DE2051871A1

DE2051871A1 - Beta-amino-alpha-aryloxymethylacrylonitrile - and 2,4-diamino-5-benzylpyrimidine derivs. useful as antibacterial agents

Info

Publication number: DE2051871A1
Application number: DE19702051871
Authority: DE
Inventors: Ronald Morton Scarsdale; Mentha John William Hartsdale N.Y. Cresswell (V.St.A.); Joseph Donald West CaIdwell N.J. Surmatis (V.St.A.)
Original assignee: Wellcome Foundation Ltd
Current assignee: Wellcome Foundation Ltd
Priority date: 1969-05-16
Filing date: 1970-05-15
Publication date: 1971-11-18
Also published as: DE2051871C2

Description

Zwischenprodukte für die Herstellung von Benzylpyrimidinen Die vorliegende Erfindung betrifft Zwischenprodukte für die Herstellung von 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidinen.
2.4-Diamino-5-(3'.4'.5t-trimethoxybenzyl)-pyrimidin der Formel (I) das ebenso als Trivethopris bekannt ist, ist eine wertvolle bekannte Verbindung mit antibakteriellen Eigenschaften siehe (US-Patentachrift 2 909 522 und 3 o49 543).
Trimethoprim ist besonders wervoll zur Behandlung von Oberflächeninfektionen und insbesondere wirksam gegen durch Bazillen hervorgerufene Ruhr, die durch das Bakterium Shigella dysenteriae verursacht wird und es ist weiterhin wirksam gegen das Bakterium Eschericia coli.
Trimethoprim kann vorzugsweise oral als tabletten, kapseln und sos reiter oder es kann in Lösungen oder Suspensionen verabfolgt werden. Die bevorzugte Dosierung dieser Verbindung (I) ist 5 bis 10 mg/kg Körpergewicht bei Säugern, wenn es zwei- bis dreimal pro Tag verabfolgt wird. Wenn es als Salz verwendet wird, muß bei de Anion eine diesem innewohnende Toxizität vermisden werden. Salze der tolgenden Säuren werden bevorzugt: Salzsäure, Phosphorsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Essigsäure, Benztraubensäure, Oxalessigsäure, Fumarsäure und Zitronensäure.
Wenn man das Arzneimittel zusammen mit Sulfonamiden verabfolgt, wird eine stark potenzierte Wirkung als Folge der nachfolgenden Blockade des biochemischen Ablaufs beobachtet, der zu der de novo-Synthese von Coenzymen F führt Diese Potenzierung kann sowohl in vitro als auch bei experimentiellen Infektionen bei Mäusen mit Staphyloccoccus und Proteus-Species demonstriert werden5 so kann beispielsweise Trimethoprim vorteilhaft mit Sulfamethoxazol gegen bestimmte Atmungsinfektionen kombiniert werden.
Weitere Verbindungen dieser Art haben Ebenso antibakterielle Wirksamkeit oder potenzierende Wirkungen gezeigt.
Die maximale antibakterielle Wirksamkeit wurde bei den Derivaten festgestellt, die Elektronen-spendende Substituenten in Benzolkernen tragen und in 6-Stellung des Pyrimidinteils nicht substituiert sind. Diaveridin - (2,4-diamino-5-(3' ,4'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin) oder Ormetoprim-(2,4-diamino-5-(2'-methyl-4',5'-dimethoxybenzyl)-pyrimidin) sind dafür bekannt, daß sie coccidiostatische Eigenschaften aufweisen, wenn sie zusammen mit Sulfachinoxalin oder Sulfadimethoxin verwendet werden.
Die gesamten bekannten kommerziell brauchbaren Herstellungsverfahren für Trimethoprim oder für seine Homologen laufen über den geeigneten Benzaldehyd ab. So wurde der vor einigen Jahren entwickelte Weg, bei dem man (1) den Benzaldehyd mit ß-substituiertem Propionitril in Gegenwart sowohl eines Alkohols als auch eines Lösungsmittels und einer starken Base kondensiert und (2) das X-substituierte-a;Benzylacrylnitril mit Guanidin umsetzt (siehe US-Patentschrift 3 o49 544 und Stenbuck, Baltzly und Hood, J. org. Chem. 1983 (1963) bis her in den Grundzügen nicht geändert, obgleich beträchtliche Fortschritte bei bestimmten der angegebenen Punkte erzielt werden konnten. Der Benzaldehyd ist jedoch ein Material, das nicht leicht zur Verfügung steht, sodaß seine Kosten einen wesentlichen Teil bei Or Herstellung von Trimethoprim ausmachen. Nichtsdestoweniger wurde bisher trotz wesentlicher Anstrengungen hinsichtlich der Synthese oder um wenigstens den Benzaldehyd mit angemessenen Kosten zu erhalten, kein Fortschritt in diesem Punkt bis zur vorliegenden Erfindung erzielt.
Es wurde jedoch nunmehr gefunden, daß Trimethoprim sehr leicht unter zahlreichen besonderen Vorteilen erhalten werden kann, wenn man den in den begleitenden Zeichnungen dargestellten Verfahrensablauf verwendet, worin die Verbindung (II) die leicht verfügbare Gallussäure ist, die Stufe (I) und (2) Methylierungen sind, die Stuffe (3) die Reaktion mit Dimethylsulfon beinhaltet, die Stufe (4) eine Reduktion ist, die Stufe (5) eine Reaktion mit einem ß-substituierten Propionitril ist, wobei Z eine Alkoxy-, Thioalkyl- oder Aminogruppe ist, die Verbindung (VI) ein ß-Z-substituierteßOt-Benzylacrylnitril ist und die Stufe (6) die Reaktion mit Guanidin ist.
Von besonderer Bedeutung ist, daß dieser Ablauf es nicht notwendig macht, teuren 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd zu verwenden. Zusätzlich kann jede Stufe des Verfahrensablaufs sehr leicht, entweder im Laboratorium oder im kommerziellen Umfang durchgeführt werden.
