DE2104435A1

DE2104435A1 - Neues Benzothienopyrimidindenvat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Pharmazeutikum

Info

Publication number: DE2104435A1
Application number: DE19712104435
Authority: DE
Inventors: Fritz Wien Sauter
Original assignee: Centre dEtudes pour Hndustrie Pharmaceutique, Toulouse (Frankreich)
Priority date: 1970-02-09
Filing date: 1971-01-30
Publication date: 1971-08-26
Also published as: FR2081496B1; FR2081496A1; AT290526B

Description

Köln, den 26.1.1971 Kl/Ax/Hz

Centre d^fEtudes pour l^fIndustrie Pharmaceutique, 195, Route d'Espagne, ~j>l Toulouse (Frankreich).

Neues Benzothienopyrimidinderivat, Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendung als Pharmazeutikum

Die Erfindung betrifft ein neues Benzothienopyrimidinderivat, ein Verfahren zu seiner Herstellung und seine Verwendungen, insbesondere in der Humantherapie und Veterinärmedizin.

Das neue Derivat gemäß der Erfindung, 2-Äthoxy~4-oxo-3,4_i5,6,7,8-hexahydro-(1)-benzothien-(2,3-d)-pyrimidin,

hat die Formel ύ

(D

Die Erfindung umfaßt ferner die Salze dieses Derivats mit Säuren und die quaternären Ammoniumderivate. Als Salze kommen insbesondere die mit anorganischen oder organischen Säuren gebildeten wasserlöslichen Salze in Frage, z.B. das Hydrochlorid, Phosphat, Sulfat, Acetat, Benzoat, Lactat, Succinab, Citrat, Tartrat, Fumarat, Malonat und Maleab.

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Die Erfindung betrifft außerdem ein Verfahren zur Herstel lung der Verbindung der Formel -(I), das dadurch gekennzeichnet ist, daß man das Amid der 2-Amino-4-,5»6,7-tetrahydrobenzo(b)thiophen-5-carbonsäure der Formel

(ID

mit dem Äthylester von Chlor ameisensäure Cl-CO-OCoH,- umsetzt.

Das Derivat der Formel (II) ist bereits bekannt. Seine Herstellung wird insbesondere von K.Gewald, E.Schinke und H.Böttcher in Chem.Ber.99 (1966) S.94 beschrieben.

Gemäß einer Ausführungsform des Verfahrens gemäß der Erfindung wird die Reaktion vorzugsweise in der Wärme in Gegenwart eines Überschusses des Äthylchlorformiats durchgeführt, wobei das gewünschte Derivat der Formel (I.) direkt erhalten wird.

Gemäß einer anderen Ausführungsform wird die Reaktion in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. Toluol, und eines Alkalicarbonats, insbesondere Kaliumcarbonat, durchgeführt, wobei zunächst das Amid der 2-(N-C arb äthoxy-amino ) -4·, 5,6,7-t e trahydro (b ) -thi ophen-3-c arb onsäure der Formel

erhalten wird. Dieses Amid wird anschließend durch Erhitzen mit im Überschuß verwendetem i'ithylchlorformiat cyclisiert.

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Die Additionssalze der quaternären Ammoniumderivate des Derivats der Formel (I) werden nach bekannten Verfahren hergestellt.

Beispiel 1

Eine Lösung von 5 B 2-Amino-4_$5»6,7-tetrahydro-benzo(b)-thiophen-3-carbonsäureamid (II) in 150 ml Chlorameisensäureäthylester wird 5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird anschließend unter vermindertem Druck eingedampft· Hierbei wird ein öliger Rückstand erhalten, der langsam kristallisiert. Durch Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (1:4) werden farblose Nadeln der Verbindung der Formel (I) erhalten, die einen Schmelzpunkt von 101 bis 102⁰G (bestimmt auf dem Kofier-Block) haben.

Beispiel 2

a) Ein Gemisch von 10,0 g der Verbindung der Formel (II), 5,0 g Äthylchlorformiat, 10,0 g feingepulvertem Kaliumcarbonat und 200 ml Toluol wird 4- Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Abkühlung wird die Lösung filtriert und die Fällung mit Petroläther gewaschen und getrocknet." Nach mehrmaligem Waschen mit heißem Wasser wird die Fällung aus Äthanol umkristallisiert. Hierbei werden 10,6 g des Amids der Formel (III) in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 210 bis 212°C erhalten.

