DD273441A1 - Verfahren zur herstellung von 2-alkoxy-5-amino-4-phenyl-thieno [2,3-d] pyrimidinen - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-5-amino-4-phenyl-thieno&2,3-d!pyrimidinen. Die Titelverbindungen, die als Zwischenprodukte Verwendung finden koennen, werden erfindungsgemaess durch ein wahlweise ein- oder zweistufiges Verfahren zugaenglich gemacht, indem 3-Chlor-2-cyancinnamonitril in einem Alkohol zunaechst mit Kaliumrhodanid und danach unter Zusatz einer Base mit akzeptorsubstituierten Halogenmethanen umgesetzt wird.

Description

273 44 t

Vorfahren zur Herstellung von 2~Alkoxy-5-amino~4-phenyl-thieno [2,3-d Ipyrimidinen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy~^t3~amino-4-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidinen, die αία Zwischenprodukte Verwendung finden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

E3 ist bekannt, dai3 verwandte 5~Amino-thieno[2,3-d !pyrimidine mit Hilfe einer Thorpe-Cyclisierung al3 letzte Synthesestufe hergestellt v/erden können. So v/ird in J.Heterocycl.Chem. 8 (1971), 445 das 4-0hlor-2-methylthio-pyrimidin-5-carbonitril' mit substituierten Methanthiolen umgesetzt* Nach Verfahren, beschrieben im Jap. Pat. 75 140 487 (1975), Chem.Abstr. 85 (1976) 21, 428 werden substituierte 4-Mercapto- und nach DDR-Bat. 136 500 (1979), Chera.Abstr. 92 (1980) 58807 2,6-Diaryl-4-mercapto-pyrimidin-5-carbonitrile mit akzeptorsubstituierten Halogenmethanen umgesetzt. Die dafür benötigten, substituierten Pyrimidin-5-carbonitrile müssen bei allen Verfahren zunächst in z. Teil aufwendigen Mehrstufenraaktionen hergestellt werden. 2~Alkoxy-5-amino-thieno[2,3-d]pyrimidine sind mit Hilfe dieser Synthesen nicht herstellbar und bisher in der Literatur nicht beschrieben.

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, neue, bisher unbekannte 2-Alkoxy-5· amino-4-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimidine herzustellen.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Aufgabe der Erfindung ist es, 2~Alkoxy-5-amino-thieno[2,3-cl]-pyrimidine durch ein einfaches Verfahren herzustellen· Iii'findimgsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß 2-Alkoxy· "3-amino-4-phenyl-thieno[ 2,3-d !pyrimidine der Formel I,

ir

R¹-O^-" "

1 2

worin R ein Alkyirest und R eine Acyl-, Alkoxycarbonyl-,

Garbamoyl- oder Cyanogruppe bedeutet, hergestellt werden, indem 3-Chlor-2-cyan-cinnamonitril II

G AL· GN op /

^)=G II

Gl" ^XGN

zunächst mit Kaliumrhodanid (KSGlI) in siedenden Alkohol der Formel III

R¹ -OH III

und danach unter Zusatz einer Base mit substituierten Halogenmethanen der Formel IV

HaI-GH₂-R² IV

in einer Stufe umgesetzt v/erden· In der Formel III und IV

1 2 haben dabei R und R die oben für die Formel I eingegebene

Bedeutung, Hai stellt ein Chlor- oder Bromatom dar# Wahlweise können die Thieno[2,3-d!pyrimidine I auch in 2 Stufen hergestellt werden, indem die zunächst aus 3-Chlor-2-cyan-cinnamonitril II, Kaliumrhodanid (KSGN) v,uu Alkohol III entstehenden

27344 f

2-Alkoxy-6-phenyl-4-thioxo-3>4~dihydropyridin~5-carbonltrile der Formel V₁

in der R eine Alky!gruppe darstellt, als Zwischenprodukt isoliert und diese gesondert in einem Lösungsmittel, vorzugsweise Alkohol, ruit substituierten Halogenmethanen der Formel II in Gegenwart einer Base umsetzt. Als Base, die oowohl als Alky-Iierungshilf3mivtel wie auch als Gyclisierungsmittel fungiert, findet vorzugsweise Kaliumcarbonat Verwendung. Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen 40 und 100 ⁰G. Der Vorteil des Verfahrens besteht darin, daß neue, bisher unbekannte Verbindungen durch eine einfache Synthesemethode zuganglieh gemacht werden, durch die 4 Reaktionsschritte in einer Stufe oder jeweils 2 Reaktionsschritte in 2 Stufen vereinigt werden. Vorteilhaft ist ferner die Verwendung von Kaliumcarbonat. Da3 als Ausgangsprodvkt benötigte 3-Ghlor-2-cya:i-cinna· monitril kann nach J.prakt.Chem. 325 (1983) 876 in einfacher Weise hergestellt v/erden.

