DE2101182A1

DE2101182A1 - Neue Oxadiazoldenvate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE2101182A1
Application number: DE19712101182
Authority: DE
Inventors: Yoshio Hyogo; Matsumura Haruki Miyake Akio; Osaka; Yurugi Shojiro Kyoto; Imai (Japan)
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-01-14
Filing date: 1971-01-12
Publication date: 1971-07-22
Also published as: ES387134A1; DK139265C; NO130478B; FR2081430A1; CH546782A; CA962684A; BE761586A; NO130478C; NL150789B; FR2081430B1; NL7100482A; SE362881B; DK139265B

Description

PATENTANWÄLTE

DR.-1MG. VON KRSISLER DR.-1N6. SCKDNWALD 2101182 DR.-ING. TH. MEYER. OiLFUES DI PL-CH EM. ALEK VON KREIS LER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-SNG. KLÖPSCH

KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

Köln, 1.1 .Januar 1971 Kl/Ax/Bt

Takeda Chemical Industries, Ltd., 27, Doshomachi 2-chome, Higashi-ku, Osaka., Japan

Neue Oxadiazolderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

Die Erfindung betrifft neue Oxadiazolderivate und ihre pharmazeutisch unbedenklichen Salze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Oxadiazolderivate. Die erfindurigsgemäßen Oxadiazolderivate und ihre Salze haben eine starke hypocholesterinämische Wirkung, das heißt sie senken den Ch.'olesteringehalt im Blutplasma.

Es gibt viele Arten von Mitteln zur Bekämpfung der ArteriosklerosG oder Hypocholester.inämie. Die meisten hypochol.es terinämischen oder anti-arteriosklerotischen Mittel sind jedoch nicht ganz zufriedenstellend in bezug auf Wirkungsstärke, Wirkungsmechanismus, Toxizität gegenüber dem menschlischen Körper usw. In dem Bemühen, wirksame hypocholesterinämische oder anti-arteriosklerotische Mittel zu entwickeln, gelang der Anmelderin die Synthetisierung der nachstehend definierten Oxadiazolderivate.

Es wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung eine außerordentliche und starke hypocholesterinänrische Wirkung haben, d.h. den Cholesteringehalt im lebenden Körper senken. Sie haben eine sehr niedrige Toxizität für Warmblüter und können daher als unbedenkliches und wirk.sarnes Mittel zur Therapie und/oder Prophylaxe der Arteriosklerose verwendet werden.

10 9 8 3 0/2123 **"

2101132

Die Oxädiazclderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

(D

worin X eine veresterte oder nieht-ve~esterte Carboxy]gruppe oder eine Carboxamidogruppe ist, R, lind R^ jeweils für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest oder Alkylrest stehen und R-, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoff rest oder eine gegebenenfalls substituierte heterocyclische Gruppe ist.

In der allgemeinen Formel (i) kann die veresterte Carboxyl gruppe durch die allgemeine Formel X¹OOC-,in der X' ein Kohlenwasserstoff rest ist, dargestellt v/erden.

Der Kohlenwasserstoffrest enthält vorzugsweise 1 bis 8 C-Atome und kann ein Alkyl rest, Arylrest oder Aralkylrest sein. Der Alkylrest X¹ kann geradkettig oder verzweigt, cyclisch oder gesättigt oder ungesättigt sein. Typische Beispiele hierfür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, Isopropyl, Isobuty] _s sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl und 3-Butenyl. Typische Beispiele des Arylrestes sind Phenyl und Naphthyl, und typische Beispiele des Aralkylrestes sind Benzyl und Phenylethyl.

Die Carboxamidogruppe kann durch die allgemeine Formel X¹¹OC-, worin X" eine Aminogruppe oder substituierte Arninogruppe ist, dargestellt werden. Als substituierte Aminogruppen X" kommen

109830/2123

2 ΙΟΊ 132

Alkylamino, Dialkylamino, Arylamino, Aralkylamino oder cyclische Aminogruppen infrage. Typische Beispiele hierfür sind Methylamino, Dimethylamino, Diäthylamino, 2-Hydroxyäthylarnino, Bis(2-hydroxyäthyl)amino, Benzylamino, Phenyl amino und Fiorpholino.

Die Alkylreste, für die R^ und R_? stehen, können geradkettig oder verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Typische Beispiele hierfür sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl, Oetyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, J-Butenyl, 1-Propenyl und 2-Propenyl. Von diesen Resten werden im allgemeinen die niederen Alkylreste mit 1 bis 8 C-Atomen bevorzugt. Die Arylreste R-, und R_? können beispielsweise Phenylreste und Naphthylreste sein.

Als Kohlenwasserstoff rest R^, kommen beispielsweise Alkylreste, Arylreste und Aralkylreste infrage. Die Alkylreste können geradkettig oder verzweigt, cyclisch, gesättigt oder ungesättigt sein. Typische Beispiele für geeignete Alkylreste sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl., sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Cyclohexyl methyl, Cyclohexyläthyl, 1-Butenyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl, 1-Propenyl, 2-Propenyl, Heptyl, Octyl, Nonyl, Decyl, Undecyl, Dodecyl, Tridecyl, Tetradecyl, Pentadeeyl, Hexadecyl, Heptadecyl, Oleyl, Linoleyl und Linolenyl.

Von diesen Resten werden Alkylreste mit 5 bis 17 C-Atomen bevorzugt und solche mit 5 bis 7 C-Atomen und langkettige Alkylreste mit 15 bis 17 C-Atomen besonders bevorzugt.

Als Aryl rest kommen Phenyl und Naphthyl und als Aralkylrest Benzyl und Phenäthyl infrage.

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Als heterocyclische Gruppe, für die R, steht, kommen 5- oder 6-gliedrige monocyclische Reste, die ein Stickstoff- oder Schwefelatom als Heteroatom enthalten, oder 0-, 5~ oder 6-gliedrige monocyclische Reste infrage, die zwei oder mehr Heteroatome, vorzugsweise 2 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthalten. Bevorzugt hiervon werden heterocyclische Reste, in denen ein C-Atom des heterocyclischen Ringes direkt an das C-Atom in 5~Stellung des Oxadiazolringes gebunden ist. Typische Beispiele solcher heterocycl ischer Reste sind 2-Thienyl, J-Thienyl, 2-Pyridyl, ^-Pyridyl, 4-Pyridyl, 2-Furyl, J-Puryl, Pyrimidyl, 2-Pyrazinyl, 2-Morpholin, 3-Morpholin, 2-Piperidyl, 3-Piperidyl, 4-Piperidyl, 2-Pyrrolidyl, 3-Pyrrolidyl und 2-Piperazyl.

Diese Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclischen Reste, für die R-, steht, können substituiert sein. Als Substituenten kommen beispielsweise Carboxylreste, Halogenatome (Chlor, Brom, Fluor und Jod), Nitrogruppen, Aminogruppen, Hydroxylgruppen, niedere Alkylreste (z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl ), niedere Alkoxyreste (z.B. Methoxy, Äthoxy, Propoxy und Butoxy), Arylreste (z.B. Phenyl) und Aralkylreste (z.B. Benzyl und Phenäthyl) infrage. Einer oder mehrerer dieser Substituenten können an beliebige Stellungen dieser Kohlenwasserstoffreste oder heterocyclischen Reste gebunden sein.

