DE2106946A1

DE2106946A1 - Verfahren zur Herstellung von substituierten Chinazolin-4-onen

Info

Publication number: DE2106946A1
Application number: DE19712106946
Authority: DE
Inventors: Timothy Henry Niantic Conn. Cronin (V.St.A.). P
Original assignee: Pfizer Inc
Current assignee: Pfizer Inc
Priority date: 1970-03-09
Filing date: 1971-02-13
Publication date: 1971-09-16
Also published as: US3696102A; BE762996A; GB1313218A; JPS5417749B1; FR2078650A5

Description

ALFRED HOEPPENER

DR JUR. DIFL-CHEAA. H-J. WOLPP

DR. JUR. HANS CHR. BEIL _{

♦23 FRANKFURT AM MAIN-HOCHSf

12. Feb. 1971

Unsere Nr. 16.919

Pfizer, Inc. New York, N.Y., V.St.A.

Verfahren zur Herstellung von substituierten Qhiiragolltt-4~onen.

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Chinazolin-4-onen, die wertvolle Zwi schenprodukte "bei der Gewinnung antihypertensiver und feron chienerweiternder Mittel sind.

Das erfindungsgemäße Verfahren ist dadurch gekennzeichnet , daß

A) POCl₃, SOCl₂ oder COOl₂ mit einem substituierten Anthranilsäureester (I) und einem N»M-disubstituierten Amid (II) umgesetzt werden

CO₂R₄

+ R_xC-N^ O

y^R2 POCl_x oder

30Cl₂ oder COCIo

(D

(ID

(III)

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wobei die Temperatur zwischen etwa -10 und 30 C gehalten wird, und

B) das entstandene Produkt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100⁰G mit einem substituierten Aiain (IV) umgesetzt und die gebildete substituierte Chinazolin-4-on-Verbindung (V) gewonnen wird

CO₂R₄

(III)

+ ZNH.

.HGl

(IV)

wobei in den vorstehenden Formeln

X und Y für -H, -R, -Ar, -Br, -Cl, -P, -J, -NO₂, -C(O)R, -C(O)Or, -Or, -C(O)N(R)(R'). -N(R)C(R')0, -S(O)₂N(R)(R·) oder, wenn X und Y zusammengenommen werden, für -0(CH₂) 0-, wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder für -CH=CH-CH=CH- steht, Z für -H, -R, -OH, -OR, -N(R)(R'), -N(H)C(O)OR, -N(H)C(O)N(R)(R'), -N(R)(Ar) oaer -(CH₂)^/ steht, wobei k eine ganze Zahl von 2 bis 5 una W einer der Reste -N(R) (R^f), -N(R)(Ar), -OH, -OR, -CN, -C(O)OR oder -C(O)N(R)(R¹) ist,

R, für -R oder -Ar steht, mit der .ausnähme, aaß R₂, nicht -H ist, R₂ und R^ jeweils -R sind, mit der Ausnahme, daß Rp und R~ niemals -H sind, jedoch zusammengenommen -(CHp) · sein können, wobei j eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist,

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R-, für -H, einen niederen Alkylrest, Alkenylrest, durch -Ar substituierten Alkylrest oder Gycloalkylrest steht, wobei dieser niedere Alkyl- und Alkenylrest 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dieser Cycloalkylrest 3 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist, R und R¹ für -H oder einen niederen Alkylrest stehen, und Ar für einen Phenylrest, phenyl substituierten niederen Alkylrest, Thienylrest, Pyridyl rest, Furylrest oder Naphthylree-it steht.

