DE2033631A1 - Indolazonin und Indolazecin Derivate - Google Patents
Indolazonin und Indolazecin DerivateInfo
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Description
PATENTANWÄLTE β MÜNCHEN a, HILBUEeTRASee «Ο
American Home Products Corporation New York 17 / USA
"Indolazonin- und Indolazecin-Derivate"
Die Erfindung betrifft neue und brauchbare Inüol-Derivate
mit wertvoller pharraakologischer Aktivität» Insbesondere betrifft
die Erfindung Indolazonin-, Indolazecin- und Indolazacycloundecan-(Indolazenin-)-Derivate,
welche in Standard- und anerkannten pnarmakologischen Untersuchungen
Aktivität als Diuretika bälgten. Weiter betrifft die Erfindung Zwischen ve rbinduiiLen, welche für die Herstellung
AHP-3913/C3(Convention)Q - 2 -
109851/1929
ler von Indol abstammenden Diuretika verwendet werden,
/ie z.B. Indolizinoindole (Indolo-indolizine), Indolochinolizine, Pyridoazepinoindole und Pyrrolazepinoindole.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung die Herstellung der erwähnten Zwischenverbindungen und die Herstellung
der von Indol abstammenden Diretika aus den Zwischenverbindungen. Zusätzlich zeigen gewisse Zwischenverbindungen
und deren Derivate pharmakologische Aktivität bei pharmakologisehen Prüf-Verfahren, d.h. gewisse Indolizinoindole
zeigten Aktivität als analgetische und/oder anti-Entzündungsmittel.
Die neuen Verbindungen gemäß der vorliegenden Erfindung
besitzen die allgemeine Formel:
worin A
(I
ist, in welcher Y die Bedeutung von -CH- oder -CHp-CH9-
109851/1929
r9 R10R11
hat; Z ist -CH- oder -GH—-CH-; R (falls vorhanden) ist .'■■
Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkyl substituiert
durch eine Hydroxygruppe oder eine Oxo- oder ketalieierte
Oxogruppe, z.B. 3,3-(niedrig)Alkylendioxy(niedrig)alkyl,
3-Hydroxy(niedrig)alkyl und 3-Oxo(niedrig)alkyl, o.der
verknüpft mit R unter Ausbildung einer Kohlenstoff-Stickstoff -Bindung; R ist Wasserstoff oder Oxo mit dem
Vorbehalt, daß, wenn R und R nicht verbunden sind, R
O 7 ■ ft QID 11
Wasserstoff ist; R , Rr, Rö, R*, Rxw und RiX sind Wasserstoff oder niederes Alkyl} R ist Wasserstoff oder mit
R unter Ausbildung einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung verbunden} R ist Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl
R10R11
mit dem Vorbehalt, daß, wenn Z -CH—CH- ist, R^ eine
andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt; R^ ist Wasserstoff,
niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl,
Phen(niedrig)alkyl, niederes Alkoxycarbonyl
oder Pyrrolidino(niedrig)alkyl mit dem Vorbehalt, daß, wenn R und R5 verbunden sind, Br nicht Wasserstoff
ist, und wenn R und R nicht verbunden sind, R Wasserstoff
oder niederes Alkyl ist, und wenn A die Formel (E) oder CP) aufweist, R5 nicht Di(niedrig)alkylamino(niedrig)-alkyl
oder Pyrrolidino(niederes)alkyl ist} R ist Wasserstoff,
niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Ehen(niedrig)-alkoxy,
Halogen, niederes Alkanoyloxy, Phenyl (niedrig.)-
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alkanoyloxy oder Hydroxy mit dem Vorbehalt, daß, wenn R
und R^ nicht verbunden sind, R Wasserstoff, niederes
Alkyl und/oder niederes Alkoxy ist; R ^ ist niederes Alkyl oder niederes Alkyl, substituiert durch Hydroxy, Oxo oder
eine ketalisierte Oxogruppe, z.B. 3,3-(niedrig)Alkylendioxy(niedrig)alkyl,
3-Hydroxy(niedrig)alkyl und 3-Oxo-(niedrig)alkyl;
und X ist ein Anion, z.B. einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure;
und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze
derselben, wenn A die Bedeutung der Formel (D) oder (P) besitzt.
Von besonderem Interesse sind die neuen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, welche durch die Verbindungsklasse
der folgenden allgemeinen Formel dargestellt werden
(II)
R8 R9 R10 R11
I f I 1
worin Y -CH- oder -CH2-GH2- istδ Z ist -CH- oder -CH-CH-;
h ist Wasserstoff, 3,3-(niedrig)Alkylendioxy(niedrig)-alkyl,
3-Hydroxy(niedrig)alkyl oder niederes Alkyl oder
mit R^ unter Bildung einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung
verknüpft; R ist Wasserstoff oder Oxo mit dem Vorbehalt,
daß, wenn R und R^ nicht miteinander verbunden sind, R
Wasserstoff ist; R2, R7, R8, R9, R10 und R11 sind Wasserstoff
oder niederes Alkyl; Έτ ist Wasserstoff oder mit R
unter Ausbildung einer Kohlenstoff-Stickstoff-Bindung '
verknüpft; R ist Wasserstoff, niederes Alkyl oder Phenyl
R10R11
mit dem Vorbehalt, daß, wenn Z -CH—CH- ist, R kein
Wasserstoff ist; R^ ist Wasserstoff, niederes Alkyl,
niederes Alkenyl, Di(niedrig)alkylamino(niedrig)alkyl, Phen(niedrig)alkyl, niederes Alkoxycarbonyl oder Pyrrolidino
(niedrig )alkyl mit dem Vorbehalt, daß, wenn R und R
5
miteinander verbunden sind, R kein Wasserstoff .ist und, wenn R und R^ nicht miteinander verbunden sind, R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; und R ist Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phen(niedrig)alkoxy, Halogen, niederes Alkanoyloxy, Phenyl(niedrig)alkanoyloxy
miteinander verbunden sind, R kein Wasserstoff .ist und, wenn R und R^ nicht miteinander verbunden sind, R Wasserstoff oder niederes Alkyl ist; und R ist Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phen(niedrig)alkoxy, Halogen, niederes Alkanoyloxy, Phenyl(niedrig)alkanoyloxy
•7.
oder Hydroxy mit dem Vorbehalt, daß, wenn R und R-^ nicht
miteinander verbunden sind, R Wasserstoff, niederes Alkyl oder niederes Alkoxy ist; und die pharmakologisch annehmbaren,
nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben.
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Diese umfassen insbesondere die Verbindungen der allgemeinen Formel
(in)
worin Y, Z, R2, R , R , R und R' die gleiche Bedeutung
12
wie oben besitzen und R Wasserstoff, niederes Alkyl,
3,3-(niedrig)Alkylendioxy(niedrig)alkyl oder 3-Hydroxy-(niedrig)alkyl
ist sowie die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben. Typische
Beispiele von Verbindungen gemäß Formel (III) sind:
1,2,3,4-,5,6,7,8-0ctahydro-3-me thylazonino[ 5,4-b] indol;
1,2,4-,5,6,7,8,9-Oc tahydro-3-me thyl-3H-aze cino [ 5,4-b ] indol;
l,2,3,4,5»6,7#8-Octahydro-3,8-dimethylazonino[5,4-Ji]indolj
l,2,4,5,6,7,8,9-Octahydro-3,9-dimethyl-3H-azecino[5,4-&]-indoli
1,2,3,4,5,6,7,8-Oc tahydroazonino[5,4-b]indol\
1,2,4,5,6,7,8,9-Octahydro-3H-azecino[5,4-b]indolj
1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3-methyl-7-phenylazonino[5,4-b]-indol;
1,2,3,4,5,6,7» 8-Ootahydro-3,7,8-trimethylazonino-
109851/1929
2033531
[5,4-b]indol} und 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-ll-methoxy-3,7,8-trimethylazonino[5,4-b]indol.
Ebenso sind Verbindungen eingeschlossen, welche die allgemeine
Formel
besitzen, worin Y, Z, R1, R2, R4, R, R und R7 die gleiche
Bedeutung wie oben besitzen und deren pharmazeutisch annehmbare,
nicht-toxische Säureadditionssalze. Typische Beispiele der Verbindungen gemäß Formel (IV) besitzen die
allgemeine Formel
worin R1, R2, R4, R5, R6, R7, R10 und R11 die gleiche
- 8
109851/1929
ο —
Bedeutung wie oben besitzen und deren pharmazeutisch annehmbare,
nicht-toxische Säureadditionssalze. Ebenso eingeschlossen
sind die Verbindungen der Formel (V), wie beispielsweise:
1,2,3,6,7,8,13,13b-Octahydro-13,13b-dimethyl-4H-pyrido-[lt,2':l,2]azepino[3,4-b]indol-4-oni
1,3,4,6,7,8,13,13b-Octahydro-13,13b-dimethyl-2H-pyrido[l«
92f:l,2]azepino-[3,4-b]indol.
Zusätzlich eingeschlossen sind die Verbindungen der Formel (IV), welche die allgemeine Formel
(VI)
besitzen, worin R1, R2 9 R4, R5, R^, R7 und R9 die gleiche
Bedeutung wie oben besitzen und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionsealze0 Die Verbindungen
der Formel (VI) sind beispielsweises
l,5,6$7,12,12b-Hexahydro-12s12b-dimethylpyrrolo[li 92isl923-
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azepino[3,4-bJindöl-3(2H>-on; l,2,3,5,6,7,12,12b-Octahydro-12,12b-dimethylpyrrolo[1',2':1,2]azepino[3,4-b]indol.
Ebenfalls eingeschlossen sind die Verbindungen der Formel
(IV) mit der allgemeinen Formel
(VII)
in welcher R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8,
I10 und R11 die
gleiche Bedeutung wie oben besitzen und die pharmazeutisch
annehmbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben. Die Verbindungen der Formel (VII) sind beispielsweise
folgende:
2,3,6,7,12,12b-Hexahydro-12,12b-dimethylindolo[2,3-a]-chinolizin-4(lH)-oni
12-Äthyl-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12b-methylindolo[2,3-a]chinolizin-4(lH)-on;
1,2,3,4,6,7, 12,12b-0ctahydro-12,12 d-dimethylindolo[2,3-a]chinolizin;
12-Ä'thyl-l,2,3,4,6,7,12, i.2b-octahydro-12b-methylindolü-[2,3-aJchinolizin.
t 0 985 1 /1929
- ίο -
Ebenso sind die Verbindungen der Formel (IV) mit der
allgemeinen Formel
(VIII)
eingeschlossen, in welcher R2, R^, R-5, R , R7, R^ und R^
die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und deren pharmazeutisch annehmbare, nicht-toxische Säureadditionssalze.
Ebenso eingeschlossen sind die Verbindungen der Formel (VIII) der allgemeinen Formel '
(IX)
in welcher R2„ R5, R6, R7 $ R8 und
die gleiche Bedeutung
wie oben besitzen unä R Wasserstoff oder niederes Alkyl
11 -
109851/1929
ist und dip \■ <jrmazeutiseh annehmbaren, nicht-toxischen
Säureadditicnüöalze derselben. Die Verbindungen der
Formel (IX) sind beispielsweise folgende:
Säureadditicnüöalze derselben. Die Verbindungen der
Formel (IX) sind beispielsweise folgende:
2,5,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-dimethyl-lH-indolizino-[8,7-b]indol;
2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-dimethyllH-indolizino[8,7-b]indol,
Hydrochlorid; d-2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-11
, llb-dime thyl-lH-indolizino[8,7-b]indol,
Hydrochlorid; :L-2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-hexahydroll,llb-dimethyl-lH-indolizino[8,7-b-]indol, Hydrochlorid; d-2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-dimethyl-lH-indolizino-[8,7-b J indol, 2R: 3R-:. ar ι rat; JL-2,3,5,6,11, llb-Hexahydro-11, llb-dimethyl-lH-indolizino[8,7-b]indol. 2S:3S-Tartrat; d-2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-dimethyl-lH-indolizino-[ 8,7-b.] indol; 1-2,3,5,6,11, llb-Hexahydro-11, llb-dime thy 1-lH-indolizino[8,7-b3indol; ll-Äthyl-2,3,596,ll, j.lb-He> ihydro-llb~methy1-lH-indöli zino[8,7-b]indol5 H-Athy1= v
2,3,5,6,ll,llb-hexahydro-lib-methyl-lH-indolizino[8t7.bjindol, Hydrochlorid; 2,3,5,6,ll,llb-Hexahydro-llb-meth; ..-ll-propyl-lH-indolizino[8,7-b-]indol; 2,35,6,1I9 Llb-Hexahydro-ll-isopentyl-llb-methyl-lH-indolizino[8y7-b_-]indol; ll-Pecyl-2,3,5,6,11,llb-hexahydro-llb-methyl-lH-indolizin^- [8,7-bJindül; 11-Allyj-2,3,5,6,11,llb-hexahydro-ilb-metr -1-lH-indolizino[8,7-b]iniol; ll-[3-(Mmethylamino>lpropyl]-2,3,5,6,11,1lb-hexahydro-llb-me thy1-lH-indolizino[8,7-b]-
Hydrochlorid; :L-2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-hexahydroll,llb-dimethyl-lH-indolizino[8,7-b-]indol, Hydrochlorid; d-2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-dimethyl-lH-indolizino-[8,7-b J indol, 2R: 3R-:. ar ι rat; JL-2,3,5,6,11, llb-Hexahydro-11, llb-dimethyl-lH-indolizino[8,7-b]indol. 2S:3S-Tartrat; d-2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-dimethyl-lH-indolizino-[ 8,7-b.] indol; 1-2,3,5,6,11, llb-Hexahydro-11, llb-dime thy 1-lH-indolizino[8,7-b3indol; ll-Äthyl-2,3,596,ll, j.lb-He> ihydro-llb~methy1-lH-indöli zino[8,7-b]indol5 H-Athy1= v
2,3,5,6,ll,llb-hexahydro-lib-methyl-lH-indolizino[8t7.bjindol, Hydrochlorid; 2,3,5,6,ll,llb-Hexahydro-llb-meth; ..-ll-propyl-lH-indolizino[8,7-b-]indol; 2,35,6,1I9 Llb-Hexahydro-ll-isopentyl-llb-methyl-lH-indolizino[8y7-b_-]indol; ll-Pecyl-2,3,5,6,11,llb-hexahydro-llb-methyl-lH-indolizin^- [8,7-bJindül; 11-Allyj-2,3,5,6,11,llb-hexahydro-ilb-metr -1-lH-indolizino[8,7-b]iniol; ll-[3-(Mmethylamino>lpropyl]-2,3,5,6,11,1lb-hexahydro-llb-me thy1-lH-indolizino[8,7-b]-
10 9851/1929
indol; 11-Benzyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-llb-methyl-lH-indolizinn[8,7-b]indol;
2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-8-methoxy-11,lib-dime
thyl-lH-ind olizino[8,7-b-J indol; Hb-A thyl-2,3,5,6,
U , llb-hexahydro-1 l-methyl -lH-indolizino[8 ,-7-b J indol;
2,3,5,6,11,Ub-Hexahydro-11-methyl-llb-propy1-1H-indolizino[8,7-b1indol;
2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-llbmethyl-lJ-(2-pyrrolidinoäthyl)-lH-indolizino[8,7-b]indol;
llb-Äthyl-2,3,5,6,11, Ub-hexahydro-8-ine thoxy-11-me thyl-lH-indolizino[8,7-b]indolj
8-Chlor-2,3,5,6,11,llb-hexahydroll,llb-dimethyl-lH--indolizino[8,7-bJindol;
11-Benzyl» 2,3»5,6, U ,llb-hexahydro-8-iiiethoxy-llb-iiiethyl-lH-indolizino-[8,7-b]indol;
8-Flu- r-2, 3,5,6,11,llb~kexahydro-U,libdime
thyl-lH-indol3 ζtnof 8,7-b]indol; 2,3»5,6,ll,131:)-H'3xa»
hydro-8,ll,llb-trimothyl-lH-indoliziTiof 8c7-b]indol;
1,2,3,5,6, Ub-Hexahyd ro-llb-me thyl-HH-ind olizino [ 8,7-b ] indol-11-carbonsäure,
Äthylester.
Ebenfalls eingeschlossti "ind die Veroindungen c'«r Fc rmel
(VIII) rait der allgemeinen Formel
Hu—
(X)
9-851/1)29
13
..BAD OBIGtNAL
in welcher R2, R^, R , R^, R8 und R9 die gleiche Bedeutung
wie oben besitzen, und deren pharmazeutisch annehmbare toxische Säureadditionssalze. Die Verbindungen der Formel
(X) sind beispielsweise folgende:
2,3,5,6,11,Hb-Hexahydro-11-methyl-llb-phenyl-lH-lndolizino-[8,7-b]indol;
ll-Benzyl-2,3, 5,6,ll,llb-hexahydro-llb-^phenyl-lH-indolizino[8,7-b]indol.
Ebenso ejingeschloasen sind die Verbindungen der Formel (IV)
mit der allgemeinen Formel
(XI)
in welcher R2, R4, R5, R6, R!, R8 und R9 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen, und die pharmazeutisch annehmbaren, niohb-toxischen Säureaddi Monssalze d^-r^elben.
Von besonderem Interesse darau3 sind die Vtrolndmgen der
Formel (XI) mit der allgemeinen Formel
■ - 14 -
109851/1929
BAD ORIGINAL
BAD ORIGINAL
(XII)
in welcher R2, R5, R6, R7, R8, R9 und R15 die gleiche Bedeutung wie oben besitzen und die pharmazeutisch annehmbaren, nicht-toxischen Säureadditionssalze derselben.
Die Verbindungen der Formel (XII) sind beispielsweise folgende:
1,2,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-dimethyl-3H-indoli zino-[θ,7-b
]indol-3-on; 11-Äthyl-l,2,5,6,11,llb-hexahydro-llbmethyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on:,
l,2,5,6,ll,llb-Hexahydro-llb-methyl-ll-propyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on;
1,2,5,6,11,llb-Hexahydro-11-isopentyl-llb-methyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on;
11-Decyl-l,2,5,6,11,llb-hexahydrollb-methyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on;
11-Allyll,2,5,6,ll,llb-hexahydro-llb-methyl-3H-indolizino[8,7-b]-indol-3-on;
11-[3-(Dime thylamino)propyl]-1,2,5,6,11,llbhexahydro-llb-me
thyl-3H-indolizino[8,7-b-]indol-3-on;
11-Benzyl-l,2,5,6,11,llb-hexahydro-llb-methyl-3H-indolizino-
- 15 -
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[8» 7-b]indol-3-on; 1,2,5,6,11,llb-Hexahydro-8-ine thoxy-11,lib-dimethyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on;
11-Benzyl-1,2,5,6,11,llb-hexahydro-8-me
thoxy-llb-methyl^H-indolizino-[8,7-b]indol-3-on
; llb-Äthyl-1,2,5,6,11,llb-hexahydro-11-methyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on;
1,2,5,6,11,llb-Hexahydro-ll-methyl-llb-propyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on;
1,2,5,6,11,llb-Hexahydro-llb-me thyl-11-(2-pyrrolidinoäthyl)·
3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on; llb-Äthyl-l^^.ejll.llbhexahydro-8-methoxy-ll-raethyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on;
8-Fluor-l,2,5,6,11,llb-hexahydro-11,lib-dimethyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on;
8-Chlor-l,2,5^,11,llbhexahydro-11
,lib-dimethyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-onj
1,2,5,6,11,llb-Hexahydro-8,11,lib-trimethyl-3H-indolizir o-[8,7-b]indol-3-on;
1,2,3,5,6,llb-Hexahydro-llb-methyl-3-oxo-llH-indolizino[8,7-b]indol-ll-carbonsäure,
Ä
Ebenso eingeschlossen sind die Verbindungen der Formel (XX)
mit der allgemeinen Formel
(XIII)
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R1
- 16 -
2 K ζ\ *7 Λ Q
in welcher R , R , R , R , R und R^ die gleiche Bedeutung
wie oben haben, und die pharmazeutisch annehmbaren·,-nichttoxischen
Säureadditionssalze derselben. Sie Verbindungen der Formel (XIII) sind beispielsweise:
1,2,516,11,llb-Hexahydro-11-me thyl-llb-phenyl-SH^indolizino·
[8,7-b]indol-3-on; 11-Äthyl-l,2,5,6,11,llb-hexahydro-llbphenyl-3H-indolizino[8,7-b]
indol-3-on·, ll-Benzyl-l,2,5|6, 11,llb-hexahydro-llb-phenyl-3H-indolizinQ[8,7-b]indpl-3-on.