Darüberhinaus sind die Ausbeuten an gewünschtem Produkt in jeder Stufe zufriedenstellend.
Das Dimethylsulfon Ch3.SO2.CH3, das in der Stufe (3) verwendet wird, kann durch Dimethylsulfoxid CH3. SO. CH3 ersetzt werden, obgleich festgestellt wurde, daß Dimethylsulfon vorteilhafter ist; so ist Dimethylsulfon in der Stufe. (3) wirksamer und das Aldolprodukt (V) liefert in Stufe (5) eine höhere Ausbeute.
Es wurde weiterhin festgestellt, daß die oben angegebenen Reaktionen allgemein anwendbar sind. So reagieren Alkoxy-substituierte Benzoesäureester leicht mit Dimethylsulfon oder Dimethylsulfoxid nach dem Reaktionsablauf (a) wobei in den Formeln R eine Alkylgruppe mit vorsugsweise 1 bis ii Kohlenstoffatomen, R1 eine oder mehrere Alkoxygruppen, vorzugsweise mit von 1 bis Ii Kohlenstoffatomen (beispielsweise eine M.thoxy-, Xthoxy-, n-Propoxy-, t-Butoxygruppe), R2 ein Substituent nach Wahl, wie ein Halogenatom, besonders Chlor, Brom oder Jod, eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 biß 4 Kohlenstoffatomen (zum Beispiel eine Methyl-, Äthyl-. Propyl-, oder Butigruppe), eine Amido- oder eine Aminogruppe und n = l oder 2 ist; die Verbindung der Formel (VII) ist Dimethylsulfon, sofern n = 2 und Dimethylsulfoxid, sofern n = l ist.
Weiterhin werden die Verbindungen der Formel (IX) leicht nach der nachfolgenden Reaktion (b) reduziert wobei in der Formel die Reste Rl, R2 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben. Die Verbindungen der Formel (X) reagieren leicht mit ß-Z-substituierten Propionitrilen nach dem Reaktionsablauf (c).
worin die Reste Rl, R2 und Z die oben angegebene Bedeutung haben.
Bei den vor ausgehend beschriebenen Reaktionen wird es vorgezogen, daß die Phenylgruppe mit einer Alkoxygruppe, besonders Methoxygruppe, in para- oder meta-Stellung und am vorteilhaftesten in beiden oder allen derartigen Stellungen substituiert ist, Zu den in den obigen Formeln definierten Alkyl- oder Alkoxygruppen gehören normal-, iso- oder tertiär-verzweigte Formen.
Die Verbindungen der Formeln (X) oder (IX) sind neu und können mit Vorteil als Zwischenprodukt bei dem oben angegebenen Verfahrensweg zur Herstellung von Trimethoprim oder seinen Analogen verwendet werden.
Die vorliegende Erfindung hat deshalb eine Verbindung der Formel (XII) zum Gegenstand, worin die Reste Rl, R2 und n die oben definierte Bedeutung haben und die Reste R3 und R4 Wasserstoffatome sind oder zusammen eine zusätzliche Bindung zwischen den Kohlenstoffatomen und Sauerstoffatomen darstellen. Vorteilhaft haben derartige Verbindungen einen Alkoxysubstituenten in para-Stellung zu der Phenylgruppe und sie tragen vorzugsweise solche Substituierungen in beiden oder in allen para- und meta-Stellungen. Vorzugsweise ist die Alkoxygruppe eine Methoxygruppe und die Zwischenprodukte der Formeln (IV) und (V) oder deren Sulfoxidanalogen sind 3,4,5-Trimethoxy-substituiert, wobei sie besonders zur Herstellung von Trimethoprim geeignet sind.
Verbindungen der Formeln (XII) können vorteilhafterweise weiter verarbeitet werden, um Zwischenprodukte der Formel (XI) oder im besonderen der Formel (VI) mit hoher Ausbeute und Reinheit zu erhalten.
Sofern der Substituent Z eine Aminogruppe ist, wird das Produkt in einer Form erhalten, die praktisch frei von Verunreinigung durch das entsprechende Isomere ß-substituierte oC-Benzylidenpropionitril ist. Es wurde gefunden, daß solche Zwischenprodukte besonders zur weiteren Verarbeitung zu 5-Benzylpyrimidine geeignet sind, was auf die Stabilität und Homogenität der rfindungsgemäßen Zwischenprodukte zurückgeführt werden kann.
Die Reaktion eines Benzoesäureesters mit der Verbindung der Formel (VII), wie sie in beispielhafter WeI-se durch die Stüfe (3) im Reaktionsablauf der begleitenden Zeichnungen und bei der Reaktion (a) oben angegeben ist, wird in Gegenwart einer Base bewirkt, die um beste Ergebnisse zu erhalten, zusammen mit Dimethylsulfoxid als Lösungsmittel für die Verbindung der Formel (VII) verwendet wird. Wünschenswerterweise werden diese beiden vor der Zugabe zu dem Benzoesäureester gemischt. Jede Base, die ausreichend stark ist, üm das Methylsulfinyl- oder Methylsulfonyl-carbanion in einer entsprechenden Menge zu bilden, ist für diese Reaktion geeignet. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel durchgeführt, wobei die Base als Natriumamid oder -hydrid zugeführt wird, aus der Ammoniak oder Wasserstoff bei der vollkommenen Umwandlung zu den oben erwähnten Anionen abgegeben werden.
Die Reduktion, die in beispielhafter Weise durch ite Stufe (4) und die Reaktion (b) aufgezeigt wird, kann geeigneterweise dadurch bewirkt werden, daß man ein Reduzierungsmittel verwendet, das in Lösung, zum Beispiel in einem homogenen System reagiert. Geeigneterweise können komplexe Hydride, wie solche von Bor oder Aluminium, die mit alkoholischen oder wässrigen Lösung mitteln verträglich sind, beispielsweise in Form eines geeigneten Alkalimetall-, zum Beispiel Natrium- oder Lithium-, Salzes verwendet werden. Andere Arten von Reduzierungsmitteln, wie Aluminiumisopropoxid in Isopropanol, können ebenso für diesen Zweck verwendet werden.
Vorzugsweise soll das Reduzierungsmittel die Sulfon-oder Sulfoxidgruppe in den Verbindungen der Form (IV) und (IX) nicht reduzieren.
Die Reaktion mit einem ß-Z-substituierten Propionitril, wie es in Stufe (5) und in der Reaktion (c) beispielsweise aufgezeigt ist, wird am vorteilhaftesten in Gegenwart sowohl einer Base als auch eines Lösungsmittels durchgeführt. Die Base muß als solche ausreichend stark sein, um eine bedeutende Menge der zur Umwandlung vorgesehenen Verbindungen der Formeln (V) und (X) in die entsprechenden Anionen zu überführen. Die Base ist wünschenswerterweise ein Hydroxid- oder Alkoxid-, vorzugsweise ein Methoxid- oder ein tertiäres Butoxidion oder das Methylsulfinylcarbanion in einem Dimethylsulfoxidmedium und wird geeigneterweise in Form eines Alkalimetall- (zum Beispiel Natrium- oder Kalium-) oder quarternären (zum Beispiel NBenzyl-N,N,-N-trimethyl)- Ammoniumhydroxid oder -alkoxid zugeführt. Das Lösungsmittel ist ein polares nicht wässriges Lösungsmittel, das mit den beiden Redtionspartnern verträglich ist und sie löst. Es kann ein Alkanol, wie Methanol5 Xthanol oder Isopropanol, sein, jedoch wird insbesondere ein polares nicht protonisches Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Hexamethylphosphoramid oder N,N-Dimethylacetamid verwendet. Das Propionitril kann eines der Verbindungen der definierten Art sein, wie sie in der US-Patentschrift 3 o49 544 beschrieben sind, oder bevorzugter der Art, wie sie spezifi-ßch in der gleichzeitig anhängigen Britschen Patentanmeldung ll9o9/69 beschrieben sind oder insbesondere der primären Anilinoart, wie sie spezifisch in der gleichzeitig anhängigen Britischen Patentanmeldung 11908/69 (beide Deutsche Patentanmeldung P 2010166.6) beschrieben sind.
Es kann demgemäß die definierte Gruppe Z eine Aminogruppe NR5R6 sein, die eine aliphatische, heterocyclische oder aromatische Aminogruppe ist und diese kann als R5 und R6 nur ein Wasserstoffatom aufweisen. Im allgemeinen kann festgestellt werden, daß als ein freies Amin, HNR5R6 bevorzugt wird, das einen pKa-Wert aufweist, der nicht geringer als 0 und insbesondere nicht höher als ungefähr 6 ist.
Im besonderen wird es insbesondere bevorzugt, daß die NR5-R6-Gruppe eine primäre Anilinogruppe ist. Der Phenylring dieser Gruppe kann wahlweise mit einem oder mehreren Substituenten wie Halogenatomen und Alkyl- und Alkoxygruppen substituiert sein, jedoch wird die nicht substituierte Anilinogruppe bevorzugt. Das Halogenatom kann ein Fluor-, Brom- oder Jod- oder geeigneterweise ein Chloratom sein und die Alkyl- oder Alkoxidgruppen haben vorzugsweise von 1 bis 4 Kohlenstoffatome, wie dies bereits im Hinblick auf die Substituenten in den Verbindungen der Formel (XII) definiert wurde.
Substituierte Aniline dieser Art sind beispielsweise o- und p-Toluidin-, p-Anisidin-, p-Chlor-anilin, -2,5-dichloranilin und -3, 4-dichloranilin.
Die NR5R6-Gruppe kann außer der voraus bezeichneten primären Anilinogruppe ebenso eine primäre Aminogruppe, wie eine Monoalkylamino-, Benzylamino- oder Naphtylamino-, vorzugsweise eine ß-Naphtylaminogruppe oder sie kann eine sekundäre Aminogruppe, wie eine Dialkylamino-, Pyrrolidino-, Piperidino-, N-Methylanilino- oder Piperazinogruppe, zum Beispiel N Methylpiperazino- oder vorzugsweise die Morpholinogruppe sein.
Die vorliegende Erfindung hat daher gleichfalls ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (X) oder im besonderen einer Verbindung der Formel (V) oder ihr Sulfoxidanalog, wie hier erläutert zum Gegenstand, wozu man eine Verbindung der Formel (IX) reduziert.
Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (IX) oder s besonderen einer Verbindung der Formel (IV) oder ihr Sulfoxidanalog, wie vorausgehend definiert zum Gegenstand, wozu man ein Benzoesäurederivat der Formel (VIII), oder im besonderen der Formel (III), wie vorausgehend definiert, mit Dimethylsulfon oder Dimethylsulfoxid in Gegenwart einer Base, die ausreichend stark ist, um das geeignete Carbanion in einer entsprechenden Menge fUr die Reaktion zu bilden, umsetzt. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel mit Natriumamid oder Natriumhydrid als Base durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel (X) können zur Bildung der geeigneten i-substituierten ß-Benzylacrylnitrile der Formel (XI) verwendet werden. Für die Herstellung einer Verbindung der Formel (XI), besonders wenn der Substituent Z eine Aminogruppe, vorzugsweise eine primäre Anilinogruppe, wie vorausgehend definiert, ist, wird eine Verbindung der Formel (X) mit dem entsprechenden ß-substituierten Propionitril zur Umsetzung gebracht. Vorteilhaft wird die Reaktion in Gegenwart einer Base und eines Lösungsmittels durchgeführt. Um das geeignete Ausgangsmaterial für Trimethoprim zu erhalten, wird eine Verbindung der Formel (V) so umgesetzt, daß man eine Verbindung der Formel (VI) erhält.
