DE2040571C3

DE2040571C3 - Verfahren und Vorrichtung zur Abtrennung eines in den gelösten Zustand überführbaren Stoffes aus einem Stoffgemisch mittels Elektrodialyse

Info

Publication number: DE2040571C3
Application number: DE19702040571
Authority: DE
Inventors: Yasumichi Takeya; Nobotake Tsunakawa
Original assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Daiichi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1970-08-14
Filing date: 1970-08-14
Publication date: 1974-12-12
Also published as: DE2040571B2; DE2040571A1

Description

Dir Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur Abtrennung eines in den gelösten Zustand überführbaren Stoffes aus einem Stoffgemisch mittels Elektrodialyse, bei welcher eine Trägerflüssigkeit serpentinenartig im Gegenstrom gerührt wird,

Bisher war es schwierig, eine Versuchsverbindung aus pharmazeutischen Präparaten, biologischen Prohen oder rohen Pharmazeutika durch übliche Extraklionsvorrichtungen zu extrahieren. Außerdem war es schwierig, automatisch die Vcrsuchsvcrbimlung aus einer anderen Probe in einer automatischen Analysiervorrichtung für eine automatische Extraktion aus einer bestimmten Probe zu extrahieren.

Dialyseverfahren sind in der Technik bekannt (verjilciche z. B. deutsche Auslcgeschrift 1 292 627.

USA.-Patentschriften 3 099 615, 3 228 867 und 3 294 671). Bei den bekannten Verfahren wird jeweils eine Trägerlösung in die Behandlungskammer eingeführt, eine Gleichstromspannung angelegt und eine mehrstufige Membrandialyse durchgeführt. Dabei kann eine Vorrichtung zur Anwendung gelangen (vgl. USA.-Patentschrift 3 099 615), die ein Kationenaustausch-Diaphragma, ein Anionenaustausch-Diaphragma und eine elektrolytische Zelle mit Kathode und Anode umfaßt, wobei das Innere der Zelle in eine Mehrzahl von Kammern mit Hilfe von zwei Membranen, nämlich dem Kationenaustauschdiaphragma und dem Anionenaustauschdiaphragma, unterteilt ist. Bei der Dialyse einer wäßrigen Kochsalzlösung zur Gewinnung von reinem Wasser wird die Lösung durch den Einlaß zugeführt, wobei die Probelösung in die jeweiligen unterteilten Kammern gleichzeitig eingebracht wird. Bei Betrieb dieser Vorrichtung kann NaCl aus der Probelosung entfernt werden, worauf das sich ergebende reine Wasser an geeigneter Stelle durch einen Auslaß abgenommen wird.

Die in der USA.-Patentschrift 3 294 671 beschriebene Vorrichtung wird zur Entionisierung einer zu behandelnden Lösung verwendet. Dabei wird die zu behandelnde Lösung zuerst in die elektrolytische Zelle durch einen Einlaß eingebracht. Nahezu sämtliche Anionen der in die elektronische Zelle eingebrachten Lösung werden zur Anode gezogen und dann hieraus entfernt. Nachdem nahezu sämtliche Anionen aus der Lösung entfernt wurden, fließt die Lösung in dieser Vorrichtung aufwärts, und die restlichen Anionen werden mit Hilfe einer Anzahl von Kationenaustauschmembranen, die in der elektrolytischen Zelle angebracht sind, entfernt, worauf eine kationenreiche Lösung durch den Auslaß gewonnen wird.

Die bekannten Vorrichtunger sind jedoch nicht geeignet, um quantitativ die gewünschten Ionen aus einer bestimmten spezifischen Lösung aufzunehmen. Insbesondere ist es bei den bekannten Vorrichtungen nicht möglich, eine Entfernung der unerwünschten Ionen in ausreichendem Ausmaß zu erzielen, und somit ist es auch nicht möglich, die Entfernung von Ionen, z. B. mit 100%iger Leistungswirksamkeit, zu erzielen.