Gemäß der vorliegenden Erfindung wird die Umwandlung von I zu III, wenn R-, = H ist, vorzugsweise durchgeführt, indem eine Losung von I in Dimethylformamid zu dem vorgebildeten Konrolex gegeben wird, der aus 1 Äquivalent Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid oder Phosgen und einem Überschuß an Dimethylformamid entsteht, wobei die Temperatur zwischen -10 und 30 C gehalten wird. In solchen Fällen, wo R, ein Alkylrest ist, wird vorzugsweise ein Überschuß an Phosphoroxychlorid oder Thionylchlorid oder Phosgen zu einer Lösung von I in überschüssigem Ν,Ν-disubstituiertem Amid bei -10 bis 30⁰G gegeben. In allen Fällen sind, obwohl es am zweckmäßigsten ist, das gewünschte N,N-disubstituierte Amid als Lösungsmittel zu benutzen, nur 1 bis Äquivalente erforderlich, und können andere nichthydroxylische Lösungsmittel verwendet werden, wie z.B. Metiiylendichlorid, Äthylendichiorid, Chloroform, Tetrachlor kohlenstoff, Benzol und Äther.

In der Praxis wird die "Umwandlung von III zu V vorzugsweise auf zwei Wegen durchgeführt: 1) wenn III nicht isoliert ist, wird die diese Verbindungen enthaltende Lösung oaer Suspension zu einer Lösung von überschüssiger Amin-Komponente (ZNHp) i*¹ einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Äthanol oder Wasser, bei 0 bis 100 C gegeben und das Produkt durch Filtration oder Extraktion

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isoliert; 2) wenn die Zwischenverbindung III isoliert ist, ist es gewöhnlich notwendig, nur 2 Äquivalente der Amin-Komponente in einem reaktionsinerten Lösungsmittel zu verwenden.

Die Wahl des reaktionsinerten Lösungsmittels für Stufe B ist für die Reaktion nicht kritisch. Das Lösungsmittel nimmt an der Umsetzung nicht teil und hat keinen nachteiligen Einfluß auf die Reaktionspartner und Produkte. Typische Beispiele für solche Lösungsmittel sind Wasser, Äthanol, Methanol und Propanol.

Eine genaue Kontrolle der Temperatur ist wichtig. In Stufe A wird die Temperatur vorzugsweise zwischen etwa -10 und 30⁰C gehalten, um wie in jeder rasch ablaufenden Reaktion Hebenreaktionen au verhindern oder zu erschweren und einige der vorgebildeten Komplexe zwischen II und POCl^ oder SOdL₂ oder GOCl₂ zu stabilisieren. In Stufe B wird die Temperatur vorzugsweise zwischen etwa 0 und 100 C gehalten, weil dann Nebenreaktionen vermieden werden kennen. In Stufe A wird vorzugsweise Mindestens 1 Äquivalent POCl^, SOCIp oder COCl₂ verwendet, um gute Ausbeuten zu erzielen. Außerdem werden vorzugsweise zwischen 1 und 5 Äauivalente an Ν,Ν-disubstxtuiertem Amid verwendet. Der Überschuß zwischen 1 und 5 Äquivalenten wiikt als Lösungsmittel für POCl₅, SOCIp oder COCIp. Es können auch mehr als 5 Äquivalente Amid verwendet werden, jedoch ändert dies die Ausbeute an III nicht nennenswert und führt nur zu höheren Kosten.

In Stufe B werden vorzugsweise etwa 2 Äquivalente an substituiertem Amin verwendet. Geringere tienfzen bewixken möglicherweise eine Verringerung aer Ausbeute.

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Obgleich ein beliebiger Druck in diesem Verfahren angewendet werden kann, wird vorzugsweise und zweckmäßigerweise atmosphärischer Druck angewendet.

Die nachstehenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in G angegeben, falls nicht anderes vermerkt ist.

Beispiel 1;

Zubereitung des Formamidinium-Salzes (5).

