inerten Lösungsmittel wie Benzol, Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, im Falle der Halogenwasserstoffsäuren auch in wäßriger doer alkoholischer Phase oder in Eisessig darstellt.
    2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II, (für Y = Sulfonsäureester) in an sich bekannter Weise durch Umsetzung eines Cyclohexen-Derivates der allgemeinen Formel III mit einem Sulfonsäurechlorid, wie Methansulfonsäurechlorid, p-Toluolsulfonsäureehlorid, p-Nitrobenzolsulfonsäurechlorid und a. m. in Gegenwart einer Base, vorzugsweise in Gegenv/art von Pyridin unter Verwendung oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels darstellt.
    3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel II (für Y = Halogen) durch Umsetzung der Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    IV
    CH0-C-O
    209837/1188 /21
    - er ~
    mit wäßrig-alkoholischer Halogenwasserstoffsäure oder mit ThiQiiyihalogeniden bei 50-80°C darstellt.
    4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindungen der allgemeinen Formel H3 (für Y = J^ durch Reaktion der l-Phenyl^-dialkylamino-cyclohex-^-en-l-carbonsäur e·- ester mit mindestens 2 Äquivalenten Alkyljodid in einem inerten Lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 15 und 800C unmittelbar darstellt.
    5. Verfahren nach Anspruch j5, dadurch gekennzeichnet, daß man die als Ausgangsmaterial verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel IV
    IV ' ^C-O-R,
    0 (Ι Ώ .
    CH3-C=O °
    mittels einer Eintropfreaktion der Komponenten Crotonaldeüyd, Essigsäureanhydrid und Atropasäureester in Gegenwart von wasserfreiem Natriumacetat durch mehrstündiges, vorzugsweise G-stündiges Erhitzen zum Rückfluß herstellt.
    6. l-Phenvl-Zi-amlno-cyclohex-^-en-l-carbons^ureester, ihre Salze und quartären Ammoniumverbindungen der Formel
    .R4X
    C-O-R, ti ^
    worin R1 , R/?, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung bec:; I
    Hydroclilorid
    209837/1188 8AD ORiG/NAL
    8. l-Phenyl-4—diäth.ylaiflino~cyclohex-2-eii-l-carbonsäureäthylester . Hydrocliloria
    9. l-Phenyl-4-N-morpholino-cyclohex~2-en-l-carbonsäureäthylester . Hydrochlorid
    10. l-Phenyl-4-(2-phenyläthylamino)-cyclohex-2~en-l-carbon-· säiireätliylester . Hydrochlorid
    11. 1-Phenyl—^-(IT.-phenyl-IT^-piperazino^cyclohex-^-en-lcarbonsaureathylester . Hydrochlorid
    12. l-Phenyl^-benzylamino-cyclohex^-en-l-carbonsäureäthylester . Oxalat
    13. l-Phenyl-4~methylamino-cyclohex-2-en-l-carbonsäureäthylester . Hydrochlorid
    l-Phenyl-4-amino-cyclohex-2-en-l-carbonsäureäthylester Maphthalin-1,5~clisulf onat
    15. l-Phenyl-4-(N-]iiethyl-H-allyl-amino )-cyclohex-2-en-lcarbonsäureäthylester . Hydrochlorid
    16. l-Phenyl-4-(Ii^-iiiethyl-piperazino )-cyclohex-2-en-lcarbonsäureäthylester . Dihydrochlorid
    17. l-Phenyl-4-(N^-2-phenyl-piperazino)-cyclohex-2-en-lcarbonsäureäthylester . Dihydrochlorid
    18. l-Phenyl-4~(Nz,-benzyl-piperaaino)-cyclohex-2-en-lcarbonsäureäthylester . Dihydrochlorid
    209837/1188
    19. l-Phenyl-4--(K. ~4' -methoxyphenyl-piperazino )-cyclohex-2-en-l-carbonsä\ireäthylester . Hydrochlorid
    20. l-Plienyl-4- (N^-2' -methoxyphenyl-piperazino )-cycloliex-2-en-l-car'bon.sätireäthylester . Hydrochlorid
    21. l-Phenyl-A—CN^-^-1 -chlorphenyl-piperazino)~cyclohex-2-en-1-carbonsäureäthylester . Hydrochlorid
    209837/1188
    22. l-Phenyl-4- (4* -benzyl-piperidino)-cyclohex.-2-en-l-car'bonsaureäthylester . Hydroclilorid