Aufgabe der Erfindung ist daher die Schaffung eines Verfahrens und einer Vorrichtung zur Abtrennung eines in den gelösten Zustand überführbaren Stoffes aus einem Stoffgemisch mittels Elektrodialyse, womit eine Versuchsverbindung aus pharmazeutischen Präparaten, biologischen Proben, rohen Drogen od. dgl. zufriedenstellen extrahiert werden kann. Insbesondere ist gemäß der Erfindung ein Verfahren und eine Vorrichtung zur automatischen Abtrennung von Testverbindungen aus einer Probe vorgesehen.

Gemäß der Erfindung wird ein Verfahren zur Abtrennung eines in den gelösten Zustand überführbaren Stoffes aus einem StolTgemisch mittels Elektrodialyse geschaffen, bei welcher eine Trägerflüssigkeit serpentinenartig im Gegenstrom geführt wird, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man die löslicht .Komponente aus dem Stoffgemisch mit der Trägerlösung extrahiert und diese Extraktlösung der Elektrodialyse unterwirft, wobei die extrahierte Komponente (Dialysat) einer Gegenströmung der Trägerflüssigkeit ausgesetzt wird und vor Berührung mil der sie anziehenden Elektrode abgezogen wird.

Ferner wird gemäß der Erfindung eine Vorrichtung zur Durchführung des vorstehend angegebenen Verfahrens mil einer oberen und unteren Gieichstromelektrode und einer zwischen diesen befindlichen Trennkammer mit einer mehrstufigen Membrananordnung, welche einen serpentinenartigen Strömungsweg für die Trägerfiüssigkeit bildet, geschaffen, die dadurch gekennzeichnet ist, daß sie eine von der einen Hlektrodenkammer durch eine Dialysemembran getrennte Extraktionskammer und eine zwisehen der Extraktionskammer und der anderen Elekirodenkammcr angeordnete und davon durch Dialysenmembranen getrennte Trennkammer, die eine Mehrzahl von übereinander angeordneten, von Dialysenmembraneii gebildete Durchgänge aufweist, die über in den Enden der Dialysenmembranen alternierend angebrachte öffnungen unter Bildung eines serpentinenartigen Strömungsweges miteinander verbunden sind, einen Einlaß für die zusätzliche Trägerflüssigkeit an dem dem Dialysatauslaß entgegengesetzten Ende des serpentinenartigen Sirörnungsweges, wobei der Dialysatauslaß in unmittelbarer Nachbarschaft der Extraktionskammer angeordnet ist, umfaßt.

Die Erfindung wird nachstehend an Hand der Zeichnung näher erläutert.

Fig. I zeigt eine schematische Schnittansicht einer Ausführungsform der Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens der Erfindung:

F i g. 2 zeigt an Hand einer graphischen Darstellung die Beziehung zwischen dein Extraktionsausmaß und der Extraktionsdauer;

Fig. 3 zeigt eine Seitenansicht der Vorrichtung gemäß der Erfindung;

F i g. 4 zeigt eine Vorderansicht der Vorrichtung gemäß der Erfindung;

F i g. 5 zeigt eine Draufsicht auf die Vorrichtung gemäß der Erfindung;

Fig. 6 zeigt eine Teilschnittansicht der vorrichtung entlang Linie X-X gemäß Fig. 4:

F i g. 7 zeigt eine Teilschnittansicht der Vorrichtung entlang Linie Y-Y von Fig. 5:

F i g. 8 zeigt eine auseinandergelegte perspektivische Ansicht eines Teils der Vorrichtung gemäß der Erfindung;

Fig. 9 zeigt eine schematische Schnittansicht einer weiteren Ausführungsform der Vorrichtung gemäß der Erfindung.

