DE2038924A1 - Organische Uracilharnstoffe - Google Patents

Organische Uracilharnstoffe

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DE2038924A1
DE2038924A1 DE19702038924 DE2038924A DE2038924A1 DE 2038924 A1 DE2038924 A1 DE 2038924A1 DE 19702038924 DE19702038924 DE 19702038924 DE 2038924 A DE2038924 A DE 2038924A DE 2038924 A1 DE2038924 A1 DE 2038924A1
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Arthur Berger
Borgaes Edeltraut E
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Baxter Laboratories Inc
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/52—Two oxygen atoms
    • C07D239/54—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals
    • C07D239/545—Two oxygen atoms as doubly bound oxygen atoms or as unsubstituted hydroxy radicals with other hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
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  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

dr.w.Schalk· dipl-ing.p.Wirth · dipl.-ing.g.Dannenberg
DR. V. SCHMJED-KOWARZIK · DR. P. WEINHOLD
6 FRANKFURT AM MAiN
OR. ItCHENHCIMCII STK. »»
_ * Xn B-IOO
Baxter Laboratories, Inc. Morton Grove, 111. / USA
Organische Uracilharnstoffe
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf organische üracilharn« atoffe, und aie betrifft insbeaondex*e ringsubstituierte Uracilharnstoffe der allgemeinen Formelt
CH3 · i
N .NHCOKHR
CH,- N CH
in der R für einen niedrigen Alkylrtst mit 1 bie etwa 4 Kohlenetoff atom«!., einen Allyl-, Cyclohexyl- oder 2*Methylphenylreat steht.
109810/2249
Die erfindungsgemässen Verbindungen üben eine starke anti-depressive Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus. Versuche mit Mäusen, Kaninchen und Hunden ergaben, dass diese Verbindungen die Fähigkeit besitzen, Tiere wiederzubeleben, denen grosse Dosen an Barbituraten verabfolgt wurden. Die erfindungagemässen Verbindungen eignen sich bei den genannten und anderen Tieren sowie bei Menschen als Antagonisten für Narkotika, Barbiturate und Anästhetika und als psychomotorische und respirative Stimulantien. Diese bisher noch nicht beschriebenen, neuen Verbindungen zeigen einen sehr guten Barbiturat-Antagonismus. In "J.Med.Chem.", Band 6, Seiten 669-681 (1963), werden von Johnston et al bestimmte 5-3ubstituierte Isomere der erfindungsgemässen Verbindungen als chemische Zwischenprodukte für die Herstellung von Krebsbekämpfungsmitteln beschrieben. Diese 5-aubatituierten Uracilharnatoffe sind jedoch als Antidepresaionoraittel für das zentrale Nervensystem unwirksam.
Die Synthese der erfindungsgemässen Uracilharnstoffe kann erfolgen, indem man 6-Amino-1,3-dimethyluracil mit einem geeigneten Iaocyanat umsetzt. Zur Erleichterung der Reaktion kann ein gemeinsames Lösungsmittel für die Reaktionateilnehmer mitverwendet werden* z.B. ein Amid, wie Dimethylformamid, oder ein SuIfoxyd, wie Dinethylsulfoxyd.
Die Reaktion kann durch die folgende Gleichung dargestellt werden»
109810/2249
CH, ,3
CH,
O=C
CHr-N
HHCOSHS
+ HMCO
CH
CH£—H
CH
Il
In dieser Gleichung besitzt R die obengenannte Bedeutung.
Beispiele für geeignete 'Isocyanate sind die Methyl-, Äthyl-, n-Propvl-, Isopropyl-, η-Butyl-, laobutyl-, Allyl-, Cyclohexyl- und 2-Methylphenylisocyanate und dgl. Diese Isocyanate sind im allgemeinen im H&rdel erhältlich oder können durch bekannte Verfahren hergestellt werden, wie z.B. durch Reaktion eines Aains mit Phosgen, wie es in "Organic Syntheses'», Band II, A.H.Blatt, Seiten 453-455, und Band IV, K. Rabjohn, Seiten 521-524 (John Wiley & Sons, Inc., New-York und London), beschrieben wird.
Die Verbindung 6-Aaino-1,3-diBethyluracil ist ebenfalls im Handel erhältlich oder kann durch bekannte Verfahren gewonnen werden, z.B. durch die von Traube in "Ann.11, Band 432, Seite 281 (1925), beschriebene Reaktion von 1,3-Meethylharnstoff «it Äthylcyanoaeetat.
