DE2035494A1 - Neue chemische Verbindungen des IH bzw 2H Indazolon 3 und Verfahren zu ihrer Her stellung - Google Patents

Neue chemische Verbindungen des IH bzw 2H Indazolon 3 und Verfahren zu ihrer Her stellung

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DE2035494A1 DE19702035494 DE2035494A DE2035494A1 DE 2035494 A1 DE2035494 A1 DE 2035494A1 DE 19702035494 DE19702035494 DE 19702035494 DE 2035494 A DE2035494 A DE 2035494A DE 2035494 A1 DE2035494 A1 DE 2035494A1
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles

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  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

PATENTANWÄLTE
DIPL.-ING. E. SPLANEMANN DIPL.-I N Q. J. RICHTER DIPL.-INQ. R. SPLANEMANN HAMBURG MÖNCHEN
Temmler-Werke
Vereinigte Chemische Fabriken, Marburg / Lahn
4616-1-5539
fiooo KAMBURQ S« If*.
Neuer WoII JO
T«l«fonf {0411) 34 79 00
T«l«grammo: Imwntiin Hamburg
2035424
Neue chemische Verbindungen des 1H-bzw.2H-Indazolon-3 und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die Erfindung betrifft neue chemische Verbindungen des 1H- bzw. 2H-Indazolon-3 und- Verfahren zu ihrer Herstellung. .
Gemäß der Erfindung wurden als neue chemische Verbindungen aufgefunden ; ■■ . ν ; . / r - . das 3- ( ft-Morpholinoäthoxy)-1H-indäzol mit der Formel
0 -
CH2-Ii
χ /
das'.3- ( i/-Mörpholinopropöxy)-1H-ihdazol mit der Formel
0 —CH
GH
109334/1333
und das 3- ( |3-Morpholinoäthoxy)-4»5»6s7--tetrahydro-
2H-indazol
mit der Formel .
O — CH2 CH,
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur stellung der Verbindungen 3- ( A — Morphölinoätboxy)'—T-H-indazolj 3- (V ™Morpholinopropoxy)-1H-indaz0l und 3- ( β -Morpholinoäthoxy)-4959 6i,7--tetraiiydro-i"2H-indazölj, das darin besteht,, daß man das Kaliumenolat des 1H-Indazolon-3 bzw« des 4 9 5,6j,7=-Tetrafaydro-2H-indazolonmit Co~Morpholinoalkylhalogeniden in aprotisehen Iiösungs mitteln, beispielsweise in absolutemDioxan,, umsetzto ' ^o wird zur Herstellung von 3- ( ^-Morpholinoäthöxy)- ' IH-indazoi-hydrobromid nach dem erfin&ungsgemäßen Verfahren das Kaliumenolat des TH-Indazolon-3 mit i^-Morpholinoäthylchlörid „von 3- ( I'-Mörpholinopropoxy ) IR-indazol-hydrochlorid das Kaliumenolöt des IH^Indazolon-3 mit V-Morpholinopropylchlorid und von -3-· ('f* ^Mörpholinoäthoxy )-4 »5,6,7--tetrahydro=-2H-isadazol-hydrobromid das Kaliumenolat des 4,5i6V7-Tetrahydro-2H-indazolon~i3= mit β-Morpholinoäthylchlorid in absöltttem Dioxan -umgesetzt. '■'-'' ■■*■"■'■ " S-V: '·'"*- -'-'-T
Nach der Veröffentlichung der; Arbeiten ron '<3 et al. im Journal of medicinar Chemistry 2» 3ÖP' 0-9^)' *
1098 84/
über Synthesis and pharmacological properties of 1-Substituted 3-Dimethylalkoxy-1H-indazole8 wurde bei der Aminoalkylierung so vorgegangen, daß zunächst das Natriumsalz des 3-Hydroxy-1H-indazols gebildet wurde, das in inerten lösungsmitteln, mit den Dialkylaminoalkylchloriden reagierte. Bei diesen bekannten Verfahren entstanden neben den gewünschten Produkten unerwünschte Nebenprodukte, wie beispieleweise die durchdas IR-Spektrum identifizierten Lactame mit einer C=0-Bande bei 1700cm" und fehlender CsN-Streckschwingung um 1525cm" . Diese Nebenprodukte hatten zur Folge: Zeitraubende Aufarbeitungen durch Destillation und Säulenchromatographie an Aluminiumoxid, um ein reines Hauptprodukt zu erhalten. Durch diese Reinigungs- und Aufbereitungsverfahren wurden geringe Ausbeuten erjnalten.
Überraschenderweise wurde nun· gefunden, daß bei der Verwendung von aprotischen Lösungsmitteln,beispielsweise von absolutem Dioxarij die Alkylierungsreaktion weitgehend in dichtung der Bildung der angetrebten Enoläther gelenkt werden kann, so daß eine Destillation und auch eine umständliche säulenehromatographische Reinigung der erhaltenen Endprodukte entfallen. Untersuchungen der nicht umkristallisierten, nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Endprodukte ergaben bereits dünnschichtchromatographisch und IR-spektroskopisch (C=O-Frequenz) einen sehr hohen Heinheitsgrad.
Ferner wurde gefunden, daß die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen analgetisch hochwirksam sind.
VQ 9 884/1959