Mit Bezug auf F i g. 1 umfaßt die gezeigte Anordnung eine Cilcichstromzuführung 1. zwei Elektrodenkammern 3. die jeweils eine Elektrode 2 enthalten, eine Extraktionskammer 4. die benachbart zu einer der Elcktrodcnkammern 3 angeordnet ist, und davon durch eine Dialysenmembran 6 getrennt ist, wenigstens zwei Trennkammern 5. benachbart zu der Extraktionskammer 4. die durch cine I Jialysenmembran 6 von der EJektrodcnkammcr 3' an der einen Seite und von der lixtraktinnskammcr 4 an der anderen Seite getrennt sind, wobei die Trennkammer 5 eine Mehrzahl von übereinander angcordneten von Dialysenmembranen 6 gebildeten Durchgängen 5« aufweist, die über in den linden der Dialysenmembranen 6 alternierend angebrachte Öffnungen 60 unter bildung eines serpentinenartigen Strömungswege; miteinander verbunden sind, einen ^5 Vorratsbehälter 7 für die Trägcrlösung. eine Pumpe 8 für die konsta Hc Zuführung der Trägerlösung aus dem Vorratsbehälter 7 in die mehrstiil'me Trennkummer 5 durch einen Einlaß 9, einen Dialysatauslaß 10, der an der mehrstufigen Trennkammer 5 in unmittelbarer Nachbarschaft der Extn.ktionskammcr 4 angeordnet ist, und ein Sammelgefäß 11 zur Aufnahme des Dialysatablaufs, beispielsweise aus einem automatischen Analysatorsystem.

Bei der Ausführung des Verfahrens gemäß der Erfindung unter Anwendung der vorstehend beschriebenen Vorrichtung wird zunächst eine Probe, beispielsweise eine Flüssigkeit, ein Pulver, ein gemahlenes Rohprodukt od. dgl., in die Extraktionskammer 4 zusammen mit der Trägerlösung eingebracht. Gleichzeitig wird die gleiche Lösung in die Elektrodenkammern 3 eingefüllt, eine Spannung aus der Gleichstromzuführung 1 an die Elektroden 2 so angelegt, daß die zu extrahierende Testverbindung sich aus der Extraktionskammer 4 durch die Dialysemembran 6 in die mehrstufige Treimkammer 5, wie durch den Pfeil A in F i g. I gezeigt, abtrennt, wobei die Trägcrlösung durch cc Pumpe 8 in konstantem Ausmaß aus dem Tnige..,ösungsvorratsbehälter 7 in die mehrstufige Trennkammor 5 durch den Einlaß 9 gepumpt wird. Die zugeführte Tränerlösung gelangt wiederum durch die Durchgänge 5a der mehrstufigen Trennkammer 5 in den zu der Er.traktionskamrr.er 4 benachbarten Durchgang 5a, so daß die Versuchsverbindung von der Probe in der Extraktionskammer 4 durch die an die Elektroden 2 angelegte Spannung durch die Dialysenmembran 6 in den Aufnahmebehälter 11 durch den Auslaß 10 der mehrstufigen Trennkammer 5 zusammen mit der Trägerlösung abgetrennt wird. Auf diese Weise wird die Versuchsverbindung von der Probe abgetrennt. Das abgehende Dialysat kann als Analysenprobe verwendet werden oder in geeigneter Weise weiterbchandclt werden.

Die übereinanderliegenden Durchgänge 5«/ der mehrstufigen Trennkammer 5 wirken in der Weise, daß ein direktes Diffundieren des abgetrennten Bestandteils in die Elektrodcnkammer in der Abtrennrichtung unter direkter Berührung mit der Elektrode bei der Vorrichtung gemäß der Erfindung vermieden wird. Die Anordnung der öffnungen 6, die Anzahl Jcr übereinanderliegenden Schichten in der mehrstufigen Trennkammer 5 sowie die Länge der Durchgänge 5(i und deren Form können hinsichtlich ihrer besonderen Ausgestaltung abgeändert werden.

Nachfolgend wird ein Beispiel für die Ausführung des Verfahrens gemäß der Erfindung beschrieben.

A. Probe

63,3 mg Acrinobasc wurden in destilliertem Wasser gelöst, so daß eine Lösung von 25 ml erhalten wurde, welche auf 25 g feiner kristalliner Cellulose aufgebracht wurde und einheitlich vermischt wurde. Nach dem Vermischen wurde das Material während einer Stunde bei M) C getrocknet und in einem Mörser pulverisiert und in einem Sieb mit 100 Maschen zur Herstellung einer Probe gesiebt.