Besonders bevorzugt und am vorteilhaftesten von den substituierten Kohlenwasserstoffresten und substituierten heterocyclischen Resten sind alkyl substituierte Arylreste (z.B. Tolyl, XyIy], Butyl und Phenyl), halögensubstituierte Arylreste (z.B. Chlorphenyl und Diohlorphenyl), N*alkylsubstituierte Piperazylreste (z.B. N-Methyl-2-piperazyl und N-Ä'thyl-2-piperazyl), N-aralkylsubstituierte Piperagy]röste (z.B. N-Benzyl-2-piperazyl), mit einer Nitrogruppe substituierte Arylreste (z.B. Nitrophenyl), mit einer Aminögruppe substituierte Arylreste (z.B. Aminophenyl) und mit einem Alkoxy-

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rest substituierte Arylreste ( z.B. Methoxyphenyl, Äthoxyphenyl, Propoxyphenyl und Butoxyphenyl).

Als pharmazeutisch unbedenkliche Salze der Verbindungen gemäß der Erfindung kommen Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure und Phosphorsäure und Additionssalze mit organischen Säuren wie Oxalsäure, Maleinsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Methansulf on-säure und Äthansulfonsäure infrage.

Als Beispiele typischer Verbindungen der allgemeinen Formel (I) seien genannt:

1) 3-/ί-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl-methoxy)phenyl7~5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol

2) ^-/i-(Sthoxycarbonyl -1,1-dimethyl -methoxy)phenyl/-5~ (4-• pyridyl)-1,2,4-oxadiazol

3) ^-/^-Ä'thoxycarbonyl-l, 1-dimethyl-methoxy) phenyl_7-5-methyl-1,2,4-oxadiazol

²O ~5-fö- (Äthoxycarbonyl -1,1-dimethyl -methoxy)phenyl7~5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol

5) 3~/^-Ä'thoxycarbonyl -1,1 -dimethyl-methoxy)phenyl7-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol

6) ^-/^-(Äthoxycarbonyl-l,1-dimethyl-methoxy)pheny\J-5-(2-furyl)-1,2,4-oxadiazol

7) 3-/^zf-(l-Äthoxycarbonyl-äthoxy)phenyl7-5-(3-pyr^>idyl)-1,2,4-oxadiazol

8) 3-/¹T- (Carboxyl-1,1-dimethyl -methoxy) phenyl7-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol

9) l>-ß-(1-Äthoxycarbonyl -butoxy)phenyl7-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol

10) 3-/^Ii^:-(Carbamoyl -1,1-dimethyl -me th oxy) phenyl/-5-(3-pyridyl) -1,2,4-oxadiazol ·'

11) 3-Z^-(Carboxyl-],!-dimethyl-methoxy)phenyl7~5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol

³²) }-/]£-(■ Butoxycarbonyl-1,1-dimethyl-methoxy )phenyl7-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol

109Θ30/2123

13) l>-/3~ (Benzyloxycarbony] -1,1 -dimethyl -methoxy)phenyays'(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol

14) 3-/²T- (Äthoxycarbonyl-1,1 -d!methyl-methoxy)phenyl7-5-(2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol

15) 3-/Sthoxycarbonyl-l,1-dimethyl-methoxy)phenyl/-5-(3-nitrophenyl)-1,2,4-oxadiazol

16) j5-/4"-(Äthoxycarbonyl -1,3 -dimethy] -methoxy)phenyl7-5~ (2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol

17) 3-/i-Äthoxycarbonyl-l,1-dimethyl-methoxy)phenyl7-5-heptyl-1,2,4-oxadiazol

18) 3-/^-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl-methoxy)pheny]_7-5-cyclohexylmethyl-1,2,4-oxadiazol

19) 3-/^-(l-Äthoxycarbonyl-nonyloxy)phenyl7-5-(3-pyridyl) 1,2,4-oxadiazol

20) 3-/ί- (Xthoxycarbonyl-1-phenyl-methoxy)phenyl7~5-(3-pyridyl )-1,2,4-oxadiazol

21) 3-/4"- (Xthoxycarbony] -l-cyc3 ohexyl-methoxy)phenyl7-5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) werden durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

X-C-O-// \>- C - NH₀ \ / 2

>
ι \ / if

R₀ ^=⁷ NOH
² (II)

worin R^, R₂ und X die oben genannten Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

R₅-COOH (III)

worin R, die oben genannte Bedeutung hat, oder ihren Säurehalogeniden, Säureanhydriden oder Estern hergestellt. Geeignete Säurehalogenide der Verbindung (III) sind z.B. die

109830/2123

entsprechenden Säurechloride und Säurebromide. Als Ester kommen beispielsweise Alkyl ester (ζ,Β» der Methylester, Xthy3 ester, Propylester und Butyl ester) und Arylester (z.B. Phenylester, ToIylester) infrage.

Als Säureanhydride eignen sich Verbindungen, die durch Kondensation von zwei Mol der .Verbindung (III) oder eines sogenannten gemischten Säureanhydrids, das durch Kondensation von i Mol einer geeigneten organischen Säure (z.B. Essigsäure, Propionsäure, Buttersäure, Benzoesäure, Capronsäure, Caprinsäure, Caprylsaure und Myristinsäure) hergestellt worden ist, und 1 Mol der Verbindung (III) hergestellt werden.

Die Verbindung (III) oder ihr Derivat i*ird für die Reaktion gewöhnlich in einer Menge von 1,2 bis 3,5 Mol pro Mol der Verbindung (II) verwendet* Die Reaktionsbedingungen können in Abhängigkeit von der Art der Ausgangsvei«indungen oder von anderen Paktoren variieren»

Wenn die Verbindung (III) selbst oder ihr Säureanhydrid oder ihr Ester als eines, der Ausgangsmaterialien verwendet wird, wird die Reaktion gewöhnlich in Abwesenheit eines LÖsungs-* mittels durchgeführt, während auf etwa 100⁰C oder darüber, vorzugsweise auf etwa 100 bis 150°C erhitzt wird, jedoch kann gelegentlich ein geeignetes Lösungsmittel (z.B. Dioxan, Toluol und Benzol) verwendet werden. Eine basische Substanz kann ebenfalls -verwendet werden* Geeignet als basische Substanzen sind beispielsweise Alkalhydroxyde (z.B. Natriumhydroxyd und Kaliumhydroxyd) und Alkalicarbonate (z.B.Natriumöarbonat und Kaliumcarbonat).

Wenn das der Verbindung (III) entsprechende Säurehaiogenid verwendet wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Säureakzeptors bei Raumtemperatur oder bei etwa 150⁰C oder darunter durchgeführt. Geeignete Säureakzeptoren sind

109630/2123

beispielsweise organische Amine, z.B. Pyridin, Picolin und Triäthylamin. Wenn das organische Amin in großer Menge verwendet wird, kann es gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen. Auch andere geeignete inerte Lösungsmittel, z.B. Dioxan, Toluol und Benzol, können verwendet werden. Die Reaktionszeit liegt im allgemeinen zwischen etwa JQ Minuten und einigen Stunden.

Nach beendeter Reaktion können die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach üblichen Methoden isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Extraktion mit einem geeigneten Lösungsmittel (z.B. Xthylacetat und Chloroform) und anschließendes Eindampfen, anschließende Umkristallisation oder Säulenchromatographie."""""

Wenn der Rest R, ein heterocyclischer Rest mit einem oder mehreren Stickstoffatomen oder ein Kohlenwasserstoffrest mit einer oder mehreren Aminogruppen als Substituenten ist, können die Verbindungen gemäß der Erfindung nach üblichen Verfahren in ihre Säureadditionssalze mit den vorstehend genannten anorganischen oder organischen Säuren umgewandelt werden. Wenn ferner der Rest X eine Gruppe der Formel -COOH ist, können die erhaltenen Verbindungen in Salze mit basischen Verbindungen, z.B. anorganischen Alkaliverbindungen (z.B. Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat) und organischen Aminen (z.B. Pyridin, Anilin und 2-Hydroxyäthylamin) umgewandelt werden.