Die in der vorliegenden Beschreibung genannten Beispiele für die Herstellung der erfindungsgenässen üracilharnstoffe sind nicht als Beschränkung der Herstellungsweise anzusehen. Die erfindungsgeaässen
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Verbindungen können z.B. auch durch Methylieren des nicht-rinrsubstituierten Uracilharnstoffs erhalten werden. Weitere Herstellungsverfahren können vom Fachmann entwickelt werden.
Die erfindungsgemässen Verbindungen wurden intravenös (i.v.) und intraperitoneal (i.p.) in Suspensionen von Pectin und Akaziengummi-Lösungen und in Alkohol-Wasser-Lösungen verabfolgt. Sie können auch oral oder in anderer Weise gegeben werden.
Dosierungen mit wirksamem Barbiturat-Antagonismus liegen zwischen etwa 1 und 1000 mg pro kg Körpergewicht. Sie können in Form von Tabletten, Pulvern, Kapseln, Lösungen und dgl. angewendet werden und mit bekannten festen oder flüssigen Verdünnungsmitteln, Trägern und Hilfsmitteln, wie z.B. Maisstärke, Lactose, Talkum, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Gelatine, Akazien- oder Johannisbrot-Gummi, Alkohol, Wasser, Pflanzenölen oder dgl., vermischt sein. V/eitere wirksame Dosierungen der erfindungsgemässen Verbindungen lassen sich anhand der nachfolgenden Beispiele ermitteln. Überraschenderweise wurde gefunden, dass hohe Dosen dieser Verbindungen in Anwesenheit von aktiven Barbituraten ihre Toxizität verlieren und somit in Gegenwart von Barbituraten weniger toxisch erscheinen als in Abwesenheit von Barbituraten.
Die nachstehenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung. Wenn nicht anders angegeben, sind alle genannten Teile und Prozentsätze Gew.-Teile bezw. Gew.-0Jo.
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Beispiel 1» Herstellung von 1-(2,4-Diketo-1,3-dimethyl-i,2,3,4-tatrRh,ydrop.yr^i^nidin-6-.yl )-3-äthylharnstoff
Eine Mischung aus 15»5 g (0,1 Mol) 6-Amino-1,5-dimethyluracil und 12 ecm (Überschuss) Äthylisooyanat in 200 ecm Dimethylformamid wurde etwa 20 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Dann liess man die Mischung auf Zimmertemperatur abkühlen und goss sie unter Rühren in gestossene3 Eis. Die sich bildende Ausfällung wurde auf einem Filter gesammelt und dann aus Methanol umkristallisiert. Nach dem Trocknen wurde ein weisse3 Produkt erhalten, das aus 18,1 g (74»2 0Jo der Theorie) 1-(2,4-Diketo-1,3-dimethyl-1,2,3>4-tetrahydropyrimidin-6-yl)-3-äthylharnstoii in Form des Monohydrates bestand; F - I68-I690.
Beispiel 2» Herstellung: von 1-n-Butyl-3-(2,4-diketo-1,3~dimethyl-1> 2,314-tetrahydropyrimidin-6-yl)-harns toff
Eine Mischung aus 101 g (0,65 Mol) 6-Amino-1,3-dimethyluracil, 124 cca (1,1 Mol) n-Butyl»~isocyanat und 800 ecm Dimethylformamid wurde 3 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Während des Erhitzens bildete sich eine weisse Ausfällung, die nach dem Abkühlen der Reaktionsmischung auf Zimmertemperatur abfiltriert wurde. Das Filtrat wurde in gestossenes Eis gegossen und die Weisse Ausfällung gesammelt und mit Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen wog dieser Festetoff 114 g (69 i° der Theorie) und besaes einen Schmelzpunkt von 109»θ . Durch Umkristallisation aus Methanol stieg der Schmelzpunkt auf 128,1 , und durch eine zweit· Umkrintallisation aus dem gleichen Lösungsmittel wurde ein aehr reiner 1-n-Butyl-3-(2,4~diketo-1,3-dimethyl-i,2,5,4-tetrahydropyrimidin-6-jrl)-harnstoff erhalten; F - 129,1°.
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Gemäss den Verfahren der Beispiele 1 und 2 wurden weitere Uracilharn3toffe hergestellt. Die analytischen Werte dieser Verbindungen sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengefasst.