Zu 150 ml kalten (O⁰) Dimethylformamid wurden 21,8 g (0,142 Mol) PhosphoiOxychlorid tropfenweise während 5 Minuten zugegeben, danach tropfenweise eine lösung von 30,0 g (0,142 wol.) iyietnyl-4, b-dimethoxyanthranilat (4) in 150 ml Dimethylformamid innerhalb von 30 Minuten. Die Temperatur wurde unter 10 gehalten. Die entstandene weiße Auf schlämmung wurde unter Rühren auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und üann auf 5 gekünlt und filtriert. Der Feststoff wurde mit 100 ml kaltem Äthanol und abschließend mit 200 ml Äther gewaschen und im Ofen getrocknet, wobei 41,8 g (98 %) eines weißen, mikrokristallinen Feststoffs vom Schmp. 204-204,5° erhalten wurden. Eine analytische Probe wurde durch Umkristallisieren von 2 g aus Äthanol erhalten, wobei
zielt wurden.

halten, wobei 1,58 g eines Materials vom Schmp. 206 erAnalyse: Berechnet für C-, -H-, _q

G 51,20; H 6,32; N 9,22; Cl 11,70 £. Gefunden: G 51,19; H 6,43; N 9,11; 0111,69 9t.

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Beispiel 2;

Zubereitung des Formami ainjutn-äalzes (5)»

Zu 5 ml kaltem (O⁰) Dimethylformamid wurden 0,59 g (5 Millimol) Thionylchlorid gegeben, danach tropfenweise eine Lösung von 1,05 g (5 Millimol) Methyl-4, 5-dimeth oxyanthranilat in 15 ml Dimethylformamid. Die entstandene weiße Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmen ge lassen und filtriert. Der Peststoff wurde mit Äthanol und abschließend mit Äther gewaschen, wobei 0,950 g (63 $>) eines weißen mikrokristallinen Feststoffs vom öchinp. 204-206° erhalten wurden, der mit dem unter Verwendung von Phosphoroxychlorid erhaltenen identisch war. Das Formamidinium-BaIz (5) wird bei Verwendung von Phosgen anstelle von Thionylchlorid in ähnlicher Weise erhalten.

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i ιί

CH,0 5

CH₅O

^0Η^\/.χ

CH₅O

GrJ^^Y^ ^GH3°

Ii ) ^V

N.

CH,

Cl

ν ff)

CH₅Q /w SH=CHN( CH₅ ) j

CH₅O . H

CH₅O

(3h(ch₅)

10

CH,0

CH₅O

^ /\ / ^VN(CH,) ^Av^

CH₃O

⁴3'2 CO₂CHgCH₅

OH₂OH₂MHa₆H₅

14

CO₂CH₃

16

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Beispiel 3.;

6,7-DJmethoxy-4(5H)-chinazolinon (6) ohne Isolierung von (5).

Zu einer kalten Lösung von 700 ml Dimethylformamid wurden tropfenweise während 15 Minuten 153,4 g (1,0 i^viol) Phosphoroxychlorid gegeben. Zu der entstandenen und mecha- ^ nisch gerührten Lösung wurde eine Lösung von 211,2 g (1,0

Mol) Methyl-4,5-Dimethoxyanthranilat (4) in 800 ml Di methylformamid tropfenweise während 1 Stunde gegeben, wobei die Temperatur bei 10 gehalten wurde. Das Salz begann nach 12 Minuten auszufallen. Die entstandene Suspension wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen und langsam.in 2 gut gerührte, konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung gegossen. Während der Zugabe stieg die Temperatur auf 45 C. Das Gemisch wurde auf 0° gekühlt und filtriert. Der Peststoff wurde mit 1,5 1 Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid getrocknet, wobei 200 g (97%) Verbindung (6) als weißer, mikrokristalliner Feststoff vom Schnip. 284-286° erhalten wurden, der mit einer authentischen Probe identisch war.

Beispiel 4; 2-Methyl-6_<7-dimethoxy-4(3H)-chinazolinon (7).