Außerdem sind von besonderem Interesse Verbindungen der
Formel (I), repräsentiert durch die allgemeine Formel
(XIV)
in welcher Y, Z, R2, R4", R5, R6 und R7 die gleiche Bedeutung
wie oben besitzen; R ist niederes Alkyl, 3,3-(niedrig)Alkylendioxy(niedrig)alkyl oder 3-Hydroxy-(niedrig)alkyl;
und X ist das Anion einer starken anorganischen Säure oder einer organischen Sulfonsäure.
- 17 -
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Die Verbindungen der Formel (XIV) sind beispielaweiee
folgende:
2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-4,11-dime thyl-lH-indolizino-C8,7-b]indoliumjodid;
2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-4,11,Hbtrimethyl-lH-indolizino[8,7-b]indoliuBijodid}
2,3,5,6,11, llb-Hexahydro-8-methoxy-4,H,llb-trimethyl-lH-indolizino·
[8,7-b]indolium;jodid. '»"-.'
Ebenfalls von Interesse sind die Verbindungen der Formel
(I) der nachstehenden allgemeinen Formel
(XV)
worin Y, Z, R2, R4-, R5, R6 und R7 die gleiche Bedeutung
wie in Formel (I) besitzen. Die Verbindungen der Formel (XV) sind beispielsweise folgende: ,
2,3,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-dime thyl-lH-indolizino-[8,7-b]indol,
N-Oxyd. .
109 851/192 9 - 18 -
Die Ausdrücke "niederes Alkyl", "niedere» Alkoxy*,;
"niederes Alkenyl" und dergl., wie sie hierin verwendet
werden, sind so au verstehen, daß sie sowohl -verzweigte und geradkettige Kohlenwasserstoff-Substituenten mit 1
bis etwa 12 Kohlenstoffatomen umfassen. Der Ausdruck "Halogen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf
Halogenatome, d.h. Chlor, Brom, Fluor und Jod. Der Auedruck "starke anorganische Säuren" umfaßt die leicht -verfügbaren
Mineralsäuren, d.h. Chlorwasserstoffsäure, Schwefelsäure
und Phosphorsäure. Für den Ausdruck "organische Sulfonsäure" soll Toluolsulfonsäure und Methylsulfonsäure
als Beispiel dienen.
Die neuen Indolazonin-, Indolazecin-, Indoazacycloundecan-, Indoloindolizin-, Indolochinolizin-, Pyridoazepinoindol-
und Pyrrolazepinoindol-Verbindungen und Derivate der vorliegenden Erfindung können durch die zugehörigeν nachfolgenden
Verfahren hergestellt werden: (a) Eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 19 109851/1929
- 13. 2033531
in welcher R , R , R , Y und Z die Bedeutung wie oben
besitzen und eine oder beide der W-Gruppen ein Saueretoff-
oder Schwefelatom darstellt, (im ersteren Fall ißt dae
17 restliche W Wasserstoff und R oder R' haben die Bedeutung
wie oben), wird beispielsweise mit einem Alkalimetall- oder
Erdalkalimetallaluminiumhydrid, z.B. Lithiumaluminium-
hydrid, oder falls W Schwefel ist, mit Raney-Nickel reduziert,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
erhalten wird, in welcher R1, R2, R4, R5, R6, R7, Y und Z
die gleiche Bedeutung wie oben besitzen; oder (b) eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 20 -
109851/1929
33631
in welcher R2, R^, R, Y und Z die gleiche Bedeutung wie
oben haben und W Schwefel, Sauerstoff oder 2 Wasserstoffatome darstellt, wird mit einem Phenylhydrazon der allgemeinen
Formel
-NH,
in welcher R die Bedeutung wie eben besitzt, in Anwesenheit
eines Säure-Katalysators, z.B„ Bortrifluorid, Zinkchlorid, Polyphosphorsäure oder einer Mineralsäure nach
der Fischer-Indol-Synthese au einer Verbindung der allgemeinen
Formel
R-
umgesetzt, in welcher R2, R4, R5, R6, R^, Y und Z die
gleiche Bedeutung wie oben bee it ssen und W Sauerstoff ist
oder 2 Wasserstoffatome darstellt; oder
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- 21
~ ? L —
(c) eine Verbindung der al!gemeinen Forme 1
in welcher R2, R*, R6, rV Y und Z die gleiche Bedeutung
wie oben und W die gleiche Bedeutung wie unter (b) be-8it2«n#
wird in bekannter Weise am Indol-Sticksboffatom
alkyliert, z.B. unter Verwendung einer starken Base wie
eine» Alkaliraetalla, eines Alkalimetallalkoxyds, eines Alkalimet
anhydrides oder -amides, insbesondere Natriuarhydrid,
und anschließend mit einem Alkylierungsmittel, z.B. einem Alkylhalogenid, -sulfat, -sulfonat oder einem
ähnlichen Mineralsäurealkyleater, der für R^ eingesetzt
sein kann oder mit einem Alktylhalogenforraiat umgesetzt,
wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
- 22 109851/1929
erhalten wird, in welcher R2, R4, R5., R6, R7, W, 1 und Z
die gleiche Bedeutung wie oben besitzen; oder (d) eine Verbindung der allgemeinen Formel
Y-CH- NH,
in welcher R5, R , R' und Y die gleiche Bedeutung wie
oben haben, wird mit einer Säure der allgemeinen Formel
R4 - CO - GH - Z - GOOH
R2
oder deren funktionellem Derivat, z.B. einem Enol-Lacton-Derivat
O A
in welchem R , R^ und Z die gleiche Bedeutung wie oben
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- 23 -
beeitaen, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
umgesetzt, in welcher R2, R^, R^, R , R , Y und Z die
gleiche Bedeutung wie oben besitzen und gewünschtenfalls
kann in irgendeiner der Stufen (b), (c) oder (d) ein
Indolizino[8,7-b]indο1-3-on-, Indolo[2,3-a]chinolizin-4(1H)-On-,
Pyrrolo[]t?-alazepino[5,4-b]indol-3(2HJ-on-
oder Piperidino[l,2-a]azepino[3,4-b]indol-'3(2H)-on-Produlct
der Stufe (a) zur Reduktion der Carbonyl- oder Thiocarbonylgruppe W unterworfen werden; oder
(e) eine Verbindung der allgemeinen Formel
-■24 -
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in welcher R2, R5, R6, R7, X, Y und Z die gleiche Bedeutung
wie oben besitzen, wird mit einem Hydrid-Übertragungsmittel, insbesondere einem Metallhydrid, wie einem Alkalimetallaluminiumhydrid
oder -borhydrid zu einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R2, R5 t R , R7, Y und Z die gleiche Bedeutung
wie oben besitzen, umgesetzt; oder
(f) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R2, R4, R5, R6, R7, Y und Z die gleiche Bedeutung
wie oben besitzen, wird in bekannter Weise alkyliert
25 -
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z.B. mit einem Alkylhalogenid* -sulfat, -sulfonat oder
einem ähnlichen Mineralsäurealkylester (der tthr R ausgetauscht Bein kann), wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
einem ähnlichen Mineralsäurealkylester (der tthr R ausgetauscht Bein kann), wobei man eine Verbindung der allgemeinen Formel
erhält, in welcher R, R2, R4, R6, R7, X, Y und Z die
gleiche Bedeutung wie oben besitzen; oder
(g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
gleiche Bedeutung wie oben besitzen; oder
(g) eine Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R, R2, R4, R5, R6, R7, X, Y und Z die gleiche
Bedeutung wie oben besitzen, wird der Reduktion unterworfen, wie unter Verwendung eines Alkalimetalls in flüssigem
- 26 -
109851/1929
.- 26 -
Ammoniak} und falls gewünscht, wird im Falle, wo R eine
3-Oxoalkylgruppe ist, mit einem Hydrazinsalz erhitzt
zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel
in welcher R, R2, R4-, R5, R6, R7, Y und Z die gleiche Bedeutung
wie oben besitzen; und falls gewünscht, kann ein Sekundärverfahren durchgeführt werden, um eine Gruppe
in eine bevorzugtere umzuwandeln} z.B. die Stufen (c) oder (f) oder z.B. eine Hydroxy- oder ketalisierte-Oxo-substituierte
Alkylgruppe R kann durch Oxydation oder Hydrolyse der Reihe nach in eine Oxo-substituierte Alkylgruppe
R umgewandelt werden, welche mit einem Hydrazinsalz erhitzt werden kann, wobei man eine Verbindung erhält, in
welcher R=H wie in Stufe (g)j oder eine Alkenylgruppe R
- 27 -
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kann zu einer Alkylgruppe Rv durch katalytische Hydrierung
reduziert werden; oder eine Benzyloxygruppe R kann zu einer
Hydroxygruppe R durch katalytische Hydrierung hydrogenolysiert und, falls gewünscht, verestert werden, wobei man
eine Älkanoyloxy- oder Aralkanoyloxygruppe erhält\ oder
eine tetracyclische Verbindung, in welcher R nicht vorhanden ist, kann oxydiert werden, z.B. mit einer Persäure,
wobei man das entsprechende N-Oxyd erhalt.
Spezifische Beispiele dieser Verfahren folgen und werden
als Verfahren A bis G bezeichnet:
- 28. -. 109851/1929
(A)
' Addition
' Addition
und Cyclisation
(B) Addition
n/
\J V
R*
7 N O
(XVIII)
ί R1
tu
,6 Γ ι
(C) Reduktion
Y R1
"IT
(XIX
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- 29 -
(D) Quaternisation
(XX)
(E) Spaltung
'(XXI)
(F) Hydrolyse
(XXIII)
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- 30 -
Die Tryptamine der Formel (XVI)* in welchen Y und R die
gleiche Bedeutung wie in Formel (I) haben, R Wasserstoff,
niederes Alkyl oder Phen(niedrig)alkyl und R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Phen(niedrig)alkoxy oder
Halogen ist, werden mit einer y- oder <f-KetO3äure der
allgemeinen Formel
0 R2
* * Q - CH -Z- CO2H
(XVl-a)
Λ A
in welcher R , R und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel
(I) haben, nach einem Verfahren, ähnlich dem durch S. Wawzonek und J.D* Nordstrom, J.Med.Chem., 6, 265 (1965)
beschriebenen, zur Herstellung der Verbindungen von Formel (XVIII), worin Y, Z, R2, R4 und R7 die gleiche Bedaitung
wie in Formel (I) und R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel (XVI) haben, umgesetzt. Die Au3gang3materialien
der Formel (XVI) sind leicht verfügbar oder können nach Verfahren hergestellt werden, ähnlich denjenigen,
durch E. Adlerova et al, Coll. Czech. Chem. Commun., 25,
784 (I960), Z. Pelchowiee und E.D. Bergman, J. Chem. Soc,
4699 (I960) und R.A. Abramovitch, J. Chem. Soc», 4593
(1956) beschriebenen.
109851/T929
Als Alternative zu Verfahren A werden die Tryptamine der
Formel (XVI) mit einem Enol-Lacton der allgemeinen Formel
(XVI-b)
Oi
in welcher Z, R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel
(I) haben, nach einem Verfahren ähnlich dem durch F.
Shiroyan et al., Arm. Khim. Zh., 20, 649 (1967) beschriebenen, umgesetzt, um die offenkettige Zwischenverbindung
der Formel (XVII) herzustellen, in welcher Y, Z9 R2, R4 und R' die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) und
R·^ und R die gleiche Bedeutung wie in Formel (XVI) haben,
welche anschließend zur Herstallung der Verbindungen der
Formel (XVIII), worin Y, Z, R2, R4 und R7 die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) und R und R die gleiche Bedeutung
wie in Formel (XVI) haben* cyclisiert werden*
Die Verbindungen der Formel (XVTtI) werden in verstärktem
Maße durch Verfahren hergestellt, ähnlich denjenigen, die durch F.R. Shiroyan et al», Arm. Khim. Zh. 21, 44 (1968)
und S. Wawzonek und M.M. Maynard, J. Org. Chem. jS2, 3618
(1967) beschrieben wurden.
109851/1929 -32 -
- 32 -
Die Verbindungen der Formel (XVIII), worin I, Z, R2, Ir
7 6
und R die gleiche Bedeutung wie in Po na el (I), R9 die
gleiche Bedeutung wie in Formel (XVI) haben und R Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Di(niedrig)&lkylamino(niedrig)alkyl,
Phen(niedrlg)alkyl und Pyrrolidino-(niedrig)alkyl iet, werden durch In-Berührung-Bringen mit
einem reduzierenden Mittel in einem·Reaktione-inerten,
organischen Lösungemittel und einer inerten Atmosphäre reduziert,
z.B. Lithiumaluminiumhydrid in Tetrahydrofuran unter Stickstoff, be.1. etwa der Rückflußtemperatur der
Mischung während eines Zeitraumes im Bereich τοη etwa 2 bis etwa 10 Stunden zur Bildung der entsprechenden reduzierten
Verbindungen der Formel (XIX). Die hergestellten Verbindungen werden unter Zuhilfenahme von herkömmlichen
Mitteln aufgearbeitet, z.B. durch Kühlen der Reaktionsmischung, Alkalißchmache/i snit einer alkalischen Lösung
(HaOH), Abfiltrieren der Feststoffe, welche anschließend
mit einem inerten organischen Lösungsmittel (z.B. Tetrahydrofuran)
gewaschen werden, Entfernen des Lösungsmittels und Ansäuern dee Rückstandes (7,.B3 HCl), Waschen mit einem
inerten organischen Lösungsmittel (3 g Diäthjläth@r)$
Alkaliechmachen der sauren Lösung (z.B. IELOH) und Extrahieren
des gebildeten Miederschlages in eine inerte organische Lösung (z.B. Diäthylather), Waschen mit Wasser und
109851/1929
33 -
Salzlösung, gefolgt von einer ohromatographischen Reinigung.
Wahlweise kann die Reduktion durch Umwandlung des
Amides in ein Thioamid durch In-Berührung-Bringen mit ?2S5
in einem geeigneten Reaktlons-inerten organischen Lösungsmittel,
gefolgt von einer Reduktion mit Raney-Nickel, ähnlich dem durch M.E. Kuehne, US-Patentschrift 3 4-54 583,
beschriebenen Verfahren vervollständigt werden.
Die Verbindungen der Formel (XIX), in welchen R Benzyloxy,
Phen(niedrig)alkoxy und R** kein Alkenyl ist, werden in die
entsprechenden Verbindungen, in denen R Hydroxy ist, durch Hydrleren der Verbindung der Formel (XIX) mit Wasserstoff
bei etwa Raumtemperatur und etwa atmosphärischem Druck unter Verwendung eines Edelmetall-Trägerkatalysators (z.B.
Platin oder Palladium auf Kohle oder Aktivkohle) umgewandelt. Die erhaltene Verbindung wird nach Routineverfahren
aufgearbeitet.
Die Verbindungen der Formel (XVIII) oder (XIX), in welchen R^ Wasserstoff ist, werden in die entsprechenden Verbindungen,
in welchen R^ ein anderer Substituent als Wasserstoff,
wie dies in Formel (I) dargelegt, ist, durch In-Berührung-Bringen
der so umzuwandelnden Verbindung mit einer Base mit einem Reaktions-inerten organischen Lösungsmittel
(d.h. Natriumhydrid in Dimethylformamid) mit einem
-34.-109851/1929
Alkylierungsmittel (d.h» niederes AlkylhaLegeaid oier
Tosylat, niederes Alkany!halogenid 9 Si (niedrig)alkylaBino--(niedrig)alkylhalogenid, Phen(niedrig)alkylhalög©niä„
Pyrrolidino(niedrig)alky!halogenid und Halogen(niedrig)-alkylformamat) bei einer Temperatur im Bereich von etwa
0s bis etwa 1000C während eines Zeitraumes im Bereich bis
zu 6 Stunden umgewandelt, wobei die Verbindungen der Formeln (XVIIl) und (XIX) geschaffen werden, in welchen
R^ niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Oi(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl, Phen(niedrig)alkyl, Pyrrolidino(niedrig)-alkyl bzw. niederes Alkoxycarbonyl ist, welche dann, wie
früher dargelegt, nach Routineverfahren gewonnen werden.
Die Verbindungen der Formeln (XVIII) und (XIX), in welchen
R5 niedere® Alkenyl (d.h. Allyl) und R6 nicht Phen(niedrig)-alkoxy ist, werden in die entsprechenden Verbindungen, in
welchen R das äquivalente niedere Alkyl ist, durch Hydrieren der ungesättigten Verbindungen wie in einer vorhydrie?-
ttn Suspension oder einem Edelmetall-Katalysator auf Tiäger
(d.h. 10 i* Pd auf einem Aktivkohle-Katalysator in absolutem
Äthanol) während einer Zeitdauer bis zu etwa 6 Stunden bei etwa atmosphärischem Druck umgewandelt. Sie erhaltenen
Verbindungen werden nach den oben beschriebenen Routineverfahren aufgearbeitet.
109851/1929 "35"
Die Verbindungen der Formel (XIX), in welchen Y, Z, R2,
R4, R5, R und R die gleiche Bedeutung wie in Formel (I)
haben, werden zu den entsprechenden N-Oxyden der Formel
(XV) durch In-Berührung-Bringen der Verbindung der Formel
(XIX), gelöst in einem reaktions-inerten organischen lösungsmittel (d.h. Dichlormethan) mit einer Peroxysäure
(d.h. m-Chlorperbenzoesäure) bei etwa O0C während eines
Zeitraumes im Bereich von etwa 2 Stunden umgewandelt«
Die erhaltene N-Oxyd-Verbindung wird mit konventionellen Mitteln, d,h. Waschen mit Alkali (d.h. NaOH), gefolgt von
Waschen mit Wasser und Trocknen, aufgearbeitet.
Die Verbindungen der Formel (XIX), in welchen R2, R4Y R ,
R , Y und Z die gleiche Bedeutung wie in Formel (I) und R die gleiche Bedeutung wie in Formel (III) haben, werden
zur Bildung von Verbindungen der Formel (XX), worin R
niederes Alkyl, 3,3-(niedrig)Alkylendioxy(niedrig)alky],
3-Hydroxy(niedrig)alkyl und X das Anion einer starken anorganischen Säure oder organischen SuIfonsäure ist,
durch In-Berührung-Bringen mit dem entsprechenden Quarterfiisierungsmittel,
ausgewählt aus niederem Alky!halogenid,
niederem Alkylsulfat, niederem Alkylsulfonate 3 »3-(niedrig)-Alkylendioxy(niedrig)alkyl-l-arylsulfonat
(d.h. p-Toluolsulfonat),
3-Hydroxy(niedrig)alkylhalogenid, -sulfat,
10 9 8 51/19 2 9
-sulfonat oder Arylsulfonat quarternisiert, indem man
nach Methoden, ähnlich denjenigen arbeitet, wie sie von W.A. Reckow und D.S. Tarbeil, J. Am. Chem. Soc, 7£,
4962 (1952) beschrieben wurden.