"b) %O ß der vorstehend gemäß (a) erhaltenen Verbindung wird in 70 nil Äthylchlorformiat 5 Stunden am Rückfluß erhitzt, worauf unter vermindertem Druck eingedampft wird. Hierbei wird ein öliger Rückstand erhalten, der an der Luft spontan zu schmutzig-weißen Kristallen kristallisiert. Nach Umkristallisation aus einem Gemisch von Benzol und Petroläther (1:4-) werden 0,5 g der Verbindung (I) in Form von farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 101 bis 102°C (bestimmt auf dem Kofier-Block) erhalten.

Das Derivat gemäß der Erfindung hat interessante pharmakologische Eigenschaften, insbesondere eine entzündungs-

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hemmende und analgetische Wirkung, die es wertvoll für die Therapie macht. Die Erfindung umfaßt demgemäß Arzneimittelzubereitungen, die insbesondere eine entzündungshemmende und analgetische Wirkung haben und als Wirkstoff das Derivat der Formel (I) oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat dieser Verbindung enthalten.

Nachstehend werden die Ergebnisse der toxikologischen, pharmakologischen und klinischen Untersuchungen genannt, die den bemerkenswerten therapeutischen Wert des Derivats gemäß der Erfindung veranschaulichen.

1) Toxikologische Untersuchung

Ermittelt wurden die akute Toxizität, die chronische Toxizität, die subchronische Toxizität, die verzögerte Toxizität und die örtliche und allgemeine Verträglichkeit. Hierbei zeigte sich die geringe Toxizität und die gute Verträglichkeit der Verbindung gemäß der Erfindung. Beispielsweise beträgt die nach der Methode von Miller und Tainter bestimmte LDj-q/24 Stunden bei der Schweizer Maus 185 mg/kg.

2) Pharmako!optische Untersuchung

Diese Untersuchung erstreckte, sich insbesondere auf die entzündungshemmende und analgetische Wirkung der Verbindung gemäß der Erfindung.

A. Entzündungshemmende Wirkung

a) Methode des mit Carrageenan hervorgerufenen lokalisierten Ödems

Eine wässrige Carrageeninlösung wird in das Mittelfußgelenk der rechten Hinterpfote der Ratte injiziert (Zeit 0). Die Tiere der behandelten Gruppe erhalten außerdem intraperitoneal 5 mg/kg des Derivats gemäß der Erfindung 1 Stunde vor und gleichzeitig mit der Injektion des phlogogenen Mittels sowie 1 Stunde und 2 Stunden nach der Injektion. Die Messungen wurden mit dem Roch-Mikrometer bei der

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Zeit O₁ 1 Stunde, 2 Stunden, 3 Stunden und 5 Stunden nach der Verabreichung des Carrageenins durchgeführt. Diese Messungen ermöglichen es, in Abhängigkeit von der Zeit die prozentuale entzündungshemmende Wirkung im Vergleich zur Kontrollgruppe zu bestimmen. Diese Wirkung beträgt 40% nach der ersten Stunde, 47% nach der zweiten Stunde, 52% nach der dritten Stunde und 54% nach der fünften Stunde.

b) Methode des mit Hühnereiweiß erzeugten Ödems

Hühnereiweiß und eine wässrige Lösung von Evansblau werden Hatten gleichzeitig intraperitoneal injiziert. Außerdem werden 1 Stunde vor und gleichzeitig mit dem Hühnereiweiß 25 mg des Derivats gemäß der Erfindung oral verabreicht. Die Intensität der hervorgerufenen Entzündungserscheinung wird mit einer Ziffer von 1 bis 5 je nach dem Portschritt des Entzundungssyndroms notiert. Auf diese Weise wird der Durchschnitt der Intensität des Ödems und die prozentuale Abschwächung der ödematösen Reaktion im Vergleich zu den Kontrolltieren bestimmt. Dieser Prozentsatz betrug 70% nach der zweiten Stunde und 56% nach der dritten Stunde.