Die Zahl der bekannten Analgetica ist groß* Ihre Wirkung befriedigt jedoch nicht immer voll. •Ein nachgewiesener Bedarf besteht an solchen Analgetica, die in ihrer Wirkungsintensität zwischen den morphinähnlichen, sogenannten "starken" Analgetica und den sogenannten "leichten" Analgetica, wie beispielsweise Acetylsalicylsäure, Phenacetin, •Pyrazolonderivate ., stehen. Sie sollten einen stärkeren analgetischen Effekt als die zweite Gruppe besitzen, jedoch frei von den unerwünschten Wirkungen der erstgenannten Gruppe sein».
Als besonders analgetisch wirksam sind das überraschenderweise aufgefundene 3* ( ß-Morpholinoäthox.y)'· ΊΗ-indazol-hydrobromid, das 3- ( y-Morpholinopröpöxy)-IH-indazol-hydrochlorid und das 3- (/&_-Morphoiinoäthoxy)-4,5,6,T-tetrahydro^H-indäzol-hydrobrömid. Gegenüber den von PALAZZO et al. (a*a«0) synthetisierten Substanzen hat es sich jedoch gezeigt, daß für die aufgefundene pharmakologische Wirkung das N -Atom nicht substituiert sein darf. ■".-.-
V*ie aus den in nachstehenden Tabellen 1 und 2 aufgeführten Versuchsergebnissen ersichtlich ist, nehmen die erfindungsgemäßen Verbindungen hinsichtlich ihrer Wirksamkeit in mehreren Tierversuchsanordnungen eine Mittelstellung zwischen den "leichten" und den suchtmachenden Mitteln der Opiatgruppe ein, wobei ihre Verträglichkeit besser als bei den Vergleichspräparaten ist.
109884/1959
Tabelle 1 Toxizität
der Maus
in mg/kg		 und analgetischer Effekt an
(Applikation oral. Dosisangaben
Kpgw, auf Wirkstoff bezogen)
.'' ' ■ ■ 		ED50 Writhing-Test V ■■*> to
. ■ . ■ ■' ; ■· ■.·■!'■■:■ Mittlere
letale
Dosis		 46 Th.I Ί O
Substanz -■'■ (LD50) 14 1,30 cn
O
C£>		 ■■■■■■ ■ '■■.■■■■.■■■ ' ■ '■ ■ ' ■ ' ■ ■ ' ■ ■
Mittlere wirksame Dosis (ED5Q) und
relativer therapeutischer Iftaex in
den Versuchsanordnungen		 107 1,92
OD
OO		 ■ . . . . ■ . ■ ■■■.■.' ■ 615 Hitzeplatte 50 0,80
-■ν
co		 3-(/3-morphplinoäthoxy)-
lH-indazoShydrobromid		 ;265 ED50 Th. I 107 1,00
er»
co		 Codeinphosphat 835 142 3,53 1,00 0,66
Aeetylsalicylslure •-•■•550. .■■'■'. ;, .- 115 1,49
■■■.■■■ . . , ■ . ■ . . ■ ■ ■ ■
Äiainophenazon 1250 500 1,67
Phenaeetin Index (LD. q/EDq 283 1,00
Th.I. = Therapeutischer 530 1,71
in), bezogen auf Aridnophenazon =
035494
Nach den Angaben in Tabelle 1 wurde die Toxizität und die analgetische Wirkung an männlichen NMRI-Mäusen im Gewicht von 18-2o g bestimmt■, denen 18 Stunden vor Versuchsbeginn das Futter entzogen worden war. Die Prüfsubstanzen wurden oral in einem 2?fe-igen Methylzelluloseschleim mittels Sonde verabreicht. Die Beobachtungszeit bei den Toxizitätsprüfungen betrug 7 Tage» DieBestimmuiig der analgetisehen Wirkung geschah sowohl im Hitzeplatten-Test (modifiziert nach G.WGOLFE und A.D. McDONALD % J» Pharmacol,, exp«, Ther„ 8O-, (1944) als auch mittels des sogenannten "writhing"= Tests, bei dem Milchsäure (0,2 mlff 2%-ig, iop„) als Noxe benutzt wurde (G0WILHiLMI und R0GDYNIA % Arzneimittel-Forsch* 1_89 1525 (1968). Die Prämedikationszeiten betrugen in der ersten Versuchsanordnung 60 min. Im Mwrithing"=Test wurden die Prüfsubstanzen 20 min vor der i„po Injektion von Milchsäure appliziert und 10 min - also 30 min nach Substanzgabe - danach die Anzahl derjenigen Tiere bestimmt, bei denen das'\?rithingM-Syndrom nicht auftrat. Der Prozentsatz der nichtreagierenden Tiere wurde zur Berechnung der ED^0 verwendete Bei den Versuchen an der Hitzeplatte, die eine Temperatur von 56° C aufwieS9 wurde einmalig die Reaktionszeit der behandelten Mäuse mit den Werten von Kontrolltieren verglichen, wobei das Belecken der Hinterpfoten als Beurteilungskriterium für die Wirkung des thermischen .Reizes angesehen wurde«. Da die Reaktionszeiten der Kontrolltiere log-norraal verteilt waren, wurde bei den behandelten Tieren ein analgetischer Effekt dann angenommen^ wenn der Logarithmus der Reaktionszeit eines Tieres über dem ' Bereich Mittelwert plus zweifacher Standardabweichung der Kontrolltiere liegt* Der prozentuale
- 1 0 98 84/ f9S'9 ' ; >:"'" ;; ;
Anteil der Tiere je JQosis, bei denen ein analgetischer Effekt auf diese Vieise festgestellt wurde, diente zur Ermittlung der ED™ nach dem Verfahren von J.T. LlTCHi1IELD und P.WILCOXON (J. Riarmacol. exp. Ther. £6, 99 (1949)..
1098 84/1959
(Applikation p.ö., Dosisangaben in mgAg Kpgw. auf Wirkstoff bezogen)
Substanz Mittlere
wirksame