Die quartären Ammonium-Verbindungen der Formel (XX), in welchen R2, R4", R5, R6, R7, Y und Z die gleiche Bedeutung
wie in Formel (III) und R die gleiche Bedeutung wie in Formel (XX) besitzen, werden in die entsprechenden, tricyclischen
Indol-Derivate der Formel (XXlY mit einer gespaltenen
Stickstoff-Kohlenstoff-Bindung durch das neue und ungewöhnliche Verfahren umgewandelt, wodurch sie mit
einem Alkalimetall und flüssigem Ammoniak in einem niederen Alkanol in Berührung gebracht werden. Die Verbindungen
werden durch Routineverfahren aufbearbeitet und gereinigt.
Verfahren F
Venn R14 3,3-(niedrig)Alkylendioxy(niedrig)alkyl ist,
wird die Verbindung der Formel (XXI) durch In-Berührung-Bringen
mit einer Mineralsäure in Anwesenheit eima Alkanols
unter einer Stickstoffatmosphäre bei etwa Raumtemperatur während etwa 16 Stunden hydrolysiert. Wenn die Hydrolyse
beendet ist, wird die Zwischenverbindung der Formel (XXII), in welcher R15 (niedrig)Alkyl ist, nach Standard-
109851/1929 - 37 -
Verfahren abgetrennt, z.B. durch Konzentration der
wäßrigen Lösung, Extraktion mit einen alt Wasser niehtmiechbaren Löeungemittel und Einengen der organischen
Schicht.
einer Alkanol-Wasser-Mischung etwa 5 Stunden unter Rück»
flufl erhitzt wird, wird es in die entsprechende unsubsti
tuierte Verbindung der Formel (XXIII) der vorliegenden
wird das Produkt (XXIII) nach konventionellen Verfahren,
welche dem Fachmann wohlbekannt sind, erhalten, z.B.
durch Basischmachen mit Ammoniumhydroxyd und Extraktion
mit einem mit Wasser nicht-mischbaren Lösungsmittel.
Wenn R1* 3-Hydroxy(niedrig)alkyl ist, wird die Verbindung
der Formel (XXI) einer Oppenauer-Oxydation unterworfen,
welche die Verbindungen in eine Zwischenstufe umwandelt, {
die nicht abgetrennt, sondern direkt in die entsprechende unsubetituierte Verbindung der Formel (XXIII) der
vorliegenden Erfindung umgewandelt wurde, welche dann, wie oben dargelegt, isoliert wurde,
109851/1929 . - 38 -
nieht-toxiechen Säureadditionsealze derselben mit phamakologiech annehmbaren Säuren können durch Auflösen der
spezifischen Verbindung der erwähnten Formel (II), welch«
nach den oben beschriebenen allgemeinen Verfahren hergestellt wurde, in einem geeigneten organischen Lösungsmittel und Behandeln mit einer alkoholischen Lösung der
ausgewählten annehmbaren Säure, in Übereinstimmung mit gans allgemein herkömmlichen Verfahren zur Herstellung
Ton Säureadditionssalzen aus basischen Verbindungen, hergestellt werden. Als derartige Säuren kann irgendeine
der Säuren, wie Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Wein-, Phosphor-, Malein-, Zitronen-, Essig-, Benzoe-
oder eine andere pharmakologisch annehmbare Säure verwendet werden« In verstärktem Maße werden die optischen
Isomeren der oben beschriebenen Verbindungen durch konventionelle Mittel erhalten} d.h. Bilden eines Säureadditionssalzes mit 2R:3R-Weinsäure, welches nach Regenerierung der Base unter Verwendung herkömmlicher Mittel
das dextro-Isomere ergibt* Sie Verwendung von 2S:3S-WeIn-■Jture mit des Rest aus der Trennung des deztro-Isomeren schafft das levo-Isomere, welches ale Base durch
konventionelle Mittel isoliert wird.
Sie neuen und einzigartigen Verbindungen (Formel I) der vorliegenden Erfindung besitzen wertvolle pharmakologi-
109851/1929 - 39 -
sehe Aktivität. Insbesondere zeigen die Verbindungen der
Formel (III) in Standard-pharmakologiechen-Verfehreit
diuretische Aktivität und sind als Diuretika brsmeltfwr.«n Peshalb
haben die Verbindungen der Formel (I)* welche
hier als Zwischenprodukte für die Herstellung der Verbindungen der Formel (III) offenbart werden, ein· Braucto·' barkeit
ale Zwiselenverbindungen* Zusätzlich zeigen die
Verbindungen der Formeln (IV) und (XV) in ßtandard-pharmakologiechen-Verfahren
Aktivität ale Analgetika. Biologische Routineuntersuchungen zeigen ebenso, daß Ver- (
bindungen der Formeln (IV) und (XV) anti-Entzündungsaktivität besitzen, ebenso wie bestimmte Verbindungen
der Formel (III).
Bei der pharmakologisehen WertbeStimmung der dluretiechen
Aktivität der Verbindungen der Formel (III) der vorliegenden Erfindung wurden die in vivo-Wirkungen nach dem
Verfahren getestet, wie dies durch Lipschitz et al., J. Pharmacol., 79:97 (1943) beschrieben ist, welches
etwa folgendermaßen abläuft:
Männliche Sprague-Dawley-Ratten, 14 -.17 Wochen alt,
175 - 2OÖ g, werden am Tage vor dem Versuch von Nahrung
und Wasser ab 16 Uhr ferngehalten. Am nächsten Korgen
wurde den Ratten oral eine physiologische Kochsals-
- 40 109851/1929
Anfangsdosis von 25 ml/kg, enthaltend 25 mg/kg der festverbindung,
verabreicht. Jede Verbindung wurde an 8 Ratten gegeben, alß Vergleichsstandard wurde Harnstoff in einer
Dosis von 960 mg/kg an 8 Ratten verabreicht und eine Salzlösung allein wurde an 8 weitere Ratten zur Kontrolle ge
geben. Die Tiere wurden in Stoffwechsel-Käfige, 2 Ratten pro Käfig, gegeben und der Urin.5 Stunden lang gesammelt.
Das Volumen, Natrium und Kalium wurden bestimmt. Die Ergebnisse wurden als Verhältnis von Test/Harnstoff (T/U) ausgedrückt»
Eine Verbindung, welche ein Verhältnis größer als 1,00 für das Volumen und 1,00 für Natrium aufweist,
wird als aktiv betrachtet.
Wenn die Verbindungen der Formel (III) der vorliegenden Erfindung wie oben beschrieben untersucht werden, zeigen
sie eine diuretlsche Aktivität bei einer oralen Verabreichung in einer Dosis von 25 mg/kg Körpergewicht»
Bei der pharmakologisehen Bewertung der analgetischen
Aktivität der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden die in vivo-Wirkungen dieser Verbindungen durch
eine Modifikation des Verfahrens, beschrieben von D'Amour
und Smith, J. Pharmacol., 72:74 (1941), untersucht, welche»
etwa folgendermaßen vor sich geht?
- 41 109851/1929
Gruppen zu 10 männlichen Ratten (1500 - 2000 g) werden
in einzelnen Haltern placiert. Die Halter werden eo gestellt, daß ein Lichtstrahl hoher Intensität auf das
äußerste Ende des Schwanzes gerichtet ist. Die Intensität
des Lichtstrahles wird so einjustiert, daß normale Ratten in 3 - 8 Sekunden durch Herausbewegen ihrer Schwänze aus
den Lichtstrahl reagieren. Der Durchschnitt von zwei,
20 Minuten auseinander liegenden Werten dient als Kontrolle. Pur die Untersuchungen wurden Ratten ausgewählt, deren
Kontrollwerte innerhalb 1 Sekunde übereinstimmen. Es wurden
Verbindungen oral oder intraperitoneal verabreicht und die Reaktionszeiten alle 20 Minuten für 2 Stunden nach der Verabreichung der Drogen gemessen,, Die Reaktionszeiten nach
der Drogen-Verabreichung werden mit dem Kontrolldurchschnitt
verglichen und auf ihre statistische Bedeutung überprüft.
Wenn die Verbindungen der Formeln (IV) und (XV) der vorliegenden Erfindung wie oben beschrieben untersucht werden, |
zeigen sie eine anaigetisehe Aktivität, wenn sie oral oder
Intraperitoneal mit einem Dosis-Bereich von etwa 3 bis
etwa 15 mg/kg Körpergewicht verabreicht werden. Bei der pharmakologisehen Bewertung der anti-Entzündungeaktivität
der Verbindungen der vorliegenden Erfindung wurden die
in-vivo-Wirkungen dieser Verbindungen nach einer Modifikation der Verfahren untersucht, wie sie durch Winter et al.
109851/1929 - 42 -
Proc.Soc.Eip.Biol. and Med., 111,544 (1962) und Buttle
et al., Nature, 179:629 (1957) beschrieben wurden, welche·
wie folgt durchgeführt wird:
Es werden männliche Sprague-Dawley-Ratten von 120 - 160 g
verwendet. Die Verbindung wird ortü. als Lösung oder Suspension
in destilliertem Wasser (plus 2 Tropfen Tween 80) in einem Volumen von 10 ml/kg verabreicht. Jede Verbindung
wird an 6 Ratten gegeben und der Träger allein wird an 6 weitere Ratten zur Kontrolle verabreicht. 60 min.
nach der Verabreichung der Droge wird ein Ödem durch eine Injektion von 0,05 ml einer l^igen Carrageenin-Lösung
in Salzlösung in das Untergewebe der Fußsohle der rechten Hinterpfote der Ratte injiziert. Das Volumen der Pfote
wird sofort anschließend volumetrisch mit einem Plethysmograph und 3 Stunden später nochmals gemessen. Das mittlere
Volumen der Schwellung bei der Kontroll-Gruppe wird berechnet und mit dem der Versuchsgruppe verglichen. Verbindungen,
welche eine Schwellung von 23 i> im Vergleich zu den Kontrollen inhibieren, werden als aktiv angesehen.
Die Inhibierung wird nach der Formel
Mittleres Volumen d. Schwellung bei Kontroll-Gruppe - mittlere»
Volumen der Schwellung bei Ver-% Inhibierung = auchsgruppe χ 1QQ
Mittleres Volumen d. Schwellung bei Kontroll-Gruppe
berechnet.
10 9 8 51/19 2 9
- 43 -
Der Tereuch ist wirksam mit solchen Standard-Verbindungen
wie Aepirin, Phenylbutazon, Hydrocortieon, Indomethacin
und Flufenamin- und Mefanamin-Säuren. Die klinische Übereinstimmung 1st ausgezeichnet»
Wenn die Verbindungen der Formeln (IV) und (T) der vorliegenden Erfindung vie oben beschrieben untersucht werden,
zeigen sie eine anti-Entzündungeaktivität in einem Dosierungsbereich von etwa 2 bis etwa 20 mg/kg Körpergewicht. |
Zusätzlich zeigten gewisse Verbindungen der Formel (III)
anti-Entzündungsaktivität innerhalb des gleichen Bereichs, nämlich 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3,7,θ-trimethylazonino-[5,4-b3indol, Maleat und 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-llmethoxy-3,7,8-trimethylazonino[5,4-bJindol, Maleat.
Wenn die Verbindungen der vorliegenden Erfindung pharmazeutisch verwendet werden, d.h., als Diuretika, Anaigetika
oder als anti-Entzündungsmittel, können sie, allein oder
■' - i
in Kombination mit pharmakologisch annehmbaren Trägern, -
verabreicht werden, wobei der Anteil derselben durch die
Löslichkeit und die chemische Natur der Verbindung, den
gewählten Verabreichungeweg und aie pharmakoiogische·Standard-Praxis bestimmt wird. Beispieleweise können sie oral
oder in Form von Tabletten und Kapseln verabreicht werden, welche derartige Träger wie z.B. Stärke, Milch, Zucker usw.
109851/1929 - 44 -
- 44 -
tnthalten. Sie können oral in Form einer Lösung verabreicht
werden, oder sie können parenteral, z.B. intraeu·-
kulär injiziert werden. Bei einer parenteralen Verabreichung
können sie in Form einer sterilen Lösung oder in Suspensionen, enthaltend andere gelöste Stoffe, z.B.
genügend Salz oder Glucose, um die Lösung isotonisch zu
aaehen, verwendet werden.
Die Dosierung der vorliegenden, pharmakologiseh aktiven
Mittel wird mit der Verabreichungsform und der besonderen,
gewählten Verbindung variieren. Darüberhinaus wird eie
mit der individuellen Einzelpereon, die behandelt wird,
variieren« Im allgemeinen wird eine Behandlung mit kleinen Arzneigaben, im wesentlichen kleiner als die Optimal-Dosie
der Verbindung, begonnen. Dann wird die Dosis um kleine Anteil« gesteigert, bis die optiaale Wirkung unter den
Jeweiligen Umständen erreicht ist. Ee wird im allgemeinen
gefunden, daß bei oraler Verabreichung der Zubereitung größere Mengen an aktivem Mittel erforderlich sind9 um
die gleiche Wirkung hervorzubringen,, wi© ®ine kleiner®„
parenteral verabreichte Menge. Im allgemeinen werden die
Vtrblndungen der vorliegenden Erfindung besonders wtim-■ehenawert
in einem Konzentrationsepiegel verabreicht, welcher allgemein wirksame Ergebnisse ©rlaubt, ohne irgendwelche
nachteilige oder schädliche Wirkungen su liefern.
109851/1929 - 45 -
2033831
Die folgenden Beispiele werden zua Zwecke der Erläuterung
gegeben.
Beispiel 1
1·. 2.5,6.11. llb-Hexahydro-llb-methyl^H-indollzinors.7-biindol-3-on
Tryptamin (112,15 g), lävulinsäure (97,6 g, 85,6 ml) und
Butyl-Cellosolve (1 1) werden unter Rückfluß unter Stickstoff 16 Stunden erhitzt und das Lösungsmittel entfernt.
Der Rückstand wird nacheinander mit Wasser, verdünnter wäßriger NaOH, Wasser, verdünnter wäßriger HCl, Wasser
gewaschen und getrocknet. Verreiben des Rohproduktes, das sich bei 252 - 262°C zersetzt, mit Methanol und anschließend mit Benzol, und Trocknen ergibt 120,4 g der
Titelverbindung, Zers.P.: 259 - 263°C;
χ 3,09, 6,01, 6,17, 13,38u.
■ax ■-.■'■■
■ax ■-.■'■■
In einer ähnlichen Weise wurden unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien hergestellt:
llb-Äthyl-l,2,5,6,ll,llb-heiahydro-3H-indolizino[8,7-b3-lndol-3-on,
umkristallisiert aus Methylenchlorid/Xthanoi,
und anschließend aus Methanol, Pp.: 244 - 6°C (erweicht
bei 2400C)j l,2,5,6,ll,llb-Hexahydro-llb-n-propyl-3H-indolizinoC8,7-b]indol-3-on,
umkristallieiert aus Äthanol, Pp.: 194 - 6°C; llb-But:.rl-l,2,5,6,ll,llb-hexahydro-3H-indolizino[8,7-bjindol.
109851/1929
Beispiel 2
8-Fluor-l,2,5,6,11,llb-hexahydro-llb-ae thyl-3H-indolizinof8.7-b1lndol-3-on
"
Eine Lösung von 21,47 g 5-Fluortryptamin-Hydrochlorid
(E. Adlerova et al, Coll. Czech. Chera. Commun., 2£, 784
(I960)) in 100 ml Methanol wird in einen Eiswaseer-Bad
gekühlt und mit 5,40 g Natriummethoxyd behandelt. lach
1/4 Stunde wird das Methanol entfernt, Butyl-Cellosolve
(400 ml) und Lävulinsäure (12,2 ml, 13,94 g) zugegeben und die Mischung unter Destillation der flüchtigen Anteile
erhitzt, bis eine RückfluSteaperatur von 168· erreicht ist, Das Kochen am Rückfluß wird 18,5 Stunden fortgesetzt und
anschließend das Lösungsmittel ©atf©rat. Verreiben dee
Rückstande® mit Wasser,, in-HClj Wasser, in-HaOH, Waaeer
und gründliches Trocknen ergibt 17»3 g eines Festetoffee,
?p.: 231 - 5eC (erweicht bei 220#C). Zwei ümkristallieationen
eines 3,00-g-Anteils aus Aceton/Äthylacetat liefern
1,03 g der Titelverbindung, Pp<rs 241 - 2eC (erweicht
bei 2380C).
In einer ähnlichen Weise wird durch Umsetzung von 5->
Methoxytryptamin mit 4-Oxocapronsäure llb-Äthyl-1,2,5,6,
ll,llb-hexahydro-8-mechnxy-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on
erhalten, Fp.: 200 - 3°C, das aus Aceton umkristallisiert wurde.
10985 1/1929 - 47 -
B t 1 ι ρ 1 ι 1 3
1,2,5,6,11, llb-Hexahydro-8, Ub-dl»e thyl-3H~indoli*iae-
5-Methyltryptamin (5,88 g, Z. Pelchowicz und E.D. Bergnanii,
J. Chem.Soc., (I960), 4699). Lärullnsäure (4,69 g) und
Butyl-Celloeolv« (90 ml) verden in der In Beiepiel 1 be-•chriebenen Weiit (5 Stunden Rüclcflußdauer) umgecetzt und
ergeben 7,8 g der rohen Titel-rerblndung,
CHGl,
χ 7 2,93, 3,05, 6,02u; magnetieche Kernreeonana; (fort-■ai ' ■ . ■
an abgekürzt "NMR") (CDCl5): ί 1,58 (Singlett, Ub-Methyl),
2,45 (Singlett, 8-Methyl)ppm.
BeIe ρ IeI 4
1,2,3,6,7,8,13,13b-0c tahydro-13b-»e thyl^H-pyrido-
Die Uaeetzung von 2-0xo-6-methyl-2t}-dihydropyran (5»6 g)
mit 3-(3-Aiaino)-propylindol (8,7 g) nach P. Shiroyan et al,
A».KhIm.Zh., (1967), 649, ergibt 12,0 g rohee 3-Acetyl-I-[3-(indol-3-yl)propyl]butyra!nid, λ JJj^ 3,04, 5,83, 6,13n.
Sine Lösung von 12,0 g des vorstehenden Ketoamide in 460 si
Methanol und 12 ml konzentrierter HCl wird bei etwa"25*
3 Tage gehalten und auf etwa 80 ml Gesamtvolumeη eingeengt.
Der eich ausscheidende Feststoff wird au« Äthanol umkrietal-
- 46 -109851/1929
lieiert und ergibt 2,2 g der Titelverbindung, Fp.: 298#C;
λ max 3»1X» 6'22u* NMR (Deutero-DMSO):
<Jl,7O (Singlett, 13b-Methyl)ppm.