Die als Ausgangsmaterialien für das Verfahren gemäß der Erfindung verwendeten Verbindungen der allgemeinen Formel (II) sind neue Verbindungen und können nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:

ORiGfNAL INSPECT:?

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X-C-O-t

■ R₂

CN+NH₂0H

C - NH₂ NOH

(IV)

(H)

Hierin haben R^, R₂ und X die oben¹ genannten Bedeutungen.

Diese Reaktion wird gewöhnlich in einem geeigneten Lösungsmittel durchgeführt, während auf etwa 70 bis 80°C erhitzt wird. Als Lösungsmittel eignen sich Gemische von Wasser mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel (z.B. Methylalkohol, Äthylalkohol und Aceton).

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (I) haben die folgenden außerordentlichen und charakteristischen pharmakologischen Eigenschaften:

1) Sie senken sehr wirksam den Cho J. ester ingehalt im lebenden Körperι insbesondere in der Leber.

2) Sie unterdrücken wirksam die Synthes'e von Cholesterin im lebenden Körper, z.B. in der Leber, ohne Bildung unerwünschter Steroide (z.B. Desmosterin).

2) Sie verhindern die Anreicherung von Cholesterin im lebenden Körper, insbesondere in der Leber und Aorta.

4) Sie haben eine sehr geringe Toxizität gegenüber Warmblütern. .

OBIGiNAL fNSPECTEÖ

- ίο -

Unter Ausnutzung der vorstehend genannten charakteristischen Eigenschaften können die Verbindungen gemäß der Erfindung aus Mittel zur Senkung des Cholesteringehaltes und/oder als Mittel zur Therapie oder Prophylaxe der Arteriosklerose verwendet werden. Diese Verbindungen werden zu diesem zweck als solche oder in Form pharmazeutisch unbedenklicher Zubereitungen in Mischung mit einem geeigneten üblichen Träger oder Hilfsstoff verabreicht. Als pharmazeutische Zubereitungen kommen Tabletten, Granulat, Pulver und Kapseln infrage. Die Verabreichung kann oral oder parenteral erfolgen.

Die üblichen Tagesdosen der Verbindungen gemäß der Erfindung liegen im Bereich von etwa 50 bis 1500 mg für den Erwachsenen bei oraler Verabreichung od-er Injektion ( z.B. intravenös oder intramuskulär).

Im folgenden Versuch und in den nachstehenden Beispielen beziehen sich die Mengenangaben in Teilen und Prozent auf das Gewicht, falls nicht anders angegeben. Hierbei verhalten sich Gewichtsteile zu Raumteilen wie Gramm zu cnr.

Herstellung der Ausgangsverbindung

In 250 Raumteilen eines Gemisches von Äthylalkohol und V/asser ( 2 : 2) werden 48 Teile 4-(Äthoxycarbonyl-l,1-dimethylmethoxy)benzonitril gelöst. Zur Lösung werden 18,2 Teile Hydroxylaminhydrochlorid und 1/5,8 Teile wasserfreies Natriumcarbonat' gegeben. Das Gemisch wird > Stunden auf 70 bis 80°C erhitzt.

Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird mit Äthylaoetafc extrahiert, und die Xthylaeetateohicht wird mit 150 Raumteiler* 10#iger Salzsäure extrahiert. Der Säureanteil wird mit 1Obiger wässriger Natrium-

Ι0·ϊ10/ίί'ί|·- OMGiKAt INSPECTED

hydroxydlösung alkalisch gemacht,und die abgetrennte ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat 'getrocknet und dann unter vermindertem Druck destil-

liert, wobei 20,5 Teile 4-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl-methoxy) -benzamidoxim vom Schmelzpunkt 117 bis 119°C erhalten werden.

Elementaranalyse: C HN

berechnet für C₁₃H₁₈O₄N₂ 58,63 6,81 10,62 gefunden 58,79 6,81 10,30

In der vorstehend beschriebenen V/eise werden die folgenden Verbindungen h erges teilt:

4-(1-Äthoxycarbonyl-äthoxy)benzamidoxim, Schmelzpunkt 120 bis 122°C

4-(1-Äthoxycarbonyl-pentoxy)benzamidoxim, 3c. "1zpunkt 62 bis 64°C

4-(l-Äthoxycarbonyl-nonyloxy)benzamidoxim, Schmelzpunkt 75 bis 76⁰C

4-(Äthoxycarbonyl-phenyl-methoxy)benzamidoxim, Schmelzpunkt 133 bis 134^OC

4-(Äthoxycarbonyl-1-cyclohexyl-methoxy)benzamidoxim, Schmelzpunkt 109 bis 110⁰C.

Beispiel 1

Zu einer Lösung von 4,2 Teilen Nicotinsäurechlorid in 20 Raumteilen Pyridin werden 4,0 Teile 4-(Xthoxycarbonl-l,l-dimethylmethoxy)benzamidoxim gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt und der ölige Rückstand in 200 Raumteilen einer gesättigten wässrigen Natriumbicarbonatlösung, gelöst. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird über wasserfreiem

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Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt/Der ölige Rückstand wird mit Oxalsäure behandelt. Die abgeschiedenen Kristalle werden aus Äthylalkohol umkristallisiert. Hierbei werden 2,1 Teile ^-/^-(Äthoxycarbonyl-l,l-dimethyl-methoxy)phenylJ7-5-(3-pyridyl)-l,2,4-oxadiazoloxalat als farblose^: Nadeln vom Schmelzpunkt 129 bis 131°C erhalten. Ausbeute: 35,3$.

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für C₁₉H₁₉N₅O₄.1/2C₂H₂O^: 60,30 5,l8 10,79 Gefunden: 60,36 4,92 10,55

Beispiel 2

Zu einer Lösung von 4-(Äthoxycarbonyl-l,l-dimethyl-methoxy)-benzamidoxim in 10 Raumteilen Pyridin werden 2,1 Teile Isonicotinsäurechlorid gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 200 Raumteile Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit einer !Obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die abgeschiedenen Kristalle werden in Äthyläther gelös^. Die Lösung wird mit Oxalsäure behandelt. Die abgetrennten Kristalle werden aus Methylalkohol umkristallisiert. Hierbei werden 1,5 Teile 3-/²F-(Äthoxycarbonyl -1,1-dimethyl-methoxy)phenyl7-5- (4-pyridyl)-l,2,4-oxadiazoloxalat als farblose feine Nadeln vom Schmelzpunkt 331 bis 333°C erhalten. Ausbeute: 50,3$. Elementaranalyse:
Berechnet für Cj^
Gefunden:

Beispiel 3

Eine Lösung von 2,0 Teilen 4-(Äthoxycarbonyl-l,l-dimethylmethoxy)benzamidoxim in 10 Raumteilen Isopropionsäureanhydrid wird 2,5 Stunden auf l40°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 300 Raumteile Wasser gegossen. Das Gemisoh wird mit einer

109830/2123 qrisinal inspected

C	H	N
6ο, 30	5,18	10,79
6o,O9	4,97	10,51

lO^igen wässrigen Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird an einer Kieselgelsäule chromatographiert, wobei 2,1 Teile 3-/%~ (Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl-methoxy)phenyl7-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol als farblose ölige Substanz erhalten werden. Ausbeute 88,9$.