Für die Herstellung von Trimethoprim oder seinen Analogen, wird eine Verbindung der Formel (VI) und deren Sulfoiidanaloges oder im allgemeinen eine Verbindung der Formel (XI) verwendet. Im besonderen hat die vorliegende Erfindung die Verwendung der Zwischenverbindung der Formel (V) oder im allgemeinen der Formel (x) bei der Herstellung von Trimethoprim oder seinen Analogen zum Gegenstand.
Eine Verbindung der Formel (VI) oder der Formel (XI) wird mit Guanidin unter Bildung des entsprechenden 5-Benzylpyrimidins umgesetzt.
Um solche Verbindungen zu erhalten, sind die geeigneten ß-Anilinoderivate besonders brauchbar. Vorteilhafterweise wird ein solches Amin mit Guanidin, geeigneterweise in einem niederen Alkohollösungsmittel, beispielsweise Methanol, Äthanol oder Isopropanol, bei erhöhten Temperaturen umgesetzt. Es wird besonders bevorzugt, daß die Reaktion bei Rückflußtemperatur des Reaktionsgemischs durchgeführt wird, aber es wurde festgestellt, daß brauchbare Geschwindigkeiten ebenso bei geringeren Temperaturen bis herunter zu Zimmertemperaturen erreicht werden. Es wurde insbesondere gefunden, daß die Reaktion bei Rüokflußtemperaturen sehr schnell stattfindet, wobei sie Stunden statt Wochen für ihren Ablauf in Anspruch nimmt.
Obgleich die Reaktionsfähigkeit mit Guanidin der ß-Amino-α-enzylacrylnitrile der Formel (VI) odser (XI), anderen als denen mit einer ß-primären Anilinogruppe, wie der Morpholinoderivaten, insbesondere in Alkanolen geringer ist, wurde festgestellt, daß sie erhöht und die Ausbeute wesentlich verbessert werden kann, wenn das Guanidin in Form des Carbonats in einem polaren, nicht protonischen Lösungsmittel, wie vorausgehend in bezug auf andere Verfahren beschrieben, zum Beispiel besonders mit Dimethylsulfoxid oder Hexamethylphosphoramid verwendet wird0 Die Reaktion läuft unter 1400C langsam ab, aber schnell bei ungefähr 160°d oder darüber. Beste Ergebnisse wurden in diesen besonderen Fällen mit Dimethylsulfoxid bei oder nahe den Rückflußtemperaturen erhalten und wenn die vorausgehende Reaktionsstufe ebenso in dem gleichen Medium durohgeführt wurde, muß das ß-amino-α-benzylacrylnitril-Zwischenprodukt nicht isoliert werden, obgleich die Isolierung gewöhnlich bevorzugt wird> weil auf diese Weise ein reineres Benzylpyrimidin erhalten wird.
Alle nach den obigen Verfahren hergestellten Endprodukte-haben entweder antibakterielle Wirksamkeit oder potenzierende Eigenschaften, obgleich der Grad dieser Wirksamkeit und der potenzierenden Wirkung sich mit der Substituierung und dem Zweck, für den die Verbindungen verwendet werden, ändern kann. Darüberhinaus können die Produkte selbst als Ausgangsmaterialien zur Herstellung anderer Derivate und deren Analogen durch weitere Reaktionen mit funktionellen Gruppen verwendet werden.
Es wurde festgestellt, daß die Pyrimidinprodukte sowohl in zufriedenstellend hoher Ausbeute als auch ohne Verunreinigung mit Polymerisaten und gefärbten Verunreinigungen erhalten werden. Dieser Gegenstand der Erfindung ist, wie oben angegeben, von kritischer Bedeutung, weil die zur Zeit geltenden Bestimmungen hinsiohtlich der Reinheit der pharmazeutischen Produkte sehr streng sind und die Produkte in einer sehr reinen Form und natürlich unter vernünftigen Kosten hergestellt werden müssen. Diese beiden Erfordernisse sind nunmehr als Ergebnis der vorliegenden Erfindung für Benzylpyrimidine leicht zu erreichen.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1 Trimethyl-Gallussäure Eine Lösung von Natriumhydroxid (904 g) und Wasser (5642 g) und Eis, so daß die Endtemperatur von o0a erreicht wurde, wurde in einem 12 1 DreihRls-Rundbodenkolben hergestellt, wobei dieser mit Rührwerk, Temperaturprüfer, Gabelrohr (Y-Tube) und Tauchrohr (dip tube) verstehen war. Das Reaktionsgefäß wurde kontinuierlich mit einem Stickstoffstrom, der durch die Lösung geperlt wurde, gereinigt. Gallussäure (564 g) wurde zugegeben, wobei die Wärme der Lösung die Temperatur auf ca. 10 C ansteigen ließc Dimethylsulfat (575,9 ml) wurde zugegeben, die Temperatur auf 20 bis 250C ansteigen lassen und dann mit Hilfe eines Eisbades 20 Minuten gesteuert (wobei man die Temperatur allmählich ansteigen ließ)0 Zwei aufeinanderfolgende Portionen Dimethylsulfat gleicher Größe wurden zugegeben und die Temperatur 20 Minuten bei 30 bis 350C und 10 Minuten bei 40 bis 450C gehalten0 Das Gabelrohr wurde entfernt und durch einen Rückflußkühler ersetzt. Das Gemisch wurde 2 Stunden über einen Mantel am Rückfluß gehalten, dann in einem Eisbad auf 500C abgeschreckt und der pH-Wert auf 3 bis 4 mit kalter Salzsäure (ca. 260 ml) eingestellt. Das Kühlen wurde auf 1000 fortgesetzt und das Produkt gesammelt. Das Produkt wurde mit Eiswasser (1000 ml) gewaschen und unter Vakuum bei 600C über Nacht getrocknet. Die Ausbeute betrug 565 g rohe Trimethyl-Gallussäure (verunreinigt mit einer geringen Estermenge) mit einem Schmelzpunkt von 139 bis 154°C ; (89ige Ausbeute).