c) Baumwollküpelchen-Methode

Ratten wird nach Betäubung ein steriles Baumwollkügelchen an der Rückenwurzel jeder Rippe eingepflanst. Den Tieren wird das Derivat gemäß der Erfindung in einer Dosis von 5 mg/kg intramuskulär dreimal am ersten Tag und viermal am zweiten Tag verabreicht, d.h. sie erhalten 7 Injektionen in 46 Stunden. 48 Stunden nach der Einpflanzung werden die Tiere getötet. Die Baumwollkügelchen, die vor dem Einsetzen gewogen wurden, werden nach der Entnahme sowie nach 18-stündiger Trocknung im Wärmeschrank erneut gewogen. Auf diese Weise wird im Vergleich zu den Kontrolltieren die mittlere prozentuale Verminderung der Ödemreaktion bestimmt. Sie beträgt 34%.

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B. Analgetisehe Wirkung

a) Methode nach Koster, Anderson und De Beer (Fed.Proced., 18« 1939, 4-12, 1. 626).

Die intraperitoneale Injektion einer verdünnten Essigsäurelösung ruft bei der Maus charakteristische wiederholte Streckbewegungen unter dem Einfluß des Schmerzes hervor. Durch orale Verabreichung des Derivats gemäß der Erfindung in einer Dosis von 25 mg/kg 30 Minuten vor der Injektion der Essigsäure wird in den folgenden 30 Minuten die Zahl dieser Bewegungen verringert. Die Ergebnisse zeigen, daß die erzielte mittlere prozentuale Analgie beträgt.

b) Methode der mechanischen Reizung nach Haffner (Deertsch, Ked.V/irsch, 1959, 55, 731-733).

Eine stark pressende Klemme wird an die Schwanzwurzel einer Maus gesetzt. Dann wird die Zahl der Angriffe festgestellt, die das Tier in dem Bemühen unternimmt, sich von der Klemme zu befreien. Die Verringerung der Zahl dieser Bewegungen vor und nach der oralen Verabreichung des zu testenden Produkts in einer Dosis von 25 mg/kg ermöglicht die Bestimmung der prozentualen Analgie, die nach 20 Minuten J2%_t nach 1 Stunde 71,7#, nach 2 Stunden 69,4# und nach ~$ Stunden 51% beträgt.

Die Ergebnisse dieses Versuchs zeigen, daß die Verbindung gemäß der Erfindung als entzündungshemmendes Mittel und Analgetikum verwendet werden kann.

Das Derivat gemäß der Erfindung wird zu Einheitsdosen für die orale Verabreichung, z.B. Tabletten, Dragees oder Kapseln, für die rektale Verabreichung, z.B. als Suppositorien, und für die parenterale Verabreichung in Form von Injektionslösungen verarbeitet. Diese pharmazeutischen Zubereitungen enthalten den Wirkstoff mit den üblichen Hilfsstoffen und Trägern. Jede Einheitsdosis kann beispielsweise 0,05 bis 0,5 g Wirkstoff enthalten. Die täglich

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verabreichten Dosen liegen zwischen 0,05 und 1,5 E· Als Beispiel wird nachstehend die Zusammensetzung einiger pharmazeutischer Zubereitungen gemäß der Erfindung genannt.

1. Tabletten

2-Äthoxy-4-oxo-3,4,5,6,7.8-hexahydro-(1)-

benzothien-(2,3-d)-pyrimidin 0,500 g

Magnesiumstearat 0,005 g

Lävulose . 0,005 6

Polyvinylpyrrolidon 0,010 g

Kern: Derivat der Formel (I) 0,250 g

Talkum 0,005 g

Glucose 0,010 g

Hülle: 0,010 g

Gummiarabikum Spuren

Talkum 0,010 g

Weißes Wachs .0,005 g Glucose ad 1 Tablette

^. Kapseln

Derivat der Formel (i) 0,250 g

Magnesiumstearat 0,015 g M

4·. Suppositorien

Derivat der Formel (I) 0,300 g Halbsynthetische Glyceride ad 1 Suppositorium

^. In₁Jektionslösung

Derivat der Formel (I) 0,100 g

I so tonische Kochsalzlösung ad 3

3) Klinische Versuche

Bei zahlreichen Patienten zeigte die Verbindung gemäß der Erfindung eine sehr günstige Wirkung auf alle Entzündungs und Schmerzerscheinungen ohne Rücksicht auf die Ursache.