Zu einer kalten (0°) Lösung von 1,05 g (5 Millimol) Methyl-4, 5-dimethoxyanthranilat (4) in 5 ml N, N- Dim ethyl acetamid wurden tropfenweise 2,295 g (15 Millimol) Phos phoroxychlorid gegeben, und das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmen gelassen. Nach 30 Minuten erstarrte das Gemisch und 25 ml konzentrierte Ammoniumhydroxidlösung wurden zugesetzt, Die entstandene Lösung wurde in einem Eisbad gekühlt und der pH-Wert mit konzentrierter Salz -

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säure auf 5,0 eingestellt· Der gebildete Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet, wobei 0,63 g (57%) Verbindung (7) in fforrii weißer Na ueln vom öcnmp. 297-298° erhalten wurden, die mit einer authentischen Probe identisch war.

iseispiel 5;

2-Äthyl-b , 7-dimet;icxy-4 (jHj-chinaaolin (8).

Zu einer kalten (0 ) Suspension von 1,05 g (5 Muli molj i'iethyl-4, 5-diiüethoxyanthranilat (4) in 5 ml N,N-Dimethyl propionamid wurden tropfenweise 2,3 g (15 Millimol) Phosphoroxvcnlorid gegeben. Nachdem die Zugabe zur Hälfte abgeschlossen war, entstand eine vollkommene, purpurfarbene Lösung. Nach Erwärmen auf Raumtemperatur wurde die Lösung gelb und wurde langsam in 40 ml Konzentrierter Ammoniumhydroxid-Lösung gegossen. Die entstandene Lösung wurde gekühlt una der pH-Wert mit konzentrierter Salzsäure auf 5,0 eingestellt. Der .Feststoff wurde filtriert, mit tfaaser und Äthanol gewaschen und. an der Luft getrocknet, wobei 0,54 g (46 %) eines weißen, mikrokristallinen feststoffe vom bcnmp. 252-253 erhalten wurden, der mit einer authentiscnen Probe identisch war.

Beispiel 6;

3-Methyl-b,7-dimethoxychinazolin-4-on (9).

In eine Aufschlämmung von 3,0 g (10 Millimol) Verbindung· (5) in 50 ml Äthanol wurae 10 Minuten lang ein Strom von gasförmigem Methylamin geleitet. Es bildete sieh eine partielle Lösung nach 5 Minuten und dann ein schwerer Niedersctilag. Das Gemisch wurde auf 5° gekühlt und filtriert,

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- ίο -

wobei 1,24 g (56 9b) eines weißen, mikrokristallinen Peststoffs vom Sohmp. 211-212 erhalten wurden. Weitere 0,76 g (35%) Material vom Schmp. 210-212° wurden durch Einengen der Mutterlauge erhalten. Die vereinigten Feststoffe (2,0 g; 91 "/>) wurden aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 1,1 g Verbindung (9) in Form weißer Nadeln vom Schmp. 211-212° erhalten wurden.

Analyse: Berechnet für ^G±±^±2^2^QV

C 59,99; H 5,49; N 12,72 %. Gefunden: C 59,77; H 5,61; N 12,75 #.

Beispiel 7; 3-Isopropyl-6,7-dimethoxychinazolin-4-on (10).

Zu einer Aufschlämmung von 3,0 g (10 Millimol) Verbindung (5) in 50 ml Äthanol wurden 1,18 g (20 Millimol) Isopropylamin gegeben. Es bildete sich eine vollkommene Lösung innerhalb von 15 Minuten und ein Niederschlag nach 40 Minuten. Nachdem insgesamt 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt worden war, wurde das Lösungsmittel durch Eindampfen ent fernt und der Rückstand aus einem Äthylacetat/Hexan-Gemisch umkristallisiert, wobei 1,5 g (00$) Verbindung (10) in Form weißer Nadeln vom Schmp. 159-l6O°G erhalten wurden.

Analyse: Berechnet für ^ΰχ^±^ο^3 ^:

G 62,89; H 6,50; N 11,28 4>. Gefunden:C 62,59; H 6,64; iT 11,35 ü.

