Uprawniony z patentu: American Home Products Corporation, Nowy Jork (Stany Zjednoczone Ameryki) Sposób wytwarzania nowych pochodnych indolu i Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza- rzania nowych pochodnych indolu o wlasciwosciach farmakologicznych, a zwlaszcza takich jak indoli- zynoindole (indoloindolizyny), indolochinolizyny, pirydoazepinoindole i pirolazapinoindole. Pochodne 5 te wykazuja wlasciwosci znieczulajace l/lub prze- ciwzapaleniowe. Poza tym zwiazki te stosowac mozna jako produkty posrednie przy wytwarzaniu zwiazków o wlasciwosciach moczopednych.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie nowe 10 zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Y oznacza grupe o wzorze —C/R8/H— lub —CH2CH2—, Z oz¬ nacza grupe o wzorze —C/RVH— lub —C/R10/H— —C/Ru/H, w którym R2, R7, R9, 98, R10 i R^ ozna¬ cza wodór lub nizszy rodnik alkilowy, R4 oznacza 15 nizszy rodnik alkilowy lub fenylowy, R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy, alkenylowy, dwualkilo- aminoalkilowy lub fenyloalkilowy albo nizsza gru¬ pe alkoksykarbonylowa lub pirolidynoalkilowa, R6 oznacza atom wodoru, nizszy rodnik alkilowy, alko- 20 ksylowy lub fenyloalkoksylowy, atom chlorowca, nizsza grupe alkanoiloksylowa, fenyloalkanoiloksy- lowa lub grupe wodorotlenowa, i sole addycyjne z kwasami.Szczególnie cenne wlasciwosci maja wytwarzane 25 sposobem wedlug wynalazku zwiazki o ogólnym wzorze 2, w którym R2, R4, R5, R7, R10 i R11 maja wyzej podane znaczenie i ich dopuszczalne pod wzgledem farmakologicznym nietoksyczne sole ad¬ dycyjne z kwasem np.: 1, 3, 4, 6, 7, 8, 13, 13b-osmio- 30 wodoro-13, 13b-dwumetylo-2H-pirydo[-l', 2': 1,2] azepino[~3, 4-b]indol.Zgodnie z wynalazkiem wytwarza sie równiez zwiazki o ogólnym wzorze 3, w którym R2, R4, R5, R6, R7 i R9 maja wyzej podane znaczenie i dopusz¬ czalne farmakologicznie sole tych zwiazków. Przy¬ kladem zwiazku o wzorze 3 jest 1, 2, 3, 5, 6, 7, 12, 12b-osmiowodoro-12, 12b-dwumetylo-pirolo[-l', 2': l,2]azepino[-3,4-b]indol.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie rów¬ niez zwiazki o ogólnym wzorze 4, w którym R2, R4, 45, R6, R7? R85 Rioj rii maja wyzej podane zna¬ czenie i dopuszczalne farmakologicznie sole tych zwiazków, np. l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-12,12b- -dwumetyloindolo[2,3-a]chinolizyna i 12-etylo-l,2,3, 4,6,7,12,12b-osmiowodoro-12b-metyloindolo[-2,3-a] chinolizyna.Do grupy zwiazków o wzorze 1 wchodza równiez zwiazki o ogólnym wzorze 5, w którym R2, R4, R5, R6, R7, R8 i R9 maja wyzej podane znaczenie i ich do¬ puszczalne farmakologicznie addycyjne sole z kwa¬ sami. Typowymi zwiazkami z grupy zwiazków o wzorze 5 sa zwiazki o wzorze ogólnym 6, w któ¬ rym R2, R5, R6, R7? R8 i R9 maja wyzej podane zna_ czenie, a R13 oznacza nizszy rodnik alkilowy i do¬ puszczalne farmakologicznie addycyjne sole tych zwiazków z kwasami. Przykladami zwiazków o wzorze 6 sa: 2,3,5,6,11,llb,/szesciowodoro-ll,llb- -dwumetylo-lH-indolizyno[-8,7-b]-indol, chlorowo¬ dorek 2,3,5,6,11,llb-szesciowodoro-11,llb-dwumety- 8133781337 3 4 lo-lH-indolizynof^SJ-blindolu, chlorowodorek d-2, 3,5,6,-11,1lb-szesciowodoro-11,llb-dwumetylo-1H- indolizyno{-8,7-b]indolu, chlorowodorek d-2,3,5,6,11, llb-szesciowodoro-ll,llb-dwumetylo-lH-indolizyno [-8,7-b]indolu, 2R : 3R winian 1-2,3,5,6,11,1lb-sze¬ sciowodoro-11,1lb-dwumetylo-lH-indolizyno[_8,7- -b]indolu, 2S : 3S winian d-2,3,5,6,-ll,llb-szesciowo- doro-ll,llb-dwumetylo-lH-indolizyno(-8,7-b3indolu, l-2,3,6,5,ll,llb-szesciowodoro-ll,llb-dwumetyló- -lH-indolizyno{-8,7-b]indol, ll-etylo^^^^l^llb- szesciowodoro-llb-metylo-lH^indolizyno-[^8,7-b] indol, chlorowodorek 11-ety10-2,3,5,6,11,1Ib^szescio- wodoro-llbHmetylo-lH-indolizyno[-8,7-b]indalu, 2, 3,5^1 lJJb-szescioyodoro-1lb-metylo-11-prapylo- -llf-jindolizyno[^8,7-b]indol, 2,3,5,6,11,1lb-szescio- wodoro-ll-izopentylo-lilb-metylo-lH-indolizyno [-8,7-b]indol, Jl-^ecylov2,3,5,6,ll,llb-szesciowodoro- -1 lD-in^lo-*ia-indolteyno[-8,7-b]indol, ll-allilo-2, 3,5,C,ll,ilb-M€ScióWodoro-llb-metylo-lH-indolizy- no[_8,7-b]indol, ll-[_3-/dwumetyloamino/-propylo] -2,3,5,6,ll,llb-szesciowodoro-llb-metylo-lH-indoli- zyno[-8,7-b]indol, ll-benzylo-2,3,5,6,ll,llb-szescio- wodoro-llb-metylo-lH-indolizynot-SJ^indol, 2,3,5, 6,11,1?b-szesciowpcloro-8rmetoksy-ll,llb-dwumetylo -lH-indolizyno[-8,7-b]indol, llb-etylo-2,3^6,11, 1lb-szesciowodoro-11-metylo-lH-indolizyno[_8,7-b] indol, 2,3,5,6,11,1lb-szesciowodoro-11-metylo-llb- -propylo-lH-indolizyno[-8,7-b]indol, 2,3,5,6,ll,llb-* -szesciowodoro-llbHmetylo-ll-/2-pirolidyno-etylo/- -lH-indolizyno[-8,7-b]indol, llb-etylo-2,3,5,6,ll,llb- -szesciowodoro-8-metoksy-ll-metylo-lH-indolizy- no[~8,7-b]indol, 8-chloro-2,3,5,6,ll,llb-szesciowódo- ro-ll,llb-dwumetylo-lH-indolizyno[-8,7-b]indol, ll-benzylo-2,3,5,6,ll,llb-szesciowodoro-8-metoksy- -llb-metylo-lH-indolizyno-[_8^7-ib]indol, 8-fluoro-2, 3,5,6,11,1 lb-szesciowodoro-11,1lb-dwumetylo-lH- -indolizyno[_8,7-»b]indol, 2,3,5,6,11,1lb-szesciówodo- ro-8,ll,llb-tr6jmetylo-lH-indolizyno[-8,7-b]indol.Do grupy zwiazków objetych wzorem 5 naleza równiez zwiazki o ogólnym wzorze 7, w którym R2, R5, R8, R7, R8 i Rf maja wyzej podane znacze¬ nie, a takze dopuszczalne w lecznictwie addycyjne sole tych zwiazków. Przykladami zwiazków o wzo¬ rze 7 sa 2,3,5,6,ll,lllb-szesciowodoro-ill-metylo-llb- -fenyl 2,3,5,6,11,1 lb-szescrowodoro-1 lb-fenylo-lH-indolizy- no[-8,7-b]indóL Uzyte w opisie okreslenie nizszy rodnik alkilowy, nizszy rodnik alkenylowy, nizsza grupa alkoksy- lowaitp; oznaczaja rodniki lub grupy, w których lancuch weglowodorowy jest prosty lub rozgale¬ ziony, zawierajace 1 do okolo 12 atomów wegla.Okreslenie chlorowiec oznacza atom chloru, brom- ,ku, fluoru, lub jodu; Okreslenie mocny kwas nie¬ organiczny oznacza latwo dostepne kwasy nieorga¬ niczne, takie Jak kwas solny, siarkowy i fosforo¬ wy, a okreslenie organiczny kwas sulfonowy ozna¬ cza na przyklad kwas toluenosulfonowy i metylo- sulfonowy.Wedlug wynalazku