1,2,5,6,11,llb-Hexahydro-11,llb-dimethyl-3H-indolizinof8t7-b1indol-3-on
Eine Suspension von 4,81 g !,^^^,!!
methyl-3H-indolizino[8,7-b]indol-3-on in 100 ml trockenem
Dimethylformamid (DMP) wird unter Stickstoff mit 1,06 g einer etwa 50#igen Natriumhydrid-Mineralöl-Dispersion
0,5 Stunden lang gerünrt, während Wasserstoff entweicht. Die Reaktionslösung wird in einem Elswasser-Bad gekühlt,
während 3,41 g Methyljodid (1,50 ml) tropfenweise zugegeben werden. Haeh Rühren während 0,5 Stunden bei 0° wird das
Kühlbad entfernt und die Mischung etwa 18 Stunden lang bei 25° gehalten. Nach Entfernung des Lösungsmittels (im Vakuum)
wird das Rohprodukt in Chloroform geläst, mit Wasser gewaschen
und mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird entfernt und der Rest an einer 250-g-Säuie von neutralem
Aluminiumoxyd mit der Aktivität III chromatographiech
gereinigt. Das aus den 1:4 und 1:1 Äther/Benzol-Eluäten
isolierte Produkt wird aus Kohlenstofftetrachlorid (2-mal)
und aus Äthylacetat umkristallisiert und ergibt 2,63 g der
- 49 -109851/1929
*2ίιχ* Xthan01 226,5 (*34 100), 276 fh (ft. 5 980), 262 fc 6360),
290 eh £5490) nmj λ ^in* Äthano1 248 >
1290) im;
ll-Methyl)pp*.
In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen
unter Verwendung geeigneter Auegangematerialien hergestellt;
11-Äthyl-l,2,5,6,11,llb-hexahydro-llb-methyl-3H-indolizino-[8,7-b]indol-3-on| ββ wurde mit Äthyljodid alkyliert und eit
Siteviig vor der Entfernung dee Dimethylformamide
ntutrallelert, gefolgt τοη einer Extraktion mit Äther und
üekriitallieation aue Ieopropyläther, Pp.: 124 - 7eC|
1,2,5,6,11,llb-Hβxahydro-llb-methyl-ll-pΓopyl-3H-indoli2lno- *
[8t7-b]indol-3-on| e· wurde »it n-PropylJodid alkyliert
und mit Bieeesig vor der Entfernung des Dimethylfor»aalde
neutralisiert, gefolgt von einer Extraktion mit Äther und Umkrietallieation aue Methylenchlorid/Ieopropyläther,
Pp.» 128-30*0; !,^^^,!!,llb-Hexahydro-llb-.iaethyl-.llieopentyl-3H-indolizinoj8,7-lb3lndol-3-on} e· wurde mit
Ieopentyljodid alkyliert und mit Eieeeeig vor der Entfernung
de· Dimethylformamid· neutralisiert, gefolgt von einer Ex-
109851/1929 .50 -
traktion mit Äther und Umkristallisation aus Isopropjläther,
gefolgt von Aceton/Hexan, Pp.: 145 - 7*C; .
H-De cyl-1,2,5,6,11,llb-hexahydro-llb-methyl-^H-lndolizino-[8,7-bJindol-3-on;
es wurde mit n-Decylbromid alkyliert und mit Eisessig vor der Entfernung des Dimethylformamids
neutralisiert, gefolgt von einer Extraktion mit Äther und einer Ümkristallisation aus Hexan, Pp0: 78,0 - 80,5°Cj
11-Allyl-l,2,5,6,11,llb-hexahydro-llb-methyl-3H-indolizino-[8,7-b]indol-3-on;
es wurde mit Allylchlorid alkyliert, Äther ist das Extraktionslösungsmittel und die Ümkristallisation
erfolgte aus einer Aeeton/Hexan-Mischung, Pp0? 138,0
bis 139,50C; ll-Benzyl-l,2,5,6,ll,llb~hexahydro-»llb-methyl-3H-indolizino[8,7-b]inaol~3=-onp
©s wurde mit Benzylchlorid alkyliert, das Produkt chromatographiert und geeignete
chromatographische Fraktionen in Methylenehlorid vereinigt,
filtriert und vom Lösungsmittel befreit. Das Produkt wurde
dann als Solvat isoliert, enthaltend O9I Mol Methylenehlorid
pro Mol Amid, Pp.: 77 - 97°C, l,295,6,ll,llb»Hexahydro-ll-methyl~llb-phenyl-3H-indolizino[8,7~bJindol-3-onj
ee wurde mit Methyljodid alkyliert, das Rohprodukt nicht
chroaatographiert, jedoch mit Hexan zermahlen9 mit Wasser
gewaschen, getrocknet und anschließend aus Äthylaeetat uekrietallisiert,
Pp.: 166 - 1740Cj ll-Äthyl-l^S^llpllbhexahydro-llb-phenyl-3H-indolizino[8s7~b]indol-3-oiij
es wurde mit Äthyljodid alkyliert, die Reaktionsmisehung mit
- 51 109851/1929
Eisessig Tor der Entfernung alt Dimethylformamid neutralisiert, Äther und Äthylacetat waren die Extraktionslösungsmittel, und die Verbindung wurde aus Aceton umkristallisiert,
Fp-. ι 184 - 7eC (erweicht bei 182PC); ll-Benzyl-1,2,5,6,
ll,llb-hexahydro-llb-phenyl-3H-indoiizino[8,7-bJindol-3-on;
et wurde mit Benzylchlorid alkyliert und aus Äthylacetat und Dimethoxyäthan umkristallisiert, Fp.: 224 - 7eC;
llb-Äthyl-1,2,5,6,11,llb-hexahydro-ll-methyl^H-indolizino-[8t7-b]indol-3-on} ee wurde mit Methyljodid alkyliert, die
Reaktionemiβchung vor der Entfernung dee Dimethylformamidβ
mit Eieeieig neutralisiert, Äther ist dae Extraktionsmittel,
gefolgt Ton einer ümkrletallisation aus Isopropylather,
Pp.: 115 - 9eC; !,a/S.eai^lb-Hexahydro-ll-methyl-llb-(n-propyl)-3H~indolizino[8,7-b]indol-3-on} es wurde mit
MethylJodid alkyliert, die Reaktionemlschung mit Eisessig
Tor der Entfernung des Dimethylformamids neutralisiert,
Äther ist das Extraktionslösungsmittel und Umkrist&llisaticm erfolgte aus Methylenchiorid/Isopropylätber, gefolgt
Ton Isopropylather allein, Pp.ι 121 - 131OC (erweieht bei
117*C) 1,2,3,5,6,llb-Hexahydro-llb-methy1-3-oxo-llH-indoliiino-[8,7-b]indol-ll-carbonsäure, Äthylester; es wurde mit
Äthylchiorοformat alkyliert, die Reaktionsmischung mit Eisessig Tor der Extraktion des DimethyIformamlds neutralisiert und aus Hexan umkristallisiert, Pp.: 98 - 100*C.
- 52 -109851/1929
B e i a ρ 1 e 1
-S-on, Maleat (mono)
Bint LBfung von 12,02 g 1,2,5,6,11,11b-Hexähydro-11b~methy1-3H*indpliiino^"8,7-be7in<Jol-3'-on in 200 ml trockenem Dimethyl·
formamid wird 2,64 g einer etwa 50#igen Hatriumhydrid-MintralöX-Diepersion 1/2 Stunde gerührt. Eine Lösung von
7#55 f I-(2-Chloräthyl)-pyrrolidin in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird tropfenweise zugegeben und die Mischung
•uf 100° 16 Stunden lang erhitzt. Nach Entfernen des
Lösungsmittels wird der Rückstand in 2n-HCl gelöst, mit
Xther gewaschen und die wässerige Lösung mit Amiuoniumhydroxyd alkalisch gemacht« Das ausgefällte basische Amid
wird in Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die Entfernung des Lösungsmittels ergibt ein braunes Gummi, welches an einer 600 g?-
Säule mit neutralem, Aluminiumoxyd der Aktivität III
ohromatographiert wird. Die 1s1-öenzol/Chloroform-Eluate
wsrdtn vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, wobei man 13,5 g Bast ale gelbes Gummi erhält.
lin 5,0 g Anteil des Gummis in 500 ml wasserfreiem Äther wird zu einer äthanoliechen Lösung von Maleinsäure (1,72 g)
zugegeben. Die Kristallisation des erhaltenen Salzes aus liopropanpl (2-mal) und aus Aceton liefert 3,21 g der
Titflvtrbindung, Zers.t 196-80C (unter AufBchäumen).
- 53 -109851/1929
Beispiel 7
11-(3-Dimethylaminopropyl)-1,2,5,6,11,1ib-hexahydro-11,tome
thyl-3H-indollzino£~3,7-b_7indol-3-on
Eine Lösung von 13,05 g 1,2,5»6.11, Hb-Hexahydro-Hbmethyl-3H-indolizino^~8,7-b_7indol-3-on
in 300 ml trockenem Dirnethylformamid wird mit 4,32 g einer etwa 50#igen NaH- (
Mineralöl-Dispersion 0,7 Stunden lang gerührt und 10,93 g 3-Chlor-N,N-dimethylpropylan;in zugegeben» Die Reaktionßmischung
wird bei 900C 17 Stunden lang gerührt, gekühlt,
vom Lösungsmittel befreit und der Rückstand in verdünnter,
wässeriger HCl gelöst; nach Waschen mit Äther wird die saure Lösung mit 10#igem (Gewo/Volo) wässeriger NaOH alkalisch
gemacht und das Rohprodukt in Methylenchlorid extrahiert, mit Wasser gewaschen und getrocknet (nur Natriumsulfat
wird verwendet)ο Entfernung des Lösungsmittels und
Umkristallisation des Rückstands aus Diisopropyläther lie-·
fert 18,9 g Peststoff. Ein 3,5 g-Anteil dieses Aminoamidee wird wiederum aus dem gleichen Lösungsmittel umkristallisiert
und liefert 3,14 g der !Eitelverbindung, Pp.: 101-30Cj ^^3,65 sh, 5,96/U»
In einer ähnlichen Weise wurden unter Verwendung der ge- .
eigneten Ausgangsmaterialien die nachfolgenden Verbindungen erhalten:
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8-Xthoxy-11-hexyl-1,2,5,6,11,1ib-hexahydro-11b-äthyl-3H^
indolizino/~8,7-b_7indol-3-on j 11-Hex-3-enyl-i,2,5,6,11,11bhexahydro-9-methoxy-11b-methyl-3H-indolizinö/"*8,7-b_7indöl-3-on;
11-(2-Diäthylaminoäthyl)-1,2,5,6,11,11b^hexahydrO-8-jod-11b-methyl-3H-indolizino/~8,7-b_7indol-3-on;
10-Ghlor-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-methyl-11-(3-phenyläthyl)-3H-iadolizino(/~8,7-b_7indol-3-on;
8-Brom-1,2,5,6, hydro-11b-methyl-11-(3-pyrrolidinoathyl)-3H-i
/~8,7-b_7indol-3-on; 1O-Benzyloxy-1,2,5*6,11,11b-hexahydro-11b-methyl-11-propyl-3H-indolizino/~8,7-b_7indoT-3-on|
1,2,5,6,11,11b-Hexahydro-9-msthoxy-i1b-methyl-3H-indolizino-/"8,7-b__7indol-3-on;
8-AcetoKy-1,2, 5,S^ 11*11b~hexahydro-11, ■·'
11b-dipropyl-3H-indolizino/"8,7-be7indol-3-on; 1,2,5,6,11,11b-Hexahydro-11911b-dimethyl-6»propionyloxy~3H-indolizlno-/"8,7-b_7indol-3-on;
8-Bonzoyloxy-1,2,5,6,11,1Ib-hexahydro-11,11b-dimethyl-3H-indolizino/"8,7-b_7indol-3-on;
1,2,5,6,11, 11b-Hexahydro-11,11b-dimeth<yi-?-(3-phenpropionyloxy)-3H-
Beispiel 8 1,2,5,6,11,11b-Hexahydro-11b-methy]-11-propyl-3H-indolizino-
Zu einer vorhydrierten Suspension von 2,00 g 10>«rgem
Palladium auf Aktivkohle-Katalysator in i>0 ml absolutem
- 55 109851/1929
Äthanol wird eine Lösung von 8,20 g 11-Allyl-1f2,5,6ι11,11bhexahydro-11b-methyl-3H--indQlizinoi/""8,7-ti,7lndql--3-"on
in 125 ml absolutem Äthanol zugegeben und die Hydrierung bei
1 Atmosphäre und etwa 250C durchgeführt. Innerhalb einer
halben Stunde hörte die Wasserstoff-Aufnähme auf und der'
Katalysator wird durch Filtration entfernt. Verdampfen des *
Lösungsmittels aus dem Filtrat und zwei Umkrlstallleationen des Rückstandes aus Äthylacetat ergab die Titelverbindung,
Fp.: 129,0-31,50C Basierend auf dem Schmelzpunkts dem
Mischschmelzpunkt und den IR-, UV- und NMR-spektroakopischen
Daten ist dieses Produkt identisch mit demjenigen/ welches durch Alkylierung von 1,2,5,6,11 ,11b-HexahydΓΌ-11bmβthyl-3H-indolizirlo£""8,7-b_7indol-3-on
mit n-Propyljodid erhalten wird.
Beispiel 9 " ' *
1,2t5t6»11,11b-Hexahydro-8-methoxy-11,11b-dimethyl-3H-indoliaino^"8,7-b-7indol-3-Qn
Natriumhydrid (1,06 g einer etwa 50£igen Dispersion in
Mineralöl)wird unter Stickstoff mit 5,41 g 1,2,5,6,11,11b-Hexahydro-8-methoxy-11
b-inethyl-3H-indolizino/"'8,7-b-7indol-3-on
in 100 ml trockenem Dimethylformamid eine halbe Stunde
gerwrt. Die braune Lösung viird in einem Eiswasserbad gekühlt,
während 3,41 g Methyjjodid (1,50 ml) zugegeben
109851/1929
werden. Nach 1/2-stUndigera Kühlen läßt man die Reaktionsmasse
bei etwa 250C 16 Stunden lang stehen. Das Dimethylformamid
wird im Vakuum entfernt und der Rückstand zweimal mit 50 ml Hexan verrieben, in Chloroform gelöst und mit
Wasser gewaschen. Nach Trocknen (Natriumsulfat) wird das. Lösungsmittel entfernt und der Feststoff zweimal aus Äthylacetat
umkristallisiert, wodurch man 4,50 g der Titelverbindung, Fp.t 164-70C erhält; A °^13 6,02, 6,19/U;
NMR (CDCl3): -j 1,60 (Smglett, Hb-Metbyl), 3,68 (Singlett,
11-Methyl), 3,83 (Singlett,'Methoxyl) ppm.
In einer ahnlichen Weise werden unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen
erhalten)
1-Äthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-7-methoxy-11,11b-dimethyl-3H-indolizino/~8,7-b_7indol-3-on
5 1,2,5,6,11,11b-Hexahydro-5,11»11
b-trime thyl-8-propoxy-3H-indolizino^~8,7«b-,"'indol-3-on;
8-Chlor-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-dimethyl-2-prop^ _-
3H-indolizino^"8,7-b_7indol-3-on; 6,8-Diäthyl-1,2,5,6,11,11bhexahydro-11,11b-dimethyl-3H-indolizino^~8,7-b_7indol-3-one
Beispiel 10
11-Benzyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-me thoxy-11fe-raethyl-3H-indolizino/"8,7-bw7indol-3-on
.
8,11 g 1,2,5,6,11,11b-Hexahydro-8-methoxy-11b~methyl~3H«-
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indolizi.no/~8,7-b_7indol-3~on (S.Wawzonek und J.D.Hordetrom,
J.Med.Chem., 8, 265 (1965)), 1,58 g eines etwa 50*igen
Natriumhydrid-Mineralöl-Diepereion und 4,18 g Benzylchlorid
(5,78 ml) werden in 125 ml trockenem Dimethylformamid in
der in Beispiel 9 beschriebenen Weise umgesetzt« Bas gummi-
artige Reaktionaprodiikt wird chromatographisch an einer
200 g-Säule mit neutraler Tonerde der Aktivität III ge- *
reinigt und das Material mit Benzol eluiert, 1:9 und 1s4
Äther/Benzol wird in Methylenchlorid vereinigt und filtriert. Entfernung des "Lösungsmittels ergibt 6,32 g der
Titelverbindung als gelbe glasartige Masse, Erweiehur-spunkt
bei 680C und schmelzend von 780C bis 880C;
A *a£ 5,94, 6,18, 6,33/U, NMR (CDCl3)I </1,51 (Singlett,
11b-Methyl), 3,81(Singlett, Methoxyl), 5,33 (Singlett,
11-Benzylmethylen) ppm» '
11b-Äthyl-1,2,5,6,11,1 ib-hexahydro-S-methoxy-ri-methyl^H-indolizino/"8,7~b<i7iiidol.-3.-on,
Hydrat
Nj doi-Methylierung von 11b-Äthyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-methoxy-3H-indoli2ino/"8,7-b-7indol-3-on
(14,22 g) in 200 ml trockenem Dimethylformamid mit 2,64 g einer etwa
50#igen Natriumhydrid-Mineraibl-Dispersion und 7,81 g
(3,43 ml) Methyljodid wird in der in Beispiel 5 beschriebe-
109851/1929
2033C31
ium Weise durchgeführt« Mach Meutr&lisafcl®^ ter fte&itfci®»·«»
sdsohung nit 1,0 ml EI υ aas ig und Entfernung #§® LGeung·«»
Mittel» wird der Rückstand oit Hexern ¥®rri®ti«ia und an·
schliefend el«· Rohprodukt in B«nsol gelCJs&ü U@»eh*n tf«r
n#n*ollöounß mit Vaes«r, Trocknen Otatsduineulfftt) und
ι Destillation ύ·& Löjungawittel» ergibt «in guKoiartige» !
Produkt, welche· (sveimal) «n neutral«« Alufldniunoxyd der
AK+i^itat ZZI chroofttographiert 7*2^1 β d·· Tit«l«aidet ·γ- -eibtj X^ 2,96, 6,00, 6r18w; mn (CDOX3)I <
O#98 (Triplets. J 7 «Ρ··· Methyl der llb-Äthylgrupp·), 3,68 (Singlett,
Jl-Htthyl), 3,85 (Singlett^ 8-Methoxyl) ppn, Oi0 Elementar*
an«Iy·en ielgen die Anwesenheit von 0,8 Molekül WM«#r pro
Molekül Produkt.
Xn fihnliet»? Veise wird 5-B«nsyloxjrtryptaain alt LÄmilin-
»lure in einer analog·« Veit· su derjenigen in Beispiel i
beschriebenen ungeeetst, da« to h«rg«at«llt« 5-Bensyloxyl,2,5»6.H»llb "hexfihydro-lli3-:a*thyl-5H-ind©l»5-on wir« wi·
oben Vjgj^-tnethyliert und ergibt. 3«Bensyl.O2y-ie2#5»6#il»
Beliplil 12
Butyl-Celloeolve (500 al), 5-Chlor-l »e
109851/1929
BAD
(Abramovitch, R.A. f JoCheoi.Soc. y (1956 4593) und 20,9 g
Lavulinsäure werden 44 Stunden lang am Rückfluß erhitzt
und die Reaktionsmischun^ wie in Beispiel 1 gewaschen.
Chromatographische Reinigung des Rohprodukts an 1,1 kg neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III ergibt aus den
1s9f 1:4 und 1:1 Äther/Benzol-Eluaten 14,9 g der Titelverbindung
als Gummi; Λ -SSS1"' 5t99/U, NMR (CDCl,): ^ 1,64
IuGlX. / j
(Singlett, 11b-Methyl), 3,74 (Singlett, 11-Methyl) ppm.
Beispiel 13
indolizino/~8t7-b_7indol-?-on
Eine Lösung von 8-Fluor-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-methyl-3H-lndorizino^~8,7-b<_7indol-3-on
(14,84 g) in 50 ml trockenem Dimethylformamid wird mit 3,27 g einer etwa 50#igen NaH-Mineralöl-Dispereion
0,5 Stunden gerührt und 9,64 g "
(4,24 al) Methyljodid zugegeben. Nach zweistündigem Rühren
werden 4· ml Eisessig zugegeben und das Lösungsmittel
entfernt. Der Rückstand wird mit Hexan vorrieben und anschlieflend
in Chloroform/Wasser gelöst. Waschen der organischen Schicht mit Wasser, Trocknen und Verdampfen des
Lösungsmittels liefert ein (nirarai, welches (zweimal) an
neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III chromatographiert
wird. Von geeigneten Anteilen wurden 10,15 g der Titelverbindung als gelbes Gummi isoliert; NMR (CDCl^):
nK.TPn 109851/1929
ORIGINAL INSPICTED
<$ 1,64 (Singlett, 11b-Methyl), 3,75 (Singlett, 11-Methyl)ppm.