Beispiel 2 Trimethyl-Gallussäure (565 g) und Methanol (2300 ml) wurden gemischt und dann auf 550C 5 Stunden erhitzt.
In dieser Zeit wurde wasserfreier Chlorwasserstoff (46 g) in das Gemisch geleitet. Das Reaktionsgemisoh wurde in ein Eio9-Wassergemisch ( 8 1), das iON Natriumhydroxidlösung (290 ml) enthielt, unter Rühren gegossen.
Die Feststoffschlämme wurden filtriert, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrocknet, wodurch man 3,4,5-Trimethoxymethylbenzoat, 523 g, Schmelzpunkt 87 bis 88°Cl. erhielt0 Natriumamid (27 g, 0,69 Moll), Dimethylsulfoxid (225 ml) und Dimethylsulfon (56,5 g, 0,6 Mol) wurden zusammen eine Stunde bei 55°C erhitzt und auf 500C gekühlt0 3,4,5-Trimethoxymethylbenzoat (65,4 g, 0,29 Mol) wurde zugegeben und das Gemisch eine Stunde bei 600C erhitzt, um die Reaktion zum Ablauf zu bringen.
Das Gemisch wurde in Eis (1100 g) gegossen, mit verdünnter (1:1) Salzsäure (180 ml) angesäuert und in einem Eisbad gekühlt. Das kristalline Produkt wurde filtriert, mit Eiswasser (2 1 150 ml) und eiskaltem Äthanol (2 1 100 ml) gewaschen. Nachdem man es über Nacht an der Luft getrocknet hatte, erhielt man Methyl-α -(3,4,5-trimethoxyacetophenon)-sulfon, Ausbeute: 74 g, Schmelzpunkt 147 bis 14800.
Methyl-α-(3,4,5-trimethoxyacetophenon)-sulfon (38,1 g), entsalzenes Wasser (100 ml) und ethanol (30 ml) wurden gemischt und auf 1500 gekühlt, Eine vorgekühlte Lösung von Natriumborhydrid (2 g) in entsalzenem Wasser (40 ml) wurde allmählich zugegeben0 Das Kühlband wurde dann entfernt und das Reaktionsgemisch eine Stunde gerührt. Die Schlämme wurde auf 200 gekühlt, die Feststoffe filtriert, mit Eiswasser gewaschen und unter Vakuum bei 500C getrocknet, wodurch man 34,2 g des entsprechenden ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylsulfon, schmelzpunkt 153 bis 154°C, erhielt.
a) Das oben angegebene Sulfon (29 g), ß-Anilinopropionitril (16,5 g) und Dimethylsulfoxid (40 ml) wurden zusammen bei 4000 erhitzt und eine Lösung von Kalium-t-butoxid in t-Butanol (13,6 ; 83 ml) sorgfältig zugegeben. Die Temperatur wurde eine Stunde bei 45°C gehalten. Der Alkohol wurde dann aus dem Reaktionsgemisch durch Verdampfen unter Vakuum entfernt und der Rückstand in Eiswasser (200 ml) gegossen. Das kristalline Rohprodukt wurde gesammelt und aus Ethanol umkristallisiert unter Bildung von ß-Anilino-« -3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril, Ausbeute = 26 g (nach Waschen mit Äthanol und Hexan).
Unter den oben unter a) beschriebenen Bedingungen wurden die nachfolgenden Sulfone mit B-Anilinopropionitril unter Bildung der entsprechenden ß-Anilino-α-Halogenbenzylacrylnitrile kondensiert: b) ß-Hydroxy-ß-(3,4-dichlorphenethyl)-methylsulfon lis- -fert ß-Anilino-α-3,4-dichlorbenzylacrylnitril, c) ß-Hydroxy-ß-(2-jodphenethyl)-methylsulfon liefert B-Anilino- « -2-jodbenzylacrylnitril, d) ß-Hydroxy-ß-(3-jodphenethyl)-methylsulfon liefert ß-Anilino- o4-3-j odbenzylacrylnitril, e) ß-Hydroxy-ß-(4-jodphenethyl)-methylsulfon liefert ß-Anilino-α-4-jodbenzylacrylnitril, f) ß-Hydroxy-ß-(2-bromphenethyl)-methylsulfon liefert ß-Anilino-α-2-brombenzylacrylnitril.
Beispiel 3 Ein Dreihalskolben, ausgestattet mit Kühler, RWhrmitteln und Thermometer wurde mit Hexan-gewaschenem Natriumamid (4,0 g) und destilliertem und getrocknetem Dimethylsulfolid (75 ml) beschickt. Das Gemisch wurde langsam in einem Außenwasserbad auf 450C erwärmt und die Reaktion eingeleitet. Die Temperatur wurde allmählich auf 600C erhöht und eine Stunde zur Beendigung der Reaktion beibehalten.
Das gemisch wurde auf +15°C gekühlt und eine Lösung von 3,4,5-Trimethoxymethylbenzoat (12 g) in Dimethylsulfoxid (25 ml) tropfenweise zugegeben, Die Temperatur wurde durch äußeres Kühlen zwischen 20 und 250C gehalten. Das Gemisch wurde eine halbe Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und in Eiswasser (300 ml) abgeschreckt. Es wurde dann sorgfältig auf pH 5 bis 6 mit kalter verdünnter Salzsäure (1:1) angesäuert.
Es wurde in Chloroform (3 x 100 ml) extrahiert, die organische Schicht mit Wasser (4 i 50 ml) gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und das gesamte Lösungsmittel schnell verdampft0 Das schwere Öl wog 15 g und kristallisierte langsam beim Stehenlassen.
Die Reinigung wurde dadurch bewirkt, daß man das dicke Öl in Äthylacetat (75 ml) löste, Holzkohle zugab und das Filtrat in einem Eisacetonbad kühlte. Das weiße @-(Methyl-sulfinyl)-3,4,5-trimethoxyacetophenon wurde filtriert und dann getrocknet. Ausbeute = 10 g; Schmelzpunkt 113 bis 11500.