    23. l-Phenyl-4-N-^ip er idino-cyclohex-2-en-1-carbonsäurearylester Hydrochiorid
    24. l-Phenyl-4- (N4 -Z>' -chlorphenyl-piperaaino) -cyclohex-2-en-lc ar bon saure'l thy 1 oster , Hydrochlorid
    25. l-Phenyl-4- (h* -phenyl-piperidino)-cyclohex-2-en-l--carbonsäure-· äthylester . Hydrochlorid
    26. l-Phenyl-4-(N4-benzoyl-piperazino)-cyclohex-2-en-l-carbonsäureäthylester . Hydrochlorid "·
    27c l-Phenyl-4-(4'-methyl-piperidino)-cyclohex^-en-l-carbonGäureäthylester . Hydrochlorid
    28. l-Phenyl-4- (4J -hydroxy-piperidinoJ-cji-clphex-^-en-l-carbonsäur eäthylestor . Oxalat
    29. l-Phenyl-4-(N~methyl-N-ß-phenäthyl-ainino)-cyclohex-2-en-lcarbonsäureätliylester . Hydrochlorid
    30. l-Phenyl-4-(di-n-butylainino)-cyclohex-2-en-l-carbonGäureäthylester . Ilj'-drochlorid
    209837/1188
    31. 1 -/N-Methy 1 -N- (c* -methyl-B-hydroxyphenäthyl) -anino/- ^l-phenyl-^U äthoxycar> >onyl-eye 1 ohc--xen-(2) · HCl
    32. 1 -N-Piper idino—U pheny !-'UathoxycarV-onyl-eye lohexen- ■'?) • Metho.iodid
    33. 1 -N-Methyl-N- /-phenyl propyl-aniino-'Uphenyl-h--äfcrioxycarbonyl-cyclohexen-(2) · HCl
    Jh. ι-N-Kethy!-N-ß-pheryljsopropy1-amiώο-Η-phenyl-H -
    äthoxycarbonyl-cyclohexen-^) · IJCl
    35· Pharmazeutische Zusammensetzung gekennzeichnot durcli
    einen Gehalt an Wirkstoffen der Ansprüche 6 - 3''--
    209837/1 186
    EAD
    Pharmakologische Ergebnisse ■ 2107871
    Zur Behandlung starker Schmerzen werden heute immer mehr nicht allein stark wirksame Analgetika, sondern zusätzlich auch Neuroleptika vom Phenothiazin-Typ verwendet, da diese in der Lage sind, die Wirkung der erstgenannten Substanzen zu potenzieren und ausserdem durch ihre Wirkung auf das ZNS den Patienten zu beruhigen und zu entspannen.
    Bei der Untersuchung der erfindungsgemä'ßen Substanzen ergaben sich pharmakologische Effekte, wie sie sonst nur von einer Kombination eines stark wirksamen Analgetikums mit einem Neuroleptikum oder weiteren Arzneimitteln zu erwarten wären :
    Neben den analgetischen zeigten sich sedative, temperatursonkende, lokalanä'sthetische, antihistaminische und adrenolytische Aktivitäten.
    Im folgenden sind die Ergebnisse einiger typischer Experimente wiedergegeben, die über den Unterschiedlichen
    Wirkungscharakter von Valoron , das in allen Experimenten als Standardsubstanz verwendet wurde, und Dolantin auf der einen und den erf indungsgemä'ßen Substanzen auf der anderen Seite Auskunft geben.
    Methodik
    1. Akute Toxizitä't
    Versuchstiere waren männliche Mäuse (NMRI) mit einem Kth pergewicht von 18 bis 23 g. Die Tiere wurden vor Versuchsbeginn 24 Stunden nüchtern gehalten, Wasser stand ad libitum zur Verfügung. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 6 Tiere. Die Dosis wurde mit dem Faktor 1,5 bis 2,0 gesteigert. Das verabreichte Flüssigkeitsvolumon betrug bei intragastraler Applikation 2 ml, bei subeutaner 1 ml/100 g Körpergewicht. Die Beobachtung dauerte 48 Stunden.
    209837/1188
    2· Phenyl-p-chinon-Versuche
    Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 12 männliche Mäxise im Gewicht von 18 bis 23 g. Phenyl-p-chinon, 1,25 ml der 0,02 %igen Losung pro ICO g Körpergewicht, wurde 15 Minuten nach Applikation der zu untersuchenden Substanzen intraperitoneal verabreicht. Als geschützt wurden nur solche Tiere gewertet, bei denen in den folgenden 20 Minuten keine typische Schiuerzreaktion auftrat. Der Versuch wurde verworfen, wenn nicht mindestens 10 von 12 Tieren der Kontrollgruppe reagierten.