In einer ähnlichen Weise wurde 8-Chlor-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11b-raethyl-3H-indolizino/~8,7-b_7indol--3-on
(S.Wawzonek und J.D.Nordstrom, JeMed,Chem., 8, 265 (1965)) mit
Methyljodid N1n^01-iaethyliert und man erhielt 8-Chlor-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-dimethyl-3H-indolizino-/"*8,7-b_7indol-3-on.
Beispiel 14
1,2,5,6,11,11 b-Hexahydro-ε ,11,11 b-trimethyl-3H-indoli ssino-'
/"8,7-b_7indol-3-on
Die Njndol-Methylierung von 7,7 g 1,2,5»6,11,11b-Hexahydro-8,11b-dimethyl-3H-indolizino^"8,7-b-7indol-3-on
in 200 ml trockenem Dimethylformamid mit I963 g einer etwa 50$igen
NaH-Mineralöl-Disperslon und 4583 g Methyljodid wurde wie
in Beispiel 5 beschrieben ausgeführt» Fe -wurde eine Reaktionszeit von 2 Stunden angewandt und die Reaktionsmischuag
mit 1 ml Eisessig vor der Konzentrierung neutralisiert« Die I-ttelverbindung (4,1 g) wurde aus den Benzol- und
1s9-Äther/BenzQl~Eluaten als leicht-brauner Schaum, isoliert;
^ max 5>97>
12»6?/Ui NMS (CDCl3)S d 1,61 (Singlett9 1Ib-Methyl)
2,45 (Singlett, 8-Methyl), 3^70 (Singlett, Iib-Ue.thyl)
= 61 -
109851/.1929
Beispiel 15
2,3,6,7,12, ^b-Hexahjdro-^, 12b-dimethylindolo<Γ2,3-atι7-
Alkylierung von 2,3, 6,7,12,12b-Hexahydro-12b-methylindolol~2,3-B-ZOhInOIiZInM(IH)-On
(14,1 g) (F.B.Shiroyan et al, ' Arra.Khira. Zh. 20, 649 (1967)) in trockenem Dimethylformamid
mit einer 50#igen NaH-Mlneralöl-Dispersion (3,21 g)
und Methyljodid (9,44 g) nach dem Verfahren von Beispiel 5
ergibt 12,4 g des Tltel-Amides» Kristallisation einer
2,3 g-Menge aus Athylacetat liefert 1,45 g der Titelverbindung,
Pp.ι 113-1140C.
In einer ähnlichen Weise liefert die Behandlung von 12,7 g
2,3,6,7,12,12b-Hexahydro-12b-raethylindolo^"2,3-a-.7chinolizin-4(1H)-On
in 200 ml trockenem Dimethylformamid mit 2,88 g einer etwa 50^igen NaH-Mineralöl-Dlspersion und 9,1 g
Äthyljodid in einem 3-otündigen Healctionszeltraura nach
Umkristallisation (Athylacetat) des Feststoffs, der mit
1t1 Benaol/Hexan und mit Benzol eluiert wurde, 7,1 g 12-Äthyl-2,3,6,7,12,12b-hexahydro-12b-methylindolo^~2,3-a7-chinolizin-4(iH)-on,
Fp.ι 1380C.
2,3,6,7,12,12b-Hexahydrolndolo-3,12b-dimethylindolo^"2,3-g7-chinolizin-4(iH)-on
(FeK,n)hlroyan et al., Arm. Khirn. Zh. j
20, b49 (1967)); (O.A., £2, 987 (1968)) wird mit Methyljodid
NIndol-methyliert und liefert 2,3,6,7,12»12b-Hexa- i
109851/1929 ,
hydro-3,12,12b-trimethylindolo/<"?,3-a7chinolizin-4(1H)-on.
Die Behandlung von 2,3,6,7,12,12b-Hexahydro-3,6,12b-trimethylindolo/~2,3-a7ehinoliz.in-4(iH)-on
(P0R. Shiroyan et al., Arm. Khim. Zh. 2J., 44 (1968)); CA. 69., 8116 (1968))mit·
Methyljodid ergibt 2>3,6,7,12,12b-Hexahydro-3,6,12,12btetramethylindolo/~2
43-a7chlnolizin-4(1H)-on. In einer ähnlichen Weise werden unter Verwendung geeigneter
Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhaltem 9-Chlor-2,3,6,7.12,12b-hexahyclro-12-methyl-12b-phenyl-2,7-dipropylindolo/"2,3-a7chinolizin-4(1H)-on;
253»697912e12b-Hexahydro-8-methoxy-12b-methyl-12-propylindolo^*"2?3-a/»chinolizin-4(1H)-onj
12-Äthyl-2»3,6,7»iZ^IZb-hexahydro-IO-methoxy-1,7-dimethyl->12b-phenylindolo/"2,3-§7chinolizin-4(1H)-oni
9-Brom-6-äthyl-2,3»6,7»12,12b-hexahydro»12-(2-phenäthyl)-12b-propylindolo(/~2,3~§7ehinoljzin-4(1H)-on;
12-Benzyl-10-äthy1-2,3,6,7»12,12
b-hexahydro-12b»methyl-2-propylindolo-
^"■2,3-a7chinollzin-4(1H)~onj 9-Benzyloxy»12-(3-diäthylaminopropyl)-2,3,6,7»12,12b-hexahydro-12b-sjethylindolo£""2,3-a7-
chinolizin-4(1H)-on; \2-Anyl-9~fluor-2t3t6tTe J\29 12b-hexahydro-12b-propylindolo/""2.t
3-a7chinoli2in~4( 1H)-on.
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B t 1 ι ρ 1 ί 1 16
1,5*6.7112, iab-Hexahydro-12,12b-dimethylpyrrolo/"i' ,2' 11 t2j
azepino//""3»4<-b7indol-3(2H)-on
Die Alkylierung von 21,0 g 1,5,6/7,12,12b-Htxahydro-12b-
(S.Wawzonek und MUM.Maynard, J, Org. Chem., ^2, 3618 ^
1967)) unter Verwendung von 4,8 g einer etwa 50#igen
NaH-Mineralöl-Dispersion mit Methyljodid (13,0 g) und 300 ml
trockenem Dimethylformamid liefert in einer Reaktionszeit
von 2 Stunden nach dem Verfahren von Beispiel 5 12,0 g des rohen Amides. Kristallisation des Rohproduktes aus
Xthylacetat liefert 6,4 g der Titelverbindung, Pp.ι 206 bis
2070C.
In einer ähnlichen Weise liefert die Behandlung voa 1«5«6,7»12ρ
12b-Hexahydro-12b-phenylpyrrolo/""i',2';1,2„7azepino/ra3,4-b7- ä
indol-3(2jg)-on (S. tfawzonek und K.M.Maynard, J. Org. Chem*f
22, 3618 (1967)) mit Methyljodid nach dem Verfahren von
Beispiels 1,5,6,7,12,12b-Hexahydro-12-m0thyl-12b-phenyl«
pyrrolo/"1l,2li1,2_7azepino/"3,4-b7indol-3(2H)-on.
Xn einer ähnlichen Weise werden die folgenden Verbindungen
unter Verwendung von geeigneten Auogangematerialien erhalten:
12-Benzyl-1,5»6.7»12,12b-hexahydro-9-ine thoxy-1,12b-dipropylpyrrolo^"i',2'i1,2Ä7as8epino^"3,4-b7indol-3(2H)-on|
12
109851/1929
9-fluor-2,5-diäthyl-1,5,6,7,12,12b-hexahydro-1,12b-dimethylpyrrolo^~1',2':1,2_7azepino^~3,4-bZindol-3(2H)^on;
1O-Benzyloxy-1-äthyl-1,5,6,7,12,12b-hexahydro-12-methyl-12b-propylpyrrolo/~1f
,2' ί 1,2-7azepino/""3,4-b_>7in.dol-3(2H)-on;
9-Chlor-2-butyl-1, 5,6,7,12,12b-hexahydro-12b-propyl-12-(2-pyrrolidinoäthyl)-pyrrolo/~1',2':1,2-7azepino/5»4-b7-indol-3(2H)-on;
10-Brom-12-(2-diäthylaminoäthyl)-1,5,6,7, 12,12b-hexahydro-1,5, ^b-triniethylpyrrolo^"!' ,2f: 1,27-azepino/"3,4-b7indol-3(2H)-on;
2,1O-Dibutyl-12b-äthyl-1,5,6,
7,12,12b-hexahydro-12-propylpyrrolo/~1·,2* j 1,2e7a2epino^3»4-b7·
indol-3(2H)-on.
Beispiel 17
1,2,3,6,7,8,13,13b-Octahydro-13,13b-dimethyl-4H-pyrido-1«,2f:1,27azepino/3,4-b7indol-4-on
Die Methylierun^ von 6,Og 1,2,3,6,7,13,13b-Octahydro-
mit 3,82 g Meth^ljodid, 1,3 g einer etwa 50#igen NaH-Mineralöl-Dispersion
und 100 ml trockenem Dimethylformamid nach dem Verfahren von Beispiel 5 und Kristallisation des
Amids aus Methylenchlorid/Hexan liefert 3,2 g der Titelverbindüng,
Pp.: 190-1910C
Ebenso wurden in ähnlicher Weise unter Verwendung von geeigneten Ausgangsmaterialien die nachfolgenden Verbindungen
erhalten: 10 9 8 51/1929
1O-Chlor-2,6-diäthyl-1,2,3,6,7,8,13,13b-octahydro-13-phenyl-13b-propyl-4H-pyrido/"1
^^{!
13113b-o*tahydro-3-methyl-6-propyl-4H-pyrido^TS2Ί1,27-azepino^3,4T^indol-4-on;
13-Butyl-2-äthyl-1,2,3,6,7,8,13, 13ü-octahydro-iU-i«eti;o3<y-13O-phsn(/l-4]I-pyrido/Tl ,2* »1,27- (
azepino^3,4-b7iridül-4-on; 1i-Benzyloxy-13,13b,3-triäthyl-1,2,3.6,7,8,13,13b-octahydro-4H-pyrido£T·,2'11,27azepino-
^3,4-b7indol-4-on; 6-Äthyl-1',2,3|6,7,8,13,13b-octahydro-9-methoxy-13t
13b-diniethyl-4H-pyrido/T· ,2» 11,27azepino^3,4-b7-indol-4-on.
B a 1 s Pi q 1 18
2,3,5,6,11,11b-Hexahydro~11,1ib-dimethyl-TH-indolizino-/5,7-b7indol,
Hydrochlorld |
(a) Zu einer Suspension von 3,00 g Lithiuraaluminiumhydrid
in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran (THP), unter Stickstoff, wird eine Lösung von 9»15 g 1,2,5»6,11,Iib-Hexahydro-11,11b-dimethyl-3H-indolizino/S,7-b7indol-3-on
in 100 ml trockenem üetrahydrofuran eo zugegeben, daß ein gelinder
Rückfluß aufrechterhalten wird. Das Kochen am RUckfluß wird
2 Stunden nach Vereinigung der Heakti0.13teilnehmer fortgesetzt. Die rieaktionenüBchung wird in einom Eiewaseer-Bad
gekühlt, trupfenwelao mit 16 ml 30#igera GEW./VOL.-wäsieri-
10985 1/192 9 BAD ORIGINAL
gen Natriumhydroxyd behandelt. 0,25 Stunden gerührt, filtriert
und die Feststoffe eorgfältig mit siedendem Tetrahydrofuran gewaschen. Die Entfernung des Lösungsmittels
aus dem Filtrat und den rfaschwässern ergibt einen Rückstand,
welcher in 100 ml 2n-HCl gelöst und mit Wasser ge*-
waochen wird. Die saure Lösung wird mit 20 ml konzentriertem
Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht und der weiße Niederschlag in Äther extrahiert. Nach Waschen mit Wasser und mit
Salzlösung wird die ätherische Lösung getrocknet (natriumsulfat)
und von Lösungsmittel befreit» Die rohe Base wird chromatographisch an einer 400 g-Säuie von neutralem
Aluminiumoxyd der Aktivität III gereinigt und liefert aus
den 1:1 Benzol/Hexan-Eluatexi 6,40 g 2„5„5,6,11,11b-H@xahydro-ii^ib-diraethyl-IH-indoXizirao^T-b/indolo
Fp. ι 65 bis 680C* Behandlung der Base in waasirfreiOTi Ä'ther mit einem
Überschuß von in Isopropanol gelöstem Chlorwasserstoff liefert ein Sals» welches nach zweimaliger Umkristallisation
aus Aceton die Titelverbindung ergibtß Zersos 226-8°C,
3,90, 4,12, 13,46/U; A^ ltMno1 224(6 35 1OO),274 eh
te 6 780), 281 ( je. 7 030), 291 sh {e 5- 650) nm; A^ Äthanol
245 (^2 04-0) tub.KMR (CDCl5): ^ 2, 13 (Singlett, 1!b-Methyl)s
3,81 (Singlett, 11-Methyl) ppm.
Analyne für C16H20N2.*HCl s
Analyne für C16H20N2.*HCl s
Berechnet f» : C 69,42 H 7f65 Cl 12,81 I IU912.
Gefunden $ s C 69,43 H ,69 Cl 13,04 I 10,04.
109851/19 29
Die folgenden 11,11b-disubstituierten 2,3,5*6,11,11b-Eexahydro-1H-indolizino/5,7-b7indol-hydrochloride werden wie vor*
stehend hergestellt» · ■
11-Äthyl-2,3,5» 6,11,1ib-hexahydro-1ib-methyl-IH-indolizinot7~b7indol, Hydrochlorid; umkristallisiert aus Aceton»
Zere.P·« 207-21O0C; 2f3i5t6,11,11b-Hexahydro-11l)-methyl-11-propyl-1H-indolizino^5,7-b7indol, Hydrochloridj umkristallisiert aus Aceton, Zere.P.ι 168-1910C; 2,5,5,6-11,1ib-Hexahydro-1ib-methyl-11-ieopentyl-IH-indolizino-/Sf7-b7indol, Hydrochlorid; umkristallisiert aus Aceton/
Äthylacetat, Zers.P.: 193-1950C; 11-Decyl-2,3,5,6,11,11bhexahydro-Hb-methyl-IH-indolizino^S^-bZindol, Hydrochlorid;
der Rückstand aus den Totrahydrofuran-Fraktionen wird direkt Chromatographiert und aus Äthylacetat umkriotallislert,
Zers.P.j 158-16O0C; 11-Allyl-2,3,5f6,11,11b-hexahydro-11bmethyl-1H-indolizino^S,7-b7indol, Hydrochlorid; dae Rohprodukt wird in 2n-Schwefelsäure anstelle von verdünnter
Salzsäure gelöst und aus Aceton umkristallisiert, Zers.P.:
156-16O0C; 2,315 # 6,11,11b-Hexahydro-11-dimethylaminopropyl-11b-methyl-1H-indolizino/S,7-b7indol; dieses Produkt ist
eine freie Base, erhalten durch !^kristallisation des aus
den tetrahydrofuran-Fraktionen isolierten Kestes aus
Pentan, Zers.P.! 65-680Cj H-Benzyl-a^^ieiii.iib-hexahydro-1 ib-methyl-IH-indolizino^S^-^indol,, Hydrochlorid |
der Rückstand aus den tetrahydrofuran-Fraktionen wird
109851/1929 i-
direkt chcomatographiert♦ Um Kristal!isation aus Isopropanol,
Zers.P.s 247-2490C; 1lb-Athy1-2, 5,5,6,11♦11t~hexahydro-11-methyl-iH-indülizino/S^-bZiridül,
Mcnomaleat; hergestellt durch Vereinigen dor ätherischen Lösungen der Bä3e und
Maleinsäure, umkristallisiert aus Athylacetat, Zers.P.:
127,5-13O,5°C; 2,3,5,6,11,11 o-Hexahydro-11-methyl-i 1 b-p.ΓO~
pyl-1H-indolizino/ί5,7-b7indol, Münomaleat; hergestellt
durch Vereinigen der ätherischen Lösungen der Base und Maleinsäure, umkristallisiert aus Aceton/Ätn;ylacetat,
Zers.P.: 142-1440G; 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-11-methyl-11bphenyl-*H-indolizino(/5,7-b7inJol,
Hydrochlorid; die chroraatographieche
Reinigungsstufe wird weggelassen, umkristallisiert aua Isopropanol, Zers.P.ί 277-2790C; 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-11-benzyl-11b-phenyl-1H-indolizino^5,7-b7indol;
der Rückstand aus den Tetrahydrofuran-Fraktionen wird zweimal
Chromatograph!ert, Zers.P*: 184,5-18 J,50C.
Trockenes Dimethylformamid (30 ml), 1,81 g 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-11b-inethyl-1H-indolizino/8,7-b7indol
(S.Wawzonek und J.D. Nordstrom, J. Med. Chem., 8, 265 (1965)) und 0,42 g einer etwa 50$igen Natriumhydrid-Mineralöl-Üisper-
aion wurden 1 1/2 Stunden gerührt. Die Heaktionsraisehung
wird in einem Siswasser-Bad gekühlt, während 1,2 5 g Methy1-
- 69 109851/1929
jodid (0,55 ml) in 3 ml trockenem Dimethylformamid tropfenweise
zugegeben werden. Nach Rühren während 0,25 Stunden bei O0C wird die Mischung 7 Stunden lang bei 250C gehalten.
Das Lösungsmittel wird im Vakuum entfernt und der Rückstand
in Äther gelöst, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat)= Destillation des Lösungsmittels und Reinigung des Rückstandes an 60 g neutralem \
Aluminiumoxyd mit der Aktivität III liefern aus den 1:1-Benzol/Hexan-Eluaten
einen weißen Feststoff. Dieses Amin wird in 2n-HCl gelöst, mit Äther gewaschen und die saure
Lösung mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd alkalisch gemacht.
Die ausgefüllte Base wird in Äther aufgenommen, mit Wasser, Salzlösung gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat)»
Entfernung des Lösungsmittels gibt 1,07 g 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-11,11b-dimethyl-1H-indolizino^8,7-b7indol,
Pp.t 66,0-68,5 C, welches na^h Vergleich der Infrarot-,
Ultraviolett- und magnetischen Kernresonanz-Spektren iden- "
tisch mit der nach dem Verfahren des Beispiels 18 hergestellten Base ist.
2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-8-methoxy-11,1ib-dimethyl-1H-indolizino/8,7-b7indol,
Hyirochlorid '
1,2ί5,6,11,11b-Hexahydro-8-methoxy-11,11b-dimethyl-3H-indolizino/§,7-b7indol-3-on
(9,12 g), 4,86 g Lithium-
10985 1/1929
aluminiumhydrid und 350 ml trockenes 'ietrahydrofuran werden
wie in Beispiel 18 zur Umsetzung gebrachte Der aus den Tetrahydrofuran-Fraktionen isolierte Rückstand wird in
Äther gelöst, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Verdampfen des Lösungsmittels ergibt einen creme-farbenen
Feststoff, welcher zweimal aus Biisopropyläther umkristallisiert
wurde und 5,62 g der kristallinen Base, Fp.:113-1180C
ergab. Behandlung von 3,50 g der Base in 150 ml wasserfreiem Äther mit einem Überschuß von isopropanolischem Chlorwasserstoff
ergibt ein Salz, welches zweimal aus absolutem Äthanol umkristallisiert wurde, und so 3»25 g der Titelverbindung
lieferte, Zers.P.s 262-2640C (unter Aufschäumen);
^ Hl 4.23, 6,20/U.