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- li -

Beispiel 8;

3-Amino-6,7-dimethoxychinazolin-4-on

Eine Lösung, die 1,0 g (3,3 Millimol) Verbindung (5) und 0,33 g (6,6 Millimol) JHydrazinhydrat in 20 ml Wasser enthielt, wurde 10 Minuten gerührt und filtriert, wobei 0,72 g (99 i>) Verbindung (11) als ein weißer, kristalliner Feststoff vom Scbmp. 215-216 G erhalten wurden.

Analyse; Berechnet für C-, qH-,-,N^O^:

G 54,29; H 5,01; N 19,00$. Gefunden: G 54,56; H 4,92; N 19,30%.

Beispiel 9:

3-Diinethylamino-6 ^-dimethoxychinazolin-^-on (12).

Ein Gemisch aas 2,0 g (6,6 Millimol) Verbindung (5) und 1,19 g (19,8 Millimol) N.N-Bimethylhydrazin in 30 ml Äthanol wurde 30 Minuten zum Rückfluß erhitzt. Die gekühlte Lösung wurde filtriert, wobei 1,13 g (67 %) Verbindung (12) als weißer, mikrokristalliner Feststoff -vom Sctaap. 170-172° erhalten wurden.

Analyse: Berechnet für ^G ₁₂ ^H15^N3°3^S

C 57,82; H 6,07; N 16,86%; Gefunden: C 57,57; H 6,10; N 16,42%.

Beispiel 10;

^-Garbcäthoxyamin-e,7-dimethoxychinazolin-4-on (13)

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Eine Lösung, die 1,0 g (3,3 Millimol) Verbindung (5) und 0,680 g (6,6 Millimol) Ä'thylcarbazat in 10 ml Wasser enthielt, wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur und dann 15 Minuten auf einem Dampfbad gerührt. Die entstandene Sus pension wurde gekühlt und filtriert, wobei 0,1 g (10%) Verbindung (13) als weißer, mikrokristalliner Feststoff vom Schmp. 240-241°C erhalten wurden.

Analyse: Berechnet für ^Gi3^Iii5^li3^O5 ^:

G 53,24; H 5,16; N 14,33% Gefunden: C 53,07; H 5,17; H 14,25%.

Beispiel 11: 3-(2-Anilinoäthyl)-6,7-dimethoxychinazolin-4-on (14).

Zu einer Lösung von 2,0 g (6,6 Millimol) Verbindung (5). in 20 ml Wasser wurden 1,77 g (13 hillimol) N-Phenyläthylendiamin gegeben. Nach 5 Minuten bildete sich ein schwerer Niederschlag und das Gemisch wurde für insgesamt 20 Minuten gerührt und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 2, 0 g (93%) weißer

Feststoff vom Schmp. 185-192°C erhalten wurden. Dieser wurde aus einem Äthanol/Methylenchlorid-Gemisch umkristallisiert, wobei 1,0 g (47%) Verbindung (14) als weißer, mikrokristalliner Feststoff vom Schmp. 196-197° erhalten wurde.

Analyse: Berechnet für G^H^qN^O, :

C 66,45; H 5,89; N 12,91%. Gefunden : . G 66,64; Ii 6,16; N 13,13$.

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Beispiel 12: 4.(5H)-Ghinazolinon (16).

Zu 40 ml kaltem (0°) Dimethylformamid wurden 9*72 g (0,0625 Mol) Phosphoroxychlorid und danach eine Lösung von 9,44 g (0,0625 Mol) Methylanthranilat (15) in 15 ml Dimethylformamid gegeben. Nach Aufwärmen auf Raumtemperatur wurde die entstandene Suspension in 200 ml konzentrierte Ammoniumhydroxid-Lösung gegossen. Die Lösung wurde auf pH 5,0 angesäuert und mit drei 125 ml-Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft, wobei 6,13 S (68 70) Verbindung (16) als weißer, kristalliner Peststoff vom Schmp. 214-217 erhalten wurden.