    3. Heizplatten-Versuche
    Als Versuchstiere verwendeten wir männliche Mäuse mit einem Körpergewicht von 18 bis 23*g. Die Tiere wurden auf eine konstant auf 55 C gehaltene Kupferplatte gesetzt und die Zeit bis zum Lecken der Vorderpfoten geinessen. ,. Nach 3 Ausgangsmessungen wurden die Substanzen verabreicht. Danach erfolgten die Messungen 2 Stunden lang im Abstand von 30 Minuten. Zu jeder Dosierungsgruppe gehörten 12 Tiere. Das verabreichte Flüssigkeitsvolumen entsprach dem unter 1. angegebenen.
    4. Fotokäfig-Tests
    Versuchstiere waren ebenfalls männliche weisse Mäuse im Gewicht von 18 bis 23 g. Die Spontanmotitilität wird in einem Glaskasten (25 χ 50 cm),durch.dessen Querachse in gleiehmässigen Abständen drei Infrarotstrahle laufen, gemessen. Als Ausdruck der Spontanmotilität wird die Anzahl der Unterbrechungen der
    209837/11S8
    «tr -
    Infrarotstrahle innerhalb 30 Minuten gewertet. Zu jeder Versuchsgruppe gehörten 5 Tiere. Die Substanzen wurden entweder intragastral mit der Schlundsonde oder sübcutan verabreicht.
    5. Körpertemperatursenkende Wirkung
    Versuchstiere waren männliche Ratten (SIV) im Gewicht von 80 bis 120 g. Die Körpertemperatur wurde im Rahmen eines Verhalt ens tests ni'cch Irwin ermittelt, in dem je 5 Ratten nach Beobachtung des Normalverhaltens und nach Messen der Nornialtemperatur mit den Substanzen behandelt werden und nach 30, 60 uua 120 Minuten abermals einem bestimmten Versuchsprogi-amns unterzogen werden. Die in der Tabelle aufgeführten Werte entsprechen der Differenz der Ausgangskörpertemperatur und der Temperatur 2 Stunden nach Substanzapplikation. Die Körpertemperatur wurde rektal mit einem Thermometer der Firma Ellab ermittelt.
    6. Antihistaminisehe Wirkung
    Die Versuche wurden am isolierten Mcerschweinchenileum durchgeführt. Wir benutzten die von Magnus beschriebene Versuchsanordnung. Der Inhalt des Organbades, Krebs- oder Tyrodelösung, betrug 25 ml,
    die Temperatur 37°C. Zur Erzeugung der Spasmen verwendeten wir Histamin in Konzentrationen von 4 χ Bei den in der Tabelle angegebenen Konzentrationen wurde der Ilistaminspasmus gänzlich gelöst.
    209837/1188
    7. Adrenolytischc Wirkung
    Versuchstiere waren männliche und weibliche Hunde im Gewicht von 4 bis 9 kg in Nembutal-Narkose. Der arterielle und venöse Druck wurden mit 11x3 Ic von Stathamelementen, das Atemvolumen mit einem Spiroraeter nach Gildemeistcr registriert. Hs wurde geprüft, inwieweit die Blutdruckreaktionen von Adrenalin, Noradrenalin und Phenylephrin ( 1 bis 2 y/kg iv. ) durch steigende Dosen der erfindungsgemaToen Substanzen beeinflusst werden. Eine schwache bis massige Reduzierung der blutdruckerhühenden Wirkung der genannten Substanzen wird mit +, eine-^deutliche Reduzierung mit ++ und eine Umkehr des Adrenalin-Effektes mit -H-+ bewertet.
    8. LokaIanaesthetische Wirkung ,
    Verstichstiere waren männliche und weiblich Kaninchen mit einem Körpergewicht von 1,8 bis 3 kg. Die Substanzen wurden in Konzentrationen von 0,1 bis 2 % in den Bindehautsack appliziert (2 Tropfen pro Auge). Im Abstand von 4 Minuten wurde mit einer Borste, die bei einer Belastung von 250 mg abbiegt, der Corncaroflex ausgelöst. Maximal wurden 100 Schläge appliziert. Der Versuch wurde so lange fortgeführt, bis die Ausgangswerte wieder erreicht waren. Mit + werden lokalanaesthetischo Effekte der 1 und 2 %igon Lösung, mit ++ solche der 0,5 und mit +++ die der 0,1 %igen Lösung bezeichnet.