B. ExIrak tionsifrbcitsgang

H)Om", der Probe wurden in die Extraktionskammer 4 der Vorrichtung eingebracht und 0.5n-Essigsiiure hierzu als Trägcrlösung eingefüllt.

Die Elektroden 2 waren so angebracht, daß die /u extrahierende Acrinolbasc sich von der Extraktionskammer 4 in die mehrstufige Trennkammer 5 bewegte, und die »leiche Lösung wurde in die Elek-

trodcnkammer 3 eingebracht. Die Trägcrlösung innerhalb der mehrstufigen Trennkammer strömte durch die Pumpe 8 von konstanter Strömung mit einer Strömungsgeschwindigkeit von 1,54 ml je Minute durch den Durchgang mit einer Qucrschnittsfliiche von etwa 2 mm Durchmesser in die mehrstufige Trennkammer 5, worin die Zuführgeschwindigkeit der Trägerlösung so gewählt wurde, dall die Testverbindung sich nicht in die in der Trennrichtung angebrachte Elektrodcnkammer bewegte. Der elektrische Strom betrug in diesem Fall 20 mA/cm² während 40 Minuten.

C. Extraktionsgeschwindigkeit

In Fig. 2 ist eine graphische Darstellung der Beziehung zwischen der Extraktionsgeschwindigkeit und der Extraktionszeit für den vorstehenden Fall der Versuchsverbindung gegeben. Im Vergleich zu dem Ergebnis bei dem vorstehenden Versuch wird die übliche Extraktionsgeschwindigkeit nachfolgend angegeben:

Die üblichen Extraktionsstufen sind so, daß 100 mg der vorstehenden Probe mit 60 ml einer 0,5n-fissigsäure angewandt wird, anschließend mittels eines Schüttlers geschüttelt werden und zentrifugalabgetrennt werden. Anschließend wird die Konzentration an Acrinol in der überstehenden Lösung bestimmt, um die Extraktionsgeschwindigkeit oder das Extraktionsausmaß zu berechnen.

Base erzielen. Falls beispielsweise ein Ammoniumsalz einer organischen Carbonsäure unter Anwendung einer alkalischen wäßrigen Lösung mit dem gewünschten Kation als Trägcrlösung angewandt wird.

wird das gewünschte Salz der organischen Carbonsäure erhalten. Somit ergibt die vorliegende Erfindung ein leicht in der Praxis anzuwendendes Verfahren ohne irgendeinen Verlust, obwohl diese SaIzaustauschbchandlung üblicherweise komplizierte Stufen, so daß erheblicher Verlust an Probematcrial eintritt, aufweist.

Weiterhin kann die Dialysemembran vorzugsweise in folgender Weise in Abhängigkeit von der Größe des Molekulargewichtes der Versuchsvcrbin-

^!5 dung gewählt werden:

a) Milliporenfiltcr,

b) Gclmans-Membranfilter,

c) Sartorius-Membranfilter,
d) andere.

Weiterhin können sämtliche pharmazeutische Mittel als Versuchsverbindungen verwendet werden, sofern sie unter Bildung eines Salzes in der Trägerlösung gelöst werden, wie sich z. B. aus den folgenden Versuchen ergibt:

In dta folgenden Tabellen bedeutet O, daß der Bestandteil in der untersuchten Probe mit einem Extraktionsausmaß von 100% extrahiert wurde.

Elektrolytträgerlösung:

Volumen des
liluicrungsmitlels

Extraktionszeit

IO Minuten.
20 Minuten .
30 Minuten.
40 Minuten.

Extraktionsaiismaß

crfmdunysgcmiiü 60 ml

100%

übliches Verfahren Wt ml

85,9%

85,6% 85,9% 86%

D. Verwendete Membranen bei dem vorstehenden Beispiel

35

40

45

(1) 0,5n-Essigsäure,

(2) 0,5η-wäßrige Ammoniumlösung,

(3) 0,5n-Natriumhydroxydlösung,

(4) 0,1 n-Kaliumhydroxydlösung,

(5) 0,05-m(Tris-oxymethyl)-aminomethan
+ 0,01-m NaCl,

(6) 0,1-m Na₂B₄O₇.