Nach Umkristallisieren aus Aceton war der Schmelzpunkt 115 bis 116°C und die analytischen Ergebnisse waren: errechnet gefunden C 53,05 52,69 H 5,92 5,84 Beispiel 4 X -(Methylsulfinyl)-3,4,5-trimethoiyacetophenon (14 g), entsalzenes Wasser (50 ml) und Methanol (35 ml) wurden zusammengegeben und auf +150°C gekühlt. Unter magnetischem Rühren wurde eine Lösung von Natriumborhydrid (0,5 g) in Wasser (10 ml) zugegeben. Die Reaktion war exotherm, konnte aber durch äußere Kühlung zwischen 15 bis 200C gehalten werden.
Das Gemisch wurde 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt und das Methanol unter Vakuum bei 45 bis 500C abgestrippt. Die wäßrige Lösung wurde mit Chloroform (3 x 75 ml) extrahiert, die organische Schicht mit Wasser (1 x 75 ml) gewaschen, dann über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und zu einem klaren dicken Öl verdampft. Ein paar Tropfen Äthylacetat bewirkten eine völlige Kristallisierung von ß-Hydroxy-B-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfoYidO Ausbeute = 14 g. Das Produkt konnte in der nachfolgenden Stufe ohne weitere Reinigung verwendet werden.
Der Schmelzpunkt war 150 bis 155°C (Isomeren). Nach Umkristallisieren aus Äthylacetat erhielt man die folgenden analytischen Ergebnisse: errechnet gefunden C 5294 52,37 H 6,61 6,70 BeisPiel 5 ß-Hydroxh-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfoxid (5,4 g) , ß-lnilinopropionitril (3 g), Dimethylsulfoxid (25 ml) und Natriummethylat (2,0 g) wurden in einem Kolben bei Zimmertemperatur zusammengegeben und langsam unter Rühren auf einem Dampfbad bis zu 90 bis 950C erhitzt. Das Gemisch wurde sehr dunkel und die Reaktion war nach 20 Minuten bei 950C beendet.
Das Gemisch wurde in Eiswasser abgescreckt und die dunkle ölige Ausfällung durch Dekantieren gewaschen0 Sie wurde in Äthanol (15 ml) gelöst nnd gekühlt. Die schwere gelbe kristalline Ausfällung wurde filtriert, mit kaltem Äthanol und Hexan gewaschen und getrocknet.
Ausbeute = 2 g. Das Produkt war einer Probe identisch, die aus 5,4,5-Trimethoxybenzaldehyd und ß-Anilinopropionitril hergestellt wurde.
Hexamethylphosphoramid wurde anstelle von Dimethylsulfoxid und Kaliumhydroxid in Methanol anstelle von Natriummethylat verwendet, wobei die gleichen Ergebnisse in allen Fällen erhalten wurden.
Beispiel 6 Eine Guanidinlösung wurde aus Guanidinhydrochlorid (15 g), Natriummethoxid (10 g) und Äthanol (100 ml) hergestallt.
Sie wurde gekühlt, salzfrei filtriert und mit -(3,4,5-Trimethoxybenzyl)-ß-anilinoacrylnitril (16 g) kombiniert. Das Gemisch wurde dann auf dem Dampfbad über Nacht am Rückfluß gehalten und die heiße Lösung mit Holzkohle Darco G-60 (2,0 g) behandelt und auf 1/4 Volumen verdampft. Es wurde zur vollstxändigen Kriatallisation gekühlt, filtriert und mit kaltem Methanol, Aceton und Äther gewaschen und getrocknet. Ausbeute = 13 g (91 % der theoretischen Menge); Schmelzpunkt 198 bis 200°C.
Beispiel 7 Das Verfahren von Beispiel 2 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid (40 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Ausbeute = 26 g; Schmelzpunkt 126 bis 12800.
Beispiel 8 Ein Gemisch von (3,3 g; 0,0115 Mol) Methyl- « -(3,4,5-trimethoxyacetophenon)-sulfon, Isopropanol (destilliert aus Aluminiumisopropoxid) (75 ml) und von hluminiumisopropoxid (2,7 g; 0,0132 Mol) wurde am Rückfluß erhitze Periodisch wurden wenige Tropfen des Destillats über eine 15 inch Vigreaux-Kolonne laufen lassen und duroh das Vorhandensein von Aceton mit 2,4-Dinitrophenylhydrazon-Reagenz geprüft. Nach zwei Tagen am Rückflußhalten und Entfernen des Destillats wurde der Acetontest negativ. Während der Rückflußzeit war zusätzlicher trockener Isopropylalkohol (50 ml) notwendig, um das zu ersetzen, was man durch Prüfen entfernt hatte, Das Reaktionsgemisch wurde zur Trockne verdampft und mit 2N Salzsäure (230 ml) gemischt. Das Gemisch wurde viermal mit Chloroform gewaschen0 Die kombinierten Chloroformwaschlaugen wurden über Magnesiumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Feststoffes verdampft; 3,3 g (97 *); Schmelzpunkt 151 bis 153°C. Nach Umkristallisieren aus Chloroformbenzol erhielt man ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfon; Ausbeute 3,1 g (92 70); Schmelzpunkt 153,5 bis 155,50C. Das umkristallisierte Produkt zeigte einen Flecken auf einer Silikagel-Dünnschicht nach Entwickeln mit Chloroform-Aceton (9:1) und Sichtbarmachen mit Joddämpfen.
Beispiel 9 ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfon (5 g) B-Anilinopropionitril (3), Dimethylsulfolid (20 ml) und eine Lösung von Kaliumhydroxid in Methanol (20 %; 2 ml) wurden zusammen bei 90 bis 950C 20 Minuten umgesetzt.
Nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril (3 g); Schmelzpunkt 126 bis 12900 (umkristallisiert aus Äthanol).
Beispiel 10 Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid (20 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-o( -3,4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril (2 g); Schmelzpunkt 125 bis 12700 (umkristallisiert aus Äthanol).