    37/1188 .
    Akute Toxizität
    Substanz LD 50 nach Besp. mg/kg 1 150 se; 2 500 se. 5 650 se. 5 > 1600 ig. 7 270 se. 9 550 se. 10 500 se. · 11 400 se. 12 800 se. 14 >1600 ig. 17 ca. 170 se. 19 ca. 8OO ig. 21 200 se. 25 6OO SC. VaIoronR 457 ig. ValoronR 490 se. Do lan tin** 154 se. DolantinR 252 ig.
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    Phenyl-p-Chliion-Verauche
    Substanz Doöis Anzahl der Tiere Anzahl der Tiere mit (nach Besp.) mg/kg pro Gruppe Schmerzreaktion Kontrolle —— 12 12 (NaCl) Valoron 30 s.ο. 12 · ■ 2 ValoronR 30 i.g. 12 1 DolantinR 15 s.c. 12 1 DolantinR 30 i.g. 12 7 "^ DolantlnR 60 i.g. 12 3 1 •15 s.o. 12 0 2 15 s.G. 12 j«2 2 30 s.G. 12 0 • 3 50 s.c. 12 4 '5 50 i.g. 12 1 7 20 s.c. 12 1 9 50 s.c. 12 1 10 75 s.c. 12 2 11 75 s.c. 12 2 12 100 s.c. 12 5 14 150 i.g. 12 0 17 I35 s.c. 12 0 19 40 i.g. 12 0 21 20 G.c. 12 0
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    Heizplatten-Versuche :
    Substanz
    (nach Bsp.)     Dosis
    mg/kg     Ausgangs-wert
    Ot
    Io     Reale ti
    nach
    30     onszeit
    \linuten
    60     verlä'ng
    in %
    90     3rUllg
    120         Kontrolle
    NaCl     - 100 - 13 9 H- 11 _ 2     Valoron 50 se. 100 + 68 + 36 + 28 + 21 1 25 se. 100 H- 185 + 52 + 32 H- 20 K. NaCl - 100 + 1 H- 2 + 2 - 3 Va loron 50 se. 100 H- 23 •I- 5 H- 9 + 16 2 {■ 10 se. 100 + 103 + 581- + 15 H- 37 K. NaCl - 100 H- 42 + 38 + 59 H- 32 Va Ιοί* on 50 se. 100 + 110 H- 135 + 120 + 99 2 40 se. 100 H- 370 H- 240
    ■     H- 98 + 62     K. NaCl - 100 + 42 + 3S + 53 + 32 R
    Valoron     50 se. 100 + 110 H- 135 H- 120 + 99     3 75 se. 100 H- 200 -i- 54 H- 40 + 20 K. Traganth - 100 -I- 36 H- 28 H- 33 + 26 Va lor on 50 ig. 100 + 81 H- 79 + 63 + 67 5 100 ig. 100 H- 112 H 137 H- 176 H- 232 K. NaCl - 100 2 H- 9 H- 11 H- 6 Valoron 50 se. 100 + 99 -I- 49 + 58 + 26 7 60 se. 100 + 206 H- 136 + 108 + 69 K. NaCl - 100 7 H- 11 6 _ η VaIoron 50 se. 100 H- 53 H- 76 + 43 + 29 9 50 se. 100 + 195 H 154 H- 63 + 23
    I
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    Heizplatten-Versuche:
    - Dosis
    mg/kg     Ausgangswert
    /o     Reakt
    nach
    30     ionszeit
    Minuten     verlang«
    in %     3 rung 1     Substanz
    (nach Bsp.)     - 100 . 3 + 7 3 -I- 38     Kontrolle
    NaCl     50 se. 100 + 51 + 63 H- 49 , r-r     Valoron 50 se. 100 + 168 + -54 + 1 H- 25 10 - 100 + 17 + 15 H- 3 7 H- 3 G K. Traganth 50 ig. 100 + 113 + 67 + 52 H- 27 Valoron 150 ig 100 + 103 + 56 + 55 H- 5 14 - 100 t 0 ' 5 + 3 + 54 K. NaCl 50 se. 100 + 67 + 67 H- 66 H- 43 Valoron 25 se. 100 + 146 + 90 + 38 -l- 15 17 - 100 + 12 *
    + 15     H- 21 + 19     K. Traganth 50 ig. 100 + 113 + 64 H- 51 H- 27 Valoron " 20 ig. 100 + 114 + 65 + 46 + 12 19 - 100 + 5 - 0 + 12 H- 77 K. NaCl 50 se. 100 + 83 + 100 + 125 H- 44 Valoron 20 se. 100 + 188 + 137 + 49 + 2 21 - 100 + 30 -I- 40 + 21 H- 32 K. NaCl 50 se. 100 + 88 + 62 + 52 + 62 Valoron 100 se. 100 + 93 + 92 + 72 + 14 23 - 100 + 3 + ' 14 H- 14 H- Ϊ3 K. NaCl 20 se. 100 + 106 + 79 + 49 H- 52,7 Dolantin 50 ig. 100 + 142 + 112 H- 52,7 !Dolantin
    209837/1188
    Fotokäiig-Test
    Substanz
    (nach Bsp.)     Dosis
    mg/kg     Lichtstrahlunterbrechungen
    in 30 Min.         Kontrolle (K.)