Dosis		 Relative
Wirksamkeit,
bezogen auf
Aminophenazon
= 1,00
3-(3-Morpholinoäthoxy)-
iH-indazo^nydrobroinid		 34 6,84 ,
Codeinphosphat 22 IO, 50
Acetylsalicylsäure 340 0,67
Aminophenazon 229 1,00
Phenactin 123 1,86
Nach Tabelle 2 wurde in Anlehnung an die von A.HERZ(Naunyn-Schmiedeberg1s Arch.Pharmakol 414 (1962) beschriebene Methode bei Ratten durch elektrische Reizung der Schwanzwurzel mittels kontinuierlicher Erhöhung der Stromstärke eine Schmerzsehwelle ermittelt, die dadurch charakterisiert war, daß die Tiere begannen, reizsynchron, zu piepsen« Bei Einhaltung der gewählten Versuchsbedingungen blieben diese Schwellenwerte, die als prozentuale Änderung gegenüber dem Ausgangswert vor der Behandlung angegeben werden, bei Kontrolltieren während eines Versuches über einen Zeitraum von mehreren Stunden praktisch konstant. Da diese Werte außerdem auch normal verteilt sind, ist es möglich, analgetische Wirkungen dadurch quantitativ zu erfassen, daß man die Zahl der Tiere bestimmt, deren Schwellenwerte im Laufe eines Versuches den durch Mittelwert plus zweifache Standardabweichung definierten Bereich überschreiten,,
Zur Ermittlung der mittleren effektiven Dosis (ED50)γ wurden bei Gruppen zu 12 weiblichen Ratten im Gewicht von 160-360 g Körpergewicht vor und nach Behandlung mit mindestens 3 Dosen der Prüf substanzen,, die in einem 2%-igen Methylzelluloseschleira oral mittels Sonde appliziert wurden,, in Intervallen von 30 min Schmerzschwellenbestimmungen vorgenommen. Dabei wurde die Anzahl der Tiere pro Dosis bestimmt, die mindestens bei 3 aufeinpnderfolgenden Ablesungen Schmerzschwellenerhöhungen von 14 ^ und darüber aufwiesen (analgetischer Effekt)„ Auf diese weise fanden sowohl Intensität als auch Dauer der Wirkung bei der Ermittlung der ED™ Berücksichtigung, da die Analgesie mindestens 90 min lang andauern muß. Außer den ED,-n-»i/erten enthält die Tabel-
. · PO Ie 2 zur besseren Übersicht auch die relativen Wirksamkeiten der einzelnen Stoffe, die auf Aminophenazon bezogen sindo
■■■■■■ 109884/1959 : ;^ V : :..::
Die folgenden Beispiele.erläutern das erfindungs gemäße Verfahrens
Beispiel I
50 mMol Kaliumenolat- des 1H-Xndazolon»3j> aus lH-Indazolon-3 und der äquimolaren Menge KOH in Methanol ßaefa. Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhalten wird, werden in 100 ml absoluten Idoxan suspendierte 55 mMol jS-Morpholinoäthylchloridy durch Alkalisieren aus dem Hydrochlorid frisch bereitet s, werden hinzugefügt und die Mischung unter Stickstoff 6 Stdo bei 1000Cgerührt■„ Mach dem Abkühlen und Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum wird der Rückstand in verdünnter Salzsäure aufgenommen t 3=-mal mit Äther extrahiert9- mit konzentrierter latronlauge alkalisch gemacht und die ausgeschiedene Base in Äther aufgenommen<>. Der Ätherauszug wird über natriumsulfat getrocknet9 mit Aluminiumoxid basisch von gefärbten Verunreinigungen befreit und zur Trockne eingedampfto Das helle 01 wird in sehr wenig Aceton gelöst und mit letroläther bis zur Trübung versetzt9 worauf die Kristallisation einsetzt» Ls wurde 3-{ß-Morpholinoäthoxy)-1H-indazol in Form von farblosen Kristallen erhaltene Fp.115° - 117° 0
Ausbeute 35$ do3!hB ■ '.."
Hydrobrofflids Pp0 186° - 190° C aus Isopropanol/Äther0
Beispiel Il ■ " ·
Die "Darstellung iron "3- ( U=MOrPhOUnOPrOpOSy)-IH= indazol erfolgt analog Beispiel I durch Umsetzung des Kaliumenolats mit y-Morpholinopropylchlorido
.· it - ;: ,■■"■■;■'
3- ( y-Morpholinopropoxy)-1H-indazol. Eb wurde ein viskoses öl erhalten, das als Monohydrat kristallisiert.
J1P. 93° - 95° G
Ausbeute 30 % d.Th. Hydrochloride Fp. 195°-2000 C aus Isopropanol/Äther.
Beispiel III
Zur Herstellung von 3- (|3-Mörpholinoäthoxy)-4,5,6,7-tetrahydro-2H—indazol wird wie in Beispiel I das Enolat des 4,5,6,7-Tetrahyäro-2H-indazolon-3 gebildet und in absolutem Dioxan mit /3-Morpholinoäthylchlorid umgesetzt. Das erhaltene helle Gl wird in sehr wenig Benzol gelöst und mit viel Petroläther versetzt, worauf die Kristallisation einsetzt. 3- (ß -Morpholinoäthoxy)-4 »5,6,7-tetrahydro-2H-indazol Farblose Kristalle
Fp. 65° C -. ■■■■-' :,:
Ausbeute Λ5-& d.Th^ ■
Hydrobromid: 149° - 153° C aus Isopropanol/Äther.
Patentansprüche:
109884/1959