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Tabelle I
. - H Analyse von TJraci!harnstoffen der Formel ι ti
O		 c' H ^JJHCONHR
H
CH
CH,
°2H5		 I Analyse, 45,28 '
45,63
44,26
44,55		 5,70
5,83
6,60
6,56
Allyl 50,41
50,85		 5,92
6.08		 N
-A 1-C5H7 Schmelzpunkt, C Empirische Formel 49,99
50,10		 6,7>
6,66		 26,40
26,31
22,94
22,90
O
co
00
O
NJ		 ,-C5H7 225-227
168-169		 C9H14N4°3-H2O .Ber.
Gef.
Ber.
Gef.		 49,99
50,36		 6,71
6,81		 23,52
23,32
CO i-V9 155-156 C1OH14N4°5 Ber.
Gef.		 51,96
51,83		 7,13
7,08		 23,32
23,37
177 C1OH16N4°3 Ber,
Gef.		 23,52
23,34
167-168 C1OH16V3 Ber.
Gef.		 22,03
21,94
116 C11H18N4°3 Ber.
' Gef.
Taoelle I (Fortsetzung)
Schmelzpunkt, 0C Empirische Formel Ber.
Gef.		 C Analyse, N
R 127-129 C11H18N4°5 Ber.
• Gef.		 51,96
51,90		 H 22,03
21 ,82
197-199 C13H2ON4°3 Ber. 55,70
55,71		 7,13
6,88		 19,99
19,86
O
co 6 n
i		 246-248 ΓΙ TT IJ Λ
14 ίο 4 3		 58,32
58,72		 7,19
7,12		 19*50
5 2-CHxC^H,
3 ο 4
•o		 5,59
5,70
Die antidepressive Y/irkung der erfindungsgemässen Uracilharnstoffe auf das zentrale Nervensystem (Barbiturat-Antagonismus) zeigt sich bei Versuchen zum Schütze von Mäusen gegen tödliche Dosen an Pentobarbitalnatrium. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in den Tabellen II und III zusammengefasst, in denen die erfindungsgemässen Verbindungen mit sieben, zu Kontrollzwecken herangezogenen bekannten Antidepressionsmitteln für das zentrale Nervensystem verglichen werden. Bei diesen Versuchen, die eine Modifizierung des von Kimura und Richards Λ in "Arch.Intern.Phar.-nacodyn.", Band 110, Seiten 29-42 (1957), beschriebenen Verfahrens darstellen, wird ermittelt, ob die Testverbindung-en die Fähigkeit besitzen, die Wirkung einer tödlichen Barbiturat-Dosis aufzuheben. Das V/eiterleben oder der Tod. des Versuchstieres nach Verabfol'fun/? einer tödlichen Barbiturat-Dosis und ansohliessender Verabreichung einer Probedosis der Testverbindung dient als Bezugspunkt für die Bestimmung der in den Tabellen als "BAD ·· (Dosis mit mittlerem Barbiturat-Antagonismus) bezeichneten Werte. Der Sicherheitabereich der Testverbindung ergibt sich aus dem Verhältnis von LD^0 (mittlere lethale Dosis) zu der Dosis mit mittlerem Barbiturat-Antagonismus.
Die Werte von LDC/. und BAD,.,, wurden ermittelt, indem die Mäuse mit wenigstens drei logarithmisch abgestuften Dosierungen der einzelnen Verbindungen behandelt wurden, wobei fUr jede Dosierung 10 Mäuse verwendet wurden} die Berechnung erfolgte gemäsa dem Verfahren von Miller et al aus "Proc.Soc'y.Exper.Biol. and Med.", Band 57» Seite 261 (1944.>.
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Die tedliche Dosis des verabfolgten Barbiturats war LDQQ
(die zur Tötung von wenigstens 9 der 10 Mäuse erforderliche Menge)
oder 126 rag/kg Körpergewicht.