In ähnlicher tfeise wurden nach dem Verfahren von Beispiel
Lithiumaluminiumhydrid (1,49 g) und 5f4O g 11b-Äthyl-1,2,
5,6,11,11b-hexahydro-8-methoxy«11-metfeyl~3H-indolizino-
^5,7-b7indol-3-on zur Reaktion gebracht und man erhält
3,97 g der Leder-farbenen Base, Fp.t 9495-98,0°C. Eine
ätherische Lösung der Base wird mit einem Überschuß von isopropanolischem Chlorwasserstoff behandelt und das so
gebildete Salz aus Aceton:Äthylacetat und aus Aceton umkristallisiert,
wobei man 1,78 g 11b-Äthyl~293i5e6,11,11b»
hexahydro-8~methoxy-11 -methyl- 1H-indolizino^S,74j>7indol.,
Hydrochlorid, Hemihydrat erhält, mit einem Z®rs»P„:.. von"
175-18O0C.
- 71 -
109851/1929
Di· Reduktion von 8,OO g 1,2,5,6,11,Hb-Hexahydro-11bmethyl-11-/"2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl7-3H-indolizino£S,7-b7-indol-3-on
durch 1,80 g Lithiumaluminiumhydrid in der in
Beispiel 18 beschriebenen *eise liefert 5,98 g eines via-Jcosen, braunen Öle, welches zweimal an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III chromatographiert wurde. Die geeig- · neten Eluate werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, i
Beispiel 18 beschriebenen *eise liefert 5,98 g eines via-Jcosen, braunen Öle, welches zweimal an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III chromatographiert wurde. Die geeig- · neten Eluate werden vereinigt und vom Lösungsmittel befreit, i
und man erhält so 1,48 g 2,3,5,6,11, Iib-Hexahydro-Hb-.
methyl-11~/"2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl7-1H-indolizino/5,7-b7-indol als Stroh-farbenes, viskoses 01, /\ ****m 3,62, 13,55 yu
methyl-11~/"2-(1-pyrrolidinyl)-äthyl7-1H-indolizino/5,7-b7-indol als Stroh-farbenes, viskoses 01, /\ ****m 3,62, 13,55 yu
max /
Analyse für C?1H-,gN.,:
Berechnet % ι C 77,97 H 9,04 N 12,99
Gefunden^ : C 77,71 H 9,33 N 12,70
Gefunden^ : C 77,71 H 9,33 N 12,70
In einer ähnlichen Weise werden unter Verwendung von geeigneten
Ausgangsmaterialien die nachstehenden Verbindungen ^ erhalten!
i1b-phenyl-1H-indolizino/S,7-b7indol, Hydrochlorid;
9-Benzyloxy-2,5-dibutyl-2,3,5,6,11, iib-hexahyjtdro-11b-methyl 11-(2-pyrrolidlnoäthyl)-1H-indolizino^5,7-b7Jndol, Hydrochlorid { 11-Allyl-8-chlor-6-äthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-phenyl-1H-indolizino£S,7-b7indol, Hydrochlorid; 9-Brom-6-äthyl-2,3,5,6,11,1ib-hexahydro-11,11b-dimethyl-1H-indolizino/5,7-b7indol, Hydrochlorid; IO-Chlor-5,11,11b-triäthyl-
9-Benzyloxy-2,5-dibutyl-2,3,5,6,11, iib-hexahyjtdro-11b-methyl 11-(2-pyrrolidlnoäthyl)-1H-indolizino^5,7-b7Jndol, Hydrochlorid { 11-Allyl-8-chlor-6-äthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11b-phenyl-1H-indolizino£S,7-b7indol, Hydrochlorid; 9-Brom-6-äthyl-2,3,5,6,11,1ib-hexahydro-11,11b-dimethyl-1H-indolizino/5,7-b7indol, Hydrochlorid; IO-Chlor-5,11,11b-triäthyl-
109851/192 9
2,3,5,6,11,11b-hexahydro-1H-indolizino^8\7-b7indol, Hydrochlorid;
9-Äthyl-2,3,5,6,11,11b-hexahyaro-11b-phenyl-11-(3-pyrrolidinopropyl)-1H-indolizino/3,7-b7indol,
Hydrochlorid; 1O-Butyl-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-11-(3-dimethylaminopropyl)-11b-phenyl-1H-indolizino/S*,7-b7indol,
Hydrochlorid; 1O-Äthoxy-2,3,5,6,11,11b-hexahydro-2,5,11,11btetramethyl-1H-indolizino^3,7-b7indol,
Hydrochlorid.
Beispiel 21
11-Benayl-2,3,5,b,11,11b-hexahydro-8*m9thoxy-11b-raethyl-1H-indolizino/3,7-b7indol,
Hydrochlorid
Die Reduktion von 9,16 g 11-Benzyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-8-methoxy-11b-methyl-3H-indolizino^3,7-|7indol-3-on
mit 3,85 g Lithiumaluminiumhydrid liefert wie in dem vorhergehenden
Beispiel einen lederartigen Schaum, welcher an 100 g neutralem Aluminiuaoxyd mit der Aktivität III chromatogra-
phiert wurde. Das mit Benzol aluierte ^ummi wird in das
Hydrochlorid-Salz in der vorstehenden Weise umgewandelt und
■das Salz hat nach 2 Umkristallieationen aus Isopropanol
einen Pp.: 243-244-0C (unter Aufschäumen); A 5?5 4,25, 6,21/u
(CDCl3)I ί 2,01 (Singlett, Iib-Methyl), 3,83 (Singlett,
Methoxyl), 5,38 (Singlett, Benzylmethylen) ppm» In ähnlicher Weise wurde unter Verwendung des geeigneten
Ausgangsmaterials die nachstehende Verbindung erhalten?
10985 1/1929
8-Benzoyloiy-2,3,5,6,11,11 b-hexahydro-11111 b-diraethyl-.
1H-indolIzino/S,7-b7indol.
Hydrierung einer äthanolischen Lösung von 8-Benzyloxy-2,3»
5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-dimethyl-1H-indolizino/S,7-b7-indol
bei atmosphärischem Druck und ca. 250C unter Verwen-
dung eines Palladiu^-auf-Aktivkohle-Katalysators liefert
2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-8-hydroxy-11,1ib-dimethyl-IH-indolizino/S,7-b7indol,
.
8-Chlor-11,11b-dimethyl-2,5,b,ö,11,11b-hexahydro-1H-indolizino^S,7-b7indol,
Hydrochlorid
Unter Anwendung der Bedingungen des Beispiels 18 wurden
13,45 g 8-Chlor-11,11b-dimethyl-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-3H-indolizino^S,7-b7indol-3-on
und 3,17 g Lithiumaluminiumhydrid in 7,53 Base, Fp.: 102-1090C umgewandelt, Zuga-
be eines Überschusses an isopropanolischer HCl zu einer
ätherischen Lösung der Base und ümkristallisation des Sal-»
zes aus Dichlormethan/Hexan (2-mal) und aus Isopropanol
ergab 3,49 g der Titelverbindung, Zers.P.: 254-255°C (erweicht
bei 251,50C).
In ähnlicher rfeise wurde 8-JFIuOr-1,2,5,6,11,11b-hexahydro-11,11b-dimethyl-3H-indolizino/S,7-b7indol-3-on
(10,04 g) und 2,94 g Lithiumaluminiumhydrid umgesetzt. Als ätherische
Lösung des aus den Tetrahydrofuran-Fraktionen isolierten
109851/1929
Rückstandes wurde es mit einem Überschuß an isopropanolischer
HCl behandelt. Das so gebildete Salz wurde aus Dichlormethan/Aceton umkristallisiert (2-mal) und ergab
4,48 g S-Fluor-i^^^ii.iib-hexahydro-H.iib-dimethyl-1H-indolizino/5,7-b7indol,
Hydrochlorid, Fp.: 250,5-252,O0C. Reduktion von 3,98 g 1,2,5,6,11,1ib-hexahydro-8,11,11btrimethyl-3H-indolizino/5t7-b7indol-3-on
mit 1,13 g Li'thiumaluminiumhydrid ergibt 2,81 g einer öligen Base. Das durch
Behandeln einer ätherischen Lösung der Base mit einem Überschuß an isopropanolischem HGl gebildete Salz wird
2-mal aus Aceton umkristallisiert und ergibt 1,43 g 2,3, 5,6,11,11b-Hexahydro-8,11,11b-trimethyl-1H-indolizino»
/5,7-b7indol, Hydrochlorid, Zers„P,i 237~239
Beispiel 23
1,2,3,4,6,7,12,12b-0c tahydro-12,12b~dimethylindolo/2", 3-a7-chlnolizin, Hydrochlorid
Lithiumaluminiumhydrid (4*0 g) und, 10,1 g 2,3S6,7,12,12b-Hexahydro-12,12b-dimethylindolo£2"()3~a7ehinoliziii-4(
1H)-on werden nach dem Verfahren nach Beispiel 18 in 6,2 g der
Baa© umgewandelt, IMR (CDCl3)S ζ 1S48 (Singlette, 12-Metnyl),
3j75 (Singlett, 12-Metnyl) ppm«, Das SaIz9 gebildet durch
Behandeln einer ätherischen Lösung der mit isopropanolischem HCl behandelten Base mit Aceton uakristalliisert
(2-mal) (2,6 g) ist die Titel¥erbindung mit einem ZerSoP^s
210-2110C.
In ähnlicher "eLae wird bei Anw>ndung eines Zeitraums γόη
In ähnlicher "eLae wird bei Anw>ndung eines Zeitraums γόη
109851/1929 '""^--V-.
,- 75 - ;■/■,. ■■■.■ ν '■-■■■■.
6 Stunden fur di^ Rückfluöoperation 1i'~Äthal-2,3,6,7,12,12bhexahydro-l2b»ir.iit.h,yJin'lclo/2,3-a7chiiiolizin-4(1H)-on
(6,0 g) mit 2,0 g Lithiumaluminiunihydrid reduziert» Bas Material
aus den Tetrahydrofuran-Fraktionen wird an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III chromatographiert und das aus den
1:2 und 1;1-Benzol-Eluaten isolierte Produkt wird mit isopropanolischer
HCl in das Salz umgewandelt. Kristallisation (zweimal) des Salzes aus Aceton) ergab 0,19 g an 1,2,3,4,6,7, λ
'Vd, 12b-Oc-taiiyai'u-1?-.äthy". - 12b-rcathyljndolo/^,3-a7chinolizin,
Hydrochlorid, Hemin-yirat, Zers»Pa: 211-213 C (erweicht bei
1450C).
Unter Verwendung von geeigneten Ausgang-Fnattrialien. wurden
nach den oben beschriebeneu Verfahren die folgenden Produkte
erhalten: .
1,2,3» 4 * 6,7,12 f 12b-0ctahydro-12,1.2b-dimethy 1 indolo^, 3-a7-chinolizin;
1,2,3,4,,5.0,12, I<j-b-0ctahydro-3»i2,12b-trimp+,hylindolo^,3-a7chinolizir;
1,2t3,4i6t7e.12t 12b-üctahydro-3,6,
12,12b-tetramethylindolo£2\3-a7ehinolizin; 1,6,9-Triäthyl- '%
1,2,394,6,7,12,12b-octahydro-12- (2-phenäthyl) --12b-phenylindolo^,3-a7chinolizin;
12-Benzyl-9-chlor-i»2s3e4?6f7,12,
12b-octahydro-12b-'methyl-2,7-dipropylindoloi/2,3-'a7chinolizin^
12-Allyl-11-brom-1r2,3,4,6p7f ^,^b-octahydro^-methyl-^b-.'
phenylindolo^2,3-a7chinolizin; IO-Eenzyloxy-2-äthyl-1,2,3»
4,6,7,12,12b-octahydro-12-pentyl-12b-phenylindolo/2,3-§7-chinolizin;
8-Pluor-1,2,3,4.;',7,12,12-b-octahydro-12-(2-di-
■ - 76 -109851/1929
methylaminoäthyl)-12b-propylindolo/2,3-a7chinoli2in;
1,IO-Diäthyl-1,2,3,4,6,7,12,^b-octahydro-^b-methyl-^-
(3-pyrrolidinopropyl)-indolo/2 , 3~a7chinolizitio
Beispiel 24
1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-12,12b-dimethylindolo/2,3-§7-chinolizin
(a) Die NIndol-Methylierung von 1,0 g 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-12b-methylindolo/2*,3-a7chinolizin
(F.R*Shiroyan et al., Arm. Khim. Zh, s 20, 649 (1967)) mit 0,24 g einer
etwa 50#igen NaH-Mineralöl-Dispersion und 0,71 g Methyljodid
in der in Beispiel 18 beschriebenen Weise unter Verwendung einer Reaktionsperiode von 2 Stunden ergab 500 mg
der Basea Die chromatographische Reinigung dieses Materials
wurde an zwei 20 χ 20 mm Silicagel-Platten unter Verwendung von 6:3:1 Dichlormethan/Benzol/Triäthylamin als Entwicklungssystem
durchgeführt«, Die Extraktion geeigneter Abschnitte mit Dich,lormethan und Entfernung des !»öaungsmittel-a aus dem
Extrakt ergab 300 mg einer Grummi-Baseo Basierend auf den
NMR-spektroskopischen Daten ist dieses Amin identisch mit
demjenigen, das nach dem Verfahren von Beispiel 18 hergestellt wurde»
- 77 -
109851/192 9
Beispiel 25
1,2,3,5/6,7,12,12b-Octahydro~12,12b~dimethylpyrrolo-
^Tl,2l:1,27azepino/3»4-b7indolf Hydrochloride Hydrat
(a) Die Reduktion von 5,0 g 1,5.6,7,12,12b-Hexahydro-12,^b-dimethylpyrrolo/T·,2';1t27azepino^5,4-b7indol-3(2H)-on
mit 2,0 g Lithiuraaiuminiumhydrid in Übereinstimmung mit
den Weisungen des Beispiels 18 ergaben 3,6 g einer Base,
welche nicht Chromatograph!ert, sondern in Äther gelöst und *
mit einem Überschuß an isopropanolischer HOl behandelt wurde.
Die Kristallisation des Salzes aus Aceton und aus Methanol/ Aceton er.-*ab die Titelverbindung, Zers.P.: 2490G. Die Elementaranalyse
zeigte die Anwesenheit von 0,125 Moleküle Wasser pro Salzmolekül<.
(b) Die NIndol-Methylierung von 1,2,3,5,6,7,12,12b«0ctahydro~12b-methylpyrroiOy/T',2
·: 1 j,27azepino/5,44=a7indol
(So Wawzonek und MoM0 Maynard, H0 Org» Chenu, 32,3618(1967))
in der in Beispiel 19 beschriebenen Weise ergab eine mit der g Titelverbindung identische Verbindung» '
In einer ähnlichen Weise wurden die /olgenden Verbindungen unt#r Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien erhalten:
9-Chlor-1,5-diäthyl*1,5,6,7,12,12b-hexahydro-12b-phenyl-12-propylpyrrolo/T',2';1,27αζθρϊηο^3»4~b7indol;
2-Butyl-12-äthyl-1,5,6,7,12,
^b-hexahydro-g-methoxy-^b-phenyl-
- 78 1.0 9851/1929
,2' :1,27azepino^3,4-b7indol; 1C-Brom-12-(2-diäthylaminoäthyl
)-1,5*6,7,12,12 b-hexahydro-1 -methyl-12bphenylpyrrolo/T',2·:1,27azepino/3,4-b7indol;
5,107Diathyl-1»5,6,7,12,12b-hexahydro-12b-methy.l~12-(2-pyrrolidinoäthyl)-pyrrolo/Tf
,2':1,27,azepino/3,4-b|indol; 1,2,5,6,7,12,12b-Octahydro-12-methyl-12b=phenylpyrrolo^T',
2 ': 1,2_7azepino-/3,4-b7indol.
Beispiel 26
1,3,4,6,7,8,13,13b-Octahydro-13,13b-dimethyl-2H-pyrido-/T',2·
M ,27azepino/3,4"b7indol, Hydrochloiid
Nach den Verfahren des Beispiels 25 wurden 4,5 g 1,2,3-6,7,8,13,13b-Octahydro-13,13b-dimethyl-4H-pyrido^T·,2
*:1,27-/3,4-b7indol-4-on
(4,5 g) mit 2,0 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Die erhaltene Base wurde in Äther gelöst und mit
einem Überschuß an isopropanolischer HCl behandelt„ Die
Kristallisation dds Salzes aus Acetonitril und aus Aceton lieferte 0,8 g der Titelverbindung, ZerSoP.: bei 2210C.
In einer ähnlichen Weise wurden unter Verwendung geeigneter Ausgangsmaterialien die folgenden Verbindungen erhalten:
13-Allyl-2,6,11,13b-te traäthyl-1,3,4,6,7,8,13 ,'13b-octahydro-2H-pyrido/T
\ 2':1,g7azepino/3,4-b7indol; 10-Chlor-1,13-di-
"- 79 -
109851/1929
äthyl-1,3,4,6,7,a,13,13b-octahydro-13b-phenyl-2H-pyrido-/T1,2':1,27azepino^3\4-b7indol;
13-Benzyl-2-butyl-13b-äthyl
1.3,4,6,7,8,13,13b-octahydro-9-methoxy-2H-pyrido/T',2':1,27
azepino^3,4-b7indol; 10-Äthoxy-13-(3-diäthylaminopropyl)-1.3,4,6,7,8,12,12b-octahydro-3,13b-dimethyl-2H-pyrido-
^Τ',2·:1,27βζβρϊηο^5,4-57ίηαο1; 1i-Benzyloxy-3-äthyl-i,3,4,.
6,7,8,13,13b-octahydro-13b-phenyl-13-(3-pyrrolidinopropyl)-2H-pyrido^T',2f:1,27azepino^3,4-b7indol.
Bei β ρ i e 1 27
2,3,5,6,11,1ib-HexahydTO-11,11b-dimethyl-1H-indolizino-/S,7-b7indol,
N-Oxyd
2, 3, 5,6,11,11b-Hexahydro-11,11b-dimethyl-1H-indolizino-
^5,7-b7indol (480 mg) in 10 ml Dichlormethan wird in einem
Eiewaeser-Bad gekühlt und 5 Minuten mit einer Lösung von
381 mg m-Chlorperbenzoesäure in 10 ml Dichlormethan behardelt.
Hach 1/2-stündigem Stehenlassen bei O0C wurde ei*·
Reaktionslösung mit 20 ml Dichlormethan verdünnt, mit
5# Gew./Vol. wässeriger NaOH und mit Wasser gewaschen und
über Natriumsulfat getrocknet* Die Entfernung des Lösungsmittels ergab I3O mg rohes N-Oxyd als braunes Gummi;
AHt Äthano1 223,5 (6 31 280), 273 sh, -(fi 5 790), 279
Ul Cl A. .