Tabelle I

Oreanische Säuren
~< -COOH)

Elektrolyt lragcrlnsung

Ein Celluloserohr mit einer Stärke von 0,025 bis 0,09 mm und eine: Porengröße von 24 Ä.

Wie sich aus der in F i g. 2 angegebenen graphischen Darstellung im Vergleich zu dem üblichen Verfahren hinsichtlich des Extraktionsausmaßes ergibt, wird, während bei dem üblichen Verfahren praktisch 86% nach mehr als 10 Minuten Extraktionszeit an Extraktionsausmaß erhalten werden, bei dem erfindungsgemäßen Verfahren ein etwa 100%iges Extraktionsausmaß nach einer Extraktionszeit von 40 Minuten erhalten.

Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren können im Fall des vorstehend beschriebenen Milchsäure- &> salzes von Acrinol verschiedene Salzaustausche leicht bei einer Anwendung erreicht werden. Daraus ergibt sich, daß das Acrinol-Milchsäuresalz als gewünschtes Salz der Säure, beispielsweise als Essigsäuresalz, unter Anwendung von Essigsäure als Trägertosung zusammen mit der Extraktion erhalten werden kann. Dies kann auch der Salzaustausch hinsichtlich des Salzes einer Säure ähnlich einem Säuresalz einer

Acetylsalicylsäure

Nicotinsäure

Folsäure

(I)

(2)

O O O

J³L O

Tabelle II

Aliphatische Amine (— N H,)

Alimemazin

Chlorpheniraminmaleat ..

Acrinol

Acrinol, freie Base

Thiaminhydrochlorid

Thiaminnitrat

Dihydrostreptomycinsulfat*

(D

O O O O O O

(Essigsäure- Natrium-

acetat-Pufferiösung;

PH 6,0)

Tabelle III

Cyclische Amine

Chininhydrochlorid O

Chininsulfat O

Aniinopyrin O

Nicotinamid O

Isoniazid O

Pyridoxinhydrochlorid ... O

Carbazochrom O

Tabelle IV

II)

Phosphate

ID

Riboflavinphosphat.... O

Tabelle V

Sulfonamide (SONIl-·)

(2)

13)

(4)

Sulfadazin

Sulfisomidin

Sulfamonomethoxin

Sulfamin

Fulfadimethoxin

(I)

O O O O O

(2)

O O O O O

Tabelle VI

Phenole

Äthinylestradiol
Salicylamid ....

(3)

O O

	Tabelle	VII	(5)
Chelatsalzc mit	Natriumboral		O O
Rutin
Glucose

Tabelle VIII

Barbitursäuren

Aminophylin

Amobarbital

Cyclobarbital

Barbital

Phenobarbital ....
Hexobarbital

(2)	13)
	O
O	O
O	O
O	O
O	O
O

O O O

(5)