Analyse:	Berechnet	für	⁰S¹V	O CVl	I	4	,14;	N	19	,17
		G 65	.75;	H	4	,14;	N	19	,08
	Gefunden:	G 65	,72;	H
Beispiel	13:

Substituierte Chinazolin-4- on-Verbindungen (V) wurden nach den in den Beispielen 1, 4, 6 und 12 beschriebenen Verfahren aus den entsprechenden Ausgangsmaterialien und nach den folgenden Reaktionsgleichungen hergestellt:

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,- NH,

ti 0

POCl, oder

SOCl₂ oder GoCIo

% Rp

' / ² . N=G-N Il ^ Ff CO₂R₄ ⁵

. HCl

ZNH,

: im X-Substituenten sind X und Y zusammengenommen;

+: im Rp-öubstituenten sind

und R₅ zusammengenommen.

Verbxn-	X	3	Y	Z	^Rl
dung	H	6-nC₄H₉	H	H	H
1	H	5-11C₃H₇	5-S(O)₂UHC₂H₅	CH₅	^C₄H₉
2	7-XC₃H₇	6-S(0)₂N(nC₄H₉)₂	nC₄H₉	CH₃
3		8-S(O)₂NH₂	XG₅H₇	C₂H₅
4	7-XG₃H₇C₆H₅	OH	C₂H₅
5	6-XC₅H₇	OnC₃H₇	C₃H₅
6

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Verbin-

7 7-tC₄H₉

8 5-CH₂C₆H₅

11 6-HC₃H₆(NC₅H₄)

12 6-C₂H₄(OCC₁₀H₇)

13 6-CH₂(BC₁₀H₇)

14 7-CH(C₄H₃O)C₂H₅

6-CH₃

8-1 5-Cl 7-Br

OCH

OCC₄H₇

BC₄H₇

NHCH

CH₂C₆H₅

N( CH₃)(C₂H₅) C₂H₄ CH₂C₆H₅ N(H)C(O)OCH₃ IC₄H₈(HC₄H₉) N(H)C(0)tC₄H₉ CH₂(SC₄H₃)-

C₂H₅

N(H)C(O)NH₂ C₂H₄(NC₅H₄)

15	8-Cl	5-C(O)NHCH₃	N(H)C(O)NHCH₃	CH₂(C₄H₃O)
16	8-F	6-C(O)NH₂	N(H)C(O)NH-	HC₃H₆UC₁₀H₇)
17	7-Br	5-C(O)N-	N(H)C(O)N-	IC₃H₆(BC₁₀H₇)
18	6-1	5-C(O)NH-	NHC₆H₅	CH₂CH₂CH
		(C₂H₅)		Rl
19	6-NO₂	8-HC₄H₉(NH₅H₄)	N(CH₃)CH₂C₆H₅	1 1 r<u πυ ππ Λΐΐ VyXIpOIl ρ v-> XIpV^Il
20	5-NO₂	7-CH₂(C₄H₃O)	N(HC₄H₉)HC₃-	H
			^H6^C6^H5
21	5-C(O)H	7-C₂H₄(OCC₁₀H₇)	NH(SC₄H₃)	H
22	5-C(O)CH₃	7-CH(BC₁₀H₇)CH₃	NH(NC₅H₄)	H
23	5-C(O)(IiC₄H₉)	H	N(CH₃)(C₄H₃O)	H