Beispiel 11 Das Verfahren von Beispiel 9 wurde wiederholt, wozu man Natriummethoxid (O,5 g) anstelle von Kaliumhydroxid in Methanol verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anillno-α-3,4,5-trlmethoiybenzyiaoryinitril.
Ausbeute = 3 g; Schmelzpunkt 128 bis 13000.
Beispiel 12 ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylæulSon (10 g), ß-Anilinopropionitril (5,1 g), Hexamethylphosphoramid (20 ml) und Natriummethoxid (1 g) wurden bei 600C 30 Minuten umgesetzt und nach Aufarbeiten erhielt man ß-anilino-α-3,4,5-trimsthoxybenzylacrylnitril. Ausbauts = 6 g, Schmelzpunkt 127 bis 129°C.
Bespiel 13 Das Verfahren von Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei man N,N-Dimethylacetamid (25 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino- α -3,4 ,5-trimethoiybenzylacrylnitril. Ausbeute = 2,5 g; Schmelzpunkt 125 bis 12800.
Beispiel 14 ß-Hydroxy-ß-D4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfoxid (5,4 g), ß-Anilinopropionitril (3 g), Dimethylsulfoxid (25 ml) und Natriummethylat (0,5 g) wurden zusammen bei 90 bis 950C 1 Stunde umgesetzt. Das Gemisch wurde dann in Eis-Wasser gegossen, der Feststoff gesammelt und aus denaturiertem Äthanol umkristallisiert unter Bildung von ß-Anilino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Ausbeute = 2 g (30 %); Schmelzpunkt 125 bis 12700.
Beispiel 15 Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei man Kaliumhydroxid (2g) in Methanol ( 5 ml) anstelle von Natriummethoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man U-Amilino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Ausbeute = 2 g; Schmelzpunkt 125 bis 12800.
Beispiel 16 Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid anstelle von Dimethylsulfoxid und Natriummethoxid (2 g) verwendete und nac, Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-α-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Ausbeute = 2 g; Schmelzpunkt 125 bis 1290C.
Beispiel 17 Das Verfahren von Beispiel 14 wurde wiederholt, wobei man Kalium-t-butoxid in t-Butanol (13,6 %; 15 ml) anstelle von Natriummethoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Anilino-α-3,4,5-trimethorybenzylacrylnitril0 Ausbeute = 1 g; Schmelzpunkt 128 bis 1300C.
Beispiel 18 Das Verfahren von Beispiel 17 wurde wiederholt, wobei man Hexamethylphosphoramid (25 ml) anstelle von Dimethylsulfoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-anilino-α-3,4,5-trimetboxybenzylaerylnitril.
Ausbeute = 1 g; Schmelzpunkt 123 bis 12600.
Beispiel 19 ß-Morpholinopropionitril (3,0 g), ß-Hydroxy-ß-3,4,5 trimethoxyphenethylmethylsulfon (2,9 g), Natriummethoxid (0,3 g) und Hexamethylphosphoramid (6 ml) wurden zusammen bei 60 bis 650C 40 Minuten umgesetzt und dann in Eis-Wasser (50 ml) gegossen. Der rohe Feststoff wurde durch Dekantieren gesammelt und aus Äthanol (10 ml) umkristallisiert unter Bildung von B-Morpholino-« -3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril. Ausbeute = 2 g.
Beispiel 20 Das Verfahren von Beispiel 18 wurde wiederholt, wobei man Benzyltrimethylammoniumhydroxid anstelle von Natriummethoxid verwendete und nach Aufarbeiten erhielt man ß-Morpholino-o< -3,4, 5-trimethoxybenzylacrylnitril mit 50%iger Ausbeute.
Beispiel 21 ß-Anilino- α-3,4,5-trimethuzybenzylaorylnitril (32 g) und eine Lösung von Guanidinhydrochlorid (19 g) und Natriummethoxid (13 g) in denaturiertem Äthanol (100 ml) wurden am Rückfluß 2 1/2 Stunden erhitzt, das Lösungsmittel (31 ml) durch Sieden entfernt und das Gemisch abgekühlt. Die sich ergebenden Kristalle von 2,4-Diemino-5-(3',4',5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin wurden gesammelt und mit denaturiertem Äthanol und Aceton gewaschen. Ausbeute = 27 g (94 %); Schmelzpunkt 198 bie 200°c.
Verwendet man Methanol anstelle von denaturiertem Äthanol, so erhielt man 2,4-Diamino-5-(3', 4',5' trimethoxybenzyl)-pyrimidin in 86%iger Ausbeute nach 6 Stunlen Rückfluß; mit Isopropanol lief die Reaktion über 2 Stunden und die Ausbeute betrug 78 5.
Beispiel 22 Die Produkte der Beispiele 2(b ) bis (f) wurden nach dem Verfahren von Beispiel 21 umgewandelt, in a) 2,4-Diamino-5-(3',4'-dichlorbenzyl)-pyrimidin ; Schmelzpunkt 237 bis 2390, b) 2,4-Diamino-5-(2'-jodbenzyl)-pyrimidin ; Schmelzpunkt 265 bis 2670, c) 2,4-Diamino-5-(3'-jodbenzyl)-pyrimidin.
Schmelzpunkt 220,5 bis 2220, d) 2,4-Diamino-5-94'-jodbenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 246 bis 2480, e) und 2,4-Diamino-5-(2'-brombenzyl)-pyrimidin, Schmelzpunkt 248 bis 2500.
Beispiel 23 ß-Morpholino-α-3,4,5-trimethoxybenzylaorylnitril (32 g), Guanidinearbonat (34 g) und Dimethylsulfoxid (50 ml) wurden zusammen 1 Stunde bei 1600C unter gutem Rühren erhitat.
Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt und in Eis-Wasser (200 ml) gegossen und lieferte 2,4-Diamino-5-(3',4", 5'-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, das gesammelt und mit Wasser und Aceton gewaschen wurde. Ausbeute = 23,6 g (80 %); Schmelzpunkt 196 bis 19800.
Reaktionsablauf