O O O O O

Tabelle IX

Aminosäuren

Glycin

Phenylalanin

Die Fig. 3 bis 8 und die F i g. 9 zeigen weitere

ίο Ausführungsformen der Vorrichtung zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens, worin gleiche Teile und Bestandteile durch die gleichen Bezugsziffern wie in F i g. 1 angegeben sind. Die gezeigte Anordnung enthält weiterhin ein Elektrodcneinsatzrohr 12, das in Verbindung mit der Elektrodenkammer 3 angebracht ist, eine Probenzufuhröffnung 4a, die in der Extraktionskammer 4 angebracht ist und mit einem Stopfen nach der Füllung mit der Probe und der Trägerlösung verschlossen wird, obere und untere Deckel 13, 13 aus Metall zur Abdeckung des Oberteils und des Bodens der jeweiligen Elektrodenkammern 3 und Schrauben und Muttern zur Abdichtung der Deckel 13.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird in gleicher Weise mit der auf diese Weise aufgebauten zweiten Ausführungsform der ersten Ausfuhrungsform durchgeführt. Während die vorstehend beschriebene Ausführungsform zur Extraktion in einer Richtung von einer Elektrode zur anderen beschrieben ist, kann, falls beispielsweise mehrere zu extrahierende Bestandteile vorliegen und diese Bestandteile in beiden Richtungen durch eine Trägerlösung extrahiert werden, die mehrstufige Trennkammer 5 vorzugsweise an beiden Seiten der Extraktionskammer 4 gemäß F i g. 1 vorhanden sein, wodurch unterschiedliche, zu extrahierende Bestandteile in beiden Richtungen gleichzeitig extrahiert werden können. Beispielsweise im Fall des Milchsäuresalzes von Acrinol wird, falls es durch die in F i g. 9 gezeigte Vorrichtung extrahiert wird, die Milchsäure mit einem lüO%igen Extraktionsausmaß in der oberen oder positiven mehrstufigen Trennkammer extrahiert und gleichzeitig erfolgt die Extraktion des Acrinols in die untere Kammer.

Es ergibt sich aus der vorstehenden Beschreibung, daß, da mit der Vorrichtung gemäß der Erfindung die Testverbindung in der auf diese Weise aufgebauten Vorrichtung extrahiert werden kann, eine genaue Extraktion hinsichtlich pharmazeutischen Präparaten.

biologischen Proben, rohen Drogen u. dgl. durchgeführt werden kann.

Auf Grund der Erfindung wird es möglich, auch gleiche Bestandteile durch eine Trägerlösung in unter schiedlichen Richtungen oder in unterschiedlicher Trennungen zu extrahieren.

Hierzu 2 Blatt Zeichnungen

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Abtrennung eines in den gelösten Zustand überführbaren btoffes aus einem ' Stofigemisch mittels Elektrodialyse, bei welcher eine Trägerflüssigkeit serpentinenartig im Gegenstrom geführt wird, dadurch gekennzeichnet, daß man die lösliche Komponente aus dem StolTgemisch mit der Trägerlösung extrahiert und diese Extraktlösung der Elektrodialyse unterwirft, wobei die extrahierte Komponente (Dialysat) einer Gegenströmung der Trägerflüssigkeit ausgesetzt wird und vor Berührung mit der sie anziehenden Elektrode abgezogen wird. <5

2. Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens nach Anspruch 1 mit einer oberen und unteren Gleichstromelektrode und einer zwischen diesen befindlichen Trennkammer mit einer mehrstufigen Membrananordnung, welche einen ser- ~ pentinenartigen Strömungsweg für die Triigerflüssigkeit bildet, gekennzeichnet durch eine von der einen Elektrodenkammer (3) durch eine Dialysemembran (6) getrennte Extraktionskammcr(4) und eine zwischen der Extraktionskammer (4) *5 und der anderen Elektrodenk;immer (3') angeordnete und davon durch Dialysenmembranen (6) getrennte Trennkammer (5), die eine Mehrzahl von übereinander angeordneten, von Diaiysenmembranen (^) gebildeten Durchgängen (5«) aufweist, die über in den Enden der Dialysemembranen (6) alternierend.ingebi chte öffnungen (6a) unter Bildung eines serpentinenartigcn Strömungswegs miteinander verbunden sisid, einen Einlaß (9) Tür die zusätzliche Trägerflüssigkeit an dem dem Dialysatauslaß (10) entgegengesetzten Ende des serpentinenartigen Strömungsweges, wobei der Dialysatauslaß (10) in unmittelbarer Nachbarschaft der Extraktionskammer (4) angeordnet ist.

3. Vorrichtung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die mehrstufige Trennkammer (5) mindestens zwei Durchgänge (5«) mit einer Verbindungsöflnung(6«) enthält.

4. Vorrichtung nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie eine weitere mehrstufige Trennkammer (5) auf der gegenüberliegenden Seite der Extraktionskammer (4) zwischen dieser und der Elektrodenkammer (3) umfaßt.