Ausfuhrungsbeispiele

Beispiel 1

5-Amino-2-ethoxy-4-phenyl-thieii:[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsäureethy!ester

a) 10 mmol 3-Chlor-2~cyan-cinnamonitril werden mit 12 mmol Kaliumrhodanid in 20 ml abs. Ethanol 1 h unter Rückfluß gerührt. Danach wird mit 40 mmol Kaliumcarbonat versetzt und v/eitere 15 min erhitzt. In die erkaltete oder noch mäßig warme Lösung v/erden danach 10 mmol Ghloressigsüreethylester eingerührt. Anschließend wird 30 min bei Raumtemperatur und 30 min im siedenden Wasserbad gehalten. Wach dem Erkalten wird in 100 ml Wasser eingerührt und abgesaugt. Schmp. 164-166 ⁰C, umkristallisiert aus Bropanol Ausb. 47 %

2 73 4 4

b) Ein Gemisch aua 25 mmol 3-Chlor-2-cyan-cinnamonitril, 27 mmol Kallumrhodanid und 50-60 ml aba. Ethanol wird 1 h unter Rückfluß erhitzt, nach dem Erkalten in 200 ml Wasser eingerührt v.nd daa entstandene 2-Ethoxy-6-phenyl-4-thioxo~ 3,4-di.hydropyridin-5~oarbonitril abgesaugt. Schmp. 197-200 ⁰G (aus Ethanol), Ausb. [S'.i \j, 10 mmol dieses Produktes v/erden zusammen mit 40 mmol Kaliumcarbonat in 30 ml abs. Ethanol 10 min erhitzt. Danach wird bei 20-50 ⁰G 10 mmol Chloressigsäureethy!ester augetropft und 30 min unter Rückfluß erhitzt, liach dem Erkalten wird in 100 ml Wasser eingerührt und abgesaugt. Sc.bmp. 164-166 ⁰G (au3 Ethanol), Ausb. 58 <;j.

3eiapiel 2

5-Amino-2-ethoxy-4-phenyl~thieno[2,3-d]pyrimidin-6-y!-phenylketon

liach der für Beispiel 1, Variante a angegebenen Vorschrift werden mit 10 mmol Phenacylbromid an Stelle von Ghlcressigsäureester, gelöst in 5 ml Ethanol, Rl ^c,j gelb gefärbter Kristalle vom Schmp. 182-183 G (aus Propanol) erhalten.

Beispiel 3 5-Amino-2-ethoxy-4-phenyl-thieno[2,3-(i]pyrimidin-6-carbonitril

ITach der für Beispiel 1, Variante a angegebenen Vorschrift werden an Stelle von Chloressigsäureester 10 mmol Chloracetonitril umgesetzt. Damit werden 44 ^ι)Ό gelblich gefärbte Kristalle vom Schmp, 214-216 ⁰G (aus Propanol) erhalten.

Beispiel 4

R-Amino-2-methoxy-4~phenyl-thieno[2,3-dJpyriroidin-6-carbonaäuremethyleater

a) 10 mmol 3-Chlor-2-cyan~cinnamonitril und 12 mmol Kaliumrhodanid werden in 20 ml Methanol 1,5 h unter Rückfluß gerührt. Uach Zusatz von 40 nunol Kaliumcarbonat wird weitere 15 min erhitzt. Das leicht abgekühlte Gemisch wird langsam unter Rühren mit 10 mmol Ghloiessigsäuremethy!ester versetzt und 30 min in der Siedehitze gehalten. Kach dem Erkalten v/ird mit 100 ml Wasser verdünnt und abgesaugt. Schmp. 181-183⁰G (aus Ethanol), Ausb. 5I %,

b) Nach der für Beispiel 1, Variante b, angegebenen Vorschrift werden mit Methanol 59 ',* 2-l.Iethoxy-6-phenyl~4~thioxo«'3>4~ dihydropyridin-6-carbonitril vom Schmp, 106-186 ⁰C (aus Ethanol) erhalten· Für die weiter beschriebene Umsetzung wird Chloressigsäuremethylester verwendet. Schmp. 181-183 ⁰C, Ausbeute 76 \',;_t