Elementaranalyse:

Berechnet für C₁₇H₂₂N₂O^i 64,13 6,97 8,80

Gefunden: 64,37 6,91 9,08

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (T) (in CDCl,)

2,03 (2H, d.J=O5 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl) 3,30 (2H, d.J=15 Hz, aromatisches H von 3-Pheny3). 5,78 (2H, q. J»J2 Hz, -(

6,78 (IH, q. J=U Hz, -C^ ⁵

CH, H CH,
2

8,40 (6k, S. -0-C-CH,)

8,59 (6H, d, J«ll Hz-C

0,80 (3H, t, J-12 Hz, -CH₂-CH, )

Beispiel 4

Eine Lösung von 2,0 Teilen 4-(Äthbxycarbonyl-],3-dimethylmethoxy)benzamidoxim in 5 Raumteilen Benzoy]Chlorid wird drei Stunden auf 330 bis }4o°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 300 Raumfcei3e Eiswasser gegossen. Das

ORIGSNAL INSPECTED

Gemisch wird mit lO^iger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 1,6 Teile J>-/%-Äthoxycarbonyl-1,]-dimethyl-methoxy)phenyl7-5-phenyl-3,2,4-oxadiazol als farblose ölige Substanz erhalten werden. Ausbeute 53,

C	H	N
68,17	5,79	7,95
67,92	5,78	7,45

Elementaranalyse:
Berechnet für C₂₆
Gefunden:

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (f) (in CDCl₇₅)

1,9*4 (2H, d, J=15 Hz, aromatisches H von 3~Phenyl).

2,4o bis 2,66 (5H, m. aromatisches H von 5-Phenyl).

3,06 (2H, d, J=15 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl). 5,48 (2H, q, J=12 Hz, -0-CH₂- ).

8,36 (6h, s, -0-

8,78 (3H_f t, J»12 Hz, -CH₂-CH, ).

Belspiel 5

Eine Lösung von/4-(Äthöxycarbonyl-1,1-dimethyl-methoxy)-benzamidoxim und 1,8 Teilen Furoylchlorid in 5 Raumteilen Pyridln wird 2,5 Stunden auf 130 bis l4o°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 10Ö Raumteile Eiswasser gegossen.

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Die abgeschiedene el ige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatsehicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Äthylacetats unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 1,2 Teile 3-/£-(Äthoxycarbonyl-3,!-dimethyl-methoxy)phenyl7-5-(2-furyl)-l,2,4-oxadiazol als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 41 bis 43°C erhalten werden, Ausbeute: 37,

C	H	N
63,15	5,30	8,18
63,04	5,^0	7,93

Elementaranalyse:

Berechnet für ^C38^Hl8°5^N2
Gefunden:

Beispiel 6

Eine Lösung von 1,5 Teilen 4-(l-Äthoxyearbonyl-ät_iioxy)benzamidoxim und 1,6 Teilen Nicotinsäurechlorid in 7 Raumteilen Pyridin wird 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 75 Raumteile Eiswasser gegossen, worauf mit lOJoiger wässriger Natriumhydroxydlösung alkalisch gemacht wird. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Entfernung des Chloroforms unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird der Säülenchrornatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 0,8 Teile 3-/f-(l-Äthoxycarbonyl-äthoxy)-phenyl7-5-(3-pyridyl)-l,2,4-oxadiazol als blaßrote Flocken vom Schmelzpunkt 103 bis 105°C erhalten werden. Ausbeute: 39,7$

Elementaranalyse: Berechnet für: C, j Gefunden:

63,71
64,13

5,05 5,19

12,38 12,20

109830/2123

Beispiel 7 . ·

Zu einer Lösung von 1,3 Teilen 4-(Äthoxycarbonyl-l,l-dimethylmethoxy)benzamidoxim in 5 Raumteilen Pyridin werden 0,9 Teile 4-(tert.-Butyl)benzoylchlorid gegeben. Das Gemisch wird 2,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 Raumteile Eiswasser gegossen und die abgeschiedene ölige Substanz mit 50 Raumteilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit !Obiger wässriger Natriumhydroxydlösung, Wasser, !Obiger Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet.Sie wird dann unter vermindertem Druck destilliert, wobei eine blaß-gelblichbraune ölige Substanz zurückbleibt. Die ölige Substanz wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 1,0 Teil ;5-/¥- Äthoxycarbonyl -1,1 -dimethyl -methoxy) phenyl/-^-/Ji- C t ert. -butyl j pheny27-l,2,4-oxadiazo] als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 69 bis 70⁰C erhalten werden. Ausbeute 65,0$.

Eiementaranal	yse:	70	C	H	N	86
Berechnet für	C₂₄H₂₈N₂O₄	70	,56	6,91	6,	42
Gefunden:			,67	6,79	6,
Beispiel. 8

Zu einer Lösung von 1,0 Teil 4-(Äthoxycarbonyl-l,l-dimethylmethoxy)benzamidoxim in 5 Raumteilen Pyridin werden 1,4 Teile 4-Nitrobenzoy]Chlorid gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 Raumteile Eiswasser gegossen und die abgeschiedene ölige Substanz mit 50 Raumteilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit !Obiger wässriger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 1 Obiger Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Die Chloroformschicht wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,8 Teile gelbe Kristalle zurückbleiben. Die Kristalle werden aus einem Gemisch von

109830/2123

2 ΙΟΊ 182

Benzol und Petroläther umkrista]]isiert, wobei ],] Tei3e 3-/^]f-(A\thoxycarbony3 -3 ,1 -dimethyl -methoxy)phenyI_7-5-(4-nitropheny3)-3,2,4-oxadiazo3 a3s gelbe Nadeln vom Schmelzr punkt 93°C erhalten werden. Ausbeute 73,5$»

E3 ementarana3	yse:	9^N3	°6^:	60	C	4	H	30	N
Berechnet für	^C2O^H3			60	,45	4	,82	10	,58
Gefunden:				,53	,83	,33

Beispiel 9

Zu einer Lösung von 3,0 Tei3 4-(Äthoxycarbony3-l,3-dimethy3-methoxy)benzamidoxim in 5 Raumtei3en Pyridin werden 3,4 Tei-3e 3-Nitrobenzoy]chi arid gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 Raumtei3e Eiswasser gegossen und das Gemisch mit 50 Raumtei3en Chloroform extrahiert. Die Ch3oroformschicht wird mit 3 Obiger wässriger Natriumhydroxydlösung, Wasser, 3 Obiger Sa3zsäure und Wasser in dieser Reihenfo3ge gewaschen und dann getrocknet. Die Chloroformschicht wird dann unter vermindertem Druck destil3iert, wobei 3,5 Teile blaßgelbe Kris ta! 3 e zurückb3 eiben. Die Kristalle werden aus einem Gemisch von Benzo3 und Petro3äther umkrista33isiert, wobei 3,3 Tei3e 3-/^JF-(Ä'thoxyearbonyl -3,3 -dimethy3 -methoxy)pheny3_7~ 5-(3-nitropheny3)-3,2,4-oxadiazo] a3s b3aßge3be Nadeln vom Schmelzpunkt 332 bis 334°C erhalten werden. Ausbeute: 73,7$.