Kt 5 810), 290 sh (£ 4 620) mm; λ %& Äthanol243(£ 1 920)
m/1. Die massenspektroskopische Überprüfung des Gummis ergibt,
- 80 -1139851/192 9
- 80 -
daß H+ * 256 ist. Der Rf-tfert dieses Produktes, wie er
an einer 150/U dicken Silicagel-Platte mit nachfolgender
Entwicklung mit 6:3:1 Dichlormethan/Benzol/Triäthylamin
und Sichtbarmachen mit Dragendorf 's Reagenz bestimmt wurde,
ist 0,00, wohingegen derjenige der Ausgangsbase 0,50 ist·
In einer ähnlichen »ieise wurden unter Verwendung der geeigneten
Ausgangematerialien die nachstehenden Verbindungen erhalten:
1,3,4,6,7,8,13,13b-0ctahydro-13l13b-dimethyl-2H-pyrido-/T',2':1,27azepino^3\4-b7indol,
N-Oxyd; 1,2,3,5,6,7,12,12b-Octahydro-12,12b-dimethylpyrrolo/T',2':1,27azepina/3,4-b7-indol,
N-Oxyd; 1,2,3,4*6,7,12,12b-Octahydro-12,12b-dimethylindolo/3,3-a7chinolizin,
N-Oxyd.
Optische Isomeren von 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro~11ρ11bdimethyl-1H-indolizino^§,7-b7indol,
Hydrochlorid
Eine warme (50°) Lösung von 15,0 g 2R:3R-Weinsäure, 0,10
Mol(^"c(e7|* + 12,7° iß 19,95, ^2J) in 600 ml Aceton wird
mit einer warmen (50°) Lösung von 24,03 g 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-ii.iib-dimethyl-IH-indolizino/B^-^indol,
(0,10 Mol) in 40 ml Methanol behandelt. Nach Impfen mit dem
- 81 -109851/1929
"81 \ 2Ö33631
positiv drehenden Isomeren wird die Lösung 66 Stunden bei etwa 25° gelxalten. Der creme-farbene Feststoff, der eich
abscheidet, wird getrocknet und dreimal aus Acetonitril umkristallisiert und man erhält 8,95 g d-2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-11,11b-diraethyl-1H-indolizino/8\7-b7indol,
2R:3R-Tartrat (mono), Zers.P«: 156,0-158,50C,
lpj\f + 66,4° (c 1,04.4,. MeOH). Eine Lösung von 70 g des
vorstehenden Salzes in 50 ral Wasser wird mit wässeriger
NaOH alkalisch gemacht und die Base mit Toluol extrahiert· i Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser, mit Salzlösung
gewaschen und getrocknet (Natriumsulfat). Die Entfernung des Lösungsmittels liefert 4,1 g Base lediglich als gelbes
Öl, lot?25 + 99,1° (c 0,982, MeOH). Die Auflösung von 3,93 g
"D
Base in 100 ml wasserfreiem Äther, gefolgt von einer Zugabe
eines Überschusses an isopropanolischer HCl bewirkt eine Ausfällung eines Salzes, welches aus Dichlormethan/
Aceton umkristallisiert wird. Das so isolierte weiße,
kristalline d-2,3.5?6,11,11b-Hexahydro-11,11b-dimethyl-1H- Λ
*■■■■' ζ . - . " i
indolizino/S,7-b7indol, Hydrochlorid, 3,65 g» zersetzt sich
bei 247,5-249-50C; £R72A + 72,5° (c 1,038, MeOH).
Das Aceton-Methanol-Piltrat, welches nach der Abtrennung
des rohen 2Rs3R-Tartrats zurückbleibt, wird vom Lösungsmittel
befreit und der Rückstand in 250 ml Wasser gelöst.
- 82 -
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Dem Alkaliachmachen der braunen Lösung mit wässeriger NaOH
schließt sich eine sorgfältige Extraktion mit Toluol an» und die vereinigten Extrakte werden mit Wasser und Salzlösung gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und vom Lösungsmittel
befreit. Eine Lösung des braunen Rückstandgumrai®
in 25 ml Methanol wird zu einer warmen (50°) Lösung von 8,96 g 2Si3S«Weinsäure, 0,06 Mol (/5 7 - 12,8°/"*e 199*99»
D HgO-Z) in 350 ml Aceton augegeben,, Nach Impfen alt dem
negativ drehenden Isomeren wird die Lösung bei 25° t6 Stun»
den lang gehalten. Der sich abtrennende Feststoff wird getrocknet und dreimal aus Acetonitril urakrietallisiert und
ergibt 10,7 g l-2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-11,11b-äiaethyl-1H-indolizino^S,7-b7inaol,
2Ss3S-Tartrat (mono), Zers„P,s
156,0-158,50C, £k 724 - 66,7° (c 1,035 MeOH)0 Dae SaIa
(8,0 g) wird in exakt der vorstehenden ^eise zu 4»8-1 g Base
umgewandelt, £λ725 - 96,3° (c 0,963» MeOH) und anschließend
D
in 4,32 g des weißen, kirstallinen .1-2,3,5,6,11,1Ib-HeXa-
in 4,32 g des weißen, kirstallinen .1-2,3,5,6,11,1Ib-HeXa-
hydro-11,1 1b-dimethyl-1H-inäolisinQi/8'i)7-"|j?indol, Hydro·*
Chlorid, Zers0P.: 247,5-249,50C, /5i725 - 72,3° (c 1,059»
MeOH).
In einer ähnlichen *»eise werden unter Verwendung geeigaeter
Ausgangsmaterialien die nachstehenden Verbindungen erhalten:
1,2'i1,27azepino£5,4-b7indol, Hydrochloridι
. - 83
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l-t,3-,4,6,7,-8,13,13b-Oetahydro-t3,l3ls-dlimethyl-2H-pyrido-
^T1,2'i1,27azepino^3,4-b7indol, Hydrochlorid; d_-1,2,3,5,6,
7,12, Ub-Octahydro-^, 12b-dimethylpyrrolo/T·,2·: 1,27-azepino-/3,4-b7indol,
Hydrochlorid; 1-1,2,3,5,6,7,12,12b-0ctahydro-12,12b-dimethylpyrrolo^T',2':1,27azepino/3,4-b7indol,
Hydrochlorid} d-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-12,12b-dimethylindolo/2*,3-a7chinolizin,
Hydrochlorid; 1-1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-12,12b-dimethylindolo^5,3-a7chinolizin,
Hydrochlorid. I
1,2,3,5,6,1ib-Hexahydro-11b-methyl-11H-indolizino^§,7-b7-indol-11-carbonsäure,
Äthylester, Hydrochlorid
Ähnlich wie im Verfahren von Beispiel 19 werden 6,81 g
1,2,3,516,11b-Hexahydro-11b-methyl-3-oxo-11H-indolizino-
^S,7-b7indol, 50 ml trockenes Dimethylformamid, 1,58g
einer etwa 50#igen BaH-MineiaTöl-Dispersion und 3,56 g
Äthylchloroformat zur Reaktion gebracht (Reaktionszeit 2 Stunden) und das Rohprodukt chromatograpbiert, wobei man "
4,8 g des basischen Esters erhielt. Das Behandeln einer
ätherischen Lösung des Aminoesters mit einem Überschuß von isopropanolischer HCl ergibt ein Salz, welches aus Äthylacetat (zweimal) und aus Aceton (zweimal) umkristallisiert,
1,94 g der Titelverbindung, ZersoP«: 158-1600C, ergibt.
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In einer ähnlichen ^eise werden unter Verwendung geeigneter
Ausgangsmaterialien die nachstehenden Verbindungen erhalten:
azepino£3i4-b7indol-13-carbonsäure, Propylester, Hydrochlorid;
1,2,3*5.6,7,12,12b-Octahydrc—12b-methylpyrrolo-/T1,2'
:1 ,i^azepino/rS^-b^indol-^-carbonsäure, Äthylester,
Hydrochlorid; 1,2,3,4,6,7,12,T2b-Octahydro-12b-methylindolo
^2,3-a7chinolizin-12-carbonsaure, Äthylester, Hydrochlorid.
Beispiel 30 1»2,3♦4,5»6,718-Octahydro-3-methylazonino/5,4-b_7indol
(a) Eine Lösung von 1,12 g 2,3,5,6,11, Hb-Hexahydro-IH-indolizino^S,7-b7indol
(hergestellt aus Tvyptamin nach K* Nagarajan, Ch. Weissmann, H. Schmid und P. Karrex,
HeIv. Chem.ACta, 46, 1221 (1963)) in 65 ml Äthylacetat
wird mit 3f19 g Methyljodid behandelt. Nach 2-gtündJgem
Stehen bei 250C wird das Produkt gesammelt, mit Äther gewaschen und aus einem Methanol- und Äthfr-Syatem und aus
Methanol (zweimal) umkristallisiert und man erhält 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-4-methyl-1H-indülizino^8?7-b7-indolium,
Jodid, Zers.P.: 183*5-187,50C. Zwei zusätzliche
Kristallisationen aus Methanol liefern ein analytisch reinea Produkt, Zers.P.? 184,5-187,50C.
- 85 -
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(b) Zu einer Mischung von 100 ml Ammoniak (abdeetilHsrt
▼on Lithium), 0,35 g 2,3,5,6,11,11b-Htxmhydro-4-methyl-1]J-indolizino^5,7-b7indoliumjodid, hergestellt wie in (a)
oben, und Q, 11 g i-Methoxy-2-propanol werden 15 mg Lithium
augegsben, Die heftig gerührte Mischung wird sofort tiefblau, jedoch verblaät nach 5 Minuten die Farbe. Nach weiterem Rühren von 5 Minuten ^auer wird 1 ml Waaeer zugegeben, die milchige Suspension von Ammoniak unter einem
StioketoJTf-Stroin (unter vorsichtigem Erwärmen) befreit und
der Rückstand sorgfältig mit Äther extrahiert. Die ätherisch· Lösung wird mit Salzlösung gewaschen, das Lösungsmit«
tsl entfernt, wobei man 0,18 g Rohprodukt, Fp.t 128-1310C,
erhält. Zwei Umkristallisationen aus η-Hexan ergeben 0,13 g
1,2,3,4,5»6,7,8-0ctahydro-3-methylazonino^5,4-b7indol,
Pp. 1 130-1320C. iJaa magnetische Kernresonanzepektrum des .
Produktes zeigt die Anwesenheit von N-i$ethy 1-Protonen,
jsdooh nicht von C-Mathyl-Protonen an.
Analyse für C15K20N2:
Berechnet * : C 78,90 H 8,83 N 12,27
Gefunden i> 1 C 79,06 H d,93 N 12,25
- 86 -
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Beispiel 31
1»2,3»4»5,6,7,Θ-Octahydro-3-methylazonino^5.4-b7indol,
Hydrochlorid -
Eine äfrerische Lösung von 1,66 g 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3-methylazonino^5»4-b7indol,
hergestellt wie in Beispiel 30, wird mit einem Überschuß von iaopropanolischein
HCl behandelt und der erhaltene Feststoff mit Äther und Aceton gewaschen. Umkristallisation des Falzes aus
Nitromethan und aus Isopropanol (2-mal) ergab 1,2,3,4,5,
6,7,e-Octahydro-^-metnylazonino^i),4-b7indol, Hydrochlorid,
Zers.P.: 230-2330C
Analyse für C15H20N2-HCl;
Analyse für C15H20N2-HCl;
Berechnet i» ; C 68,03 H 8,00 Cl 13,39 H 10,58
Gefunden % : C 67,81 H 8,23 Cl 13,4 N 10,34
1 ^^^,o.TiS^-üetahyjro^-methyl-^H-azecino/^^-Dyindol, Hydrochlorid -
(a) Zu 1,8 Liter flüssigem Ammoniak (abdestilliert von
Natrium) werden 9,48 g rohes 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-5-methylindolo/2,3-a7chinoliziniumjodid
zugegeben, hergestellt nach dem Verfahren beschrieben durch rf.A.Heckhow
und D.S.Tarbell, J.A.Chem.r.oc., 2i, 4962 (1952), gefolgt
▼on einer Zugabe von 2,55 g i-Methoxy-2-propanol (2,76 ml)
und 0,39 g Lithium. Nach 6 Minuten hat sich die blaue Far-
- 87 109851/192 9
be verloren und 2,0 ml Wasser werden vorsichtig zugegeben
und das Ammoniak durch Anwärmen unter einem Stickstoff-Strom verdampft. Der Rückstand wird sorgfältig mit Chloroform extrahiert und die Extrakte mit Salzlösung gewaschen
und vom Lösungsmittel befreit. Die chromatographische Reinigung des erhaltenen Gummis an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III liefert 3,21 g des Rohproduktes,
Zers.F.t 92,0-94,50C. Zwei Umkristallisationen eines
200 mg-Anteils dieses Materials aus Hexan gibt 1.2»4,5» i
6»7»8f9-Octahydro-3-methyl-3H-azecino^5i4-b7indol, Zers.P.t
95*97°O. Das Magnetische Kernreeonanzspektrum des Endproduktes zeigt die Anwesenheit von 3 N-Methyl*Protonen,
jedoch keine C-Methyl-*Pretonen an. Analyse für C16H22N2I
Berechnet t t C 79,29 H 9,15 N 11,56
Gefunden t ι C 79ι44 H 9,27 N 11*46
(b) 3 g des naoh'(a) erhaltenen Rohproduktes mit einem
eines Überschuß an isopropanolischem HCl behandelt. Zwei
hydro-3-methyl-3H-ai!ecino((|[5l4-b7inäol, Hydrochlorid, Hemi
hydrat, das bei 1350C erweicht, Zers.P. bei 145-15O°C.
109851/1929
Beispiel 33
1,2,3*4,5,6,7» 8-Octahydro-3 ,11-dimethylazonino/5,4-b7-indol. Hydrochlorld
(a) Unter Anwendung dee Verfahrene, welches durch K.Nagara;Jan, C, Weiesmann, H. Schmid und F. Karrer, HeIr.ehem.
Acta, 4Ji, 1221 (1963) beschrieben wurde, wird 5-Methyltryptaain in 2,3,5»6,11,iib-Hexahydro-8-methyl-IH-indolizino/S,7-b7indol umgewandelt. Diese Base wird mit Methyljodid nach dem in Beispiel 30(a) beschriebenen Verfahren
quaternisiert und man erhält 2,3,5,6,11,1ib-Hexahydro-4,
8-dimethyl-1H-indolizino/S,7-b7indoliumjodld.
(b) Die Behandlung von 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-4-»8-dimethyl-1H-indolizino^S,7-b7indoliumjodid mit Lithium,
Ammoniak und 1-Methoxy-2-propanol in der in Beispiel 30(b)
beschriebenen *eiseliefert 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3f11-dimethylazon'ino^5i4-b7indol„
(c) Eine ätherische Lösung von 1 ,i^^^fe^jS-Octahydro-3,11-dimethylazonino/5*f 4-b7indol wird in einem Überschuß
von isopropanolischem HCl, wie es im Beispiel 31 vern?erkt
ist, zur Reaktion gebracht, und man erhält 1,2,3«4,5,6,7»8-Octahydro-3,11-dimethyl-azonino/5,4-b7indol, Hydrochlorid.
BeiBPiel 34
1,2,4i5f6,7»8,9-Octahydro-11-methoxy-3-methyl-3H-azecino-Z5,4-b7indol,
Hydrochlorid
109351/1929
(a) Nach der in Beispiel 3O(a) beschriebenen Methode wird
IO-Methoxy-1,2,3,4,6,7,12,^b-Octahydroindolo/?,3-a7-chinolizin
(Y0 Ban und M. Seo, Chem.PharnuBull., (Tokyo),
Jl, 1194 (1963); CA», 59, 15259d.(1963)) in 10-Methoxy-1,2,3,4,6,7,12,12b~Octahydro-5-methylindolo/2*,3-§7chinoliziniurajodid
umgewandelt.
(b) Die Spaltung von 10»Methoxy-1,2,3,4,6,7,8,9-octahydro-5-methylindolo/2,3-a7chinoliziniumjodid
in der in Beispiel 32(a) berichteten "eise liefert 1,2,4,5,6,7,8,9-Octahydro-11-methoxy-3-methyl-3H-a?.ecino^5»4-b7indolo
(c) Die Umwandlung von I,2,4»5>6,7»899-Octahydro-11~methoxy-3-mei;hyl-3H-azecino/5,4-b7indol
in 1,2,4,5,6,7,8,9-Octahydro-11-niethoxy-3-methyl~JU-azecinofl,4-b7indpl,
Hydrochlorid wird durch Anwendung des in Beispiel 32(b) angegegebenen
Verfahrens erreicht.
Beispiel 35
1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3«methylazonino/i!>, 4-b7indol
(a) Die Quaternisierung von 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-1H-indolizino^5,7-b7indol
gemäß dem Verfahren von Beispiel 3O(a), unter Verwendung von Methyl-p-toluoleulfonat anstelle
von Methyljodid, ergibt 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-4-methyl-1H-indolizino/S,7*b7indolium,
p-Toluolaulfonat,
(b) Wenn 2,3,5,6,11,11 b-Hexahydro-4-methyl-1 H^indölizitto*·
,7-b7indolium, p-foluolsulfonat mit Lithium, Ammoniak
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und i-Methoxy-2-propanol in der in Beispiel 3O(b) angegebenen
tfeise behandelt wird, wird 1,2,3,4t5,6,7,8-Octahydro-3-methylazonino/5*,4-b7inclol
isoliert,
Beispiel 36 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3,8-dimethylazonino/5,4-b7indol
(a) 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-1H-indolizino^§,7-b7indol '
(8,49 g) wird 1 Stunde bei 250C in Dimethylformamid (200 ml),
enthaltend Natriumhydrid (2,11 g einer 50#igen Mineralöl-Diapereion)
gerührt. Methyljodid (6,25 g) in Dimethylformamid
(2$ ml) wird zugegeben und die Mischung bei 250G
16 Stunden lang gerührte Das Dimethylformamid wird abdeatilliert
und der Rückstand in Chloroform gelöst, mit wä88erigemKaliumcarbonat und «fässer gewaschen und getrocknet.
Das Produkt wird an neutralem Aluminiumoxyd chromatographiert und man erhält 2,5,5»6,11,1Ib-Hexahydro~
11-methyl-1H-indolizino/S,7-b7i?i1ol als klares 01,(5,88 g).
Die Base wird durch Auflösen in Äther und Behandeln mit ChIv
waoserstoff-gesättigtem Isopropanol in das Hydrochloride
SaU Überführt? Fp.t 244-247,50C (aus.Aceton).
Analyse: für C15H18H2-HCIi
Berechnetste 68,55 H 7,3 Cl 11,5 N 10»?
Gefunden * : C $8,6 ]i, 7,1 Gl ij,7lf to>9
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■■-«■"■
(b) 2,3Ii)IO111,1 ib-Hexahydro-1.1-.methyl· 1J[-iniloli8ino-,
^8*,7-b7indol (5,96 g), erhalten wie oben unter (a)f wird
1 Stunde lang bei 250C in Äthylacetat (125 ml), enthaltend
Methyljodid (22,8 g), gerührt. Die Mischung wird mit A'tfaer
(100 ml) verdünnt und bei O0G 1 Stunde lang aufbewahrt}
man erhält 2,3,5,6,11,1ib-Hexahydro-4,11-dimethyl-IH-indolizino/S,7-b7indolium, Jodid als Leder-farbenen Feststoff (7*08 g), Pp0: 249-2520C (Zero.). Ein aliquoter
Teil nach zwei Umkristallisationen aus Methanol hatte einen
Pp. von 254-2560C.