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Ver bin dung	X	Y	H	5-NHCH0	Z ft	(CHg)₅C(O)OCH₅	H
24	6-C(O)(CiC₄H₉)	7-CH₂C₆H₅	NH(OCC₁₀H₇)	CH₅	CH₅
25	6-C(O)OH	6-OCH₅	NH(BC₁₀H₇)		H
26	7-OCH₅	6-11C₅H₇(SC₄H₅)	(CHg)₂NH₂	H
27	8-OH	5-Cl	(CHg)₂NHCH₅	H
28	7-C(O)NHCH₅	5-Cl	(CH₂) 2N(HC₄Hg)₂	H
29	7-C(O)N(CH₅)₂	5-Cl	(CH₂J₅NHC₆H₅	H
30	6-C(O)N(IiC₅H₇) ₂	7-OH	(CH₂J₄NHCH₂C₆H₅	H
31	6-G(O) NH(IiC₄H₉)	7-C(O)OH	CH₂)₄N(C₂H₅)n ^CA^CA	CH₅
32	6-NHC(CH₅)O	5-C(O)(OtC₄H₉)	4· 0 0 5 (CHg)₅NCH₅(SC₄H₅)	CH₅
33	8-NHGHO	H	(CHg)₂NH(NC₅H₄)	C₂H₅
34	7-N(IiC₄H₉)C(Ii-		(CHg)₅NH(C₄H₅O)
	C₄H₉)O	6-C(O)CH₅		CgH₅
35	7-S(O)₂NH₂	7-C(O)H	(CHg)₅NH(^C₁₀H₇)	H
36	6-S(OJ₂NHCH₅	8-NO₂	(CHg)₅NH(CC₁₀H₇)	H
37	6-S(O)₂N(C₂H₅J₂	*	(CH₂)₂0H	H
38	6,7-0CH₂O-	*	(CH₂J₅OGH₅	H
39	5,7-0(CHg)₄C-	6,7-CH=CH-CH=CH- *	(CH₂J₅OnC₄H₉	nCH₇ ""Di*
40	H	(CH₂J₄CN	CH₅
41	7-CH₅	(CH₂J₅C(O)OH	CH₅
42	H	6-CH₅ (CH₂J₂C(O)OiC₄H₉	CH₅
43	6-OCH₅	7-nC₄H_g	CH₅
44	7-OCH₅

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Ver bin dung	X	Y	Z J	H
45	6-OCH₃	7-OGH₃	CH₃	H
46	6-OCH₃	7-OCH₃	(CHg)₂C(O)NH₂	H
47	H	7-O(nC₄H₉)	(CH₂)^C(O)NHCH₃	H
46	7-OCH₃	6-OCH₃	(CH₂)₃C(O)N-	H
4M	H	H	(CHg)₄C(O)N-	H
50	6-CH₃	H	H	H
51.	H	6-C(O)OCH₃	H	H
52	H	6-N(CH₃)C(HC₃H₇)O	H	H
53	6-OCH₅	7-OCH₃	CH₃	CH,
54	6-OCH₃	7-OCH₃	CH₃	C₂H₅
*5,**	6-OCH₃	7-0CH₃	CH₃	JaC₃Hr,
56	6-OCH₃	7-OCH₃	CH₃	HC₄H₉
57	6-OCH₃	7-OCH₃	CH₃

Verbindung	GH₃
1	GH₃
2	XC₃H₇
3	11G₃H₇
4	i°4^H9
5	C₂H₅
6	GH₃
7	2C₄H₉
8	-(CH₂J₂-
9	-(GH₂J₆-
10	-(GH₂J₂-
11	-(GH₂J₂-
12 -	-(CH₂J₂-
13	-(CH₂J₅-
14	-(CH₂J₃-
15	CH₅
16	CH₅
17	GH₃
18	CH₅
19	-(CH₂J₄-
20	-(CH₂J₅-
21	-iCH₂}_ö-
22	-(CH^₀-
25	G₂II₅
24