Elementarana3 yse:	C	4	H.	N
Berechnet für Cp₀I	60,45	4	,82	10,58
Gefunden:	60,48		,77	10,37
Beispie3 3 0

Zu einer Lösung von 1,0 Teil 4-(Xthoxycarbonyl-3,3-dimethy] methoxy)-benzamidoxim in 5 Räumtei3en Pyridin werden 0,9

109830/2123

- 1δ -

Teile .2-Chlorbfnzoy]Chlorid gegeben. Das Gemisch wird 3,5 Stunden auf 120 bis 130⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 Raumteile Eiswasser gegossen und die abgeschiedene ölige Substanz mit 50 Rcaimteilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit einer !Obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung, Wasser, 1 Obiger Salzsäure und V/asser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Die Chloroforrnschicht wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,7 Teile einer öligen Substanz zurückbleiben. Die ölige Substanz wird der Säulenchromatcgraphie an Kieselgel unterworfen, wobei 1,0 Teil 3-/^~-(Xthoxycarbonyl-1,1-dimethyl -methoxy)phenyl_7-5- (2-chl orphenyl) -1,2,4-oxadiazol als blaß-gelblichbraune Substanz erhalten wird. Ausbeute: 69,0$.

Elementaranal	yse:	9N₂O₄Cl:	62	C	4	H	N	24
Berechnet für	^C20^Nl		61	,09	4	,95	7,	85
Gefunden:			,83	,87	6,

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (T) (in CDCl^)

1,91 (2H, d. J=I5 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl)

2,44 bis 2,73 (3H, m, aromatisches H von 3-Fhenyl)

3,05 (2H, d. J=I5 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl )

5,80 (2H, q. J=I2 Hz, -0-CHg-)

8,36 (6h, s.

CH,
-O-C-CH,

8,88 (3H, t. J=I2 Hz, -CH₂-CH,)

»AD

109830/2123

- 39 -

Beispiel 13

Zu einer Lösung von 3,0 Teil 4-(Äthoxyearbony3-3,3-dimethyl ■ methoxy)benzamidoxim in 5 Raumtei3en Pyridin werden 0,99 Teile J5-Ch3orbenzoy3chlorid gegeben. Das Gemisch wird 3,5 Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 Raumteile Eiswasser gegossen. Die abgeschiedene Ö3ige Substanz wird mit 50 Raumtei3en Ch3oroform extrahiert. DJe Ch3oroformschicht wird mit einer 3 Obigen wässrigen Natriumhydroxyd 3 ösung, Wasser, 3 Obiger Sa3zsäure und V/asser in dieser Reihenfo3ge gewaschen und dann getrocknet. Sie wird dann unter vermindertem Druck desti33iert, wobei 3,6 Tei3e einer bräunen 83 igen Substanz zurückbleiben. Die öl ige Substanz wird der Säul enchroinatographie an Kieselgel unterworfen, wobei ein 3,3 Tei3e 3-(4-/4~-(Äthoxycarbony3-3 , 3 dime thy 3 -methoxy)phenyl_7-5- (3-ch3 orphenyl) -1,2,4-oxadiazol erhalten werden. Ausbeute 89,6$.

Elenientaranalyse: £ H N C3

Berechnet für: C₃₀H₃ ^0^03 : 62,09 ^,95 7,24 9,3.7 Gefunden: - 62,39 4,89 6,95 9,26

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (T) (in CDC3,)

3,78 bis 2,00 (2H, m. aromatisches H von 5-Pheny3) 3,96 (2H, d. J=35 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl) 2,48 bis 2,58 (3H, m, aromatisches H von 5-Pheny3) 2,68 (IH, s. aromatisches H von 5-Pheny3) 3,07 (2H, d. J=35 Hz, aromatisches H von 3-Pheny3) 5,77 (2H, q. J=12 Hz, -0

CH,

8,36 (6h, s. ₅

8,88 (3H, t. J=32 Hz, -CH₂-CH,)

109830/2123

Zu einer Lösung von 3,0 Teil 4v(Kthoxycarbim^3 -Ι*} -dime thy 3 ~methoxy)benzamidOXlm in & Raumteiler! Pyriüin werden 0,99 Tei3e 4-Ch3orbenzoy3ch3orid gegeben * "Das Gemisch wird zwei Stunden, am Rückf3uß erhitzt. Das Reaktfcnsgemisch wird in 50 Raumtei3e Eiswasser gegossen. Die äbgeschiedBnen Krista3 3e werden mit Ch3oroform extrahiert.Die Ch3oroformschicht wird mit einer 3 Obigen wässrigen Natriumhydroxyd-3ösung, Wasser, 1Obiger Sa3zsäure und Wasser in dieser W Reihenfo3ge gewaschen und dann getrocknet. Die Chloroformschicht wird unter vermindertem Druck destil3iert, wobei 3,8 Teile b3aßrote Krista3 3e zurückbleiben. Die Krista3 3.e werden aus Erdölbenzin umkrista3 3isiert, wobei 0,9 Teile 3-_J/4~-(Äthoxycarbony3 -3 ,3 -dimethy3 -methoxy) -pheny37-5-(4-ch3orpheny3)-3,2,4-oxadiazo3 a3s b3aßrote Nade3n vom Schme3zpunkt 93 bis 94°C erha3ten werden. Ausbeute:

E3ementaranalyse: Berechnet für C₂₀HjgNgÖ^C]: Gefunden:

Beispie3 33

Zu einer JLösung von 3,0 Tei3 4-(Äthoxycarbony3-3,3-dimethy3-methoxy)benzamidoxim in 5 Raumtei3en Pyridin werden 0,96 Teile 2-Methoxybenzoylch3orid gegeben. Das Geinisch w.ird 3,5 Stunden am Rückf3uß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 Raumtei3e Eiswasser gegossen. Das Gemisch wird mit 300 Raumteilen Chloroform extrahiert. Die Ch3oroformschicht wird mit einer !Obigen wässrigen Natriumhydroxyd3 ösung, ■ Wasser, 3 Obiger Sa3zsäure und Wasser in dieser Reihenfo3ge _v gewaschen und dann getrocknet. Die Ch3oroformschicht wird , _;

C	H	N	C3_
62,09	4,95	7,24	9,37
62,35	4,93	7,24	9,36

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unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,7 Teile einer farblosen öligen Substanz zurückbleibt. Diese ölige Substanz wird der Säulenchromatographie an Kiesel gel unterworfen, wobei 1,0 Teil 3-/4~-Äthoxycarbonyl-l,l-dimethyl methoxy)phenyl_7-5-(2-methoxyphenyl )-l ,2,4-oxadiazol als farblose Plättchen vom Schmelzpunkt 79 bis 80°C erhalten wird. Ausbeute: 69,0$.

Elementaranalyse: £ M M.

Berechnet für: C₂₁H₂₂N₂O₄ 65,95 5,80 7,53 Gefunden: 65,67 5,78 6,84

Beispiel 14

Zu einer Lösung von 1,0 Teil 4-(Äthoxycarbonyl-l,l-dimethylmethoxy)benzamidoxim in 5 Raumteilen Pyridin werden 0,96 Teile 4-MethoxybenzoylChlorid gegeben. Das Gemisch wird drei Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 50 Raumteile FJiswasser gegossen. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit 100 Raumteilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit einer !Obigen Natriumhydroxydlösung, Wasser, 1 Obiger Salzsäure und Wasser in dieser Reihenfolge gewaschen und dann getrocknet. Die Chloroformschicht wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei 1,5 Teile farblose Kristalle erhalten werden. Die Kristalle werden aus Methylalkohol umkristallisiert, wobei 0,9 Teile 3-/5-(Äthoxy carbonyl-1,1-dimethyl -methoxy) -phenyl_7-5- (4-methoxyphenyl)-],2,4-oxadiazol als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 83 bis 85⁰C erhalten werden. Ausbeute: 62,2$.