nowe pochodne indolu w pro¬ cesie, w którym zwiazek o ogólnym wzorze 8, w którym R2, R4, R5, Rf, Y i Z inaja wyzej podane znaczeniey a jeden lub oba symbole W oznaczaja atomy tlenu lub siarki, a pozostale W oznaczaja dwa atomy wodoru lub atom wodoru i grupe R7 o wyzej podanym znaczeniu, poddaje sie redukcji, na przyklad glinowodorkiem metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych lub gdy W oznacza siarke, wówczas do redukcji stosuje sie nikiel Ra- s neya. Nastepnie, jezeli to pozadane, prowadzi sie jeden z takich procesów jak na przyklad: alkeny- lowa grupe R* mozna zredukowac do alkilowej grupy R5 przez katalityczne uwodornienie, benzy- loksylowa grupe R8 mozna poddac hydrogenolizie, do hydroksylowej grupy R6 przez katalityczne uwodornienie i jezeli to pozadane grupa hydroksy¬ lowa moze byc zestryfikowana do grupy alkano-ilo- ksylowej lub aralkanoiloksylowej, lub wolna za¬ sada moze byc przeprowadzona w sól addycyjna z kwasem.Produkt wyjsciowy o ogólnym wzorze 8 mozna wytwarzac przez reakcje zwiazku o ogólnym wzo¬ rze 9, w którym R2, R4, R7, Y i Z maja wyzej po¬ dane znaczenia, a W oznacza atom siarki lub tlenu z henylohydrazonem o ogólnym wzorze 10, w któ¬ rym R5 i R8 maja wyzej podane znaczenie w obec¬ nosci kwasnego katalizatora, na przyklad trójflu- orku boru, chlorku cynktf, kwasu polifosforowego lub kwasu mineralnego, metoda syntezy indolowej Fischera, dajac zwiazek o ogólnym wzorze 11, w którym R2, R4, R5, R8, R7, Y i Z maja wyzej poda¬ ne znaczenie a W oznacza atom siarki lub tlenu; lub ^przez reakcje zwiazku o ogólnym wzorze 12, w którym R2, R4, R8, R7, Y i Z maja wyzej podane znaczenie, a W oznacza atom tlenu lub siarki al¬ kiluje sie w znany sposób przy indolowym atomie azotu na przyklad przy uzyciu silnej zasady takiej jak metal alkaliczny, alkoholan metalu alkaliczne¬ go, wodorek lub amidek metalu alkalicznego, zwla¬ szcza wodorek sodowy a nastepnie poddaje sie reakcji ze srodkiem alkilujacym, na przyklad halo¬ genkiem, siarczanem albo sulfonianem alkilowym lub innym estrem alkilowym kwasu mineralnego, który moze byc podstawiony w miejsce R5 chloro- mrówczanem alkilowym dajac zwiazek o wzorze 13 w którym R2, R4, R5, R8, R7 i W maja wyzej po¬ dane znaczenie lub przez reakcje zwiazku o ogól¬ nym wzorze 14, w którym R5, R8, R7 i Y maja wyzej podane znaczenie z kwasem o wzorze 15, w którym R2, R4 i Z maja wyzej podane znacze¬ nie, albo z funkcjonalna pochodna tego kwasu, na przyklad pochodna enololaktonowa o wzorze 16, w którym R2, R4 i Z inaja wyzej podane znacze¬ nie, otrzymujac zwiazek o ogólnym wzorze 17, w którymi wszystkie symbole maja wyzej podane zna¬ czenie.Przyklady stosowania podanych wyzej metod sa przedstawione na schemacie i omówione pod sym¬ bolami A do C ponizej.Proces A. Tryptaminy o wzorze 7, w którym Y i R7 maja wyzej podane znaczenie, R5 oznacza atom wodoru nizsza grupe alkilowa lub nizsza gru¬ pe fenyloaTkilowa a R8 oznacza atom wodoru, niz¬ szy rodnik alkilowy, nizsza grupe alkoksylowa lub fenyloalkoksylowa albo atom chlorowca, poddaje sie reakcji z y- lujb o-ketdkwasem o ogólnym wzorze 7a, w którym R2, R4 i' Z maja znaczenie podane dla wzoru 1. Reakcje te prowadzi stie, w sposób podobny dó opisanego przez S. Waw- zorek i J. D. Nordstrom, J." Me&* Chem. "'8, 20 25 30 35 40 45 50 55 00 ?