Beispiel 5

5"~Amino-2-methoxy-4~phenyl-thieno[ 2,3-d ]pyrimidin-6-carboxamid

!•ach der für Beispiel 4, Variante a, angegebenen Vorschrift werden 10 mmol Chloracetamid an Stelle von Chloressigester umgesetzt. Dabei v/erden 4I ^cio Produkt vom Schmp. 211-213 (aus llitromethan) erhalten.

Beispiel 6

5-Amino-2-propoxy-4-phenyl~thieno[2,3-d]pyrimidin-6-carbonsüureethy!ester

ΪJach der für Beispiel 1, Variante a, angegebenen Vorschrift wird an Stelle von Ethanol n-Propy!alkohol in die Reaktion eingesetzt. Das Produkt vom Schmp, 160-162 ⁰C (aus Propanol) wird mit 45proz. Ausbeute erhalten.

Beispiel 7 ⁽5-Amino-2-propoxy-4-phenyl-thieno[2,3-d]pyrimiain-6-carbonitril

Beispiel 1, Variante a, werden mit 20 ml n-Propy!alkohol an Stelle von Ethanol und mit 10 mmol Ohloracetonitril an Stelle von Chloressigester 42 % gelblich gefärbte Kristalle vom Schmp. 201-203 ⁰C (aus Ethanol) erhalten,

Beispiel 8

3-Amino-2-propoxy-4~phenyl-thieno[2,3-d]pyrimid"6-yl-methy!keton

liach der für Beispiel 1, Variante b, angegebenen Vorschrift werden zunächst mit n«-Propylalkohol an Stelle von Ethanol 55 % 2-Propoxy-6-phenyl-4-thioxo~3,4-dihydropyridin-5-carbonitril vom Schmp. 213-215 ⁰C (aus Propanol) erhalten. Für die weiter beschriebene Umsetzung werden an Stelle von Chloressigester 10 mmol Chloraceton verwendet. Schmp. 160-162 ⁰C (aus Ethanol), Ausbeute 51%.

Claims (3)

Patentansprüche

1 2

in der R einen Alkylre3t und R eine Acyl-, Alkoxycarbonyl-, Garbamoyl- oder Gyanogruppe darotellt, gekennzeichnet dadurch, daß in einer Stufe 3-Chlor-2-cyan-cinnamonitril der Formel II

(V H_r CN

^XG=C II

Gl ^CN

zuerst in einem siedenden Alkohol der Formel III, R¹-OH III

•I

Y/orin R ein Alkylrest bedeutet, mit Kaliumrhodanid (KSGN) und danach, unter Zusatz einer Base als Alkylierungshilfs- und Cyclisierungsmittel mit Halogenmethanen der Formel IV

HaI-CH₂-R² IV

in der Hai ein Chlor- oder Bromatom darstellt und R die oben angegebene Bedeutung besitzt, bei 40-100 ⁰C umgesetzt werden»

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Alkoxy-5-amino~4-phenylthieno[2,3-d]pyrimidlnon, der allgemeinen Formel I, ^G6^H5

-R²

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß die zunächst aus

3~Chlor-2-cyan-cinnamonitril II und Kaliumrhodanid (KSClI) in einem Alkohol III entstehenden 2-Alkoxy-6"phenyl-4-thioxo-3,4-dihydropyridin-5-carbonitrile der Formel V,

I ⁵

IT

2734

•ι

worin R eine Alky!gruppe bedeutet, als Zwischenprodukte isoliert und diese in einer zweiten Stufe, nach Zusatz einer Baae, mit substituierten Ilalogenmethanen IV, in einem Lösungsmittel vorzugsweise Alkohol, bei 40-100 ⁰G umgesetzt werden.

Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß als Base vorzugsweise Kaliumcarbonat verwendet wird.