Elementaranalyse:

Berechnet für ^C2]^H22^N2°4 Gefunden:

C	95	H	7	N
65,	04	5,80	7	,55
66,	5,89	,05

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Beispiel 3 5

Zu einer Lösung von 3,0 Teil 4-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl methoxy)benzamidoxim in 5 Raumtei3en Pyridin werden 0,91 Tei3e 4~Aminobenzoy]chlorid gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden am Rückf3uß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand v/erden 30 Raumtei3e einer 3Obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung gegeben. Das Gemisch wird mit 50 Raumtei3en Ch3oroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit V/asser gewaschen, getrocknet und zur Trockene eingedampft. Hierbei wird eine braune ölige Sutebanz erhalten. Diese ölige Substanz wird der Säulenchromatographie an Kiese3gel unterworfen, wobei 1,3 Tei3e 3-_J/^J*-(Äthoxy-carbonyl -1,2 -dimethyl -methoxy)phenyl_7-5-(4-aminophenyl)-l,2,4-oxädiazol als blaßbraune kurze Nadeln vom Schmelzpunkt 109 bis Ul⁰C erhalten werden. Ausbeute 92,4$.

Elementarana]yse: Berechnet für C_2Q: Gefunden:

Beispiel 3 6

Zu einer Lösung von 2,0 Teilen 4-(Xthoxycarbonyl-l ,1-dimethyl-methoxy)benzamidoxim in 10 Raumteilen Pyridin werden 1,82 Teile 3-Aminobenzoylch3orid gegeben. Das Gemisch wird zwei Stunden am RUckf3uß erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck eingeengt. Zum Rückstand werden 20 Raumtei3e einer !Obigen wässrigen Natriumhydroxyd3ösung gegeben. Das Gemisch wird mit 50 Raumteilen Chloroform extrahiert. Die Chloroformschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Die Chloroformschicht wird unter vermindertem Druck destilliert, wobei eine braune ölige Substanz erhalten wird. Diese ölige Substanz wird der Säulen-

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C	H	N
65,38	5,76	13,4*
65,02	5,65,	11,73

Chromatographie an Kiese]ge] unterworfen, wobei 1,3 3-/²T- (Äthoxycarbonyl -], ] -dimethyl -methoxy)phenyl.7-5- (3~ aminophenyl)-l,2/4-oxadiazol als blaßbraune Substanz erhalten werden. Ausbeute 5'4,1#.

Elementaranalyse:	C	H	76	N	44
Berechnet für: Cp₀H₂,N,	O₄ -65,58'	5,	93	11,	03
Gefunden:	65,41	5,	11,

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (f) (in CDCl,)

1,96 (2H, d. J=I5 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl) 2,39 bis 2,86 (2H, m. aromatisches H von 5-Pheny]) 2,50 (IH, s. aromatisches H von 5-Phenyl) 3,04 bis 3,26 (IH, m. aromatisches H von 5-Phenyl) 3,07 (2H, d. J=15 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl) 5,77 (2H, q. J=I2 Hz -0-C

6,10 bis 6,38 (2H, b. -I

CH₅
b,37 (6h, s. -0-'

8,88 (3H, t. J=12 Hz -

Beispiel 17

Eine Lösung von 1,3 Teilen 4-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethylmethoxy)benzamidoxiin und 1,7 Teilen 2-Thtenoylchlorid in einem Gemisch von 2 Raumteilen Triäthylamin und 10 Raumteilen Dioxan wird vier Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 100 Raumteile Wasser gegossen. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Xthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und ; unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird der

Säulenchromatographie an Kiesel gel unterworfen, wobei 1,5

109830/2123

Teile 3-/⁷T-$thoxycarbonyl -3 ,3 -dimethy] -methoxy)pheriy27~5-(2-thienyl)-1,2,4-oxadiazol als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 89 bis 91⁰C erhalten v/erden. Ausbeute: 85,

Elementaranal	yse:	60	C	5	H	7	N
Berechnet für	Π U W Π Q Io Jo 2 τ-	60		5	,06	7	,82
Gefunden:		,41	,23	,53

Beispiel l8

Eine Lösung von 1,3 Teilen 4-(Xthoxycarbonyl-1,1-dimethylmethoxy)ben7.amidoxim und 1,9 Teilen Phenylacetylchlorid in einem Gemisch von 2 Raumteilen Triäthylamin und 10 Raumteilen Dioxan wird vier Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 Raumteile Eiswasser gegossen. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kiesel gel unterworfen, wobei 1,6 Teile ■3-Z^-(Äthoxycarbonyl -1,1 -dimethyl -methoxy)phenyl_7-5-benzyl 1,2,4-oxadiazol als blaßgelbe ölige Substanz erhalten werden. Ausbeute: 89,5$.

Elementaranalyse: C H N

Berechnet für C₂₃H₂₂N₂O^: 68,83 6,05 7,6^ Gefunden: 68,79 6,22 7,6l

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (T) (in CDCl-,)

2,02 (2H, d. J=I5 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl) . 2,67 (5H, s. aromatisches H von Benzyl) 3,10 (2H, d. J=I5 Hz, aromatisches vom 3H-Phenyl)

5,76 (2H, s. -CH₂ *<f\

5,80 (2H, q. J=I2 Hz - CH₂-CH₃.).

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8,58 (6h, s. -0-c-ch,

8,80 (3H₁ t. J=12 Hz -C

Beispiel 19

Eine Lösung von 1,5 Teilen 4-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethylmethoxy)benzamidoxim und 2,0 Teilen Cyc]ohexy]acetalch]orid in einem Gemisch von 2 Räumtei]en Triäthy]amin und ]0 Raumteilen Dioxan wird 5 Stunden auf 130 bis l4o°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in ]00 Raumteile Eiswasser gegossen. Die abgeschiedene ö]ige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kiese]gel unterworfen, wobei 1,6 .Teile ;?-/?-(Äthoxycarbonyl -1,1 -dimethyl-methoxy}-phenyl7-5-(cyclohexyl-methyl)-1,2,4-oxadiazo] als blaßgelbbraune ölige Substanz erhalten werden. Ausbeute: 88,0$.

Elementaranalyse:	C	72	7	H ·	N	52
Berechnet für Cp-.HpgNpO	4 67,	45	7	,58	7,	32
Gefunden:	67,		,56	7,

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (T) (in CDCl,)

2,02 (2H, d. J=15 Hz, aromatisches H von 5-Phenyl) 5,09 (2H, d. J=I5 Hz, aromatisches H von J-Phenyl) 5,76 (2H, q. J=12 Hz -0-CH₂-CH₃ ).

7,19 (2H, d. J=Il Hz -CH₂-(T) ).

8,02 bis 8,90 (13H₁ m. H von Cyclohexyl).

109830/2123

CH,

8,37 (6h, s. -0-C-CH₃ )

8,80 (3H, t. J=I2 Hz -CH₂-CH₃ )

Beispiel 20

Eine Lösung von 1,3 Teilen 4-(Äthoxyearbonyl-1,1-dimethylmethoxy)benzamidoxim und 2,0 Teilen Octanoylchlorid in einem Gemisch von 2 Raumteilen Triäthylanin und 10 Raumteilen Dioxan wird 5 Stunden auf 120 bis 130°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 100 Raurnteile Eiswasser gegossen. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kieselgel unterworfen, wobei 1,7 Teile 3-/^-(Äthoxycarbony] -1,1-dimethyl -methoxy)phenyl_7-5-heptyl-l,2,4-oxadiazol als blaßgelbe ölige Substanz erhalten werden. Ausbeute: 93*0$·

Elementaranalyse: Berechnet für Cp₁H^₀NpOh Gefunden:

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (T) (in CDCl-,)

2,03 (2H, d. J=I5 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl) 3,09 (2H, d. J=]5 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl) 5,77 (2H, q. J=]2 Hz - 0-CH₂

iri

7,08 (2H, t. J=13 Hz N_vn^

C	H	N
67,35	8,08	7,48
67,36	• 8,46	7,20

109830/2123

8,37 (6h, s. -Ο-Ο-CH, )

8,66 bis 9,12 (i6h, m. -CH₃-CH₃, -(CHg)₅-CH₅ ).