    (NaCl)
    Dolantin     30 se. 1986
    1430         K. (NaCl)
    Valoron     50 se. 1759
    1440         K. (NaCl)
    1     25 se. 370 ^
    62         K. (NaCl)
    2     20 se. 780
    ' 64
    *         K. (NaCl)
    2     40 se. 425
    4         K. (NaCl)
    3     15 se. 420
    216         K. (NaCl)
    3     75 se. 300
    22         K. (Traganth)
    5 · -     50 ig. 289
    52         K. (Traganch)
    5     75 ig. 517
    36         K. (NaCl)
    9     25 se. 1414
    323         K. (NaCl)
    9     50 se. 687
    50         » 209837/ 1 1ÖÖ
    ■"■ tj *J ■""
    Fortsetzung Fotokiffig-Test
    K. (NaCl)
    10     25 se. 1724
    421         K. (NaCl)
    10     50 se. 1773
    247         K. (NaCl)
    11     50 se. 1577 ·
    424         K. (NaCl)
    12
    •j     100 se. 1427
    456         K. (Traganth)
    14     50 ig. 1862 '
    253         K. (NaCl)
    17     4 se. - 1394
    659         K. (NaCl)
    17     25 se. 1499
    47         K. (Traganth)
    19     12,5 ig. 1785
    393         K. (Traganth)
    19     50 ig. 1456
    58         K. (NaCl)
    21     20 se. 1811
    123         K. (NaCl)
    21     40 se. 1596
    0         K. (Traganth)
    Revonal     40 ig. 1817
    367
    209837/1188
    Veränderungen der Körpertemperatur
    Substanz - Dosis Differenz (nach Besp.) mg/kg 1 100 se. - 2,1 ■ 2 100 se. - 1,2. 5 75 ig. - 2,5 7 200 se. - 4,0 i 9 100 se. - 1,6 12 300 se. - 0,1 · 14 500 ig. - 1,9 14 100 se. - 2,6 19 200 ig. - 0,6 21 6o se. - 2,8 ValoronR 50 se. + 0,2 DolantinR • 6o se. + 0,1
    209837/1188
    Antlhl staniini sehe Wirkung
    Substanz
    (nach Besp.)     Badkonzentration bei der der
    Histaminkrampf gänzlich gelöst
    viird         1
    Ί>
    5
    7
    ■ . 11
    12
    14
    17
    21
    Valorem^
    DolantinR     2,5 x 1O"6
    8 χ 10"5
    5 χ ICf6
    2 χ 1O~5
    3,125 x 1O"7 ^
    5 χ ίο"6
    4 χ 10"5
    2,5 X 10"6
    2,5 χ 1O76
    1,25 χ 1O~6
    5 χ 10"6
    ohne Wirkung
    8 χ ICf^
    2Ü9837/11Ö8
    Adrenolytisehe Wirkung
    Substanz 1 Dosis Adrenolyse t ++ ^u 2 mg/kg + • . J iv. + 5
    9     4 + +++     ■ 10 6 + ++· 11 8 ++ ++-l· 12 8
    12         14 8 17 4 — 21 4 23 4 ValoronR 2 DolantinR 8 4 6 2
    209837/1188
    Lokalanaesthesie
    2 9
    10 11 12 21
    VaIoronR DolantinR
    209837/1188
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