Analyse für C, ^H21N2J;
Berechnet $ : C 52,2 H 5,75 N 7,6 J 34,5
Gefunden f> : C 52,45 H 5,8 N 7,6 J 34,3
(c) Die Behandlung von 2,3,5,6,11,Hb-Hexahydro-4,11-dimethyl-1H-lndolizino^8,7-b7indolium, Jodid mit Lithium,
Ammoniak und i-Methoxy-2-prcpanol in der früher beschriebenen Weise (Beispiel 30(b)) ergibt 1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3,8-dimetbylazonino£5,4-b7indol als klares öl, das ferner
durch sein Hydrochlorid-Salz vom Pp0: 198,5-2010C (aus
Aceton) charakterisiert ist·
- 92 -
109851/1929
Beispiel 37 1,2,3,4,6,7*8,9-Octahydro-3 ,9-dimethyl-3H-azecino/5,4-b7-
indol ;
(a) Unter Verwendung des Verfahrens von -Beispiel 36(a)
wird 1,2,3t4,6,7» 12» 12b-OctahydrOindol</?,3-a7chinolizin
in das 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-12-methylindolo/2*,3-a7
chinolizin überführt, das als feststoff erhalten wird,
Pp.: 54-610C, T„Oshi et al», Chem0 Pharm. Bull,(Tokyo),
Vol.11, P.1196 (1963), und dann in das Hydrochlorid-Salz,
Fp.; 268-2720C (Zers.) umgewandelt.
Analyse für C16H20N2
Berechnet # : C 69,4 H 7,65 Cl 12,8 N 10,1
Gefunden # : C 69,3 H 7,8 Cl 13,2 N 10,2
(b) Unter Verwendung des Verfahrens nach Beispiel 36(b) wird 1,2,3,4,6,7,12,12b-0ctahydro-12-methylindolo^,3-a7-chinolizin
in das 1,2,3,4,6,7,12,12b-Octahydro-5,12-dimethyl■
indolo/S^^chinoliziniumjodid, Fp6: 264-2670C umgewandelt;
Amax 222»5' 280-285 (Plateau), und 290-293 (Plateau) nyu
( a 53 400; 7 400 und 6 300),
Analyse für 0^7H2^N2J:
Analyse für 0^7H2^N2J:
Berechnet * : C 53,4 H 6,1 J 33,2 N 7,3
Gefunden % : C 53,1 H 6,4 J 33,4 N 6,95
- 93 -
109851/1929
• a
• »
- 93 - ■ . ■
(c) Die Behandlung von 1,2, 3,4,6,7,12,12b-Octahydro-5,12idimethylindolo/2*,3-a7ehinolizinium;jodid,
erhalten wie oben unter (b), mit Lithium, Ammoniak und i-Methoxy-2-propanol
in der in Beiepiel 3O(b) beschriebenen Weise liefert
1,2,4,5*6,7, 8,9-Octahydro-3,9-dimethyl-3fl:-azecino/5\4-b7-lndol
ala öl, das weiterhin durch dae Hydrochlorid-Sal«,
Tp.t 221-2230C (Zers.) charakterieiert wird.
Analyse fUr C17H24N2 0HCl:
Berechnet fL : C 69,7 H 8,6 Cl 12,1 N 9,6
Gefunden ^sC 69,5 H 8,9 Cl 12,1 N 9,15
1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3,7-dimethylazonino/5,4-b7indol
Hydrochlorid. Hemihydrat
(a) Eine Lösung von 9,28 g 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-11b-methyl-1H-indolizino//3,7-b7indol
(S. Wawzonek und J,D.Nordstrom, J.Med.Chem,, 8, 265 (1965)) in 100 ml
Benzol wird mit 25,6 ml Methyljodid 1/4 Stunde am Rückfluß
erhitzt. Nach Abkühlen auf 100C wird der Peststoff
gesammelt, mit Äther gewaschen und getrocknet. Umkristalli
eation (zweimal) von 3,5 g des Salzes aus Methanol liefert
2,95 g eines weißen, kri3tallinen 2,3,5,6,11,11b-Heiahydro
4,11b-dimethyl-1H-.indolizino^5,7-b7indoliumjodid, Zers.P.:
250-2540C.
■ - 94 -
10985 1/192 9
(b) Behandlung von 10,11 g 2,3t5t6,11,11b-Hexahydro-4,11b-dimethyl-1H-indolizino/5,7-b7indolium;)odid
mit 774 mg Lithium, 3,97 g 1-Methoxy-2-propanol und 1 Liter flüssiges
Ammoniak in der in Beispiel 32 beschriebenen Weise gibt 4,04 g der Base als Bernstein-farbenes öl. Destillation
eines 200 mg-Anteils bei 12O-13O°C/O,2 mm liefert 185 mg
1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3,7-dimethylazonino/5,4-b7indpl,
HMR (CDCl3)I d 1,28 (Dublett, J. 7 cpa., 7-Methyl),
2,43 (Singlett, 3-Methyl) ppm. Der Rest dee Bernstein-farbe
nen Öls, in wasserfreiem Äther, wird mit isopropanolischer
HCl in ein Salz umgewandelte Zwei Umkristallisationen des
Salzes aus Aceton liefern 1,99 g der Titelverbindung,
Zers.P.s 24O-245°C (schrumpft bei 1540C).
Bei Anwendung eines analogen Verfahrens zu dem oben beschriebenen und unter Verwendung von 1,3,4,6,7,8,13,13b-Octahydro-^nb-dimethyl^H-pyrido/T1,2·
:1,27azepino£3,4-b indol als Ausgangsmaterial wird eine Verbindung erhalten,
welche als 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10-Decahydro~1,3,8-trimethylazacyloundecano^5,5-b7indol,
Hydrochlorid identifiziert wurde.
1,2,3,4,5,6,7,8-Oc tahydro5-me thyl-7-pheny lazonino/5,4-b7^·
indol .
Nach dem Verfahren des Beispiels 38(a) werden 8,66 g
2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-11b-phenyl-1H-indolizino/5,7-b7-
- 95 -109851/1929
indol (S. Wawzonek und J.D.Nordstrom, J. Hed. Chem., 8,
265 (1965)) in 9,9 g des Salzes überführt. Zwei Umkrietalli·
eationen aus einer 3»5 g-Menge des Salzes aus Methanol
lieferten 2,16 g 2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-4~methyl- 11bphenyl-1iJ-lndolizino/B^7-b7indolium;jodid als weiße Hadeln,
Zers.P.t 271-2730C.
Dann wurden gemäß dem Verfahren von Beispiel 32 2,3,5,6-
11,11b-Hexahydro-4-methyl-11l3-phenyl-iH-indolizino/5t7-b7-indoliumjodid (8,09g), 286 mg Lithium, 2,03 g 1-Methoxy-2-propanol und 2 Liter flüssiges Ammoniak umgesetzt. Per
aus den 1:9 und 1:4 Benzol/Hexan-Eluaten isolierte weiße
Schaum wird aus Hexan umkristallisiert und ergibt 4,38 g
der Base. Ein 300 mg-Anteil wird aus Hexan umkristallisiert
(zweimal) und liefert 200 mg der Titelrerbindung,
F.p.t 117-1190G, NMR (CDCl5): 4 2,45 (Singlett, 3-Methyl),
5,70 (Triplett, J 8 cps., 7-Viaaserstoff) ppm.
1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3,7,8-trimethylazonino^5,4-b7-indol. Maleat (mono)
2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-11,11b-dimethyl-1H-indolizino-
^9,7-b7indol (3,56 g), 50 ml Benzol und 21 g Methyljodid
werden 2 Stunden bei etwa 250C gerührt. Anschließend wird
das Lösungsmittel entfernt, der Rückstand aus Äthanol umkristallisiert (zweimal) und man erhält 3,89 g 2,3,5,6,11,
11b-Hexahydro-4,11,11b-triir.ethyl-1H-indolizino/5,7-b7-
- 96 -109851/1929
indoliumjodid, ZerSoP»: 196-1990C0
Unter Anwendung des ¥erfahrens gemäß Beispiel 30(b) und
chromatographischer Reinigung des Rohproduktes an neutralem Aluminiumoxyd der Aktivität III wurden-8,40 g 2,3,5*6,11,
11b-Hexahydrö-4911,11A>-trimethyl-1H-indolizino^S,7-b7-indoliumjodid,
367 mg lithium-,. 2 Liter flüssiges Ammoniak
und 2,38 g i-Methoxy-2-propanpl in 4pö7 g äer Base umgewandelt,
NMH (CDCl3)S <^ 1,35 (Düblett, J 7 spsOiI 7-Methyl),
2,37 (Singlett, 3-Methyl), 3,67 (Singlett, 8-Methyl) ppm»
Zugeben der Base (in Äther) su einer ätherischen Maleinsäure-LÖsung
(2,06 g) und !!!!kristallisation (zweimal) des
Salzes aus Isopropanol liefert 5„45 g der Sitelverbindung,
Zers.PoS 202-2040C (Aufschäumen)»
1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-11-methoxy-3»7,8-trimethylazonino/5,4-b7indol,
Maleat (mono)
2,3,5,6,11 ,Hb-Hexahydro-8-methoxy-H , 11b-dimethyl-1H-indolizino/§,7-b7indol
(2,94 g), 50 ml Benzol und 7>81 g Methyljodid werden bei etwa 25°C vereinigt« lach 1 Stunde
wird das Lösungsmittel entfernt und der Rückstand aus Methanol umkristallisiert (zweimal) und man erhält 2„29 g
2,3,5,6,11,11 b-Hexahydro-8-me thoxy-4-, 11,11 b-trime thyl-1 H-indolizino/S,7-b7indoliumjodid,
ZerSoP.s 242-2500C.
109851/1329
Unter Verwendung des Verfahrens des Beispiels 40 werden
6,28 §2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-8-methoxy-4,11,11b-trlmethyl-IH-indolizino/S^-byindoliumjodid,
1,5 g flüssiges Ammoniak, 278 mg Lithium und 1,6.4 g i-Methoxy-2-propanol
umgesetzt und man erhält 3»3O g der Base als gelbes Gummi,
NMR (CDCl3): i 1,35 (Dublett, J 7 cps., 7-Methyl) 2,37
(Singlett, 3-Methyl), 3,67 (Singlett, 8-Methyl), 3,81
(Singlett, 11-Methoxyl) ppm« Bas in Äther gelöste Amin
wird zu einer ätherischen Lösung von 1,30 g Maleinsäure |
zugegeben. Die Umkristallisation (zweimal) des Salzes aus Äthanol ergibt 2,55 g der Titelverbindung, ZersoP«: 198-2010C
(aufschäumen).
Beispiel 42
2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-4-(3,3-äthylendioxybutyl.)-1H-indolizino^S,7-b7indoliuitt,
p-Toluolsulfonat
2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-1H-indolizino/8\7-b7indol ,4,Og,,
1,9 x 10 Mol (KoNagarajan, Ch. Weissmann, H0 Schmid ^
und P. Karrer, HeIv. Chim. Acta, 46, 12-12. ("·96J)) wird
22 Stunden unter Stickstoff mit Acetonitril (15 m"1'', enthaltend
3,3-Äthylendioxybutyl-1-p«toluolsulfonat (5»3 g)»
1,85 x 10~2 Mol, am Rückfluß erhitzt und weitere 2,0 g
des Tosylats anschließend zugegeben und die äückflußbehandlung
insgesamt 2 1/2 Tage durchgeführt. Die Mischung
wird zu Xther gegeben und der ölige Feststoff kristallisiert
- 98 -109851/1929
beim Verreiben in siedendem Aceton rasch und liefert die
Titelverbindung (5,6 g), Pp.: 156-1570C Die analytische
Probe wird durch ümkristallisation zuerst aus Aceton und anschließend aus Aceton/Methylendichlorid, enthaltend eine
Spur von Pyridin, erhalten, Fp0: 156-1570C; NMR zeigt ein
3H Singlett bei 128 ppm/
| 27H, | (CH3 | O | O / |
» I |
H 6 | ,87 | N | 1 | 5,62 | S | 6, | 4 | |
| Analyse für C | C | 5s ι | H 6 | ,95 | N | 5,44 | S | 6, | 3 | ||||
| Berechnet $> : | C | 65, | 04 | s ρ | i e | 43 | |||||||
| Gefunden "h '· | 64, | 78 | |||||||||||
| B | e i | ||||||||||||
1,2,3,4,5,6,7,8-Octahydro-3-^"2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl7-azonino/5,4-b7indol
2,3,5,6,11,11b-Hexahydro-4-Z~2-(2-methyl-1,3-dioxolan-2-yl)-äthyl7-1H-indolizino^S,7-b7indoliumtosylat
(7,5 g;
1,5 x 10~2 Mol), hergestellt wie in Beispiel 42, wird als
feines Pulver in flüssiges Ammoniak (3,5 1), enthaltend
—2 i-Methoxy-2-propanol (1,75 mlj 1,75 x 10 Mol) zugegeben»
Heftiges Rühren genügt nicht, um eine vollständige Lösung zu bewirken und die Mischung wird dann portionsweise mit
einem Überschuß von Lithium (300 mg; 4,3 x 10~2 Mol) behandelt. Die anfängliche tiefblaue Farbe verblaßt nach
- 99 109851/1929
5 Minuten heftigen Rührens zu einem schwachen Blau. Die
-Chloroform-Extraktion *(dreimal) erfolgt nach vorsichtigem Verdünnen Bit Wasser. Die Chloroform-Extrakte werden mit
Salzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem öligen Rückstand abgestreift. Die vorstehende Reaktionsfolge wird an
einem weiteren 6,8 g-Ausgangstosylat wiederholt und die
vereinigten Rückstände (8,6 g) an 150 g Aluminiuraoxyd
(Woelm neutral, Grad III) Chromatographiert. Das Produkt
wird mit Benzol elulert, bis die Eluate eine im wesentlichen
negative Dragendorf-Heaktion geben. Verdampfen des Eluates
liefert die Titelverbindung (5,65 g. 60% Ausbeute), im
wesentlichen rein für eint* Verwendung in der nächsten Reaktion;
NMR-Maxima bei 1,3?
ι ;
0 0
(3H Singlett CH^—-C-
). 3.91 ppm (4H Singlett -0-CH2-CH2-O
analytische Probe (aus Methanol) Fp : "-30-1310C.
Analyse für C20H28N2O2 (328,44):
Berechnet # ί C 73,13 H 8,t?9 N 8,53
Gefunden % : C 7^,92 H 8,20 N 8,34
Beispiel 44 1,2,3,4,5, t ,7 ,a-Octahydro^-asonino/!?, 4-b7indol
Das Produkt aus Beispiel 43 (3,7 g ) wird in Methanol (60 ml)
mit einer Mischung von konzentrierter HCl (30 ml) und
Wasser (30 ml) über Nacht bei Raumteperatur behandelt.
■■'■·■ :- - 100 -
BAD OR101NAL 109851/1929
Die gerührte Lösung wird unter* einer Stickstoff-Atmoephäre
gehalten. Das Methanol wird unter vermindertem Druck entfernt, die wäeserigen Mutterlaugen mit £iswasser (100 ml)
verdünnt und mit Äther (zweimal) gewaschen. Die wässerige Lösung wird mit konzentriertem Ammoniumhydroxyd (120 ml)
stark alkalisch gemacht und mit Chloroform (dreimal) extrahiert. Die organischen Extrakte werden mit Salzlösung
gewaschen, getrocknet (Natriumsulfat) und abgestreift, und so das entsprechende Hydrolyseprodukt erhalten.
Das vorstehend hergestellte Hydrolysenprodukt in Methanol (150 ml) /Wasser (300 ml) wird unter Bückfluß mit Hydrazinsulfat
(12,5 g) wenige Minuten unter Rückfluß erhitzt, bis eine vollständige Lösung erfolgt ist- Methanol wird abdeetilliert,
bis eine Innentemperatur von 1000C erreicht
ist. Dann wird die Reaktionamischung weitere 3 Stunden unter Eückfluß erhitzt und über Nacht abkühlen gelassene Alkalischmachen
mit konzentriertem 'unmoniumhydroxyd und Chloroformextraktion
ergibt rohe gelbe ölige Kristalle (1,9 g)· Die Reinigung dieser Substanz erfolgt am besten durch rasche
Filtration ihrer ätherischen Lösung durch eine Säule von basischem Woelm-Aluminiumoxyd (12 g), (Grad I) und eine
weiter© Elution mit Äther (200 ml); man erhält das reine Titelprodukt als kristallinen Rücketand (2j3g)*
In ähnlicher Weise wird durch Wiederholung des vorerwähnten Verfahrens 1,2,3,4*6,7,12t12ta~Octahyärain<!ol©/2\3~a7ehin0-lizin
in 1,2,4,5„6,7118,9-Octahydro-3H~agecino^5S!4-b7iiaäol
umgewandelt« 4
- 101 -
109851/1929 · " ■ -
Claims (4)
1. Pharmazeutische Präparate dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem pharniafcologisch verträglichen Träger·
stoff eine Verbindung der allgemeinen Formel
oder eines ihrer ungiftigen Säure-Additionssalze mit
einer pharmakologisch verträglichen Säure enthalten,
worin R·3 eine niedrige Alkylgruppe bedeutet.
2. Pharwazeutische Präparate dadurch gekennzeichnet,
daß sie neben einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff die Verbindung 2.3.5.6.il.llb-Hexahydro-ll.llbdimethyl-lH-indolizino
fj3.7-b]indol oder eines ihrer, ungiftigen Säure-Additionssalze mit einer pharmakologiseh
verträglichen Säure enthalten.
3. Pharmazeutische Präparate dadurch gekennzeichnet, daß sie neben einem pharmazeutisch verträglichen Träger-
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stoff die Verbindung ll-Äthyl-2.3.5.6.11.llb-hexahydrollb-methyl-lH-indolizino
[8.7-bJ indol oder eines ihrer ungiftigen Säure-Addltionssalze mit einer pharmakologisch
verträglichen Säure enthalten.
Verfahren zur Herstellung einer Verbindung uer allgemeinen Formel
oder ihres Säure-Additionssalzes, worin Pr eine niedrige
Alkylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der vorstehenden allgemeinen Formel,
in der Fr Wasserstoff bedeutet, durch übliche Alkylierung
des N-Atoms der Indolyl-Gruppe wie z.B. durch Umsetzung
mit Natriumhydrid alkyliert und anschließend mit einem Alkylhalogenid zur Umsetzung bringt oder eine
Verbindung der allgemeinen Formel
109851/1929
beispielsweise mit einem Alkalialuminiumhydrid reduziert.
lj. Verbindung uer allgemeinen Formel
oder ihr Säure-Additionssalz, in der R eine niedrige
Alkylgruppe bedeutet.
b. Pharmazeutische Präparate dadurch gekennzeichnet,
daß sie neben einem pharmakologisch verträglichen Trägerstoff eine Verbindung der allgemeinen Formeln
IV oder XV
IV
XV
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8 m s
Ή FT R R
worin Y -CIi- oder CH2-CH2.; Z -CH- oder -CH -CH-;
R1 Wasserstoff oder Oxo; R2, R7., R , R9, R10 und R11
4 Wasserstoff oder Niedrigalkyl; R Wasserstoff, Niedrigalkyl
oder Phenyl unter der Voraussetzung bedeutet, daß, wenn Z R10 Rll
-CH - CH- 1st,
h r.
R nicht Wasserstoff bedeutet; RJ Niedrigalkyl, Niedriralkenyl,
Di(niedrig)alkylamino(niedriE)alkyl, Phen(niedrig)alkyl, Hiedrigalkoxycarbonyl oder Pyrrolidino
(niedrig) alkyl unter der Voraussetzung bedeutet, daß für die Formel XV R nicht Di(niedrig)alkylamino-(niedrig)alkyl
oder Pyrrolidino(niedrig)alkyl bedeutet; R Wasserstoff, Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Phen(niedrig)alkoxy,
Halogen, Niedrigalkanoyloxy, Phen(niedrig)
alkanoyloxy oder Hydroxy bedeutet; oder ein pharmazeutisch verträgliches, ungiftiges Säure-Additionssalz
hiervon enthalten.
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| US9085580B2 (en) | 2009-09-23 | 2015-07-21 | Medivation Technologies, Inc. | Pyrido[3,4-B]indoles and methods of use |
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