&: £35 81337 6 265 (1965) w odniesieniu do wytwarzania zwiaz¬ ków o wzorze 19, w którym Y, Z, R2, R4 i R7 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru 1, a R5 i R8 maja znaczenie podane dla wzoru 17. Produkty wyjsciowe o wzorze 17 wytwarza sie latwo meto- 5 darni podobnymi do opisanych przez E. Adlerova i in., Coli. Czech. Chem. Commun., 25, 784. (1960), Z. Pelchowicz i E. D. Bergman, J. Chem. Soc. 4699 (1960), i R. A. Abramowitch, J. Chem. Soc, 4593 (1956). it Proces B. Jako odmiana procesu A tryptaminy o wzorze 17 poddaje sie reakcji ze zwiazkiem enololaktonowym o wzorze 76, w którym Z, R2 i R4 maja znaczenie podane dla wzoru 1, prowadzac re¬ akcje w sposób podobny do opisanego przez F, 15 Shiroyan i in. Arm. Khim. Zn., 20, 649 (1967) dla wytwarzania otwartolancuchowych produktów po¬ srednich o wzorze 18, w którym Y, Z, R2, R4 i R7 maja znaczenie podane przy omawianiu wzoru I, a R5 i R6 maja znaczenie ipodane dla wzoru 17. 20 Otrzymany produkt poddaje sie cyklizacji, otrzy¬ mujac zwiazek o wzorze 19, w którym Y, Z, R2, R4 i R7 maja znaczenie podane we wzorze 1 a R5 R6 znaczenie podane we wzorze 17. Zwiazki o wzo¬ rze 19 mozna tez wytwarzac metodami podobnymi 25 do opisanych przez F. Shiroyan i in., Arm. Khim.Zh. 21, 44 (1968) i S. Wawzanek i M. M. Maynard, J. Org. Chem. 32, 3618 (1967).Proces C. Zwiazki o wzorze 19, w którym Y, Z. R2, R4 i R7 maja znaczenie podane w odnie- 30 sieniu do wzoru 1, R6 ma znaczenie podane dla wzoru 17, a R5 oznacza nizszy rodnik alkilowy lub alkenylowy, nizsza grupe dwualkiloaminoalkilowa, nizszy rodnik fenyloalkilowy lub pirolidynoalkilo- wy, redukuje sie srodkiem redukujacym w srodo- 35 wisku obojetnego rozpuszczalnika organicznego w atmosferze obojetnego gazu, na przyklad za pomo¬ ca glinowodorku litu w czterowodorofuranie w at¬ mosferze azotu, w temperaturze zblizonej do tem¬ peratury wrzenia pod chlodnica zwrotna, w ciagu 40 okolo 2—10 godzin, otrzymujac zredukowany zwia¬ zek o wzorze 20. Otrzymany zwiazek wyosabnia sie znanymi sposobami, na przyklad przez, ochlodze¬ nie mieszaniny reakcyjnej, zalkalizowanie jej za¬ sadowym roztworem, na przyklad wodorotlenkiem 45 sodowym, odsaczenie substancji stalej, przemycie jej obojetnym rozpuszczalnikiem organicznym, na przyklad czterowodorofuranem, odparowanie roz¬ puszczalnika i zakwaszenie pozostalosci, na przy¬ klad kwasem solnym, przemycie organicznym roz- 50 puszczalnikiem, na przyklad (CH8CH2)20, zalkali¬ zowanie, na przyklad wodorotlenkiem amonowym i ekstrakcje powstalego osadu, na przyklad za po¬ moca (CH3CH2)2, przemycie wyciagu woda i so¬ lanka i oczyszczanie metoda chromatograficzna. 