Beispiel 21

Eine Lösung von 1,3 Teil 4-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethylmethoxy)benzamidoxim und 2,7 Teilen Palmitinsäureanhydrid in 10 Raumteilen Dioxan wird 5 Stunden auf I30 bis l40°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in 100 Raumteile Eiswasser gegossen. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit einer !Obigen wässrigen Natriumhydroxydlösung und dann mit· Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck- destilliert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kiesel gel unterworfen, wobei 1,5 Teile 3-/^Ji'-(Xthoxycarbonyl-],l-dimethylmethoxy)phenyl_7-5-pentadecy]-],2,4-oxadiazol als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt 35 bis 37°C erhalten werden. Ausbeute: 73,3$.

Elementaranalyse:	C	H	■	N
Berechnet für CpgH^gNpO	4: 71,57	9,53	5,76
Gefunden:	71,56	9,86	5,69
Beispiel 22

Eine Lösung von 2,0 Teilen 4-(]-Äthoxycarbonyl-1-phenyl methoxy)benzamidoxim und 1,3 Teilen Nicotinoylchloridhydrochlorid in einem Gemisch von 2 Raumteilen Triathylamin und 10 Raumteilen Dioxan wird zwei Stunden auf 120 bis 13O⁰C

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erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 3 00 Raurateile Eiswasser gegossen. Die abgeschiedene Ö3ige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht- wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsu3fat getrocknet und unter vermindertem Druck desti3 3iert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kiese3gel unterworfen, wobei 1,7 Teile 3-/^-(l-Xthoxycarbonyl-l-pheny3-methoxy)pheny37-5-(3-pyridyl)-3,2,4-oxadiazol als farblose Nade3n vorn Schme3zpunkt 89 bis 91°C erhalten werden. Ausbeute: 66,6$.

Elementaranalyse: Berechnet für C₂^ Gefunden:

68,83 68,47

4,77
4,65

10,47 10,3.8

Beispie3 23

Eine Lösung von 3,0 Tei3en 4-(3-Xthoxycarbonyl-nonyloxy)-benzamidoxim und 3,7 Teilen Nicotinoylch3oridhydroch3orid in einem Gemisch von 2 Raumtei3en Triäthylamin und 10 Raumteilen Dioxan wird zwei Stunden auf 120 bis 130⁰C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 100 Raumtei3e Eiswasser gegossen. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Xthy3acetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck desti31iert. Der Rückstand wird der Säulenchromatographie an Kiese3ge3 unterworfen, wobei 1,6 Tei3e 3-/¥- (1-Xthoxycarbonyl-nonyloxy)-phenyl7~5-(3-pyridy3)-1,2,4-oxadiazol a3s blaß-ge3bbraune ölige Substanz erha3ten werden. Ausbeute: 42,9$.

E3 ementaranalyse Berechnet für C₂ Gefunden:

68,30

7,14
7,01

9,61 9,30

109830/2123

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (T) (in CDCl,)

0,60 (IH, d. J=3 Hz, aromatisches H von 5-Pyridyl)

1,20 (JH, q. J=9 Hz, J=3 Hz, aromatisches H von 5-Pyridyl).

1,58 (IH, Se. J=9 Hz, J=3 Hz, aromatisches H von 5-Pyridy])

1,95 (2H, d. J=15 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl)

2,54 (IH, q. J=15, J=9 Hz, aromatisches H von 5-Pyridyl)

3,03 (2H, d. J=15 Hz, aromatisches H von 3-Phenyl)

5,50 (IH, t. J=Il Hz 9

-0-C-CO₂C₂H₅ )

5,77 (2H, q. J=I^Hz-O-CH₂-CE₅)

7,99 (2H, m. -0-C-CH₂-(CH₂)₆CH₃ )
8,64 bis 9,22 (I8H, m. -O-CHg-CH,, -

Beispiel 24

Eine Lösung von 3,0 Teilen 4-(1-Xthoxycarbonyl-1-cyclohexylmethoxy)benzamidoxim und 2,0 Teilen Nicotinoy]chloridhydrochlorid in einem Gemisch von 2 Raumteilen Triäthylamin und 20 Raumteilen Dioxan wird zwei Stunden auf 120 bis 130⁰C. erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in 2'00 Raumteile Eiswasser gegossen. Die abgeschiedene ölige Substanz wird mit Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wird mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird am Kiesel gel chromatographiert, wobei 3,0 Teil 3-/4"-(1-Xthoxycarbonyl-1-eye!ohexyl-methoxy)-phenyl7~5-(3-pyridyl)-l,2,4-oxadiazol als farblose Nadeln vom Schmelzpunkt . 105 bis 107°C erhalten werden. Ausbeute: 24.2$.

109830/2123

C	H	N
67,79	6,18	10,31
67,46	6,08	10,42

Elementarana]yse: Berechnet für C₂₃: Gefunden:

Beispiel 25

Eine Lösung von 3,0 Teilen 4-(l-Äthoxycarbony]pentyloxy)-benzamidoxim und 2,7 Teilen Nicotinoy]chloridhydrochlcrid in 15 Raumteilen Pyridin wird zwei Stunden auf 130 bis ]40°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird in I50 Raumteile Eiswasser gegossen. Die abgetrennte ölige Substanz wird mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht vjlva mit V/asser gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck destilliert. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, wobei 2,7 Teile 3"Z^-(I -Äthojrycarbonyl -pentyloxy)pheny]_7-5-(3-py*'idy] )-] ,2,4-oxadiazol als blaßbraune ölige Substanz erhalten werden. Ausbeute: 69,5;£.

Berechnet für ^C ₂]^H23^N3°4^:

C	12	6	H	N	02
*66,*	74	6	,08	11,	85
65,		,20	10,

Elementaranalyse:

Berechnet Gefunden:

Kernmagnetisches Resonanzspektrum (T) (in ₃

0,60 (IH, d. J=3 Hz aromatisches H von 5-Pyridyl)

1,19 (IH, q. J=9 Hz, J=3 Hz aromatisches H von 5-Pyridyl)

1,58 (IH. Se. J=]5 Hz, J=3 Hz aromatisches H von 5-Pyridyl)

1,93 (IH, d. J=15 Hz aromatisches H von 3-Pheny])

2,54 (IH, q. J=]5 Hz, J=9 Hz aromatisches H von 5-Pyridyl)

3,02 (2H, d. J=]5 Hz aromatisches II von 3-Phenyl)

5,32 (IH, t. J=]2 Hz -0-C-(CH₂

5,78 (2H, q. J=12 Hz -0-CH₂-CH 7,90 bis 9,20 (]2H, m. -0-CH₂-CH

CH,,

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Auf die in den vorstehenden Beispielen beschriebene Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

3-/²T-(Benzy] oxycarbony]-1,] -dimethyl -methoxy)phenyl_7-5-(3^-pyridyl)-],2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 72 bis 73°C,

3-/^zT-(Carbamoyl-l, 1 -dimethyl -tnethoxy)pheny2.75- (3-pyridyl )-1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 174 bis 175°C,

3-/^f- (Butoxycarbonyl -1,1 -dimethyl -methoxy )pheny2.7"5- (3~ pyridyl)-l,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 82 bis 84°C,

3-fi<- (Carboxy-1,1 -dimethyl -methoxy)pheny27-5-(3-pyr^>idyl) 1,2,4-oxadiazol, Schmelzpunkt 195 bis 197°C.