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Sie hat eine schnelle und lang anhaltende Wirkung, zeigt keine Nebenwirkungen und ist gut verträglich, insbesondere im Verdauungstrakt, so daß sie ein wirksames Mittel ist, das ohne Nachteile über längere Zeit verabreicht werden kann·

Beobachtung Nr. 1

Ein Patient, Alter 36 Jahre, konsultiert wegen Zahnschmerzen. Die Untersuchung ergibt eine harte und schmerzhafte Schwellung des Zahnfleisches mit funktioneller Behinderung und eine Heaktion des Knochens des Unterkiefers. Der Patient hat teine erhöhte Temperatur. Ein komplizierter Zahnabszeß wird festgestellt. Der Patient erhält dreimal täglich Λ dragierte Tablette der oben genannten Zusammensetzung" für eine Dauer von 3 Tagen ohne jede zusätzliche Behandlung. Die schmerzstillende Wirkung ist sehr gut. Der Schmerz schwächt sich nach den ersten Stunden ab, während die Entzündungserscheinungen nach dem zweiten Behandlungstag vollständig verschwinden.

Ergebnisse und Verträglichkeit ausgezeichnet.

Beobachtung Nr. 2

Eine Patientin, 28 Jahre, konsultiert wegen Kopfschmerzen und Schmerzen in der Stirn. Es handelt sich um eine Stirnhöhlenvereiterung. Festgestellt wird eine Rhinorrhoe, eine Sinusreaktion mit Kopfschmerzen an der Stirnseite und Schmerzen beim' Druck auf die Sinuspunkte. Die Temperatur beträgt 37,5°C.

Die Patientin erhält dreimal täglich für eine Woche eine Tablette gemäß der Erfindung der oben genannten Zusammensetzung (Zubereitung Nr. 1). Nach dem ersten Behandlungs-' tag sind die Schmerzen weniger stark. Am zweiten Tag hat . die Patientin den Eindruck, daß die Stirnhöhlen frei werden, und die Rhinorrhoe wird weniger stark. Gleichzeitig verschwindet der Stirndruck vollständig. Die Ergebnisse und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

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Beobachtung Nr, 5

Eine Patientin, Alter 20 Jahre,' klagt über wiederholte Blockierung des Knies als Folge eines Sporttrainings. Eine Verletzung des inneren Meniskus am linken Knie wird festgestellt. Eine operative Entfernung des inneren Meniskus des linken Knies ist notwendig. Nach dem Eingriff sind die Schmerzen heftig. Die Patientin erhält dreimal täglich 1 Kapsel der oben genannten Zusammensetzung (Zubereitung Nr. 3)· Eine deutliche analgetische Wirkung tritt schnell nach dieser sehr schmerzhaften Operation ein. In weniger als 24 Stunden verschwinden die Schmerzen vollständig. Die Ergebnisse und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Nr. 4

Eine Patientin, Alter 26 Jahre, hat sich eine subkutane Achillessehnenruptur zugezogen. Die Schmerzen sind sehr lebhaft. Ein starkes ödem mit der Unmöglichkeit, die Fußsohle zu strecken, ist vorhanden. Eine Tenorraphie der •Achillessehne wird vorgenommen. Der Fuß wird in Gips gelegt. Da die postoperativen Schmerzen sehr stark sind, erhält die Patientin täglich 2 intramuskuläre Injektionen. Die Injektionslösung hat die oben genannte Zusammensetzung (Zubereitung Nr. 5)· Die Schmerzen lassen schnell nach und verschwinden nach 48 Stunden vollständig. Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Nr. 5