55 Redukcje mozna tez prowadzic przeksztalcajac amid w tioamid za pomoca pieciosiarczku fosforu w od¬ powiednim obojetnym rozpuszczalniku organicznym i nastepnie redukujac za pomoca niklu Raney'a metoda podobna do podanej w opisie patentowym eo Stanów Zjednoczonych Ameryki Nr 3 454 583.Zwiazki o wzorze 20, w którym R6 oznacza grupe benzyloksylowa lub nizsza grupe fenyloalkoksy- lowa, a R5 nie oznacza rodnika alkenylowego, prze¬ ksztalca sie w odpowiadajace im zwiazki, w któ- rych R* oznacza grupe wodorotlenowa, uwodornia¬ jac zwiazek o wzorze 19 za pomoca wodoru w temperaturze zblizonej do temperatury pokojowej i pod cisnieniem w przyblizeniu normalnym, stosu¬ jac jako katalizator metal szlachetny ha nosniku, na przyklad platyne lub pallad na weglu lub na weglu drzewnym. Otrzymane zwiazki wyosabnia sie znanymi sposobami.Zwiazki o wzorach 19, w których R5 ozna¬ cza atom wodoru, przeprowadza sie w odpowiada¬ jace im zwiazki, w których R5 ma znaczenie po¬ dane dla wzoru 1, poddajac wyjsciowy produkt reakcji z zasada w srodowisku obojetnego rozpu¬ szczalnika organicznego, na przyklad z wodorkiem sodowym w srodowisku dwumetyloformamidu i srodkiem alkilujacym na przyklad z nizszym halogenkiem lub tosylanem alkilowym albo z niz¬ szym halogenkiem alkenylowym, dwualkiloaminoal- kilowym, fenyloalkilowym, pirolidynoalkilowym lub z nizszym chlorowcomrówczanem alkilowym. Re¬ akcje prowadzi sie w temperaturze 0—100°C w okresie do 6 godzin. Otrzymuje sie zwiazki o wzo¬ rze 19, w którym R5 oznacza nizszy rodnik alkilo¬ wy lub alkenylowy, nizsza grupe dwualkiloamino¬ alkilowa, fenyloalkilowa, pirolidynoalkilowa lub alkoksykarbonylowa i wyosabnia sie je zwyfclymi sposobami, opisanymi wyzej.Zwiazki o wzorze 19 i 20, w których R5 oznacza nizszy rodnik alkenylowy, na przyklad allilowy, a R6 nie oznacza nizszej grupy fenyloalkoksylowej, przeprowadza sie w odpowiadajace im zwiazki, w których R5 oznacza odpowiadajacy temu rod¬ nikowi alkanylowemu nizszy rodnik alkilowy, uwodorniajac zwiazki nienasycone w postaci wstep¬ nie uwodornionej zawiesiny lub za pomoca metalu szlachetnego na nosniku na przyklad 10% palladu na weglu w srodowisku bezwodnego etanolu. Otrzy¬ mane zwiazki wyosabnia sie zwyklymi sposobami, opisanymi wyzej.Nowe zwiazki o wzorze 1, w którym wszystkie symbole maja wyzej podane znaczenie, przepro¬ wadza sie w ich nietoksyczne sole addycyjne z kwasami dopuszczalnymi w lecznictwie. W tym celu zwiazek o wzorze 1, otrzymany jednym ze sposobów opisanych ogólnie powyzej, rozpuszcza sie w odpowiednim rozpuszczalniku organicznym i traktuje alkoholowym roztworem kwasu. Proces ten prowadzi sie matodami znanymi, stosowanymi do wytwarzania addycyjnych soli zwiazków zasa¬ dowych z kwasami. Jako kwasy stosuje sie na przyklad kwas solny, bromowodorowy, winowy, fosforowy, maleinowy, cytrynowy, octowy, benzo¬ esowy i inne kwasy dopuszczalne w lecznictwie.Optyczne izomery tych zwiazków równiez otrzy¬ muje sie znanymi sposobami, na przyklad