Claims

1. Verbindung der allgemeinen Formel worin der Rest R1 eine oder mehrere Alkoxygruppen, mit vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, R2 ein Substituent nach Wahl wie ein Halogenatom, besonders Chlor, Brom oder Jod, eine alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Anido-oder eine Aminogruppe bedeutet, n entweder 1 oder 2 ist und die Reste R3 und R4 Wasserstoffatome sind oder zusammen eine zusätzliohe Bindung zwischen den Kohlenstoff- und Sauerstoffatomen bilden.

2. Verbindung gemäß anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Phenylgruppe ein Alkoxysubstituent in para-Betllungist.

3. Verbindung gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phenylgruppe ein Alkoxyaubstituent in beiden oder in allen para- und meta-Stellungen ist.

4. Verbindung gemäß einen der Ansprüche 1 bis 3, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß die Alkoxygruppe eine Methoxygruppe ist.

5. Verbindung gemäß anspruch 4, dadurch gekennzeichnot, daß die Phenylgruppe 3,4,5-Trimethoxy-substituiert ist.

6. Methyl-α-(3,4,5-trimethoxyacetophenon)-sulfon.

7. #-(Methylsulfinyl)-3,4,5-trimethoxyacetophenon.

8. ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfon.

9. ß-Hydroxy-ß-3,4,5-trimethoxyphenethylmethylsulfoxid.

10. Verfahren sur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IX) dadurch g e k e n n z e i c h n e t, daß man ein Benzoesäurederivat der Formel (VIII) worin die Reste R1 und R2 die oben angegebene Bedeutung haben und R eine Alkylgruppe, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, nit einer Verbindung der Formel (VII) CH3.Sn.CH3 (VII) worin n entweder 1 oder 2 ist, in Gegenwart einer Base, die ausreichend stark iet, das geeignete Carbanion in einer ftir die Reaktion ausreichenden Menge zu liefern, zur Umsetzung bringt.

11. Verfahren nach Anspruch 10, d a d u r c h ge k e n n z e i c hnet, daß die Reaktion in einen Lösungsmittel nit der zugefahrten Base, wie natriumanid oder Matriumhydrid durchgeführt wird.

12. Verfahren nach einem der Ansprüche 10 und 11, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Dinethylsulfoxid verwendet.

13. Verfahren nach einem der Änsprttche 10 - 12, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß das verwendete Benzoesäurederivat 3.4.5-trimethoxy-substituiert ist.

15. Verfahren zur Serstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel (x) worin R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel (IX) worin R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, reduziert.

16. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß n = 2 ist.

17. Verfahren nach anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß ein komplexes Hydrid, wie das von Bor oder Aluminium, das ait alkoholischen oder wäßrigen Lösungemitteln verträglich ist, als Reduktionsmittel verwendet wird.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß da. komplexe Hydrid in Form eines Salzes mit einem likalimetall wie .B. Natrium oder lithium verwendet wird.

19. Verfahren nach Anspruch 15, dadurch gekennzeiohnet, daß Aluminiumisoproporid in Isopropanol als Reduktionsmittel verwendet wird.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 15 - 19, dadurch gekennzeichnet, daß man Methyl-α-(3,4.5 -trimethoxyacetophenon)-sulfon oder #-(Methylauflinyl) 3.4.5-trimethoxyacetophenon unter Bildung von B-Hydroxy-ß-3.4.5-trimsthoxyphanethylmethyl-suflon oder -sulfoxid reduziert.

21. Verwendung der Verbindungen nach einem der Ansprüchs 1 - 9 zur Herstellung eines substituierten 2. 4-Diamino-5-benzylpyrimidins, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel (IX) worin R1, R2 und n die oben angegebene Bedeutung haben, redusiert, das Reduktionsprodukt der allgemeinen Formel (X) mit ß-Z-substituiertem Propionitril der Formel worin Z eine Amino-, Alkoxy- oder Thioalkylgruppe bedeutet, zur Umsetzung bringt und das erhaltene ß-Amino-α-benzylacrylnitril der allgemeinen Formel (XI) mit Guanidin zur Umsetzung bringt.