109810/2249
Tabelle II Barbiturat-Antagonismua von TJraeilharnatoffen (mg/kg bei Mäusen)
CE,
/1V ^NHCONHR O=C XC^
50
i.p.		 • 82 Il
0		 BAD50 52 BAD5^
R ·
■hb«mm—m—m 		25 2 2,5 195 10,0
CH3 0, 0,65 1,3
C2H5 4, 06 0,86 4,88
Allyl 162 3,95 41,0
i-C5H7 2, 0,172 11,9
H-C3H7 295 10,8 27,3
237 1,5 158,9
H-C4H9 522 10,0
C6H11 ^1600* T 8,2
2-CH2C6H4
* Drei Tiere für jede Dosis
10981Π/2 2Α9
Tabelle III
Kontrolles CNS-Antidepressionsmittel (mg/kg bei Name LD50 i.p. BAD50 i. ■ p. Mäusen)
Picrotoxin 9,2 4,8 LD50MD50
"Megimide"
(Bemegride)		 56 24 1,9
"Metrazol"
(Pentylentetrazol)		 90 39 1,5
"Ritalin"
(Methylphenidat)		 96,5 inaktiv
10-150		 bei 2,5
."Emivan"
(Ethamivan)		 37 inaktiv
10-200		 bei —
Coffeincitrat 540 inaktiv
35-500		 bei —
Nikethamid 245 inaktiv
I5O-5OO		 bei —
—
Die Ergebnisse der obigen Tabellen zeigen, dass sechs der erfindungsgemäsaen Verbindungen wirksamer sind als die sieben zu Kontrollzwecken herangezogenen Verbindungen. Von besonderer Bedeutung ist, dass die Sicherheitsbereiche von 8 erfindungsgemässen Verbindungen besser sind als die der Kontrollverbindungen und dass sechs erfindungsgemässe Verbindungen einen Sicherheitsbereich von 10 oder mehr besitzen.
1 0 9 8 1 Π / -> 2 U 9
Das erfindungsremäase Verfahren kann modifiziert und variiert werden. Ea ist z.B. möglich, andere gemeinsame Lösungsmittel auaser Dimethylformamid oder Dirmthylsulfoxyd zur Reaktion des 6-Araino-1,3-diraothyluracils mit Isocyanat unter Bildung der erfindungsgemäasen Uracilharnstoffe zu verwenden und das Produkt aunh in anderer Weise als durch Umkristallisation aus Methanol zu reinigen. Reaktionstemperatur, Reaktionadauer und Verhältnis der Reaktionsteilnehmer zueinander können ebenfalls modifiziert werden. Soll zur Herstellung der Uracil- j harnstoffe ein Lösungsmittel mitverwendet werden, so arbeitet man vorzugsweise mit Dimethylformamid bei Rückfluss temperatur. Das 6-Amino-1,i-dimethylurani1 wird im allgemeinen mit etwa einem molaren Äquivalent oder einem Überschuss an Isocyariat bei Rückflusatemperatur umgesetzt. Ein Uraci!harnstoffpräparat mit gutem Barbiturat-Antagonismus kann in j^der beliebigen, zur Verabreichung geeigneten Form hergestellt und au^h mit anderen als den obengenannten festen oder flüssigen Verdünnunrfsmitte]n, Trägern oder Hilfsmitteln vermischt werden. Die Präparate können zum Wiederbeleben von Tieren oder Menschen verwendet werden, die eine Überdosio an Barbiturates, üodativa oder Hypnotika, ™ wie z.B. Pentobarbitulnitrium, Phenobarbital, Phonobarbitalnatrium, Chloralhydrat odnr dgl., eingenommen haben.
BAD ORIGINAL
I 0 9 8 1 Π / 7 2 h 9

Claims (4)

Patentansprüche t
1.) Uracilharnstofie der Formel:
CH
NHCONHR O=C' . "C'
CH7-N
in der R für eine niedrige Alkylgruppe mit 1 bis etwa 4 Kohlenstoffatomen, eine Allyl-, Cyclohexyl- oder 2-Methylphenylgruppe steht.
2. Verbindung gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R für ™ eine Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, η-Butyl-, Isobutyl-,
Allyl-, Cyclohexyl- oder 2-Methylphenylgruppe steht.
3. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung gemäss Anspruch 1,
■ dadurch gekennzeichnet, das3 man 6-Amino-1,3-"dimFithyluracil mit einem Isocyanat der Formel RNCO, in der R die in Anspruch 1 genannte Bedeutung besitzt, bei Rüokfluastemperatur in Amvesenheit einea DimothylformamidlÖimngsmittöl!» umsetzt.
1 0 ίί H 1 H / ' :> Λ 0
4. Heilmittel, enthaltend eine Verbindung gemäss Anspruch 1 und 2
Der Patentanwalt«
109810/2249
1 v .:?■". '™«i. ■.,■■■;
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