Ein Patient, Alter 22 Jahre, konsultiert wegen starker Schienbeinschmerzen. Bei der Untersuchung wird eine Diastase des rechten Tibiofibulargelenks als Folge einer vor 5 Monaten erlittenen Gewalteinwirkung festgestellt. Ein starkes Ödem ist vorhanden. Das Gelenk ist steif. Eine Arthrodese des unteren Tibiofibulargelenks wird vorgenommen. Nach der Operation erhält der Patient dreimal täglich eine Tablette der oben genannten Zusammensetzung (Zubereitung Nr. 1). Das Medikament hat eine deutliche Wirkung auf den Schmerz, der am ersten Tag gemildert wird und nach 48 Stunden vollständig verschwindet. _

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Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Beobachtung Nr. 6

Ein 14— jähriger Junge konsultiert wegen starker Schmerzen an der Wurzel des dritten Fingers der linken Hand als Folge eines Fußtritts, den er beim Spiel mit Kameraden auf die Hand erhielt. Die Wunde sieht entzündet aus. Ständige Schmerzen verhindern den Schlaf. Ein offener Bruch des ersten Gliedes des linken Mittelfingers wird festgestellt. Außer Antibiotika werden täglich 2 Suppositorien der oben genannten Zusammensetzung (Zubereitung Nr. 4) verabreicht. Am folgenden Morgen hören die Schmerzen auf, so daß der Kranke den seit 2 Tagen fehlenden Schlaf wiederfindet. Die Entzündung geht zurück und verschwindet nach dreitägiger Behandlung.
Das Ergebnis und die Verträglichkeit sind ausgezeichnet.

Die vorstehend beschriebenen Versuche zeigen, daß die Zubereitungen gemäß der Erfindung, die ausgezeichnete biologische und klinische Verträglichkeit haben, ausgezeichnete Ergebnisse in der Therapie haben. Auf Grund der analgetischen und entzündungshemmenden Wirkungen führt das Derivat gemäß der Erfindung zu einer schnellen Beruhigung der schmerzhaften Entzündungserscheinungen. Es wird angewandt bei entzündlichen und schmerzhaften Affektionen in der Mundhöhle als Folge von Zahnextraktionen, Zahnabszessen, Zahnschmerzen, bei Schmerzen durch Rheumatismus, Arthrose, Lombalgie, Ischias, Muskelrheumatismus, Neurose, bei Affektionen des otorhinolaryngologisehen Bereichs (Angina, Laryngitis, Rhinopharyngitis, Pharyngitis, Sinusitis und Otitiß) und bei Schmerzen durch Wunden und Verletzungen, bei Quetschungen, Verrenkungen, Frakturen und verschiedenen Operationswunden.

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Claims

Patentansprüche

/Iy 2-lthoxy-4-oxo-3,4-,5,6,7,8-hexahydro-(1 )-benzothien-(2,3-d)-pyrimidin der Formel

(D

seine Salze mit Säuren und seine quaternären Ammoniuinderivate.
2. Verfahren zur Herstellung des Derivats nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Amino-*l·, 5,6,7-tetrahydro-benzo(b)thiophen-3-carbonsäureamid der Formel

(II)

mit dem Chlorameisensäureäthylester Cl-GO-OCgHc umsetzt,
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß ,die Reaktion zur direkten Herstellung des Derivats nach Anspruch 1 in Gegenwart eines Überschusses von Äthylchlorformiat durchgeführt wird.

4-. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß man das 2-Amino-4,5_t6,7-*etrahydro-benzo(b)thiophen-3-carbonsäureamid der Formel (2) mit dem Chlorameisensäureäthylester Cl-CO-OCpHc in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Alkalicarbonats umsetzt und das hierbei gebildete 2-(N-Carbäthoxyamino ) -4-, 5 * 6,7-tetrahydro (b )-thiöphen-3-carbonsäureamid der Formel

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(in)

NH -CO - OC₀II.

durch Erhitzen mit einem Überschuß des Chlorameisensäure äthylesters cyclisiert.

Pharmazeutische Zubereitung mit entzündungshemmender und analgetischer Wirkung, enthaltend als Wirkstoff 2-Äthoxy-4—oxo-3,4,5»6,718-hexahydro(1)benzothionyl 3-d)-pyrimidin oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Säureadditionssalz oder quaternäres Ammoniumderivat dieser Verbindung und einen therapeutisch unbedenklichen Träger.

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