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Claims

Pa t e η t a η s ρ r Ü c η e /J)) Verbindungen der allgemeinen Formel

worin X eine veresterte oder nicht-veresterte Carboxylgruppe oder eine Carboxamidogruppe ist, R, und R^ jeweils für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest oder Alkyl rest stehen und R, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischer Rest ist, und pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindungen.

2) Verbindungen nach Anspruch 1, worin R, ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6- gliedriger monocyclischer Rest ist, der ein Heteroatom aus der Gruppe Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthält.

3) Verbindungen nach Anspruch 1, worin R-, ein gegebenenfalls substituierter 5- oder 6-gliedriger monocyclischer Rest ist, der 2 oder mehr Heteroatome aus der Gruppe, Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff enthält.

4) Verbindungen nach Anspruch 1, worin R- ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 5 bis 7 C-Atomen ist.

5) Verbindungen nach Anspruch 1, worin R-, ein gegebenenfalls substituierter Alkylrest mit 15 bis 17 C-Atomen ist.

6) Verbindungen nach Anspruch 1, worin R, ein gegebenenfalls substituierter Aryl rest ist.

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7) Verbindungen nach Anspruch 1, worin R, ein gegebenenfalls substituierter Aralkylrest ist.

8)" 3-/ί-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl-inethoxy) phenyl7~5-(3-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol.

9) 3-/4~-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl-methoxy )phenyl7- 5-(4-pyridyl)-1,2,4-oxadiazol.

10) 3-/4~-(Äthoxycarbonyl -1,1 -dimethyl -methoxy) phenyl_7-5-isopropyl-1,2,4-oxadiazol.

11) 3-/4~-(Ä'thoxyearbonyl -1,1-dimethyl-methoxy)phenyl7-5-phenyl-1,2,4-oxadiazol.

12) 3-Z²5"-(Äthoxycarbonyl-l,l-dimethyl-methoxy)phenyl7-5-(2-furyl)-1,2,4-oxadiazol.

^3) 3-_J/²r-(l-Ä"thoxycarbonyl-äthoxy)pheny]_7-5-(3-pyridyl )-1,2,4-oxadiazol.

3 4) 3-/¥-(Äthoxycarbonyl-1,1-dimethyl-methoxy)phenyl7-5- - (tert. -butyl )phenyl7~3 ,2,4-oxadiazol.

15) l>-ß- (Xthoxy carbonyl -1,1 -dimethyl -methoxy) phenyl7-5-(4-nitrophenyl)-l,2,4-oxadiazol.

16) 3-ß- (Äthoxy carbonyl-1,1-dimethyl, -methoxy) -phenyl7-5 (3-nitrophenyl)-l,2,4-oxadiazol.

17) 3'Z^zf-(Xthoxycarbonyl -1,1 -dimethy 1 -methoxy)phenyl_7-5-(2-chlorphenyl)-1,2,4-oxadiazol.

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3 8) 3-/^-(Äthoxycarbony] -1,3 -d !methyl-methoxy) pheny3_7-5-(3-chlorphenyl)-l,2,4-oxadiazo3.

19) 3-/⁷T-(Xthoxycarbony 3.-3 ,3 -dimethyl-methoxy)pheny37-5-(4-ch3orpheny3)-3,2,4-oxadiazol.

20) 3-_i/^IT-(Äthoxycarbony3 -3,3 -dimethy3-methoxy)pheny37-5-(2-nEthoxypheny3)-l,2,4-oxadiazo3.

21) 3-/¥-(Äthoxycarbony3-1,1-dimethyl-methoxy)phenyl7-5-(4-methoxypheny3)-3,2,4-oxadiazol.

22) 3-/?-(Xthoxycarbony3-3,3-dimethy3-methoxy)pheny37-5-(4-aminopheny3)-3,2,4-oxadiazo3.

23) 3-/³r-(Xthoxycarbony3 -3 , l-dimethy3 -methoxy)phenyl7-5-(3-aminopheny3)-1,2,4-oxadiazo3.

24) 3-/^IT-(ÄthoxyGarbony3 -3,3-dimethy3 -methoxy)pheny3_7-5-(2-thienyl)-3,2,4-oxadiazol.

25) 3-/^zT-(Xthoxyearbony3 -1, l-dimethy3 -methoxy)phenyl7~5-benzy3-1,2,4-oxadiazol.

26) 3-/^IF-(Xthoxycarbony3 -3,3 -dimethy3 -methoxy)pheny3_7-5-(cyc3ohexyl-methyl)-l,2,4-oxadiazo3.

27) 3-/²5^:-(Xthoxycarbony3 -3 ,3 -dimethy3 -methoxy)pheny3_7-5-heptyl-1,2,4-oxadiazol.

28) 3-/^-(Xthoxycarbony3-3,l-dimethyl-methoxy)phenyl7-5-pentadecyl-3,2,4-oxadiazol.

29) 3 -/^.-Xthoxy car bony 3 -3 -pheny3 -methoxy) pheny3_7- 5-(3-pyridy3)-1,2,4-oxadiazo3.

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30) 3-/f-(l-Xthoxycarbony]-nonyloxy)phenyl/-5-(3-pyridyl)-l,2,4-oxadiazo3.

33) 3-_j/3"-(l-Äthoxycarbony3-1-cyclohexy]-methoxy )phenyl_7-5-(3-pyridyl)-3 ,2,4-oxadiazol.

32) 3-/i-{l-Xthoxycarbonyl-pentyloxy)phenyl7*-5-(3-pyr'icly3) 3 ϊ 2 -, 4 -oxad iazol.

33) 3-/²T-(Benzyloxycarbonyl-3 -, 1 -dimethyl -methoxy)pheny1/-5

-3,2,4-oxadiazo3 «

34) 3-/¥-{Carbamoy3-1,3-d imethyl-methoxy)phenyl7-5 *(3-pyridyl)-3,2,4-oxadiazol.

35) l>-/3-(Butoxycarbony3 -3 ,1-dimethyl-methoxy)pheny.3_7-5-(3-pyridyl)-3,2,4-oxadiazo3.

36) 3-/¹T-(CaPbOXy-I^-dimethyl -methoxy)phenyl7-5-(3-pyr"idy3 )-1,2,4-oxadiazol.

37) Verfahren zur gerste!3üng von Verbindungen der a3!gemeinen Formel

X-C-O-/ \)-C-N

R_{2 Νχ} C - R₃

o^x

worin X eine veresterte oder nicht-veresterte Carboxylgruppe oder eine Carboxamidogruppe ist, R, und Rp jeweils für ein Wasserstoffatom, einen Arylrest oder Alkylrest stehen und R, ein gegebenenfalls substituierter Kohlenwasserstoffrest oder heterocyclischer Rest ist, und von pharmazeutisch unbedenklichen Salzen dieser Verbindungen, dadurch gekenn-

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zeichnet, daß man Verbindungen der allgemeinen Formel

R-,

X-C-O -/\S - C - NH \ /

^N/ NOH

in der R,, R^ und X die oben genanten Bedeutungen haben, mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel

R, - COOH,'

in der R, die oben genannte Bedeutung hat, oder ihrem Halogenid, Säureanhydrid oder Ester umsetzt.

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