- 18 -

^R3 ^R4

CH₅ CH₅

C₂H₅
CH,

₃ SC₄H₃

+ NC₅H₄

+ C₄H₃O

. 0 9 H j ;■ / 1 $ 0 8

Verbindung	C₂H₅	*Ix.*	CH₅
25	-(CHg)₇-	nG,Hij	CH₅
26	CH₅	+	CH₅
27	CH₅	CH₅	^C₄H₉
28	GH₅	CH₅	W₄H₉
29	CH₅	CH₅	GH₅
30	CH₅	CH₅	O₂H₅
31	CH₅	GH₅	CH₅
32	CH₅	CH₅	CH₅
33	GH₅	CH₅	CH₅
34	CH₅	CH₅	IaC₅H₇
35	C₂H₅	CH₅	CH₅
36	-(CHg)₈-.	C₂H₅	CH₅
37	-(GHg)₈-	+	CH₅
38	-(CHg)₈-	+	CH₅
39	-(CHg)₈-	+	C₂H₅
40	-(CHg)₃-	4-	SC₄H₉
41	CH₅	+	11C₅H₇
42	CH₅	CH₅	G₂H₅
43	C₂H₅	CH₅	CH₅
44	C₂H₅	C₂H₅	CH₅
45	C₂H₅	C₂H₅	CH₅
46	CH₅	C₂H₅	CH₅
47	CII₅	CH₅	CH₅
48	CH₅

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Verbi ndung	CH₅
49	CH₃
50	-(CH₂J₂
51	-(CH₂J₂
52	CH,
53	CH₃
54	CH₃
55	CH₃
56	CH₃
57

CH₃

R₄

CH₃ CH₃

+ CH₃

CH, CH-

CH₃ CH₃

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Claims

Patentansprüche;

Verfahren zur Herstellung einer substituierten Chinazolin-4-on-Verbindung (V), dadurch gekennzeichnet, daß

A) POCl,, SOGl₂ oder GOCl₂ mit einem substituierten Anthranilsäureester (I) und einem ΙΫ,Ν-disubstituierten Amid (II) umgesetzt werden

+ R₁O-IT' ^P0C13 ^Odel\

2^K4 " R_x 30Cl₉ oder

0 ⁵

(I) (ID (III)

wobei die Temperatur zwiscnen etwa -10 und 30 G gehalten wird, und

B) das entstandene Produkt in einem reaktionsinerten Lösungsmittel bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 100 C mit einem substituierten Amin (IV) umgesetzt und die gebildete substituierte Chinazolin-4-on-Verbindung (V) gewonnen .

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^Rl

R₂

^Ν=°-^Ν^ + ZNHp .HGl *

GO₂R₄
Y

(III) (IV) (V)

wobei in den vorstehenden Formeln

X und Y für -H, -R, -Ar, -Br, -Gl, - F, -J, -NO₂, -G(O)R, -G(O)OR, -OR, -C(O)N(R)(R'), -N(R)C(R')0, -S(O)pN(R)(R' )j oder, wenn X und Y zusammengenommen werden, für -0(CH₂)_n0- , wobei η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder für -CH=CH-CH=CH- steht, Z für -H, -R, -OH, -OH, -OR, -N(R)(R'), -N(H)C(O)Or, -N(H)G(O)N(R)(R'), -N(R)(Ar) oder -(CHp)jJT steht, wobei k eine ganze Zahl von 2 bis 5 und W einer der Reste -N(R)(R'), -N(R)(Ar), -OH, -OR,

-ON, -C(O)OR oder -C(O)N(R)(R¹) ist,

R. für -R oder -Ar steht, mit der Ausnahme, daß R^ nicht -H ist, Rp und R-z jeweils -R sind, mit der Ausnahme, daß Rp und R^ niemals -H sind, jedoch zusammengenommen -(CH₂).: sein können, wobei j eine ganze Zahl von 2 bis 8 ist,

R-; für -H, einen niederen Alkylrest, Alkenylrest, durch -Ar substituierten Alkylrest oder Cycloalkylrest steht, wobei dieser niedere Alkyl- und Alkenylreat 1 bis 4 Kohlenstoffatome und dieser Cycloalkylrest 3 bis 4 Kohlenstoffatome aufweist,
R und R' für -H oder einen niederen Alkylrest stehen, und

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Ar für einen Phenylrest, phenylsubstituierten niederen Alkylrest, Thienylrest, PyridylrevSt, Furylrest oder Naph thylreet steht.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X ein 6-Methoxy-E.est und Y ein 7-Fiethoxy-Rest in diesem Chinazolin-4-on ist.

PUr: Pfizer, Inc.

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Rechtsanwalt

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