Claims (3)

  1. Patentansprüche:
    . JCherai'sche Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel
    0— CH2- CH,
  2. 2. Chemische Verbindung, gekennzeichnet durch die Formel · - · .
    0-CH9-CH9-CH0-N
  3. 3. Chemische Verbindung, .gekennzeichnet durch die Formel - ' .
    0-CH2-CH2
    — n.v —-ij \
    109884/19
    INSPECTED
    4· Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an 3- (|3-Morpholinoäthoxy)-1H-indazol^hy<irobrO'-
    mid, "'■ - . : ■ .] ■'■-.■■■.
    5, Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt
    an 5- (y-MorphQlinopröpoxyJ-IH-indazol-hydrochiorid
    6« Arzneimittel,' gekennzeichnet durch einen Gehalt an 5- ( p -Morphol irtoathoxy )>-4,5,6,7-«tetrahydro-2H-
    f ¥erfaJtiren zur Hergtellung der chenslgchen Verbind 4u«gen nach Anspruch .1 big 3f dadurch gekennzeichnet ι daß man das JCaliumenolat des 1Η-Ί
    m,it{/sj-«liorpholinaalkylhalogenid§R in aprotiachen £§sungeroitteln, laetgpielaweiee in absolutem Pioxan, liiguRg§mittel umsetzt* , %
    nach Anspruch 1 und 7* dadur.ch i daQ, man das Kaliumenolat. des f1H»IndazolQn^3 mit P^iäi>rphalinoä,thylehlorid ia aVsol^tem Bioxan
    |. f©r#ahr©n nach Aß&pr«Gfe ^ und ?v dadurch ^eietoeti iai' mn k^ mit y ^i^
    3 |
    in= absolutem Bi
    <mr ^w-IAi ..-.,-■
    INSPEOTEO
DE19702035494 1970-07-17 1970-07-17 Ein neues Derivat von 2H Inda zolon 3, deren Hydrobromid und Arzneimittel aus diesen Verbindungen Expired DE2035494C (de)

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NLAANVRAGE7109842,A NL169469C (nl) 1970-07-17 1971-07-16 Werkwijze voor het bereiden van indazoolverbindingen en hun zouten, alsmede van analgetische geneesmiddelen, die dit soort indazoolverbindingen bevatten.
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