DE2048547B2 - Krampflösend wirkendes pharmazeutisches Mittel - Google Patents

Description

H₃C

NH₂

Es wurde bereits in der Literatur als chemisches Produkt beschrieben und kann nach der von L A. Pavlova, A. N. Orlova und E. D. Venus- Danilova in Zh. obshch. Khim, 1960, 30, 735-742 beschriebenen Methode ausgehend von [33-Dimeti!vM-phenyl-phthalan-(l)]-essigsäure hergestellt werden, die mit Thionylchlorid und dann mit Ammoniak umgesetzt wird.

Pharmakologische oder klinische Eigenschaften des [33- Dimethyl-1 -phenyl-phthalan-( 1 )]-acetamids wurden jedoch bisher nirgends beschrieben. Es wurde nun festgestellt, daß dieses Produkt mit dem genannten Eigenschaften ausgestattet ist, die seine Anwendung als Medikament rechtfertigen.

Bei pharmakologischen Untersuchungen wurde die krampflösende Wirkung des Produktes beim Elektroschock bei der Maus geprüft und dabei festgestellt, daß die Verabreichung von 200 mg/kg des Produktes per os zu einem 100%'igen Schutz der Tiere während drei Stunden führt und die Verabreichung von 100 mg/kg zu einem 1,5 Stunden währenden Schutz (Elektroschock mit 40 V von 03 s Dauer mit Aurikulärelektroden). Es wurde ebenfalls festgestellt, daß das Produkt bei Verabreichung in einer Menge von 200 mg/kg per os bei der Maus 30 Minuten vor der subkutanen Injektion von 140 mg/kg Pentetrazol zu einer Verzögerung der klonischen Krämpfe und zur Unterdrückung der tonischen Krämpfe führt.

In Anbetracht seiner bemerkenswerten krampflösenden Eigenschaften kann das [33-Dimethyl-l-phenyl phthal^n-(1)]-acetamid als Arzneimittel in der Humanmedizin angewandt werden, und zwar als äntikönvtmiv wirkendes Mittel mit psychotroper Komponente. Diese Eigenschaften rechtfertigen seine Anwendung bei der Behandlung von Epilepsien unterschiedlicher Natur. Die Tagesdosis kann bei oraler Verabreichung beim Menschen beispielsweise 100 bis 1000 mg betragen, insbesondere 50 bis 500 mg.

Die neuen antikonvulsiv wirkenden pharmazeutischen Mittel mit einem Gehalt an [33-Dimethyl-i-phenyl-phthalan-(1)]-acetamid als Wirkstoff sind im allgemeinen für die Verabreichung per os bzw. über das Verdauungssystem bestimmt Sie können fest oder flüssig sein und in den in der Humanmedizin üblicherweise angewandten pharmazeutischen Formen vorliegen wie beispielsweise als einfache oder dragierte Tabletten, Kapseln, Sirup oder Suspensionen; sie werden nach herkömmlichen Verfahren hergestellt Das [33-Dimethyl-1 -phenyl-phthalan-(l )]-acetamid kann

ίο darin zusammen mit üblicherweise in solchen pharmazeutischen Mitteln verwendeten Exzipienten angewandt werden, wie mit Talkum, Gummiarabikum, Laktose, Stärke, Magnesiumstearat, wäßrigen oder nicht-wäßrigen Trägern, diversen Netzmitteln, Dispergierungs- oder Emulgierungsmitteln und Konservierungsmitteln.

Herstellung von [33-Dimethyl-1-phenvL-phthalan-(l)]-acetamid

Eine Mischung von 129 g (0,46 Mol) [33-Dimethyl- l-phenyl-phthalan-(l)]-essigsäure und 600 ml Thionylchlorid wurde 45 Minuten lang unter Rückfluß zum Sieden erhitzt

Nach dem Abkühlen wurde das überschüssige Thionylchlorid durch Einengen im Vakuum vertrieben. Dann wurde der erhaltene flüssige Rückstand unter sehr energischem Rühren in 1700 ml einer 28%igen wäßrigen Ammoniaklösung geschüttet. Man beobachtete die Bildung einer Ausfällung, die abgesaugt bzw. abgeschleudert und getrocknet wurde.

Auf diese Weise wurden 95 g (74%) [3,3-Dimethyl-phenyl-phthalan-(l)]-acetamid erhalten, das aus Äthylacetat umkristallisiert wurde und in Form von weißen Kristallen vorlag.

Momentanschmelzpunkt: 146° C.

Summenformel: C18H19NO2

Berechnet: C 76,8, H 6,8, N 5,0%; gefunden: C 76,7, H 6,7, N 5,0%.

Herstellungsbeispiel Es wurden Tabletten folgender Rezeptur hergestellt:

[33-Dimethyl- 1-phenylphthalan-(l)]-acetamid
Exzipienticn auf 1 Tablette

Vergleichsversuche

200 mg ad 500 mg

Der in dem erfindungsgemäßen Mittel eingesetzte

WiiKStoff wurde im obengenannten Elektroschocktest mit dem als krampflösendes Mittel anerkannten und in zahlreichen Ländern in Form pharmazeutischer Präparate eingeführten Natriumphenobarbital verglichen.

Als Ergebnis wurde festgestellt, daß [3,3-Dimethyl-phenyl-phthalan-(l)]-acetamid in einer Dosis von 200 bzw. 100 mg/kg wirkungsmäßig mit Natriumphenobarbital einer Dosis von 50 bzw. 25 mg/kg bo vergleichbar ist.

Aus an Mäusen durchgeführten Untersuchungen zur akuten Toxität resultiert für den erfindungsgemäß eingesetzten Wirkstoff bei oraler Verabreichung eine DL50 von 2150 mg/kg, während die unter gleichen Bedingungen ermittelte DLm für Natriumphenobarbital 250 mg/kg beträgt.

Der in den erfindungsgemäßen Mitteln eingesetzte Wirkstoff ist damit zwar um etwa den Faktor 4 weniger

wirksam als Natriumphenobarbital, jedoch etwa zehnfach weniger toxisch, woraus sich ein gegenüber Natriumphenobarbital erheblich günstigerer therapeutischer Index ergibt

Es gibt zwar eine Reihe neuerer Antikonvulsiva im Vergleich zu Phenobarbital, wie z. B. Mittel mit einem Gehalt an 5-Carbanyl-5H-dibenzo(b,f)azepin, wie aus B. H el wig, Moderne Arzneimittel, Stuttgart, 1967,

S. 116 hervorgeht, das in vergleichbar hohen Dosen verabreicht wird wie das erfindungsgemäße Mittel. Derartige Präparate konnten aber trotzdem das Phenobarbital bei der Behandlung oder Unterdrückung von Konvulsionen nicht verdrängen. Somit stellt das erfindungsgemäße Mittel mit seinem günstigeren therapeutischen Index eine Bereicherung der antikonvulsiven Arzneimittel dar.

Claims (1)

1. Patentanspruch:

   Antikonvulsives Mittel mit psychotroper Komponente, gekennzeichnet durch einen Gehalt an[33-Dimethyl-phenyl-phthalan-(l)]-acetamid.

   Gegenstand der Erfindung ist ein antikonvulsives Mittel mit psychotroper Komponente, das gekennzeichnet ist durch einen Gehalt an [33-Dimethyl-1-phenyl-phthalan-(l)]-acetamid als Wirkstoff.

   Das genannte Phthalandcrivat entspricht der Formel: