DE1445422A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyrrolo[1,2-a]-indolen - Google Patents

Description

Dr. F. ZwmMn - Dr. E Asmara* Dr. R. Ko*nigsb«rg»r FotentonwaH· MQndwn 2, BröwhauKiKifc· 4/M

A 7030*

1U5422

AMERICAN CYANAMID COMPANY Township of Wayne, W«w Jersey, U.S.A.

Verfahren zur Herstellung von fyrrolo^,2-a7-in£olen.

Öle Erfindung betrifft neue substituierte Pyrrolo^,2-a7-indule der allgemeinen Vornel:

worin R₁ Wasserstoff, eine Hydroxyl-, oder niedrig AUbhmqtI oxygruppe, R₂ eine Hydroxyl-, niedrig Alkoxy!-, niedrig yloxy- oder einkernige Aralkwgngrupp*, H. Wasserstoff oder eine niedrige Alkylgruppe, R^ Wasserstoff, eine Hydroxyl-, oder niedrige Alkanoyloxygyuppe'', TL· Wasserstoff, Halogen,

Formyl-, Cyano-, α-Hydroxy-niedrig-Alkyl-, Nitroso-, Halogen,

nr-einkernige Aryloxycarbonyloxy-niedrig-Alkyl- oder Isonitro-

C so-niedrig-Alkylgruppe bleuten und Λ ist ein zweiwertiger

C₂

Rest, dem eine der nachstehenden allgemeinen Formeln zukommt . bedeutet:

! 1

CH₂ C*0 C-NOH

CH₂

I 1 I

CHOH CHO-niedrig Alkanoyl C-NH-NH₂

CH₂ , CH₂ , CH₂

H 0

C-HSH-Aryl C-N-N-C-NH₂ C-O

CH₂ , CH₂ , H-C-HaI ogen

H-C-OH C-N

ι 1 V

H-Ö-niedrig Alkanoyloxy,H-C-OH , C-H

H-O-N.

-OH . L

Halogenid

H-

:-c-i?

j niedrig Alkyl
?^H2

H-C-N, H-C-OH C-O

I ⁵ ! I

CH₂ , H-C-Halogen , H-C-CN

! f I

C-O 0=0 H-C-OH

H-C-#-O-niedrig Alkyl, H-C-G-NH₂ , H-C-CN

- 2
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C-OH H-C-

[-C-ChHH₀ , H-C-C-I

I ² ι

C-N-(

I I I

H-C-OH H-C-OH H-C-N.

\ \ I ³

-C-O

NHNH₂ , H-C-OH

J-FOH C-N-O-niedrig Alkyl

Η-Ο-O-niedrig Alkanoyl, H-C-H , und

u-N-O-SOg-einkernig Aryl H-C-H

Die Ringstellungen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können folgendermaßen nummeriert werden: {

Die erfindungsgemäß hergestellten substituierten Pyrrolo^T,2-a7-Indole stellen brauchbare Mikrobizide dar und sind in vitro gegen eine Vielzahl von Mikroorganismen einschließlich grampositive und gram-negative Bakterien und Pilze wirksam. Typische Verbindungen gem'iß der Erfindung hemmen in vitro das Wachstum von derartigen Organismen, wie Mycobacterium smegmatis ATOC 607» Staphylococcus aureus ATCC 6548P, Streptococcus faecalis ATCG 8043, Bacillus subtilis ATCC 6633, Proteus vulgaris ATCC 9^^i Fusarium episphaeria F-105* Hormodendrum cladot

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H 144S422

poroides Z-516, iPriohophyton mentagropliytes E»11₉ Microsporum gypeewa Ε*·2Β₉ Memnoniella echinata Z-533 und Chaetomium globosum H-71.

Die neuen substituierten J^rrrolo/f_?2-a7indole der Erfindung siad waiter viertYolle Zwischenprodukt© fÜ3? 6i© Herstellung neuer Antibiotika·

Weiter betrifft die Erfindung auch die Herstellung von Verbindungen der allgemeines Formel

woria Sg eine ß-Garbo-aiedrig—Alko^-sieirig-Allsyl-, ß-Carboxy»ni©drig—Alkyl- uäer ß=-Garbßxaml<ä©°ai©ärdg-All^lgruppe₉ Un eis© CaAo-aiedrdg^Alk©^"«· odes? Öarb©xylg3?uppe, Η« @ine niedrig-Alkyl- ©der ein&effnig-Aralkylgnsppe uad Hq eine niedri ge Alkylgsupp®

Weiter- betrifft die Erfinfiisag aueii di© Herstellung "von 6-niedrig

V/eiter betrifft die Erfindung insbeeonäare die Hersteilung von 6₉7~disu'bstituiert@n I^rra?olo^^JF,2-a7indolendeE' allgemeinen Formel

90981571 100

worin K ein Wasserstoffatom oder die Gruppe CHO und Cj ^CQH» oder I>C-O-niedrig Alkanoyl und Cg ]>CH-Halogen, ^CH-Carbalkoxy, X/H-Carboxamido oder>CH-C==EN ist und worin R* Wasserstoff, eine niedrig Alkanoyl oxy-» niedrig Alkyl- oder einkernige Aralkylgruppe und Rg eine Alkylgruppe oder ein Wasserstoff atom bedeutet. Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel IA ist dadurch gekennzeichnet _t daß «an

1. eine 1-(S-substituiertes Äthyl)indol-2-carbonsäure oder ein Ester-, Amid- oder Nitrilderivat, welches in der Stellung die Gruppe R^O und in Stellung 6 des Zndolringes die Gruppe Rg trägt und worin der fi-Substituent eine Carboxyl-, eine Carboxylsäureester- oder -amid- oder eine Nitrilgruppe darstellt und worin der 1<-(fi-substituiertes Äthyl )indol-2-carbonsäureester (oder das Amid- oder Nitrilderivat) in situ durch Kondensation eines in Stellung 1 nicht substituierten Indol-2-carbonsäureesters (oder Amid- oder Nltrilderivats ) mit Acrylnitril oder eine« Acrylsäureester oder -amid hergestellt werden kann, cydisiert,

und.gegebenenfalls einen oder mehrere der folgenden Reaktionsachritt· anschlieBt:

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2, falls das Produkt von Stufe 1 der ß-Ketoester ist, Erhitzen mit Säure zu Deearbalkoxylierung und Bildung des entsprechenden 1-Ketopyrrolo^ff ,2~a7indols. .

3. Reduaierung des Produkts von Stufe 2 unter Bildung, des entsprechenden 1-Hydroxypyrirolo^»2-e7iBäol8.

4· Behandlung des Produkte von Stufe 3 »it eisern Alkanoylie~ rungs- oder Aroylierungsaiittel stur Bildung des entsprechenden 1-Alksiioyl- oder 1-Aroyl-pyrr@io^,2»§2i&dols und anscAließend Jonaylieruag aur Bildung des I-Alkaasyl oder i-Äroyl-^formylpyrrolo^T,2~a?indols.

5· Verseifung des Brodukts von Stmfs 4 unter Bildung des 1-Bjrdroxy-9-forayl-pyrrolo^ 12-Ä?iad©ls,

6· Oxydation des Produkte von Stuf® 5 unter Bildung des 1-KJeto-9-

7· Behandlung des Produkte von Stufe 2 sit einem sekundären Aain in Gegenwart eines sauren Katalysators sur Bildung des Stamina und Behandlung des Enamins mit eines IT-HalogenaBid sur Bildung des 1-Eeto-2«halogeB-pyrrol©^i_e2-a7iadols.

Sie Qyclisierung in Stufe 1 kann durch Erhitzen mit dta Anhydric niedrigen Älkgusiur® erfolgen und das Ansgan^naterial

- 6

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ist eine 1(ß-Carboxyäthyl):üidQl-2-carbonsätire trad das dukt 1st das entsprechende 1-Ketopyrrolo^ ,2-a7ißdol._r

Desgleichen kann die Cyclisierung in Stufe 1 durch einen basischen Kondensationskatalysator bewirkt werden und das Ausgangs-Material ist ein 1-(ß-sübstituiertes Äthyl)-indol-2-carbon8äureester (oder ein Amid- oder Nitrilderivat davon) in dem der ß-Substituent eine Carbonsäureester-, Amid- oder Nitrilgruppe ist.

Besonders bevorzugt ist bei Verwendung des 1-(ß-substituiertes £thyl)-indol-2-carbonsäureamid8 eine Amidogruppe mit einem tertiären Stickstoff.

Gemäß einer Ausführungsform der Erfindung wird das I*yrrolo- ^T,2-a7indolsystem durch Kondensation eines in Stellung 1 nicht substituierten 2~Carbalkoxyindols .(I) mit einem a,ß-unge~ sättigten Carbonyl- oder Nitrilderivat, wie z. B. einem Akrylsäurealkyleater» Akrylnitril oder Akrylamid in Gegenwart eines basischen Katalysators erhalten. Beispiele für diese Basen sind z. B. verschiedene Metallalkoxyde, Metallhydroxide und quaternäre Ammoniumhydroxyde, bevorzugt werden ^edooh Trimethylbenzylammoniumhydroxyd und Ealium-t-butylat. Wird diese Kondensation in Gegenwart von Wasser ausgeführt, so ist das Produkt gewöhnlich das 1-(ß-substituiertes Äthyl)-2-carbalkoxyindbl (II). Dieses Derivat kannndann in eine Dieckmann-Cyclieierung

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Indolsystem (III)» -Wlsd die.. Additidnsresktion in einem nicht wässrigen Lösungsmittel_s wie ss. B. Benzol ausgeführt, so wird der S^rrroloindol-ß-Ketoestere das -nitril oder -giaid gewöhnlich direkt la @isa@a Arbeitsgang gewonnen. .Der" ß-Ketoeeter deearb-

verfahren siam ©la 2

schließend alt ig©n äthan©liseh©n ren führt direkt nitrll ®ä©r H

(VI). Ein Alternativ- »2-a7indoXsjst@i!E "besteht darin« daß »um thjl)ladoX ('1Ia) mit heißsa Bs"sif°· von Eali^iaejaiaid "behandelt land anverdünnten Bas©, mm Bsispiel einer 556— Kalilauge w@itar behandelt. Dieses Verfah-1~Seto^x3Pölo^i,2«°§7indol (YI)- Das ß-Keto (111) ©rgibt .ls@i leduktion mit Mthiumpveehende B~%c!r©3£jiä@rivat (VII). Erhitzen

liefert das ß-

voa

MolM^uivalent Brom, liefert.

salpetriger Säure liefert (XLVI)₈

liefert

ö©r Verbinduag VI mit das: -SHEfitrosoderlvat

-. 8

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Zur Vorzugspreisen Herstellung eines 2-Bromderivates (ZIII) wird dae Keton (VI) zuerst in ein Enamin (XIV) umgewandelt, z. B. durch Erhitzen mit einem sekundären Amin wie Fyrrolidinin Gegenwart eines sauren Katalysators wie p-foluolsulfoneäure in bensolischer Lösung· Die Behandlung des Enamins (XIV) mit N-Bromacetamid liefert das 2-Bromketon (XIII)· Pas 2-Bromketon kann weitere Anwandlungen eingehen. So liefert s. B. die Behandlung mit Batriumacetat das 2-Aeetoxyketon (XVl) und die Reduktion mit lfatriumborhydrid liefert das Bromhydrin (VIII» XII). Bas Bromatom des Bromhydrlns läßt sich austauschen· So wird hei der Behandlung mit aatritaasid das 2-Asidch-1-hydroxyderiTat gebildet (XII-^XIIa).

Die Xetofunktion in Stellung 1 kann nach Wolf-Xiehner su einer Methylengruppe (VI-^XXVIII, IX-^XLV) und durch Behandlune mit einem Hetallhydrid, wie IFatrlumborhydrld oder Idthiumnor* hydrid« su einem Alkohol reduslert werden (z.B. III-^YII» IV-*VIII» IX-^X, XIII—^XII* VX~>»XXIX» XVI-*XVIa). Die Acylierung umm erhaltenen I-Bydroxypyrroloindols liefert den entsprechenden Ester (XXIX—*·ΧΧΧ), der sur Rückbildung des freien Alkohols wieder hydrolysiert werden kann. (XXX—^XXIX, XXVII—* XXVI). Die 1-Bydroxygruppe kann auch zur Ketofunktion oxydiert werden (XXVI—* XXV). Ein brauchbares Reagenz su diesem Zweck ist eine Lösung voe Chromoxyd in Fyridin.

909815/1100 . _BAD

HA 54 2 2

':■':■#■■

Das oben erwähnte Enarain (XIV) läßt sich in Gegenwart ein·» Katalysators wie Palladium, auf Kohle odor Platin ia einem Lösungsmittel wie Eesigsäureäthylester hydrieren und liefert dabei 1-Aainopyrroloindoltund mit einem iE^rrolidinenamin wird ein 1-^yrrolidinoderivat erhalten. Wena diese S^rierung sit Palladium als Katalysator und einem Derivat, welches in Stellung 7 Sie Banzyloasygrupp© enthält, durchgeführt wird« so er-MIt man das ^-Bydrexy-i-assiaoderimfc (XI?—-»-Χ?). Wird HLatln al® Katalysator wrwendet, se ©rf ©Igt bevorsiägt die der EtoaminfuEktigm, und mm ^.rfeält ümm ?· Bensylo^-i derivat (XI¥—»»If III). Die S^rroloinScile ait «i&er Aminogruppe Sm Stellung 1 kisne» in din fmters&tis·» Salse filerführt werden, z.B. Sns@h lehanSl^iig Ses 1 mit llethyldodid (Χ1Τ-*·ΧΙΧ_ν Χ?ΙΣΙ«-^ΪΙΙϊ). Wenn man das ternäre SaIs mit Fatriuma^iS erhits^_s "-set- erhält man" das 1-Äsiö©~ derivat (XXI).

Bas Ketopyrsoloind©! kann aueh in das ®mf sprechend« (XXXII₁ XVIb)₅ 0-Sulfonyl«(XII¥Ia) und 0-Hkyl- (XXXfIb)-OxIs , Bydra^oß ^ (XXII), und subetituiertes^drasos , wie z.B. ein Semioarba^on (XXXlTI) und H-Tosylhyd^ason (XSXIY) nach üblichen Yerfahren umgewandelt werden« Die foramgsweise Qacimierung der 9-Fomylgrupp© eines S-^orayX-i-ketop^i^slQindols (XXHT) .i««iter Bildung sines 9-Aldoxims (XXIUb) ist saglieh; eine Bis-O3cielesf slls mSglieh (-♦ XXXIXe). :

909815/1 100 BADj

Syrroloindole mit bestimmten Substituenten in Stellung 9 'lassen sich durch elektrophile Substitution, ζ» Β. durch Bromierung, Nitrosierung oder Foimylierung eines in Stellung unsubstltuierten I^rrrolo^⁵i,2-a7indols herstellen«(XVIII -—► XX, XXVIII —* XXIV, XXX-^XXVII). Die Bromierung und Hitrosierang wurde oben bereits: diskutiert* Das bevorzugte Formyllerungsverfahren besteht in der Behandlung des iyrroloindols mit Phosphoroxjchlorid und Dimethylformamid oder !Mlethylformanilid. Das erhaltene 9-Formylderivat kann in weitere Umwandlungen eingehen. So läßt sich die Fossnylgruppe mit Hatriumborhydrid zu einem neuen Bydroxymethylderivat (XXII) reduzieren, welches verestert werden kann oder in den gemischten Kohlensäureester umgewandelt werden kann, wie 2· B. bei Behandlung mit Hienylchiorfoxmiat unter Bildung des JPhenoxykohlensaureoxymethylderivats (XXIIIa). Die Behandlung des letzteren Derivats mit Ammoniak liefert das entsprechende Carbamat. Die 9-NitroBO- und 9-Bromderivate können ebenfalls weitere Umwandlungen eingehen. So liefert die Behandlung eines 9-Bromids mit Cuprocyanid in Dimethylformamid bei Rückflußtemperatur ein 9-Qyanoderivat (V-* IX). 9-Gyanoderivate können auch aus den 9-Foxmylderivaten durch Behandlung mit 0*N-Bie-trifluoracetylhydroxyiamin erhalten werden (XXIV-*XLV).

1-Keto~9-formylderivate (XXV) können durch vorzugsweise Oxydation der Bydroxylgruppe In Stellung 1 in i-Bydroxy-9-formylderivaten (XXVI) mit Chromoxyd in I^rridin hergestellt werden.

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Die Verwendung des in Stellung 5 und 6 geeignet substituier» ten Indol-2-carbalkoxyäerivats liefert das in Stellung 6 und 7 entsprechend substituierte Ityxroloindol. Das 7-Bydroxyderivat wird durch Hydrogenolyse der 7-Benzyloxygruppe (XIV-* XV) oder durch Behandlung eines 7~^Möthoxyderivats mit Aluminium· Chlorid in einem inerten Lösungsmittel vie Xylol bei Rückflußtemperatur (XXVIII·—*XXXV, VI-*XXXVII) erhalten. Die 7,8-ortho-Chinone (XXXVI, XXXVIII) werden erhalten, indem man geeignete 7-Bydroxyderivate (XXXV, XXXVII) mit Kaliumnitrosodisulfonat (Fremy's Salz) behandelt. Die Behandlung eines 7,8-ortho-Chinons (XLI) mit Essigsäureanhydrit in Gegenwart ▼on Bortrifluoridätherat liefert das 5,7»8-Trlacetoxyderivat (XLIV)i milde Hydrolyse desselben liefert das 5.7»8-Triol (XLIII), Oxydation desselben an der Luft ergibt das 7-Hydroxy-5,8-p-Ohinon (XLII). Die 7-Hydroxy-5»8-p-Chinone (XXXIX) «erden aus den oben erwähnten 7»8-ortho->Chinonen ebenfalls erhalten durch Behandlung mit verdünnter Säure oder Base, z. B. durch 1O-tägige Behandlung mit O,In-SaIzsäure bei Zimmertemperatur.

Die nachstehend angegebene Reihe von Gleichungen veranschaulicht die oben beechriebenen Umwandlungen. In diesen Formeln bedeutet R^ eine Alkyl- oder Aralkylgruppe, R₂ ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe, Rj eine Alkylgruppe und R₄ ebenfalle eine Alkylgruppe·

- 12 -909815/1100

AKK,

XXX

VIII

au χ - 13

909815/1 100

#45422

XXI

XIIa

XX

909816/1 10-0

INSPECTED

45-

ΧΪΙΙ I AcO'

AAV

C.

i—

XVIa

XVIl

HaBH

VI

XXIX

KOH

IXXX

au XXVII

CHO

RO

OH₂OH

XXII

CH2-O-C-O-0

XXXV

XXIIIa

90981 5/1100

yCHO

LJ

XXXIII XXIIIc

XXIIIb

HgNNHg

XXXI

NOTs XXXIV

H₂NOGH₅

XXXVIa XXXII

XXXVIb

909815/1100

xxxra

XXXVIIl

XLVI XLV

XXXIX

j Wolf-Klshner IX

XLII XLIII

XLIV

909815/1 100

AB

Durch die nachstehend angegebenen speziellen Beispiele wird di© Erfindung weiter erläutert. Diese Beispiele beschreiben die Herstellung folgender Verbindungen:

Beispiel 1t Dimethyl-^-nitroanisol
2: ^—

5 j

unter Verwendung von Kaliumäthylat.

5: ithyl^-benzyloxy-^-methyl-ä-nitrophenylpyruvat 6: 5-Methoxy-6-methyl-2-indolcarbonsäure ■ 7: 5-Methoxy-6-methyl-2-indolcarbonsäuremethylcster 8: 5-Benzyloxy-6-methyl-2-indolcarbonsäure ä thylester 9: 1-(ß-Cyanoäthyl)-5-methoxy-6-methyl-2-indol-

carbonsäuremethylester .

10: 2,3~Diliydro-7~nietho3q5r-6-iEethyl-1-oxo-lH-

pyrrolo/^,2-a7indol-2-carbonitril

11: 2,3-Dihydro-7-methoxy-6-methyl-1-oxo-1H-

pyrroloyf? _s 2-a7indol-2-carbonitril

12 s 2,3-Dihydro-7-inethoxy-6-methyl«='1 -oxo-lH-pyrrolo-

.^³i_t2-a7indol~2-Garbonsäuremethylester 13: Kondensation von S-Beneyloxy-^-indolcarbon-

säureäthyleBter mit Acrylsäureäthylester.

14; Methyl- und Äthylester von 7-Benzyloxy-2,3-

dihydro-6-methyl=1 -oxo-1 H-»pyrrol o^T, 2-a7indol-2-©arbonsäure 15 ί 2₉5-Dihydro-7-πιethoxy-6-lαethyl-1-oxo-1H-

pyrrolo^T_t2-a7indol

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Beispiel 16: 2,
pyrrolo^T, 2-a7indol

17 J 7~Benzyloxy-2 , 3-d ibydro-1 -«oxo-IH-pyrrolo-

18: 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-i-oxo-IH-pyirolo* ol
: 7-Benzyloxy-6-aefchyl-1-oxo-1H-pyrΓolo-

20:

21: 7-Benzyloxy-9-brom-2,3-dihydro-i-oxo-IH-pyrrolo^T,2-a7inäol

22: 2,3-Dihydro-7-metlioxy-6-inetliyl-1 -oxo-iflpyrrolo^T,2-g7indol-9-carbonitril

23^} 2,9-Diba?om-2,3-clihydro-7-methoxy-6-metbylrrolo^f_t2-a7iadol

i 7-Benzyloxy-2-brom-2 ,3-clihyäro-i-OXO-IH-pyrrolo^Tj2-§7inööl

25: 2,3-Dihyäro~7-methoxy-6-raetbyl-1H-pyrrolo-

26: 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo/⁵f,2-a7 indol

27: 2 ♦ 3-Dihydro-1-hydroxy-7-methoxy-6HBetliyl-⁾1H-¹,2-a7indol
28: 7-Benzyloxy-2,

- 19 ·

90981 5/1100

Beispiel 29: 2,3-Dihyaro-1-liydroxy^7-inethoxy-6-aethjrl»1H-pyrr οίο/⁵!, 2-a7indol*"2-carbonitril

30: 9-Brom-2,,3-dihydrO-1-liydr^xy-7-raethoxy-6-metbyl-1 H-pyrrolO/fT, 2-a7indol

31: 7-Benzyl oxy-9-brom<-2,3-dihydro-1 -hyd roxy-1 H-pyrrolo/T,2-§7indol

32: 9-Cyano-2,3-düiydpo-1-hydroxy-7-«etli03cy-6-meth.yl-1H-pyrrolo^T _t2-a7lndol

33* 2,9~Dibrom-2,3-diiiydro-1-hydpO3cy-7-iBethoxy-6-methyl-IH-pyrrolo^f,2-§7inäol

34: 7-Benzyloxy-2-bΓom-2,3-dihydro-1-hydΓOxy-1H-pyrrolo^T,2~§7indol

35: 1-Acetoxy-7-benzyloxy-2,3-äiiιyclro-1H-pyΓrolo-

36: 7-BeBZyIoXy-I-(N-pyrrolodino)-3H-pyrrolo-

37: 2,3-pyrrolo^f,2-a7indol

38! 7-Benzyloxy-2»3-dlb_Jydro-1-'(N-pyrrolidino)-iH-pyrrolo^,2-a7indol

39! 1-(2»3-Dihydro-7-hydroxy-iH-pyriOlo^^!T_t2-a7 indol-1-yl)-i-methy!pyrrolidiniumJodtd

40: '1-(7-Benzyloxy-2,3-diiaydro-1H-pyrrOlö-{Λ,2-§7indol-1-yl)-1-methylpyrrolidiniumjodid 41 j 1-A2ido-2_i3«dihydro-7-byöroxy-1H~pyrr©l©*

- 20 -

909 8 1 5/1 100

Beispiel 42s 7-Benayloxy--2,3^<-öiJiyäro-1-oxo--1H-Byrpolo-,2-a7indoloxim

j 2,3-Dihyd ro^-metlioxy-e-methyX-i-oxo-IH-,2-a7indolhydrazon

44: 2,3-Wkydro^-raetboxy-e-raefchyl'-i -OXO-IH-o^,2-a7indoleemicarbazon

45 ϊ 7-Benzyloxy-2, J-dll'yäio-'i-oxo^H ₍/t,2-a7indol-p-tolüolsulfonylhydra8Oa

46 ί i-Acetoxy^-^eazyloxy-^f onayl-2

47: 7~Benzyloxy-9-f on»yl-'2»3-diliydro~1-liydroxy-IH-pyrroIo/T _s 2-a7indol

48: 7-Bβnzyloxy-9-foπαyl-2,3-dil^ydΓO-1-oxo-1H» pyrrol o^,2-a

49;
1H~pyrrolofl,2-

50: 2₁3~Dihyd ro-9-py rr ol 0^¹T, 2-a7ind ol

51; 7- Beazyloxy-9-f ormyl-2,3-eibydro-IH-pyrrolo-

52: 2 s 3-Bihydro-9-hyd roxymethyl~7-bydroxy-6~ methyl«iH-pyrrolo/""1 _S2~a7i&d.ol

53: 2,3-Dihydro-9-hydroxymethyl-7-me"bhox3T-6-methyl-IH-pyrrolo^T,2-a7indol

54: 2»3~Difcydro-9-pkeno:^carbonyl oxy-7-methoxy 6-methyl-1H-pyrrolo^f,2-a7indol

- 21 -

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Beispiel 55: 2,3-Dihydro-9-f0rmyl-7~hydroxy-6Haetliyl--1H-pyrrolo/^ _? 2-a7.indol

56; 2 * 3-Dihyd r o-^-bydroxy-ö-methyl-i-oxo-i H-pyrrol o/^T, 2-g7indol

57: 9-SOrmyl-2,3-aihydro-7,8-dioxo-6-methyl-1H-pyrrolo/T,2~a7indol 58: 2_i3-Dihydro-6-methyl-1₉7»8-trioxo-1H-pyi^bs^>olO

59: 2,3-Dihydro-7~kydroxy*6-metbyl-1,5♦8-trioxolo^₉2-a7iadol 60/ 7*" Benzyl oxy-2,3-dihydro-1»oxo-1H-pytrolo-

/T,2-a

61 .ί 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-1 -hydroxy-IH-pyrrolo-

62: 7^Benzyloxy-2_$3'-dihydro-hydroxy-1H-pyrrolo-„2-a7indol"2-carbonsäurehydrazid

63: 9-Bröm-2,3-dihydro-7-metlioxy-6-methyl-1H-pyrrolo^t,2~a7indol 64-: 2i3-Dil^-da?o-7-niethoxy-6-methyl-1H-pyrrolo-

65: 2_?3 ft82-a7indol~9~carbonibril

66: 2-_>3-Dihydro-7 oxo-1 Η-pyrrol o/⁵! _s2-a7iadol

67: 2"=A pyrroloft,2-a7indöl

-

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Qi)

Beispiel: 68: 7-Benzyloxy-2,2-difcydro-1»2-dihydroxy-1H-pyriiolo^T, 2-a7iadol

69: 2,5-Dihydro-9-£ onDyl-ö-methyl-? ,7 » 8-triacetoxy-IH-pyrrolo^f, 2-a7indol

70: 2,3-BiJiydro-9-fO3rayl~6-methyl-5,7»8-trihydroxy-1H-pyrrol o^T, 2-a7indol und 2,3-Diliydro-9-^;>f ormyl -7-hydrO3qjr-6-methyl-5, e-dioxo-IH-pyrrolo^, 2-a?indal

71ϊ 7~Benayloxy-2-cyano-2,3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo^T,2-§7indol

72: 7~Ben2syl oxy-2-cyano-2,3-dihydro-1 -hya roxy-1 H-pyrr öl 0/⁵T, 2-a?iad öl

73 j 7~ßenzyloxy-2,3-dihydro-9-isotiitrosomethyl-1-0X0-1Η-pyrrolo/f ₁2-a7indol

7M- i 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-9-isonitrosometiayI~1-oximino~1 Η-pyrrol 0^⁵T ₁2-»a7indQl

75: 2-Acetoxy~7-beiiayloxy-2,3»dihydro-'1H-pyrrolo-/Λ,2-a7indol-1-oxim

76: 7~Bensyloxy-2_t3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo- ^T, 2-a7ind 0I-I -oxim-p~^Jcoluolsulf onat

77: 7-Benzyloxy-2 * 3-dihya ro-IH-pyrrolo^»2-a7-indol-1-methyloxlra

78: 2-=Garboxy-1- (ß-carboxyä1;hyl)-5»raethoxy-6-methylindol

79: 2~Carbomethoxy-5~
indolpropionsäureiaetjhylestör

80: 2«Carl3O3£y=1- (ß-carboxy ätbyl) -5-methylindol

-23

0 9 8 15/1100

Beispiel 81s

82: 5-Benayloxy-1-(ß-c«fcätho^äthyl)-6-»ethyl-2-indolcarbonsäureä'thylester

83 s 7~Benayloxy-2,3-dihydra-6-methyl«-1 -oxo-IH-pyrrolo^,2-a7indol-2-carT>oneäureäthylester

84- χ 2-Azido-7-bensylO3Qjr-2,3-d ihydro-hydroagr-IH-, 2-a7iadoI

85 J 1,2~Diacetoxy-7-benayloxy-2,3-dihydro-IH-, 2-a7indoi

Beispiel 1 .

Eine gut gerührte Suspension von 16,7 g (0,1 Mol) 2,5-Dimethyl-4~nitrophenol (R.L. Datta und P.S. Varma, J. Am. Chem. Soc., fÜ.> 20*2 (1919)) in 50 ml Wasser wird bei 40 bis 45° abwechselnd und portionsweise mit einer Lösung von 7,0 g Hatriumhydroxyd in 18 ml Wasser und mit 12 ml Methylsulfat behandelt* Nach. 2 Stunden wird die Mischung filtriert und der Feststoff aus verdünntem Methanol umkristallisiert, wobei man 14,5 g (80%) Nadeln vom F· 90-92° erhält.

Beispiel.2

16,7 6 (0,1 Mol) 2,5-Dimethyl-4-nitrophenol werden zu einer

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■ I IW I b «_

Suspension von 6,Og Natriuiasiethylat In 75 al ««eeerfrdles

t-Butanol unter Rühren zugesetzt* Bann werden 12,7 g Benzylchlorld, gefolgt von 50 ml t-Butanol der Mischung züge- -setzt. Nachdem die Mischung 2 Stunden zum Rückfluß erhitzt wurde, enthält sie orangefarbene Feststoffe und zeigt einen pH-Wert von 9* Nun werden weitere 12,7 g Benaylchlorid und anschließend 90 ml Methanol zugesetzt, wobei ein großer Teil der Feststoffe in Lösung geht. Nach weiteren.4 Stunden Erhitzen zum Rückfluß ist der pH-Wert gleich 6,und 3,0 g Natriummethylat v/erden zugesetzt, und die Mischung wird über Nacht unter Rühren zum Rückfluß erhitzt» Danach ist der pH-Wert 4 bis 6, und es werden erneut 3,0 g Natriummethylat zugesetzt. Nach weiterem 3-stündigem Erhitzen zum Rückfluß wird die Mischung abgekühlt, wobei man lange gelbe Nadeln erhält, die mit 10%-iger Natronlauge gewaschen werden, bis das Filtrat klar ist. Das Alkoholfiltrat wird aufbewahrt. Eine Lösung der Feststoffe in Äther wird mit 100 al 10%-iger Natronlauge gewaschen, getrocknet und im Vakuum bei einer Badtemperatur von 30 bis 40° eingedampft, wobei man 14,5 g eines festen Rückstands erhalt*

Das Alkoholfiltrat (oben) wird im Vakuum konzentriert, wobei man eine Mischung von Ol und Feststoff erhält, die in Äther aufgenommen wird. Die Ätherlösung wird 14 mal mit j» 100 ml 10%-iger Natronlauge extrahiert, bis die wässrige Schicht

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farblos isfc·. Die JLtherschicht wird, dann getrocknet und im konzentriert bis zu einem dunkelbraunen öl, welches Feststoff enthält. Fach dem Kühlen wird der feste Stoff abfiltriert und mit Hexan gewaschen, wobei man 5*5 e eines hellorangefarbenen festen Stoffes erhält. Bei einer Behandlung des Filtrate mit Hexan wird kein weiterer fester Stoff erhalten. Der feste Stoff läßt sich aus 550 ml siedendem Hexan mit Aktivkohle Umkristallisieren, und man erhalt 18,3 g eines hellgelben festen Stoffes (92,19$) vom F-86 - 87°-

Beispiel 3

Durch Umsetzung von 9,80 g (0,25 β Atom) Kalium mit 200 ml t-Butanol stellt man Ealium-t-butylat her. Der überschüssige Alkohol wird abdestilliert. Dann werden 100 ml Benzol zugesetzt und in der gleichen Weise zweimal entfernt. Die Base wird mit 200 ml Benzol aufgeschlämmt und unter mechanischem Rühren werden dann 42,80 g Oxalsäu^eäthylester zugegeben. Eine Lösung von 45,25 g (0,25 Mol) 2,5-Dimethyl-4-nitroanisol (Beispiel 1) in 600 ml Benzol wird destilliert, bis der Siedepunkt 80° beträgt$ die verbleibende Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt und zu der gerührten Reaktionslösung gegeben« Innerhalb von Minuten scheidet sich ein tiefroter fester Stoff aus. Die Mischung wird dann 24 Stunden unter aech&niechen Rühren sum Rückfluß erhitzt und dann

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weitere 63 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Sann wird die Mischung filtriert und der Rückstand mit Äther gewaschen und an der Luft getrocknet· Das Pulver wird in etwa 1 Liter Wasser gelöst, mit etwa 40 g Natriumbicarbonat behandelt und 30 Minuten am Dampfbad erhitzt· Beim Ansäuern der Lösung mit Salzsäure erhält man 4-5,6 g (72 %) von Kristallen vom F » 106 - 108°.

Beispiel 4

6,25 ml Äthanol werden zu einer mechanisch gerührten Aufschlämmung von 2,15 g (O,055 g Atome) Kalium in Benzol gegeben. Nachdem alles Kalium reagiert hat, werden die Lösungsmittel abdestilliert, 50 ml Benzol werden zugesetzt und in der gleichen Weise wieder entfernt. Der gekühlte Rückstand wird in 100 ml Äther atifgeschlämmt und mit 7»3 g (0,05 VoI , 6,75 ffll ) Oxalsäureäthylester behandelt. Der erhaltenen Lösung werden 9»O5 g (0,05 Mol) 2,5-Dimethyl-4-nitroanieol (Beispiel 1) in I50 ml Äther zugesetzte Sofort scheidet sich ein fester roter Stoff ab. Die Mischung wird 18 Stunden bei Zimmertemperatur und weitere 4 Stunden bei Rückflußtemperatur mechanisch geriihrt. Dann wird die Mischung filtriert und der feste Stoff mit Äther -gewaschen. Der Rückstand wird in Wasser gelöst und die Lösung 30 Minuten am Dampfbad erhitzt. Dann wird die Losung abgekühlt und mit Äther extrahiert. Die wässrige Lösung wird mit Salzsäure angesäuert und filtriert, wobei man 6,123 6 (49 %) von

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Kristallen vom F - 167 - 170° erhält.

Aus den Ätherextrakten werden 3*11 g (34 %) dee Ausgangsmaterials zurückgewonnen.

Beispiel 5

32,64 g (0,225 Mol) frisch destillierter OxaleSureäthylester wird langsam einer feinen Suspension von 25t26 S (0,233 Mol) frisch hergestelltem Kalium-t-butylat in 150 ml trockenem Benzol zugesetzt, wobei man eine gelbe Lösung erhält, die beim Erwärmen völlig klar wird. Dieser Mischung wird eine Lösung von 28,7i £ (0,1116 Mol) 4-Beneylojqr-2_t5-dimethylnitrobenzol (Beispiel 2) in 150 ml Bensöl rasch zugegeben, und sofort bildet sich ein tiefroter Niederschlag. Die Mischung wird 2 1/2 Stunden unter Rühren «um Rückfluß erhitzt, anschließend gekühlt, filtriert und trocken gepreßt. Das Benzolfiltrat wird aufbewahrt* Der feste Stoff wird mehrfach mit wasserfreiem Äther gewaschen, bis das Filtrat farblos ist, wobei man ein helles, scharlachrotes Pulver erhält. Das Kaliumsalz wird in 150 ml Eisessig gelöst , und beim Abkühlen erhält .man einen schwachgelben festen Stoff aus der Lösung, der mit Wasser gewaschen wird, bis der pH-Wert des Filtrats 6*7 beträgt. Nach einstündigem Trocknen im Vakuum bei 50 bis 60° erhält man 0,89 g (75%) des hellgelben Esters vom E · 88- 90*. Durch Umkri-

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ORIGINAL INSPECTED

6Cl

stallisieren aus 40 % Benaol— 60 % Hexan (Aktivkohle) erhält man einen nahezu farblosen festen Stoff vom P » 90 92°.

Beispiel 6

Eine Lösung von 42,0 g (0,166 Mol) 5-Möthoxy-4-methyl-2-nitropheny!brenztraubensäure (Beispiel 3) in 230 ml 17%-igem Ammoniak und 115 ml Wasser wird mit einer heißen Lösung behandelt, die 300 g Ferrosulfatheptahydrat in 340 ml Wasser gelöst enthält. Die Mischung wird eine Stunde bei Dampfbadtemperatur mechanisch gerührt und dann auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und filtriert.

Der Rückstand wird mit verdünntem Ammoniak gewaschen, bis eine Probe beim Ansäuern nur noch milchig erscheint. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten werden mit Salzsäure angesäuert und der sich abscheidende feste Stoff wird abfiltriert, Der feuchte Feststoff wird aus verdünnter Essigsäure urakristalliuiert, wobei man 19?0 g (56 % Ausbeute) eines hellbraunen festen Stoffes vom F a 240 - 242° (Gasentwicklung) erhält.

Beispiel 7

Eine Lösung von 38,7 g (0,188 Mol) 5~Methoxy-6-methyl-2-

~ 29 - ■

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BAD OFüG»NAt

indolcarbonsäure (Beispiel 6) in 1000 ml methanollsoher -Salzsäure- wird 3 Stunden auf Hückflußtemperatur erhitzt* Dann wird das Lösungsmittel bei verringertem Druck abgezogen, und der Rückstand wird in etwa 1 Liter Äther gelöst. Diese Lösung wird mit Aktivkohle behandelt, die Mischung filtriert und das FiItrat zur Trockne gebracht. Durch Ifeikrlstallisation des Rückstands aus verdünntem Methanol erhält man in zwei Anteilen 33,6 g weiße !fädeln vom 3? » 149 150°. .

Beispiel 8

5>0 g (0_t024 Mol) hellgelber 5~Benzyioxy-4-methyl-2-nitro~ paenylbrenstraubensäureäthylester (Beispiel 5) vom F · 88 90° werden in 60 ml siedendem Eisessig gelöst, wobei eine helle, gelbbraune Lösung erhalten wird» Innerhalb von 5 Minuten werden dann langsam 20 g Ziakstaub zugegeben, wobei die Mischung dunkelbraun wird. Nach.5-minütigem Sieden hellt sich die Farbe zu einem Rotbraun auf, worauf die Mischung weitere 10 Minuten gekocht und dann noch heiß filtriert wird. Durch vorsichtiges Verdünnen des Filtrats mit einem gleiches Volumen Wasser erhält man 1„98 g (*6 %) eines hellgelb bernsteinfarbenen kristallinen Feststoffs vom W * 110 bis 138°. BiArch v/eitere Verdünnung der Mutterlauge wird susätjslic.lies Produkt erhalten.

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Der rohe feste Stoff wird in wasserfreiem Äther gelöst und vom Ungelösten abfiltriert. Die Itherlosung wird auf einer 30 mm-Säule, die mit Merck reagent grade Aluminiumoxyd gefüllt, ist, chromatographiert * Der eluierte Xther wird verdampfti und man erhält einen gelbweißen festen Stoff, der beim Kristallisieren aus Aceton-Skellysolve B blaßgelbe Nadeln vom F * 143 - 144° liefert.

Beispiel 9

Eine Lösung von 0,860 g (3,92mMol) 5-Methoxy-6-methyl-2-indolcarbonsäuremethylester (Beispiel 7) und 0,212 g (4,0 mMol) Acrylnitril in 15 ml Dioxan, die 0,5 ml 35#-iges wässriges Benzyltrimethylammoniumhydroxyd enthält, wird 30 Minuten unter magnetischem Rühren auf 50° erhitzt· Dann läßt man die Lösung 16 Stunden bei Zimmertemperatur stehen, verdünnt.mit essigsäurehaltigem Wasser und extrahiert mit Chloroform. Der Extrakt wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Die Kristallisation des gummiartigen Rückstandes aus Methanol ergibt 0,500 g (48 %) weiße Kristalle vom F= 99-101*. Durch zweimaliges Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhält man weiße Stäbchen

vom F « 119 bis 121°. \ ^CH3°^H 301 mu (6-22,100)}

\/\max.
K$^T ij.,45; 5.86i 6,57; 7,95; 8,20;

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ZI

Beispiel 10

Aus 0,223 g (5,7 mg Atome) Kalium und 25 ml t-Butanol ,, wird in üblicher Weise Kalium-t-Butylat hergestellt. Eine mechanisch gerührte Suspension der Base in 25 ffll Benzol wird mit einer Lösung von 1,550 g (5»7 mMol) von 1 - (ß-Cyanbäthyl) -5-me thoxy-e-methyl-^-indolcarbonsäüremethylester (Beispiel 9) in 50 ml Benzol behandelt. Die erhaltene Mischung wird 24- Stunden bei Rückflußtemperatur und dann 16 Stünden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird die Mischung mit gestoßenem Eis versetzt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Nachdem sich die Reaktionsmischung zwischen Methylenchlorid und weiterem Wasser verteilt hat, wird die organische Schicht über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus Methanol umkristallisiert und ergibt 0,917 g (67 #) von Kristallen vom F ·» 215-219°. Durch mehrfache ümkristallisation aus Methanol erhält man Nadeln vom P « 219 * 221^βϊ

. 21,800); \5?E 4,44; 5*75; 6,'5O;

Beispiel 11 . " -

Einer Suspension von Kalium-t-butylat, die aus 0,880 g (22,5 mg Atome) Kalium und 50 ml t-Butanol in 50 ml Benzol hergestellt wurde, wird unter mechanischem Rühren eine

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U45A22

Lösung von 4,925 ε (325aMole ) 5-Methoxjr-6-aethyl~2-indol· carbonsäuremethylester (Beispiel ?) in 150 ml Benaol zugesetzt^ und anschließend v/erden 1,190 g (22,5 mMol, 1,47 »1) Acrylnitril zugesetzt. Sie erhaltene Mischung wird 6 Stunden bei Büclcflußtemperatur erhitzt, mit 5%-iger Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Hie vereinigten organischen Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird zv/eimal aus Methanol umkristallisiert und ergibt 1,55 g (25 %) an Kristallen vom F - 215 - 218°.

Beispiel 12

Eine mechanisch gerührte Suspension von Kalium-t-butylat * (hergestellt aus 0,591 g, (10 mg Atome) Kalium und 25 »1 t-Butanol) in 25 ml Benzol wird mit einer Lösung von 2,190 g (10 mMole) 5-Methoxy~6-methyl-2-indol-carbonsäuremethylester (Beispiel 7) in 50 ml Benzol, gefolgt von 0,860 g (10 mMole, 0,89 ml) Methylacrylat behandelt. Diese Mischung wird 2 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt und dann 65 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung v/ird mit Wasser verdünnt, mit Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Bückstand wird mit Methanol durchgerieben und filtriert, wobei man 1,725 g (65 #) nahezu weißer Kristelle

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vom F «175 - 179° erhält. Durch aweimaligee Umkristalli sieren aus Aceton-Petroläther (Kp. 60 - 70°) erhält man Nadeln vom F » 180 - 182°; ^ ^CH3^0H 336 a)i (£- 21,800); ί 6_f52j 8 ^

Beispiel 13

Eine mechanisch gerührte Mischung vom 100 g (0,3*2 Mol) . 5-Benzyloxy-2-indolcar'bonsäureäthylester, 38 »3 g. (0,3*2 Mol) Kalium-t-butylat und 29*5 β (Pi3*2 Mol, 30,6 ral) Methylacrylat in 2300 ml Benzol wird * Tage bei Rückflußtemperatur erhitzt. Die gekühlte Mischung wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert, wobei alle Feststoffe in Lösung gehen. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid extrahiert und die getrockneten vereinigten organischen Schichten v/erden konzentriert. Sobald sich so viele feste Stoffe abgeschieden haben, daß die Lösung stößt, werden sie abfiltriert, und das FiItrat wird weiter konzentriert« Auf diese Weise erhält man folgende sechs Fraktionen:

(a) 3997 g 7~Benzylo3cy~2_i3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo/^!F_$2-a7-indol-2-carbonsäureäthylester vom F « 160 - 16*°;

(b) 15,4 g 7~Benzyloxy-2, J-dihydro-i-oxo-IH-pyrrolo^^-a?- indol~2-carbonsäuremethylester vom F « 142 - 1*5°»

(c) 2„0 g Methjrlester vow F » 142 - 145°j

7s5 g des eingesetzten Indolesters vom F »160 - 162°§

9098 15/11 0 0

(β) 3,4 6 Methylester vom F · 142 - 145°, und CO 5»5 B eingesetzter Indoleater. Diese Mengen stellen -eine 35%-ige Ausbeute an Äthylester, eine 18#-ige Ausbeu te an Methylester und eine 13#-ige Rückgewinnung von eingesetztem Indolester dar·

Der Äthylester wird dreimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei man weiße Blättchen vom F 15I - 153° erhältι

CH_xOH

tmax

>^H 356 mu (£. 26,500); \£g 5,71; 5,84? 6,15i 6,50; 8,35 μ.

Eine Probe des Methylesters wird zweimal aus Methanol umkristallisiert, wobei man durchscheinende Blättchen vom

ν ΟΗ,ΟΗ
F _m 140 - 142° erhält; \_ma£ 325 mu ( £ - 22,800);

X^|x^H 356 mu (6-26,400); \^ 5,69; 5,84; 6,14; 6,48; 8,30 - 8,35 μ;

Beispiel 14

Eine Mischung von Methyl- und Äthylester wird durch Unset zung von frisch hergestelltem Kalium-t-butylat, 5-Benzyloxy-6-methyl-2-indolearbonsäureäthylester und Methacrylat in trockenem Benzol nach, dem in Beispiel 12 für die analoge 7-Metho3Qr-Verbindung beschriebenen Verfahren herge-

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stellt. Die Reaktionsrcieehung wire! 3 1/2 bis 4· 9?age zum Bückfluß erhitzt und dann angesäuert and mit Methylen-Chlorid extrahiert. Hech dem Trocknen wird die organische Schicht im Vakuum bis zu einer festen Masse konzentriert, die beim Durchreiben mit Methanol weiße Nadeln vom

- · V ΟΗ,ΟΗ

ρ _m 149 - 153° (Methanol) ergibt? Aiiax ⁵⁵⁵

XmSc ^{5t72i 5ί86}ϊ ^e»35j»;'

Der Enöl-Test mit Perrichlorid ist positiv.

BeisDiel 15

Eine Mischung wn 3 »00 g (11 m-Mol) 2,

ester (Beispiel 12)* 120 si Methanol and 30 ml Salzsäure wird eine Stund®, bei Rückfl^ßteaperatur erhitzt Während dieser Zeit löst sicfe das· Feststoff und di# erhalten© .grüne Lösung.wird ia viel Wasser-gegossen.und mit .Methyleachloriä. extrahiert. Di© Extrakte werden alt Natriumbi©erbon.atlö'suag gewaschen», üb ar Magnesiumsulfat getrocknet uad zur Troska© gebracht-* £Mir Büekstand wird mit 50 ml Ither aufgeschl-Siasa^ und filtriert, wobei man 1,^62-g 'elnde lohfartese^ Feststoff es vom.'? «20^—208° erhält. Der Stoff wis?d aus Aceton»Petroläther (Kp. 60 7O^ffi) umkrietalli»i«r«", ..wobei man.1,000 g (42 %) g©lb® Kristalle vom? -*> 211 -213® erhalt. Bur oh_ weiteres

■-ttfSiS/1

3?

maligeo Umkristallisieren aus Aceton erhält mjen gelbe

Kristalle vom I? « 215 ~ 215°; \ ^CH3°^H 331 mu

XKBr ' ^aax uax 5·»£2» 6,49; 8,21; 8,40 μ .

Beispiel 16

Eine Lösung von 37t7 G (0,138 Mol) 2,3~Dihydro-7-metboxy-6-m.ethyl-i -oxo-IH-pyrrol o£t, 2-a7indol~2-carbonsäuremethylester (Baispiel 12) in 800 ml 95#-iger Essigsäure wird etwa 18 Stunden bei Eückflußtemperatur erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt und filtriert, wobei man 23»2 g Kristalle vom F « 216 - 218° erhält. Das Filtrat wird mit viel Wasser verdünnt und der feste Niederschlag wird aus Methylenchlorid-Petroläther (Kp, 30 - 60*) umkristallisiert, wobei man 2,4 g (86% GeEamtausbeute) Kristalle vom F » 210 - 215* erhält.

Beispiel 17

Eine Mischung von 0,500 g (1,5 m-Mole) 7-Benzyloxy-2,3-dihydro~1-oxo-1H-pyrrolo^^:T,2-a7indol-2-'Carbonsäuremethylester (Beispiel 13), 40 ml Methanol und 10 ml 37^-ige Salzsäure wird 1 Stunde zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt wird mit Mei-hylenchlorid isoliert und aus Aceton-Petroläther (Kp. 60 - 70°) umkristallisiert, wobei man 155

- 57 -

909815/110δ

(38 %) Kristalle vom F - 181,0 - 185,5* trhält. Dreimaliges Umkristallisieren aus dem gleichen Lösungsmittel- paar gibt gelbe Blättchen vom F ■ 183 - 18*·;

XCH_xOH , \ KBr

max ³²⁰Ψ (^- 20,500)i /^_8x 5,84j 5,90*

(gespaltenes Carbonyl), 6,15} 6,48 jx. Beispiel 18

Eine Lösung von 45,2 g (0„13 Mol) 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo^,2-a7indol-2-carbonsäureäthylester (Beispiel 13) und 20,8 g (0,062 Mol) 7-Beneyloxy-2,3» dihydro-1-oxo-IH-pyrrolOj/^, 2-a7indol-2-ca:rbonsäuremethylester in 1600 ml 959^-iger Essigsäure wird 16 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitzt· Isolierung des Produkte wie beim Methoxymethylketon (Beispiel 16) beschrieben, ergibt; 45,0 g (85%-iger Ausbeute) durchscheinende Blättchen ve» F - 186 - 188·.

Beispiel 19

Die oben beschriebene Mischung von Äthyl- und Methyl carbonaSureestern (Beispiel 14) wird 18 Stunden in iger Essigsäure zum Rückfluß erhitzt. Beim Abkühlen Verdünnen der dunkelbraunen Lösung mit Wasser erhält in 70^-lger Ausbeute einan lohferbenen Feststoff voa

F - 197 - 199,5« (Zers.); A_nJc 531 mu; \ ™ 5,87; 8,36Ji.

Beispiel 20

Eine Mischung von 0,855 g (3*97 m-Mole) 2,3-Dihydro-7-methoxy-e-methyl-i-oxo-1 H-pyrrolo^T,2-a7indol (Beispiel 15» 16) und 100 ml Essigsäure wird bis zur Lösung auf dem Dampfbad erhitzt· Dann wird die !Losung auf Zimmertemperatur abgekühlt, und 2 Tropfen 48%-iger Bromwasserstoffsäure Werden zugegeben. Dieser Lösung werden unter magnetischem Rühren 5»4· ml einer 0,735 mrLösung von Brom in Essigsäure zugesetzt . Die erhaltene Losung ergibt sofort darauf eine negative Jod-Stärkereaktion. Die Lösung wird abgekühlt und langsam mit Wasser verdünnt, bis sich Nadeln abscheiden* Durch Filtration erhält man 0,753 g (64%) von lohfarbenen Nadeln, die für die Weiterverarbeitung ausreichend rein sind. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther (Kp. 60 - 70·) erhält man elfenbeinfarbene Nadeln vom F » 290°, die aber bei 125^e dunkel werden; \™f^E 331 mu; \™ζ 5£0; 6,50 y.

Beispiel 21

Eine magnetisch gerührte Lösung von 1,003 g (3*61 m-Mole)

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BAD ORIGINAL

H45422

7«Ben2yloxy~2_l3-dihydro-1»oxo-1H~pyrrolo^ⁱr_s2-a7indol (Belspiel 17) in 200 ml Essigsäure wird mit 5»1 ml 0,71 n» Brom in Essigsäure versetzt. Innerhalb 1 Minute verläuft die Jod-Stiirkereaktion negativ. Dann wird langsam mit 250 ml V/asser verdünnt und gekühlt. Der feste Stoff wird abfiltriert und aus Aceton-Petroläther (Kp. 60 -70°) umkristallisiert,: wobei man 0,733 g (57&-ige Ausbeute) an Nadeln vom F « 122 - 124*

ν ΟΗ,ΟΗ (Zersetzung nach Dunkeln ab 100°) erhält; X__2 320 muj

λ Sx ⁵'⁸5ϊ 6,16-, 6,46 ;ι.

Beispiel 22

Eine magnetisch gerührte Mischung von 294 mg (1,0 ra-Mol) 9-Brom-2»3-dil^dro-7-»ethoxy-6-methyl--1 -oxo-IH-pyrrolo^J »2-a7-indol (Beispiel 20) und 215 rag (1,2 mMol) von Cuprocyanid in 15 ml Dimethylfonnamid wird 4 Stunden bei Rückflußtemperatur erhitst. Die heiße Mischung v/ird in eine Lösung von 4,0 g Perrichlorid in 7 ml Wasser und 1 ml konzentrierter Salzsäure gegossen. Die erhaltene Mischung wird 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt und dann in Wasser gegossen. Die Mischung wird dreimal mit Benzol extrahiert und die vereinigten organischen Schichten werden mit 18%-iger Salzsäure und dann mit 10%-iger Natronlauge gewaschen. Die organische Lösung wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus Aceton-Petroläther (Kp. 60 - 70°) kristallisiert, wobei man 30 mg gelbe Nadeln vom F = 226 -

- 40

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228· (»ere.) erhält·, \^Γ 335 *μ; χ™ 4,50; 5,85; 6,12; 6,50 u.

Beispiel 2fr

Ein· Lösung von 0,500 g (2,33 mMol) 2,3-Dihydro-7~iaethoxy~6-methyl-1-oxo-1H-pyrrolo^T,2-a7lndol (Beispiele 15» 16) in 50 ml Essigsäure, die 2 !Tropfen 48%-ige Bromwasserstoff säure enthält, wird unter magnetischem Rühren mit 6,45 ml einer 0,726 m Lösung von Brom in Essigsäure versetzt. Nach 5 Minuten ergibt die Reaktionslösung eine negative Jod-Stärkeroaktion. Bei Verdünnen mit Wasser erhält man 0,601 g (69%) eines orangefarbenen Feststoffs vom F« 270°. Bei einmaligem Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther (Kp. 60 - 70°) erhält man eine Substanz von

XCH, OH \ !„,, mi 544 mu; \^. ₅,8_5ί 6,₅0u.

Beispiel 24

Zu einer magnetisch gerührten Suspension von 0,330 g (1,0 mMol) 7-Benzyloxy-1-(N-pyrrolidino)-3H-pyrrolo^⁵T,2-g7-indol (Beispiel 36) in 15 al peroxydfreiem Dioxan werden 0,156 g (1,0 mMol) N~Bromacetaraid zugesetzt. Die Mischung wird dunkel und die gesamten Feststoffe lösen sich sofort auf. Nach wenigen Minuten gibt die Lösung eine negative Jod-Stärkereaktion. Dann v/ird solange Wasser zugesetzt,

- 41 -

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welches einige Tropfen 48^-ige Bromwasserstoffßäure enthält, bis ein Niederschlag auftritt. Die Miechung wird mit Methylenchlorid extrahiert, und die getrocknete organische lösung, wird zur Trockne gebracht» Durch Umkristallisation des BUcIk Standes aus Aceton-Petroläther (Kp. 60 - 70°) und anschließend aus viel Methanol erhält man 0,120 g (34 % Auebeute) von Kristallen vom P - 18? - 188* (zöj?s.) j \ ^0H5^0H ._.

S ⁵⁸°·» ⁶»^{08ί 6}

Beispiel 2^

Eine Mischung von 1,67 g (7i75 mMol) 2₅5-Dihydro-7-iaethO3y<-6-methyl-i-oxo-iH-pyrrolo^T^-a/indol (Beispiel 15,16) und 0,8 ml 99 bis lOO^igem Hydraainhydrat in 30 ml Siäthylenglykol, die 1,120 g 85%-iges EaliiMhydyosyd enthält, wird 4 Stunden unter Rühren %wa Eüokfluß erhitzt« Die ReaktionemlschUE läßt man 1 Stuad© in der Kälte altern und filtriert sie, wobei 690 mg eines grauea Feststoffes vom F « 115 - 124° erhalten werden· Das FiItrat, wird mit Methylenehlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann zur Trockne gebracht. Kristallisation des Rückstands aus Methanol liefert ?? mg Hellgelbe Kristalle vom F - 116 121°, so daß di© Gesamtausbeute ?6? mg (49 %) beträgt. Die lto~ kristallisation aus Petroläther (30 bis 60°) ergibt hellgelbe Kristalle vom F = 116 - 118°; \ ^GH3^0H 279, 295 (versch.)»

42 -

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308 (verech O mjx (£- 7930, 6930, 4620); keine Carbonylabeorptionsbande im Infraroten.

Beispiel 26

Eine llisohung von 831 mg (3,0 mMol) 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo^1,2-a7indol (Beispiele 17, 18) , 0,4 ml Hydrasinhydrat, 560 mg Kaliumhydroxyd und 10 ml Diäthylenglykol wird 4 Stunden auf Bückflußtemperatur erhitzt, ^ie gekühlte Mischung wird in Wasser gegossen und mit Methylenchlorid extrahiert. Der getrocknete Extrakt wird eingedampft und Aer Rücketand in Benzol gelöst und über eine Florisilsäule (synthetisches Magnesiumsilikat) gegeben· Der in den ersten 50 ml des Benzoleluats enthaltene Feststoff wird aus Aceton-PetrolSther (Kp. 60 - 70°) umkristallisiert und liefert 0,207 g (27 56) weiße Kristalle vom F 147 - 150°. Durch dreimalige ümkrietallisation aus Methanol erhält man weiße Kristalle vom F * 150 - 152°; \Sa5°^H ^⁸' ²⁹⁶ (versch.)i 308 (rerech.) au (^* 8150; 6850} 3160); im Infraroten keine Carbonylabsorptionsbande.

Beispiel 27

253 me (1,18 mMol) 2,3-Dihydro-7-methoxy-6-methyl~1-oxo-1H-pyrrolo^,2-a7indol (Beispiele 15, 16,) werden mit 90 mg (2,37 mMol) KBtriumborhydrid in üblicher Weise reduziert.

- 43 -909815/ 1 100

Isolierung des !Produkts mit Methylenchlorid und mehrmalige Umkristallisation aus Ither-Petroläther (Kp. 60 - 70°) liefert weiße Kristalle vom J - 142 - 144° j \na**°^{H 28}°* ²⁹⁷ (versch·), 308 (versch.) mu; keine Carbonylabsorption im Infraroten .

Beispie? 28

Mischung v©n 2,77 g (10 mMol) 7-Benzyloxy-2,3-dihy«3ro-1-oxo-1H-pyrrolo^T,2~a7ia<3ol (Baispiele 17, 18) und 250 ml Äthanol wird zum Rückfluß erhitzt. Die heiße Suspension wird mit 0,7% g (20 mMol) Natriumborhydrid behandelt, wobei sich alle Feststoff© sofort lösen. Die lösung wird 2 Minuten auf Rückflußt©mperafcur erhitst und dann 1 Stunde bei Zimmertemperatur stehen gelassenο Dann wird dag Lösungsmittel entfernt und der Rückstand zwischen 1%-iger Natronlauge und Methylenchlorid verteilt. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und dann zur Trockne gebracht« Der Rückstand wird aus Aceton-Petroläther (Kp. 60 - 70®) mit Zusatz von Aktivkohle umkristalliEiert und ergibt 1,84 g (66 % Ausbeute) Kristall® vom F » 121 - 124^a. Durch mehrmaliges Umkristallisieren aus Ither-Petroläthea? (Kp. 60 - 70®) und dann aus Benzol-fetrolither (Kp«, 60 - 70°) erhält man Nadeln vom F «

1230-125,5*! \ ^0H3^OH 278₉ 298 (versch.), 310 (versch.) mu Amax ^Λ

10,700} 6,15Oi 4,110)? ™ 2,98? 6,13; 6,33? 6,43;

909815/1100

Beispiel 29 Einer magnetisch gerührten Lösung von 110 ng (0,46 nMol)

2-carbonitril (Beispiel 10) in 5 ml gereinigten Tetrahydrofuran werden 22 mg (0,92 aMol) Lithiumborhydrid zugesetzt· Nach 3 Minuten setzt die Lösung einen Feststoff ab, und diese Mischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird Essigsäure zugesetzt, bis die Wasserstoffentwicklung aufhört, worauf Methanol zugesetzt wird. Sie erhaltene Lösung wird zur Trockne gebracht und der Rückstand v/ird zwischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Der organische Extrakt wird zur Trockne gebracht und der Rückstand auf PIorisil ohronatographiert. -^ie durch Methylenchlorid eluierte Substanz wird aus Methylenchlorid-Petroläther (Kp. 60 - 70°)

umkristallisiert und liefert Nadeln vom 7 196 - 200°; CH₅OH

2,80; 4,40; keine Carbonylabsorption im Infraro-

■

ten· Beispiel 30

Eine Lösung, von 9-Brom-2,3-dihydro-7-methoxy~6-methyl-1-oxo-iH-pyrrolo^,2-a7indol (Beispiel 20) in Methanol wird mit überschüssigem Natriumborhydrid reduziert, wobei der

Alkohol erhalten wird. \ ⁰^*,⁰* 280, 296 (versch.),

/\max 308 (versch.) mu; keine Carbonylabsorption im Infraroten.

- 45 -

909815/1100

ORIGINAL

Beispiel 31

Eine Mischung von 0,712 g (2,0 mMol) 7-Benzyloxo-9-brom-2,3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo^T,2-a7indoa (Beispiel SI) in 50 ml Äthanol wird mit 0,151 g (4-₉0 mMol) Natriumborhydrid behandelt. Das Produkt wird in üblicher Weise isoliert und man erhält weiße Kristalle, die sich oberhalb 80° sersetsent

Amax ²»9 - 3t1 u? keine Carbonylabsorption im Infraroten.

Beispiel 32

Eine Lösung von 9-Ciyano-2,3~dihydro~7^®tbo^-6Hawthyl-1H-· pyrrolo^,2-a7indol (Beispiel 22) in Methanol wird mit überschüssigem Natriumborhydrid reduziert und liefert ein Produkt, welches ein \ ^CH3^0H 282, 296 (versch.),3O7 (versch.) mu

Amax aufweist und im Infraroten keine Carbonylabsorption seigt.

Beispiel 33

Eine AufschlSmmung von 373 mg (1,0 mMol) von 2,9-Dibrom-2,3-dihydro-7~methoxy-6-methyl-1-oxQ-1H-pyrrolo^T, 2-a7indol (Beispiel 23) in 15 ml siedendem Methanol wird mit 76 mg (2₈0 mMol) I?atriumborhydrid behandelt, wobei alle Feststoffe sofort in Lösung gehen. Sie Lösung wird 4-5 Minuten bei ZiM-

g@halten und dann in üblicher Weise aufgearbeitet,

- 46 -

909815/1100

■ft

wobei weiße Kristalle erhalten werden, die ein \_M„_V 285* 300 (versch.), 311 (versch.) mu zeigen und im Infraroten keine Carbonylabsorption aufweisen.

Beispiel 34

Bine Suspension von 356 mg (1,0 mMol) 7~Benzyloxy-2-brom-2_f3-dihydro-1-oxp-1H-pyrrolo^^!i,2-a7iadol (Beispiel 24) in 75 ml siedendem Äthanol wird mit 76 mg (2,0 mMol) Katriumborhydrid in üblicher Weise reduziert. Das Produkt wird mit Methylenohlorid isoliert und aus Aceton-Petroläther (Kp. 60 -70°) isoliert, wobei man weiße Kristalle, die oberhalb 121° «ersetzen, erhält; \ί53^ΟΗ 278, 305 (Versch.) mu; \JJj

2,78; 6,17« 6,36; 6,49 ^. Beispiel 35

Eine Lösung von 1,97 g (7,ImMoI) 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-1-hydro3cy-1H-pyrrolo-^1,2-a7indol (Beispiel 28) in 25 ml £ssigsäureanhydrid wird mit 1,15 g (14 mMol) Natriumacetat behandel* und die erhaltene Mischung wird 11/2 Stunden am Dampfbad erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung auf Eis gegossen und gerührt, bis alles Essigsäureanhydrid hydrolisiert ist und kristallines Acetat vorliegt. Dieses Acetat wird gesammelt, gut mit Wasser gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, 2 mal mit Kaliumdicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und

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H45422

konzentriert, worauf Petroläther (60 - 70·) sugesetst wird. Beim Kühlen erhält man 1-Acetoxy-7-benzylO3Qr-2,3-dihydro-1H-pyrrolo^^-aZindol in #orm weißer Plättchen vom P ■ 10* -

\ KBr" . '· ■ \ CH_xOH

106°j Xmex 5,75 Cv) , 8,0 (v) JX} \_mJi 220 (£ «

9*500), 302 (£ · 4.300),' 315 ( - 2,900) au. Durch weiteres Umkristallisieren aus Aceton-Petroläther (60 ~ 70°) erhält man eine Substanz vom F - 109°·

Beispiel 36

Eine Lösung von 5,840 g (20 mMol) 7-Ben»yloxy-2,3-dihydro-1-03co-1H-pyrrolo^,2~a7indol (Beispiele 17, 18), 200 ag p-Toluolsulfoneäurehydrat und 5«68 g (80 mMol , 6,7 ml) pyrrolidin in 250 ml Benzol wird 2 Stunden bei Büokflußtemperatur erhitzt, wobei das Wasser in einer modifizierten Dean-Stark-Yorrichtmsg gesammelt wird. Die Lösungsmittel werden aus der gekühlten LSsnng entfernt und der Rückstand wird mit Methanol aufgeschlämmt und filtriert, wobei 5«930 g (90 #) goldfarbener Plättchen vom F » 154 - 157° (sere.) erhalten werden. Eine dreimal aus Essigester umkristallisierte Prob© ergibt goldfarbene Plättchen vom F * 151 - 15^° (zers.); \ ^^0H 315, 342 ap (β- 14.100, 11.90O)₁^jS* 6,15i 6,25i 6,35^·

Beispiel 37

Eine Mischung von 5»500 g (16,7 mMol) 7-Benzyloxy-1- (N-pyrro-

- 48 -

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lidino)-3H-pyrrolo^T,2~a7indol (Beispiel 36) und 1,00 g eines 10%-igen Palladium-auf-Kohlekatalysators in 200 ml Essigester wird unter Wasserstoffatmosphäre solange geschüttelt, bis kein weiterer. Druckabfall im System mehr zu beobachten ist. i>ie Mischung wird nun filtriert und der Rückstand mit mehreren Teilen siedendem Aceton gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüßsigkeiten werden zur Trockne gebracht und der feste Rückstand wird mit 50 ml Aceton aufgeschlämmt und abfiltriert, wobei man 2,802 g (70%) Nadeln vom I * 220 - 223° (zers.) erhält. Durch zweimalige Umkristallisation aus Essigester erhält man weiße Nadeln vom F » 227 -

\ CH_xOH
228°; \_ma£ 278, 302 (v), 312 (v) mu (£ « 8970 ; 4380;

3640); y^ 3,34 - 3,80; 6,14; 6,30; 6,48

Beispiel 38

Eine Mischung von 0,660 g (2,0 mMol) 7-Benzyloxy-1-(N~pyrrolidino)-3H-pyrrolo_{/^:T,2"a7indol (Beispiel 36) und 66 mg Platinoxyd in 50 ml Essigester werden unter Wasserstoff geschüttelt. Der innerhalb 10 Minuten erhaltene Druckabfall entspricht der Aufnahme einer theoretischen Wasserstoffmenge. In den folgenden 45 Minuten wird kein weiterer Druckabfall beobachtet. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat wird zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther (Kp. 60 - 70°) mit Hilfe von Aktivkohle kristallisiert und

- 49 -

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man erhält so in zwei Anteilen 0,432 g (65%) Kristalle vom F « 98-101°. Durch zweimalige Umkristallisation aus dem gleichen Lösungsmittelpaar erhält man Nadeln vom P ■ 101,0 bis 102,5«; \^^0H 278, 297 (v), 310 (v) mu (£« 9-300; 5.300, 3.330); \ *** 6,15; 6,34 u.

Beispiel 39

JSine Lösung von 484 mg (2,0 mMol) 2,3-Dihydro-7-hydroxy~v (N-pyrrolidino)-1H-pyrrolo^r_s2-a7indol (Beispiel 37) und 15 al Methyljodid in 50 ml Methanol wird 18 Stunden unter Lichte!?©= schluß bei Zimmertemperatur stehen gelassen« Die Lösung wird dann zur Trockne gebracht. Durch Zusatz von Aceton zum Bück» stand wird die Kristallisation eingeleitet. Durch Filtration erhält man o,677 g (88 %) Kristalle vom P « 176 - 180° (zers.). Einmalige Umkristallisation aus Wasser liefert weiße Nadeln vom F * 181 - 183° (zers.)·

Beispiel 40

Eine Lösung von 332 mg (1 mMol) 7-Benzyloxo-2,3-dihydro-1-(N-pyrrolidino)-1H-pyrrolo^^:T,2-a7indol (Beispiel 38) und 1 ml Methyljodid in 10 ml Methanol läßt man 18 Stunden bei Zimmertemperatur im Dunkeln stehen» Die Kristalle werden abfiltriert, wobei man 362 mg (78%) Kristalle vom P » 166 - 168° erhält.

- 50 -

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Zweimalige ttakriet&Llisation aus Waaeer ergibt glänsende

weiße Plättchen vom P * 156 - 158°; \ ^CH3^0H 278, 306 mu

^ itot. ^max '

(£- 10.800, ^·200)ϊ\™ 6,12; 6,33; 6,4* μ.

Beispiel 41

Eine Lösung von 76 mg (0,2 mMol) 1-(2,3-Dil»ydro-7-hyäroxy-

(Beispiel 39) und 52 mg (0,8 mMol) Natriumazid in 2ml Wasser irird 30 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, das abgekühlt und «wischen Methylenchlorid und Wasser verteilt. Sie getrocknete organische Lösung wird eingedampft und liefert ein Produkt mit \ ^m3^m 280, 300 (v) mu; ^JJ* 4,7 ^.

Beispiel 42

Eine Mischung von 0,584 g (2,s, mMol) 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo^,2-a7indol (Beispiele 17, 18), 0,500 g Hydroxylaminhydrocblorid, 10 ml Äthanol und 3 nil Pyridin wird 1,5 Stunden auf dem Dampfbad erhitzt, und dann filtriert, wobei »an 0,451 g eines festen Stoffes vom F « 246 - 247°

(zers.) erhält; \^GH3^0H 3,0 - 3,4 u; keine Carbonylabsorp-

Anax '

tion im Infraroten.

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Beispiel 43

Eine Mischung von 1,04g ( 4,84 mMol) 2,3-Dihydro-7-methoxy-6-methyl-1-oxo-1H-pyrrolo^f,2-a7inäol (Beispiele 15, 16), 10 ml absolutem Alkohol und 1,5 g (99 %) Bydrazinhydrat wird unter Rühren 4 Stunden zum Rückfluß erhitzt· Die Reaktionsmischung wird zur Trockne gebracht und der Rückstand mit Äthanol durchgerieben, wobei man 960 mg (90 %) eines gelben Feststoffes vom F - 242 - 247° erhält ; \ JJj 2,8; 3,2 ja, keine Carbonylabsorption.

Beispiel 44

Lösung von 45 mg (0,20 mMol) 2,3-Dihydro-7-methoxye-methyl-i-oxo-IH-pyrrolo/fT^-a/indol (Beispiele 15, 16) und 33*5 mg (0,30 mMol) Semicarbazidhydrochlorid in 2 ml Methanoi wird 2 1/2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt, abgekühlt und der dabei gebildete Niederschlag wird gesammelt und getrocknet. Der Niederschlag besteht aus 45 mg (73 %) 2,3-Dihydro-7-methoxy-6-methyl-1-oxo-1H-pyrrolo/^:T,2-a7indolsemicarbazon, Zersetzung oberhalb 250°; \£^ 2,8 (m), 3,0 (m), 5,87 (v> j \mai^0H 218 (6- 12.000), 262 (ε- 7-000), 335 (ε- 15-00O)₁ 348 ( C - 14.000)mu.

Beispiel 45 .

Einer Lösung von 0,500 g (1,8 mMol) 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-

- 52 9 0 9 815/1100

(Beispiele 17« 18) in 50 al Essigsäure werden 0,500 g p-Toluolsulfonaäurehydrasid zugesetzt. Die Lösung v/ird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gehalten, und die während dieser Zeit ausfallende Substanz wird abfiltriert, und man erhält so 0,690 g (86%) eines Feststoffes vom F « 220 - 224° (zers.) \ 5~ 3»02 u; keine Carbonylabsorption.

BeisOlel 46

Zu 1,0 ml gekühltem Dimethylformamid werden 306 mg (12mMol, 0,2 ml) frisch destilliertes Phosphoroxychlorid gegeben· Die Mischung wird 15 Min. gerührt und gekühlt, und dann wird .eine Lösung, die 642 mg (2 mMol) 1-Acetoxy-7-benzyloxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo^f,2-a7indol (Beispiel 35) in 5 ml Dimethylformamid enthält, zugetropft. Die erhaltene gelbe Lösung wird 2 Stunden bei Eisbadtemperatur gerührt und danach auf eine Mischung von Eis und 8 ml 1n-Natronlauge gegossen. Der gebildete Niederschlag wird gesammelt, mit 1%-iger Natronlauge gewaschen, in Methylenchlorid gelöst, mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Die Kristallisation des Rückstandes liefert 602 mg (87 %) 1-Acetoxy-7-Benzyloxy-9-formyl-2,3-dihydro-1H~pyrrolo^T,2-gZindol in Form weißer Plättchen vom F « 163 - ¹⁶⁴°i\n2£ 5,5 (w), 3,6(w), 5,7O(v), 6,10 (v), 8,25 (v) ja \^^CH3^0H 215 (^- 32.000), 257. (S - 21.000), 276 (β-4.800), 308 (£ » 11.000) mu.

- 53 -

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Si

Beispiel 47

Zu einer Lösung von 7,5 g Natriumhydroxyd In 10 ml Wasser und 140 ml Methanol werden 1,31 g (5,75 mMol) 1-Acetoxy-7-benzyloxy~9-f ormyl-2, 3-dihydro-1H-pyrrolo/^si, 2-§7indol (Beispiel 46) zugegeben. Die erhaltene Mischung wird 20 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt und auf 20 ml eingeengt. Das Konzentrat wird mit A'ther-methylenchlorid (1:1) und Wasser versetzt* Sie organische Schicht wird mit Kaliumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und konzentriert. Durch Kristallisation des Rückstandes aus Methanol unter Entfärbung mit Kohle erhält man 719 mg (58 %) 7-Benzyloxo-9-formyl-2,3-dihydro-1-hydroxy-1H-pyrrolo^,2-§7indoX vom P ■ 126 - 130°;

(ε- 33,000), 257 (£- 27.000), 275 ( S · 14.000), 308 mu (£« 13.000).

Beispiel 48

Eine mit Eis gekühlte Lösung von 102 mg (0,33 mMol) 7-Benzyloxy-9-f ormyl-2 , 3-dihydro-1 -hydroxy-1 H-pyrrolo^, 2-a7indol (Beispiel 47) in 1 ml I^yridin wird mit einer Aufschlämmung von 100 mg (1,0 mMol) Chromtrioxyd in 5 ml I^rridin versetzt· Die Mischung wird 45 Stunden bei 5° gerührt und dann mit Wasser und Methylenchlorid versetzt. Die Methylenchloridschicht wird filtriert, mit KaliumbicarbonatlÖsung gewaschen,

- 54 909815/1100

getrocknet und eingeengt. Sie Kristallisation dee Rückstände aus Äthanol unter Entfärbung mit Kohle liefert 48 mg (47 %) 7-^>Benzyloxy-9-f orrayl-2 , 3-dihyäro-1 -oxo-1 H-pyrrolo^T, 2-a7indol vom f « 194 - 197°; \™Z 3,6 (w), 3,7 (w), 5,8 (v),

6,10 (v) Uj V^CH3^0H 208 (C- 32.000), 2*5 (E - 20.000),

Aaax
253 ( S - 21.000), 262 (E- 15.000), 280 (6- 7.300), 343

(ε- 16.000).

Beispiel 49

Zu 1 ml eisgekühltem Dimethylformamid «erden 0,306 g (2,0 mllol , 0,2 ml.) Ibosphoroxychlorid zugesetzt. Die lösung wird mit Außenkühlung 15 Hinuten magnetisch gerührt. Eine Lösung von 6,664 g (2,0 mMol) 7-Ben8yloxy-2,3-dihydro-1-(N-pyrro lidino)-1H-pyrrolo^f_t2~a7indol (Beispiel 38) in 5 ml Dimethylformamid wird innerhalb 15 Minuten zugetropft. Sie erhaltene orangefarbene Lösung wird 3 3/4 Stunden magnetisch gerührt und 16 Stunden im Kühlschrank gehalten* Dann v/ird sie auf eine Mischung von zerstoßenem Eis und 1-%iger Natronlauge gegossen und mit Hethylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Natriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei man das Reaktionsprodukt erhält;

\CH,OH \ KBr

_ffia? 258, 273, 507 mu; Λ max 3,5, 6,10 μ.

Beispiel

Eine Mischung von 1,54 g (0,0114 Mol) N-Methylformanilid und

- 55 909815/1100

H45422

1>76 g (0,0114 Mol) frisch destilliertem Phosphoroxychiorid wird 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Dann werden 10 ml Äthylendichlorid zugesetzt und die Reaktionsmischung wird auf 0° gekühlt. Dieser Mischung wird 1 g (4,96 mMol) 2 , 3-Dihydro-7-iaethoxy-6-me thyl-IH-pyrrolo^T, 2-a7indol ( Beispiel 25) zugesetzt, und die Lösung wird 20 Minuten zum Huckfluß erhitzt. Dann wird die Lösung gekühlt und unter heftigem Bohren in 50 ml kaltes Wasser, welches 6 g Natriumacetat enthält, gegossen. Das Lösungsmittel wird durch Wasserdampfdestillation entfernt und nach dem Kühlen.der Mischung wird filtriert, wobei 985 mg einer rötlichen festen Substans vom F « 190 - 192° erhalten werden.

Das Filtrat wird mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Kristallisation des Rückstandes aus Methylenchlorid-Petroläther (30 - 60°) ergibt weiße Kristalle vom F « 195 -

\ CH,OH
197°i X_ma| 256 mu (& - 18.20O)₁ 282 mu (B- 16.800), 309

(&- 13·5ΟΟ); \j°5j[ 3,56; 3,66; 6,06; 6,5; 7,95.U-

Beispiel 51

Zu 0,5 ml eisgekühltem Dimethylformamid werden 71 mg (0,47 mMol) frisch destilliertes Fhosphoroxychlorid gegeben. Die Mischung wird 15 Minuten gerührt und gekühlt und dann mit einer Suspension von 122 mg (0,47 mMol) 7-Benzyloxy-2,3-

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yr

dihydro-1H-pyrrolo^,2-a7indol (Beispiel 26) in 2 ml Dimethylformamid versetzt. Die gebildete gelbe Lösung wird eine Stunde bei 35° gerührt und dann auf Eis gegossen. Ein rosafarbener Feststoff (Ausgangsmaterial), v/elcher ausfällt, wird auf einem Filter gesammelt* Das FiItrat wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gestellt und die gebildete schwachgelbe feste Substanz wird mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhält so 65 mg (48 %) 7-Benzyloxy-9-fo:rmyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolo^^:!r,2-a7indol vom F « 157° i \^ 3,6 (W), 3,8 (w), 6,2 (v) ^;

215 (£- 33.000), 257 (£» 20.000), 276 (£« 14.000),

308 mu (£> 12.000).
Beispiel 52

Zu einer siedenden Suspension von 500 mg (2,33 mMol) 2,3-Dihydro-9-formyl-7-hydroxy-6-methyl-1H-pyrrolo^T,2-a7indol (Beispiel 55) in 15 ml absolutem Alkohol werden 176 mg (4,66 mMol) Natriuraborhydrid gegeben. Die Reaktionsraischung wird 1 bis 2 Minuten zum Rückfluß erhitzt und dann auf Zimmertemperatur kommen gelassen. (1 Stunde). Die Reaktionsmischung wird filtriert, wobei nicht umgesetztes Ausgangsmaterial erhalten wird. Das FiItrat wird zur Trockne gebracht und der Rückstand wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und unter Zugabe von Petroläther eingeengt, wobei weiße Kristalle erhalten werden, die sich bei 200°G zersetzten. ^^^ 2,9$ 3,3 JU, keine Carbonylabsorption.

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Beispiel 53

Zu einer siedenden Lösung von 500 mg (2,13 mMol) 2,3-Dihydro-9-formyl-7-methoxy-6-methyl-1H-pyrrolo^^:T,2-a7iadol (Beispiel 50) in 30 ml absolutem Äthanol werden 166 mg (4,38 mMol) Natriumborhydrid zugesetzt. Die Heaktionsmischung wird 10 Minuten zum Rückfluß erhitzt, 40 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen und schließlich weitere 10 Minuten zum Ruckfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung abgekühlt und filtriert, wobei 418 mg (83 #) eines weißen Feststoffes vom

\ CH,OH F m 100 - 165* erhalten werdeni \_mg£ 218, 282, 298 rau;

keine Carbonylabsorption im Infraroten. Beispiel 54

Zu einer gekühlten Lösung von 328 mg (1,42 mMol) 2,3-Dihydro-9-hydroxymethyl-7-methoxy~6-methyl-1H-pyrrolo ^T _e2-a7indol (Beispiel 53) in 4 ml trockenem Pyridin werden unter Rühren 221mg (1,42 mMol) Phenylchiorformat gegeben. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt, dann wird 6er Lösung Wasser zugesetzt und die erhaltene feste Substanz wird abfiltriert, wobei man 65 mg Produkt vom F » 229-232° ©ASltjXijjE keine Hydroxylbande, 5,7} 8 - 8,2 p.

Beispiel 55

Eine Mischung von 3 g (0,0131 Mol) 2,3-^Dihydro-9-formyl-7-

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met&oxy-^aethyl-1H-pyrrolo^,2-a7indol (Beispiel 50) und 3,4 β (0,0256 Mol) Aluminiumohlorid in 140 nl Xylol wird unter heftigem Rühren 5 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Reaktionsmischung auf Eis gegossen und digeriert. Pie erhaltene rote feste Substanz wird filtriert, wobei man 2,36 g (84- %) rom F >300° erhält. Die ttnkristallisation aus einem großen Acetonvolumen ergibt weiße Kristalle

vom ?>300°i\ ⁰^⁰¹¹ 256 (ε - 15.910), 283 (β- 14.910),

/\max \ «T,_ 311 mn (S- 13.00O)J^ ™ 3,08; 3,35; 6,1s 6,5; 8,05 /x.

Beispiel 56

Eine Mischung von 645 ng (3 mMol) 2,3-Dibydro-7-methoxy-6-methyl-1-oxo-1H-pyrrolo ^T,2-§7indol (Beispiele 15, 16), 800 mg (6 mMol) wasserfreiem Aluminiumchlorid und 20 ml Xylol wird unter Stickstoff 5 Stunden gerührt und bei Bückflußtemperatur erhitzt. Dann wird gekühlt und mit Bis und verdünnter Salzsäure versetzt und in Essigester extrahiert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt« Der glasige, feste Rückstand (536 mg) v/ird in 75 ml der unteren und 25 ml der oberenHiase des Systems 70 Heptan: 30 Esßigester: 15 Methanol: 6 Wasser gelöst und mit 150 g Diatomäenerde gemischt. Diese Masse wird oben auf eine Säule von 7,2 cm 0 gebracht, die 700 g Diatomäenerde, gemischt mit 350 ml der vorstehend beschriebenen unteren Phase gemischt enthält,und die obere Phase wird durch die Säule geschickt.

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Das Zurückhaltevolumen beträgt 1.700 ml. Der Ausfluß passiert ein auf 350 ταμ eingestelltes aufzeichnendes UV-Spektrophotometer. Das Produkt ist in den Zurückhaltevolumen 3,5 bis 5,0 enthalten. Durch Einengen dieses Ausflusses erhält man 139 mg (23 %) 2,3-Dihydro-7-hydroxy-6Hnethyl-1-oxo-1H~pyrrolo-

/^,2-a7indol in tform eines orangefarbenen Pulvers vom 3? max ⁵'°5 (▼>· 5,95 (v>u; \_ma| 216 (£ 31.000), 332 mju (£* 20.000).

Beispiel 57

Eine Lösung von 215 mg (1,9 mlCol) 2,3-Dihydro-9-formyl-7-hydroxy-6-methyl-1H-pyrrolo^T_t2-a7inöol (Beispiel 55) in 250 ml siedendem Aceton wird unter Rühren zu einer vorher aus 402 mg (1,5 mMol) Kaliuranitrosodisulfonat (Fremy's Salz), 30 ml einer 1/6 m KaliumdihydrogeuphosphatpufferlOsung und 60 ml Wasser hergestellten hellblauen Lösung zugesetzt« Die hellblaue Lösung nimmt eine dunkelpurpurne Färbung an, und 60 ml Wasser werden ihr zugesetzt. Dann wird die Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wird mit Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird mit A"ther durchgerieben und filtriert, wobei 92 mg (40 %) einer festen schwarzen Substanz vom P « 230 - 240 (zers.) erhalten werden. Durch einmaliges Umkristallisieren aus Methylenchlorid-Petroläther (30 - 60°) erhält man glänzen-

. γ ΟΗ,ΟΗ de schwarze Kristalle vom F »230 - 234° (zers.); \

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U45422

225 (E- 86.700), 280 (E- 22.500), 3*5 νψ (£- 11,420)·,

Beispiel 58

Einer Lösung von 268 mg (1 mlfol) Premv'a Salz in 20 al 1/6 a-Kaliumdihydrogenphosphatlösung und 40 ml Wasser wird eine Lösung von 100 mg (0,5 mMol) 2,3-Dihydro-7-bydroxy-6-aethyl-1-oxo-1H-pyrrolo <^»2-a7 indol (Beispiel 56) in 25 ml Aeeton zugesetzt. Das Iremi'sohe Salz wird sofort entfernt und die sich bildende dunkelrote Löeung wird mit 65 ml Wasser verdünnt und mit 200 ml Eseigester extrahiert* Dieser Extrakt wird alt Salzwasser gewaschen, getrocken und eingeengt· Kristallisation aus Aceton-Benzol versagt bei der Reinigung des Rückstands. Dieser wird daher in 3 ml der unteren Phase des Systems: 50 Heptan: 50 Essigester: 15 Methanol: 6 Wasser gelost und mit 6 g Diatomäenerde gemischt» Biese Masse wird oben auf eine Säule von 1,75 cm 0 gebracht, die 50 g Diatomäenerde, gemischt mit 25 ml der unteren Phase,des oben beschriebenen Iosungsmittelsystems, enthält,und die obere Phase wird durch die Säule geschickt. Das Zurückhaltevolumen beträgt 66 ml·. Der Ausfluß passiert ein auf 300 mja eingestelltes aufzeichnendes UY-Spektrophotometer. Das Produkt ist in dem Zurückhaltevolumen 3,8 bis 5,5 enthalten. Beim Einengen dieses Abflusses erhält man JO mg ((28 %) 2,3-Diliydro-6-metnyl-1,7,8~

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H45422

trioxo-1H-pyrrolo^f,2-a7indol in Fora roter Priemen, die

V mi« \ CH_xOH

sich Dei 230° zersetzen« ^ ™ 5,7 (ν), 6,0 (ν) ja; ^J

300 (£- 19.00O)₁ 510 mju (£« 750). Beispiel 59

Eine Lösung von 15 mg 2,3-Dihydro-6-methyl~1,7f8--ti±>xo-1H-pyrrolo^^:r,2-a7indol (Beispiel 58) in 150 Methanol wird mit 1350 ml 0,1n Salzsäure gemischt· Die erhaltene rosa Lösung wird bei 25° gehalten, und in bestimmten Abständen wird ihr UV-Absorptionsspektrum bestimmt. Nach 10 Tagen zeigt sie ein Xmax. 290 mu und besitzt eine gelbe Farbe. Danach wird die Lösung mit Salz gesättigt und mit 500 ml Äther extrahiert· Der Extrakt wird getrocknet und eingeengt« Durch Kristallisation des Rückstands aus Aceton erholt man 2,8 mg (17 %) 2,3-Dihydro-7-hydΓoxy-6-methyl-1«5 > 8-trtoxo-i H-pyrrolo^, 2-a7-

lndol in Form gelber Nadeln vom F « 265° (zers.); \ rfS 305 OO»

ν CH_xOH /\max

5,8 (v), 6,0 (v), 6,10 (v) jx\ \_Άβ* 290 mju (£ » 19.000)j die Substanz löst sich in verdünntem Alkali mit violetter Farbe.

Beispiel 60

Frisch hergestelltes Kalium-t-butylat wird in frisch destilliertem Tetrahydrofuran suspendiert. Bei Zugabe einer äquimolaren Menge 5-Benzyloxy-2-indolcarbonsäureäthylester in

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H45422

Tetrahydrofuranlösung geht der suspendierte feste Stoff in Lösung. Dann wird der Lösung eine äquimolare Menge Acrylamid zugesetzt, worauf 3 Tage zum Rückfluß erhitzt wird. Bach einer Stunde fällt ein fester weißer Niederschlag aus. Die Reaktionsmischung wird gekühlt, mit Salzsäure angesäuert und daβ Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Der hart· bernsteinfarbene Rückstand wird pulverisiert und mit siedendem Methylenchlorid dreimal extrahiert, wobei ein cremefarbener fester Rückstand zurückbleibt. (61 %)· Dieser feste Stoff wird aus Acetonitril umkristallleiert, und man erhält weißt, glänzende

Plättchen vom F · 228 - 229° Λ ^m^^On 318 mu; \ ^rar 3,57;

Amax A«ax 5,81; 6,Wj 6,21s 6,5β| 8,18ji.

Beispiel 61

Einer Lösung von 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-1~oxo-1H-pyTrolo- ^_t2-a7indol-2-carboxaaid (Beispiel 60) in Tetrahydrofuran werden 2 Mol-Äquivalente Lithiumborhydrid zugesetzt. Die Lösung wird bei Zimmertemperatur gerührt und bald beginnt sich ein fester Stoff auszuscheiden. Nach 18-stfindigem Rühren bei Zimmertemperatur wird der Feststoff gesammelt und mit 1n-Hatronlauge und dann mit Wasser gewaschen. Weiteres Produkt wird aus der Kutterlauge durch Einengen bis zur Trockne, gefolgt von Waschen mit In-Natroolauge und Wasser erhalten. Die feste Substanz ist schwach gelb gefärbt. Diese Farbe wird durch Behandlung der Lösung des Produkts in Tetrahydrofuran mit

Kohle entfernt, worauf bis sub Ausscheiden einer festen Substanz eingeengt wird. Das Produkt Ilen sich aus üblichen LSsungsmittelsyetemen nicht Umkristallisieren. Es selgte unterhalb 350° kein Ancelchen für eine physikalische Verändenel .»^μ2 2,95l 6_f14j

Beispiel 62

7-Ben»yloxy-2,3-dihydro-1-hydroxy-1 H-pyrrblo^T ,2-a7indol-2-oarboxaaid (Beispiel 61) wird in 20 Mol-Äquivalenten Hjdrasinhydrat gelöst und die Lösung 17 Stunden sum Rückfluß erhltst« Hierbei wird Aemoniak entwickelt. Beim Abkühlen fällt aus der Reaktionsnischung ein fester Stoff aus· Dieser wird alt Wasser gewaschen, getrocknet und aus siedendem Methanol umkristallisiert, wobei weiße seidige Nadeln vom P - 177 - 170· erhalten werdeni \ ^^0H 293 nu.

Beispiel 63

Eine Mischung τοη 1,172 g (4,0 mMol) 9-Brom-2,3-dihydro-7-■eth03ty-6-aethjrl-1-oxo-1H-pyrrolo^⁵i,2-g7indol (Beispiel 20), 0,44 nl Bydrasinhydrat, 720 mg Xaliumhydroxyd-Flätschen und 20 ml Diäthylenglykol wird 90 Minuten auf 120 - 140· erhitzt. ^Ie gekühlte Mischung wird mit Wasser verdünnt und mehrmals mit Bsnsol extrahiert. Pie vereinigten Getrockneten Bensol-•Jttrakte werden durch eine PlorisilsÄule geschickt, wobei das

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Beasol ale Waschflüssigkeit verwendet wird. Der in den ersten 500 »1 ELuat enthaltene feste Stoff wird aua Petroläther (Kp. 60-70·) umkristallisiert, v/ob ei weiße Nadeln, die bei

XCIT OH

JJgI 3 288, 298, 30?

(eh) mm keine Oarbonrlbande in Infrarotspektrum Beispiel

Eine Mischung von 183 *g (0,76 mMol) 2,3-Dihydro-7-aeth03qr-&Hpe1ihyl'-1-oxo-1H-pyrrolo^, 2-a7indol-9-carbonitril (Beispiel 22), 0,1 ml fydrazinhydrat, .140 ag Kaliumhydroxyd-Plätschen und 5 ml Diäthylenglykol wird 90 Minuten auf 120 - 140° erhitzt« Pie gekühlte Mischung wird mit Wasser verdünnt und mit Benzol extrahiert. Das lösungsmittel wird aus den getrockneten Extrakten entfernt, und man erhält einen .Rückstand, der bein Umkristallisieren aus Methanol 20 mg weißer Nadeln vom F » 165 - 170°C ergibt. Das Ultraviolett- und Xnfrarotspektrum dieser Substanz ist mit den Spektren der im folgenden Beispiel beschriebenen Substan* identisch«

Beispiel 65

Eine lösung von 0,500 g (2,18 mMol) 2,3-Dihydro-9-formyl-7-methoxy-6-methyl-1H-pyrrolo^,2-a7indol (Beispiel 50) und 1,000 5 (4,45 mMol) 0,N-Bis-trifluoracetylhydroaqylamin in 25 ml Benaol, die 0,5 ml i^rridin enthält, wird 3 Stunden auf

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Sückflußteaperatur erhitzt. Die gekühlte Lösung wird ait Wasser gewaschen, getrocknet und durch eine Piotieiisäule * (ein synthetisches Magnesl'omsilikat) geschickt, wobei Bao»ol als Waschflüssigkeit verwendet wird, Pie in den araten 625 sil Eluat enthaltenen. Feststoffe werden aus Methanol umkristalli« siert und man erhält weiße Hadein voä ? * 173^0 ²⁸⁰' ²^, 305 mjn

Beispiel 66 ' / ' " . '" - ■ -■/._*' " ■ '-'ψ "^y

Eine Lusung von 166 mg Natriumnitrit in 2 ml Waeaer wirö su einer magnetisch gerührten Lösung von 500 mg 2,3-Dihydro-7^e· methoxy-6-methyl-1-oxo-1 H-pyrrolo/^,2-a7iadol (Bei spiele 15, 16) in 7,5 al Essigsäure and 1 ml konzentrierter Schwefel·* ^: säure bei 3 bi® 5^e gegeben. Me dunkle Lösung wtrjt 20 Sinuteii bei Zimmertempt'itur gerührt und dann In Wasser gegossen und mit MethyleaeliJorid extrahiert- Pie getrocknet®, organische^' Lösung vdÄ aur SJrockne gebracht, und d®r HüclwtaaMi wiaidattö ^J Aceton-Petroläther (Kp. 60 - 70^) umtoistallisiert^ wobei■-> gelbgrüne Hadeln, die sich bei etwa 190* «örsetsien^ erhalten* werden! ^-JJ* 5,80; 6,4Oj 6,55; 7,80; 8^0Oj 8

Beispiel 67

Eine Lösung von 1,780 g (5».O mtfol)i'^-

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(Beispiel 24) und 5,00 g Kaliuaaoetat in 40*al Eisessig wird 90 Minuten unter Magnetische« Rühren auf Bttokflufiteapsratur erhitst. Sie gekühlt· LOsung wird alt Wasser verdünnt und ait Methylenohlorid extrahiert. Di.· vereinigten Extrakte warden ait Bain wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und sur Trockne gebracht. Mehrfache !«(kristallisation des Rückstandes aus Methanol lief art wslBe Plättchen voa F « 149 - 151 · A !£?

327 sji (β-· 22.100)1^25 ⁵·^72ί S·⁷⁹* ⁶·^{5Οί 8}^⁰⁸* β,36^. Beispiel 68

Eine Suspension von 245 mg (0,75 «Mol) 2-Acetoxy-7-benBjloocy-2,3-dihydro-1-oaco-1H-pyrrolo^'i,2-a7indol (Beispiel 67) in 10 al siedendes Methanol wird alt 51 ag (1,34 mMol) Natriumborhyrtrid versetzt. Praktisch sofort geht der geseilte Feststoff in Löeung und die Lösung wird sine Stunde bei Zimmertemperatur gehalten· Dann wird das Lösungsmittel entfernt und dsr Rückstand »wischen Methylenchlorid und 1-%iger Hatronlauge vsrteilt« DIs getrocknete organische Schicht wird cur Trockne gebracht und dsr Rückstand aus Aceton unkristallielert, wobai aan 78 ag Mikrokristalle, die sich bsi 141 - 144* sersetssn.

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Beispiel 69

Suspension von 400 mg 9-*ormyl-2,3-dihjrdro»7»8-dioxo-6-methyl-1H-pyrrolo^T,2-a7indol (Beispiel 57) in 6 al Essigsaureanhydrid, dl· 0,125 «1 Bortrifluoridätherat enthält, wird auf dem Dampfbad erwärmt. Sann wird die Reaktionsmieehung bei Zimmertemperatur mehrere Stunden magnetisch gerührt. Nach dem Eingießen in Eis-Wasser wird die Reaktionen mischung mit Hethylenchlorid extrahiert. Die MethylenohloridlBsung wird mehrfach mit Wasser gewaschen und dann mit Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter Zusatz von Petroläther (30 - 60°) abgezogen, wobei 500 mg (^7 #) einer festen weißen Substans erhalten werden. Einmaliges Umkristallisieren aus ilethylenohlorid-PetrolSther (30 - 100°) liefert weiße Kristolle vom P - 268 - 270^e (Zers.)i \®%£^SL 218, 248, 5O5muj (£- 2800; 183O₁ 1120)i \^ 5,65; 5,95s 8,2 -8,5 j*.

Beispiel 70

Einer magnetisch gerührten Suspension, die .300 mg 5,7,8-(ErIaoetoxy-9-f ormyl-2, J-dihydro-e-methyl-IH-p^rrrolo^T ,2-a7indol (Beispiel 69) in 20 ml Wasser enthält, werden unter StickstoffatmoephSre 2,4 ml 25£-ige Natronlauge augesetzt. Die Beaktlonsmischung wire¹ auf dem Dampfbad erhitzt, bis die lösung

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£ ORIG^JNAL 909815/1100

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im wesentlichen rollständig 1st. Vo« verbliebenen unlöslichen wird abfiltriert, und dann wird mehrere Stunden Luft in daa Filtrat eingeleitet, welches 2»3-Dihydro-9-for*yl-6-■ethyl-5,7,8-trihydroxy-IH-pyrrolo^,2-a7indol enthält. Di· Lösung nimmt «ine tiefe Purpurfarbe an. Sann wird die Lösung ■it 2,4 «1 nicht konzentrierter Salssäure angesäuert und Bit Methyltnchlorid extrahiert. Die organische Phase wird «it Sal«lösung gewaschen und dann über natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird auf de» Dampfbad unter Zusatz τοη Petroläther (30 - 60·) abgezogen, wobei ein orangefarbener fester Stoff erhalten wird, «^kristallisation aus Methylenchlorid-Petroläther (30 - 60*) liefert orangefarbene Kristall· tos I - 225 - 22?·| \ JJ^ 219, 299, 330 au; (E « 213*1

XS ⁵«^{9j 6i 6}

Ψ\

Einer Lösung ron Kallua-t-butylat, die durch Auflösen τοη 0,624 g (16 g Atom) Kalium in 30 ml t-ßutanol hergestellt wurde, wird eine Lösung τοη 4,53 g (15,5 «Mol) 7-B*n«yloxy-2-indol-carboneäur*Ithylester in 20 ml t-Butanol sugesetit. *)$.* Mischung wird 15 Minuten gerührt, mit 0,85 g (16 mMol) lcrjlnitril T«r«et»t und 2 Tage auf Rückflußtemperatur erhitit. Daim wird sie in Wasser gegossen, mit rerdiinnter Salisfiure angesäuert und der erhaltene Niederschlag wird mit Vasser gewaschen und getrocknet. Sie Kristallisation dieses

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Niederschlage aus Aeeton-*etroläther (60 - 70*) liefert 2,35 g (53%) 7-Benzyloxy-2-cyano-2,3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo- ^T,2-a7indol, in Form hellgelber Plättchen vom F · 225 - 230·} Xmax. ⁴»* ^{(CeN)t 5}»⁸⁵ (0-0, «Ο ^i 328 (£-21.000) au.

Beispiel 72

Eine Suspension von 4-31 mg (1,4 »Mol) 7-Bensyloxy-2-cymno-2,3-dihydror1-oxo-1H-pyrrolo^,2-a7indol (Beispiel 71) in ml Tetrahydrofuran wird alt 62 ag (2,8 mlfol) Lithiumborhydrid ▼ersetzt.Die Mischung wird 16 Stunden gerührt, mit Easlffslur· angesäuert und eingeengt. Der Rückstand wird mit Wasser gut gewaschen und getrocknet» Dieses Rohprodukt(31O mg) wird in 20 ml der unteren Pha·· des Systems: 85 Heptan: 15 Eisigester: 17 Methanol: 4 Wasser gelöst und mit 40 g C#lit-Diatoaeenerde gelöst. Diese Macsee wird oben auf eine Säule τοη 3,7 om 0 gebracht, die 300 g Celit enthilt und mit 150 ml der unteren fnase des ®ben beschriebenen LSsungssystems gemisoht ist, uad die obere Hiase wird durch die Säule geschickt. Das ZurüekhaltsTolumsn beträgt 490 ml. Der Aueflufl passiert ein Auf 278 mu einfsstelltes auf ««lohnende« Spektrophotoswtrer· Oft« Produkt erscheint in 2 Anteilent Der erste Teil in de» SurüokhalteTOlumen 4,0 - 6,0; der sweite Teil in den Zuarlok* halterolumen 6,4 - 8,0. Beide Anteile worden eiagJMaft. Der erst· Teil liefert· 100 Bf weile Plättchen το* *- 192 - 19«·j

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BAD ORIG'NAL 909815/1 100

\_Μβα.2,9 (0-Η), 4,4 (C-N) /i;\_max. 250 (C 44.000), 278 (£ 9.300), 300 (£4.400) eh., 312 (£ 2.900) eh. ji. Die «weite fraktion lieferte 40 mg weiße Plättchen vom F - 185 - 192°; \*ax. ²^^{09 (0}~^H)' ⁴·^{4 (C N)},T»\max. ²²⁰ (^44.000), 278 (S9.3OO), 300 (£4.400) eh., J12 (S2.900) ah. ji.

BeiBPiel 73

Eine Lösung 7on 102 mg (0,33 mMol) 7-Beniyloxy-9-formyl-2,3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo_l^i,2-a7indol (Beispiel 48) in 5 ml Äthanol und 5 nl P/ridln wird nit 23 ng (0,33 nltol) Hydroxylaninhjd ix)chlorld vereetet und die Mischung wird 2 Stunden auf den Dampfbad erhitst, gekühlt und in Wasser ge· gössen. Der schwachgelbe Niederschlag von 7-Bensyloxy-2,3-dihydro-Sl-ieonitrbsomethyl-i-oro-IH-pyrrolo^T,2-a7indol wird gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Ausbeute 94 ng (89 %) eines Produktes vom P - 235 - 237*; \ ^ 2,98 (0-H),

5,90 (1-Keton), kein 9-Formyü V^₂₅₉ ^20.000), 337

(ε 21.000), 370 (6 5.000) eh.

Beispiel 74

Eine Lösung von 20 mg (0,067 nMol) 7-Ben«yloxy-9-fomyl-2,3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo^f,2-a7indol (Beispiel 48) in 1 nl Xthanol und 1 ml Pyridin wird nit 9*0 ng (0,13nMol) Hydroxylaninhydrochlorld versetzt,und die Mischung wird 2 Stunden

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auf dem Dampfbad erhitzt, gekühlt, in Wasser gegossen und mit Xther extrahiert. Der Ätherextrakt wird alt Wasser gewaschen, getrocknet, konzentriert und vom Rückstand wird Toluol abdestilliert, um lyridinspuren zu entfernen. Der gelbe feste Rückstand von 7-Ben«yloxy-2,3-dihydro-9-isonitrosonethyl-1-oxlnlno~1H-pyrrolo^,2-a7lndol zeigt ein\ ^,^ 2,90 (0-H, s.), kein C - 0;^^ 235 (619.000), 271 (£23.000), 282 (£19.000) eh.; 328 (£ 22.000) au.

Beispiel 75

Eine Mischung von 175 «g 2-Aeetoxy-7-Benzyloxj-2,3-dihydro-1-0x0-1H-pyrrolo^T,2-a?indol (Beispiel 67)« 2 ml Äthanol, 2 ml Jfyridin und 35 ag Bydroxylaminhydrochlorld wird 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Dann wird bei vermindertem Druck eingeengt und der Rückstand gut mit Wasser ausgewaschen, getrocknet und aus Methanol kristallisiert. Dadurch erhält man 2-Acetoxy-7-benzyloxy-2,3-dihydro-IH-pyrrolo^fI ,2-a7indol-1-oxim in For» weißer Nadeln vom F - 162 - 166·; \ ]jj£ 3»0; 5,75; 8,15 P; \ ^0H3^0H 319 mix.

Beispiel 76

Eine Lösung von 487 mg 7-Benzyloxy-2,3-dihydro-1-oxo-1H-pyrrolo ^ff,2-a7indol oxim (Beispiel 42) in 150 ml Tetrahydro-

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TD

furan wird auf O⁹ gekühlt und mit 5 ml einer 20%-igen KaIiumhydroxydlösung und 318 mg p-Toluolsulfonylchlorid versetzt« Die wässrige Schicht wird nach 2 Stunden abgetrennt, und die organische Schicht wird mit Salzwasser gewaschen, getrocknet und mit Fetroläther (60 -70°) behandelt, bis Kristallbildung erhalten wird« Die Kristalle werden mit Benzol behandelt und die Mischung wird filtriert. Das Filtrat wird mit Kohle behandelt, filtriert und gekühlt und mit Petroläther (60 - 70°) bis zur Bildung von Kristallen versetzt. Weiße Plättchen, die sich oberhalb 150° zersetzen, werden erhalten; \5^ 7,33i 8,4 ja \22S^OH 512 mu.

Beispiel 77

Eine Lösung von 276 mg 7-Benzyloxy-2,3^ihydro-1-oxo-1H-pyrro--Io^,2-a7indol (Beispiele 17, 18) in 4 ml Äthanol und 4 ml. Pyridin wird mit 83,5 mg Methoxyaminhydrochlorid behandelt und die Mischung wird 2 Stunden auf 80° erhitzt. Bann wird sie auf 5° abgekühlt,und man erhält weiße Plättchen von 7-Benayloxy-2,3-dihydro-1H-pyrrolo/⁵i,2-a7indol-1-Biethyloxim vom V · 146-149»; \™J 9,55; 9,9 ju \ $&^0E 319

Beispiel 78

Eine Suspension von 4,8 g (0,0176 Mol) 1-(ß-Cyanoäthyl)-5-methoxy-6-methyl~2-indolcarbonsäuremethylester (Beispiel 9)

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in 100 ml Kaliumhydroxyd wird 5 Stunden unter Rühren suft Huckfluß erhitzt, und während dieser Zeit tritt Löiung «in. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt, mit konzentrierter SaIssäure angesäuert und der Niederschlag abfiltriert, wobei 4,7 S einer festen weißen Substanz vom F « 230 - 231⁰C erhalten werden

Beispiel 7?

Sine Lösung von 0,860 g (3,92 mlfol) 5-Hethoxy-6-atthyl~2-indolcarbonsäuremethyleater (Beispiel 7) und 0,344- g (4,00 mllol , 0,35 ml) Acrylsäuremethylester in 15 al Dloxatt, worin 0,5 ml einer 35#-igen wäserigen Bensyltrimethylaaaonluahydroxydlösung enthalten sind, wird 30 Minuten *uf 50* er» hitst und dann 63 Stunden bei Zimmertemperatur magnetisch gerührt. Dann wird die Lösung mit Wasser, welches Essigsäure enthält, verdffes und mit Methylenchlorid extrahiert» Der Extrakt wird ■ ,rocJmet und eingeengt und liefert einen Rückstand, der «aus verdünntem Methanol kristallisiert wird, wobei 0,311 g 5-Methoxy-6-methyl-2-indolcarbonsäurea#thyl«ater erhalten werden. Die Konzentrierung der Mutterlauge ergibt eine fest© Substanz mit \j^ 5,91} 6,60; 8,05; 8,25 J*.

Beispiel 80

Hach dem Verfahren von Beispiel 78 wird 2-Carboaethoxy-5-methoxy-e-methyl-i-lndolpropioneäurenethylester (Beispiel 79)

(74) US 1*400

BAD

UA5422

mit einer 10$-lgen Kaliumhydroxydlösung behandelt, wobei als Produkt eine feste weiße Substanz; vom P » 228 - 231* erhalten wird.

Beispiel 81

Eine Lösung von 900 mg (3,14 mMol) 2-Carboxy-1-(ß-carboxyät?hyl)-5-methoxy--6-methylindol (Beispiel 78), 60 mg Kaliumcyanid und 35 ml Essigsäureanhydrid wird 20 Stunden zum Rückfluß erhitzt. Das Eseigsäureanhydrid wird im Vakuum abgezogen und der Rücketand in einer Mischung von 25 ml 10%-iger Kalilauge und 25 ^l Methanol gelöst. Diese Lösung wird 1 Stunde sum Rückfluß erhitzt. Bann wird der Alkohol im Vakuum abgezogen und die wässrige Phase wird mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird sur Entfärbung mit Kohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne gebracht. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid-Petroläther (30 - 60°) umkristallisiert, wobei man weiße Kristalle vom P « 210 - 215⁰C erhält.

Beis-piel 82

Bine warme Lösung von 5-⁼*Beazyloxy-6-iLethyl-2-indolcarbonsäureäthylester (Beispiel 8) in trockenem Xylol wird zu einer gut gerührten Suspension von frisch hergestelltem Kalium-t-butylat in trockenem Xylol gegeben. Dann wird Acrylsäureäthylester

(75)

1U5422

zugesetzt und die Mischung 40 Stunden sum Rückfluß erhitzt. Die Mischung enthält eine feste Substanz, die sich beim Ansäuern mit 3n-Salzsaure löst» ^Die Mischung vdrd mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Schicht abgetrennt« getrocknet, und zu einem öl eingeengt, das beim Behandeln mit Methanol fest wird. Die gelbbraune feste Substanz vom F » 133 - 138° (Äthanol) wird in Äthanol (Kohle) gelöst und Äther zugesetzt. Dann wird das Lösungsmittel langsam abgezogen bis z'üj Trockne, und man erhält weiße seidige Nadeln vom F ■ 8? 88°, die von einem harten, braungelben festen Stoff abgetrennt werden können.

Beispiel 83

5-B@nzyloxy-1-(ß-carbäthoxyäthyl)-6-methyl-2-indolcarbansäureathylester (Beispiel 82) wird einer frisch hergestellten Suspension von Kalium-t-butylat in wasserfreiem Benzol zugesetzt. Diese Mischung wird 4 Tage zum Bückfluß erhitzt. Dann wird die Reaktionsmischung gekühlt, mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden getrocknet und dann zur Trodne eingedampft. Der Rückstand wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert und liefert eine feste v/eiße Substanz vom P ■ 139 - 141⁰C.

Beispiel 84

Eine Lösung von 2,0 g 7-Benzyloxy-2-bΓom-2,3-dihydro-1-llydroxy-

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1U5422

1H-pgrrrolo^T,2-a7indol (Beispiel 2W-) in Äthanol wird ait einer wässrigen Lösung versetzt, die 5 Mol-Äquivalente Natriumazid enthält, und 5 Tage sun Rückfluß erhitzt. Bann wird die Lösung eingeengt bis sich eine feste Substanz abzuscheiden beginnt, worauf Wasser zugesetzt wird und in 95%-ig«r Rohauebeute eine ockerfarbige feste Substanz gesammelt werden kann. Durch ^kristallisation aus Äthanol (65 % Ausbeute) erhält man eine ockerfarbige feste Substanz vom 7 ■ 120 -122·.

Beispiel 85

Sine Mischung von 257 mg 7-Benzylöxy-2,5-dihydro-1_%2-dihydroxy-1H-pyrrolo^⁵I,2-a7indol (Beispiel 68), 143 mg Natriumacetat und 7 ml Essigsäureanhydrid wird 90 Minuten auf dem Dampfbad erhitzt. Dann wird sie gekühlt, in Wasser gegossen und der gebildete weiße Niederschlag wird gesammelt, in Methylenchlorid gelöst, mit Natriumbicarbonatlösung gewaschen, getrocknet und eingeengt« Durch Kristallisation des Rückstandes aus Petroläther erhält man 207 mg 1,2~Diacetoxy-7-benzyloxy-2t3-dihydro-1H-pyrrolo^f,2-a7indol in Form weißer Plättchen vom P ■

116·; ^ ⁰S⁰*¹ 278 (C - 10.000) mu; \™% 5,70; 8,05 p.

- 77 -

2ASI

Claims (1)

1U5422

PAfEHIAHSPH Ü C H E

Ay Verfahren zur Herstellung von in Stellung 6 und.7
dieubstituiesr&en lyrrolo^fi^H^indolen der Strukturformsl

worin K ein KTasaerstöXfatos oder die Gruppe CJHO, O^ die Gruppe ^>G-0, >COH oder. ^>C~O-nieäri.g Älkanoyl sand C₂ die Gruppe ;en, J>CHp« ^-*OH<-Carbalkoxy, ^X3!«Carböxasa^Ldo oder Ji bedeuten irad vior-in R^ ain Wasserstoff atom, eine niedrige Alkanoyloxy-? niedrige Alkyl- oder einkernige Aralkylgrupp© und Rg eine Älkylgruppe oder ein Wasserstoffatom bedeuten t dadurch gekennseiohtiet, daß .

A. eine i-Cß-stabstituiertes Äthyl) indol-2-oarbonsSure oder ein Εε-fcor-»., Amid· oder Nitrilderivat mit der Gruppe R^0-in Stellung 5 und der Gruppe H₂ in Stellung 6 des Indolkernes, wobei dar ß-Substituent
eine 0arboxy3.=, eine Carboxylester-, Amid- öder eine Nitrilgruppe darstellt und worin der 1-.(ß-substituiertes Äthyl)indol-2°earbonsäureester (oder das Amid

.- 78 -

U45422

odtr Nitrilderivfit) Ια situ hergestellt werden kann durch Kondensation eines in Stellung Λ nicht substituierten Indol-2-carboneäureesters (oder Aaid- oder Nitrilderlvats) und Acrylnitril oder einem Acrylsäureester oder Amid, cycliaiert wird

und gegebenenfalls eine oder mehrere der folgenden Umseteun gen vorgenommen werden:

2. Falls das Produkt von Stufe 1 der ß-Eato©Bter ist, Erhitzen mit Säure zur Decarbalkcocylierung und Bildung des entprechenden 1-Eetopyrrolo^T,2-a7-indols;

5. Reduktion dee Produkts von Stufe 2 unter Bildung des entepreν ^?aden i-

4· Behandlung des Produkts von Stufe 5 Ait,einem Alkanoylierungs- oder Aroylierungsmittel unter Bildung des 1-Alkenoyl- oder Aroylpgrrrolo^^:T,2-a7indols, gefolgt von Formulierung unter Bildung des 1-Alkanoyl oder Aroyl->9"fonnyl-pyrrolo^ ₁2-a7indole;

5. Verseifung äee Produkts von Stufe 4 unter Bildung des i-I

6. Oxydation des Produkts von Stufe 5 unter Bildung

- 79 .

U45422

dee 1-Keto-9-for«yl-pyrrolo^,2-«7indöle ι

7. Behandlung d·· Produkte τοη Stuf· 2 Kit eines s«kun~ dären Amin in Gegenwart tine· sauren Katalysators unter Bildung des Enamins und Behandlung des Inamine mit einem ff-Halogeneaid unter Bildung des i-Bsto-2-halogenpyrrolo/T,2-§7in<3ole.

2 Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet« daß die Cyclisierung durch Erhitzen alt einem niederen Alkansäureanhydrid* bewirkt wird und als Ausgangsmaterial eine 1-(ß-Carboxyäthyl)indol-2-oarbons^:iure verwendet wird und als Endprodukt das entsprechende 1-KetOT>yrrolo^f,2-a7inÄol erhalten wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet» daß die Cyclisierung durch einen basischen Kondensationskatalysator bewirkt wird und als Ausgangematerial ein 1-(ß~subetituiertes Äthyl)-indol-2-carbonsäuree3ter (oder Amid- oder Nitrilderivat) verwendet wird» voboi der ß-Substituent eine Carbonsäureeßter-, Amid- oder Nifcrilgruppe darstellt.

^. Verfahren nach Anspruch 1 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß bei Vorwendung eines 1(ß~subetituiertej^thyl)indol-2-carbottsäureamids das Stickstoffatom der Amidgruppe tertiär ist.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1, 3 oder 4₁ dadurch gekennzeichnet, daß als basischer KondensatlonskataXyeator ein Metallhydroxyd, ein MetallaliEoxyd oder ein quaternäres Ammo-

ri:Uimh.vör«xyd \'orwendet wird.

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