wytwa¬ rzajac addycyjna sól z kwasem 2R: 3R-winowym i po zregenerowaniu zasady otrzymuje sie w zna¬ ny sposób izomer prawóskretny. Stosujac kwas 2S : 3S-winowy i pozostalosc po oddzieleniu izomeru prawoskretnego, otrzymuje sie izomer lewoskret- ny, który wyosabnia si^ jako zasade w znany spo¬ sób.Nowe zwiazki ó wzorze 1, wytwarzane sposobem wedlug wynalazku, maja cenne wlasciwosci lecz¬ nicze. W szczególnosci w typowych badaniach far-81337 makologicznych wykazuja one wlasciwosci znie¬ czulajace. Badania wykazaly równiez, ze zwiazki te maja wlasciwosci przeciwzapalne. Jak to omó¬ wiono wyzej, zwiazki o ogólnym wzorze 1 sa sto¬ sowane równie? jako zwiazki posrednie do otrzy¬ mywania pochodnych indolazanin, indolazecyn i indolózacydoundekanu czyli indolazeniny o wla¬ sciwosciach moczopednych. I tak na przyklad zwia¬ zek o ogólnym wzorze 1 moze byc alkilowany w znany sposób na przyklad halogenkiem, siarcza-, nem, sulfonianem alkilowym lub estrem alkilo¬ wym kwasu mineralnego dajac zwiazek o ogól¬ nym wzorze 21 w którym R2, R4, R6, R7, Y i Z ma¬ ja wyzej podane znaczenie, X oznacza na przyklad silnego kwasu nieorganicznego lub organicznego kwasu sulfonowego i R oznacza nizsza grupe alki¬ lowa, nizsza grupe alkilowa podstawiona grupami hydroksylowa, ketonowa lub ketalizowana grupe ketonowa i zwiazek o wzorze 21 redukuje sie na przyklad metalem alkalicznym w cieklym amonia¬ ku dajac zwiazek o wzorze 22, w którym R, R2, R4, R5, R8, R7, Y i Z maja wyzej podane znaczenie.Jezeli to potrzebne, zwiazek zawierajacy keto pod¬ stawiona grupe alkilowa R (która moze byc wy¬ tworzona przez utlenienie lub hydrolize odpowied¬ niej hydroksy- lub ketalizowanej-keto-alkilowej grupy), ogrzewa z sola hydrazyny otrzymujac zwia¬ zek ó wzorze 22 w którym R oznacza wodór. Zwia¬ zki o wzorze 22 oznaczaja sie wysoka aktywno¬ scia moczopedna.W celu okreslenia znieczulajacych wlasciwosci zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wyna¬ lazku stosowano metode opisana przez D'Amour i Smith, J. Pharmacol., 72:74 (1941), polegajacy na tym, ze samce szczura o wadze 150—200 g umiesz¬ czano pojedynczo w uchwytach tak ustawionych, ze silny strumien swiatla padal na koniec ogona szczura. Nasilenie swiatla regulowano tak, ze nor¬ malny szczur reagowal w ciagu 3—8 sekund usu¬ wajac ogon. Jako próbe porównawcza stosowano dwa odczyty- odstepach 20 minut, przy czym dó dalszych prób stosowano te szczury, których od- 5 czyty porównawcze zgadzaly sie w ramach i se¬ kundy. Badane zwiazki podawano doustnie lub sródotrzewnowo i czas reakcji okreslano co 20 mi¬ nut w ciagu 2 godzin po podaniu badanego zwiaz¬ ku, porównujac go z wynikami przecietnymi w ii próbie kontrolnej. Badania wykazaly, ze zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci znieczulajace przy podawaniu ich doustnie lub sródotrzewnowo w dawkach wynoszacych okolo 3—15 mg na 1 kg ma¬ sy ciala. Dzialanie przeciwzapalne zwiazków wy- 15 twarzanych sposobem wedlug wynalazku okresla¬ no zmodyfikowana metoda Wintera i in., Proc.Soc. Exp. Biol. and Med., 111:544 (1962) i Buttile i in., Nature, 179:629 (1957) w ten sposób, ze sam¬ com szczura gatunku Sprague-Dawley o ciezarze 20 ciala 120—160 g podawano badane zwiazki doustnie w postaci roztworu lub zawiesiny w destylowanej wodzie, zawierajacej 2 krople emulgatora, Tween 80, w ilosci 10 ml/kg. Kazdy zwiazek podawano 6 szczurom, a sam rozcienczalnik podawano 6 25 szczurom jako próbe porównawcza. Po uplywie 60 minut od podania badanego zwiazku powodowano obrzek przez iniekcje 0,05 ml roztworu karageniny w plynie fizjologicznym do podeszwowej tkanki prawej tylnej lapy szczura. Niezwlocznie mierzono 30 objetosc lapy za pomoca pletysmografu i pomiar powtarzano po uplywie 3 godzin. Przecietna obje¬ tosc opuchliny ustala sie dla grupy kontrolnej i porównuje z nia wyniki prób, przy czym zwiazki, które hamuja puchniecie o 23% w porównaniu z 35 wynikami kontrolnymi, uznaje sie za skutecznie dzialajace. Zdolnosc hamowania puchniecia obli¬ cza sie z nastepujacego wzoru: % zahamowania =- srednia objetosc opuchliny w próbie — srednia objetosc kontrolnej opuchliny okreslona srednia objetosc opuchliny w próbie kontrolnej X 100 Opisana wyzej metode badania stosuje sie sku¬ tecznie w przypadku znanych srodków przeciw- zapaleniowych, takich jak kwas acetylosalicylowy, fenylobutazon, hydrokortizon, indometacyna, kwas flufenamowy i kwas mefenemowy. Badania te wy¬ kazuja, ze wytwarzane zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1 maja wlasciwosci przeciwza- paleniowe przy dawkach okolo 2—20 mg/kg.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w lecznictwie jako srodki znieczulajace lub przeciwzapaleniowe, przy czym moga one byc stosowane same lub razem z do¬ puszczalnymi w lecznictwie nosnikami, w pro¬ porcjach zaleznych od rozpuszczalnosci i chemicz¬ nych cech zwiazku, sposobu podawania i typo¬ wej praktyki stosowanej w lecznictwie. Moga one byc podawane doustnie np. w postaci tabletek lub kapsulek zawierajacych takie dodatki jak skrobia, mleko, cukier itp. albo w postaci roz¬ tworów. Mozna tez stosowac je pozajelitowo, np. sródmiesniowo, w postaci wyjalowionych roztwo- 45 rów lub zawiesin, zawierajacych inne dodatki, np. sól lub glikoze, w celu otrzymania izotonicznych roztworów.Wielkosc dawek srodków wytwarzanych sposo¬ bem wedlug wynalazku zalezy od sposobu poda- 50 wania i rodzaju zwiazku, jak równiez pacjenta.Ogólnie biorac rozpoczyna sie od podawania da¬ wek mniejszych od optymalnych i nastepnie zwiek¬ sza dawki. Przy podawaniu doustnym trzeba prze¬ waznie stosowac dawki wieksze niz pozajelitowo, 55 aby otrzymac taki sam skutek. Wskazane jest sto¬ sowanie zwiazków wytwarzanych sposobem wedlug wynalazku w takich ilosciach, które umozliwia uzyskanie zamierzonego skutku, a nie spowoduja szkodliwych efektów ubocznych. w Wynalazek jest blizej wyjasniony w nizej poda¬ nych przykladach.Przyklad I. 112,15 g tryptaminy, 97,6 g ($5,6 ml) kwasu lewulinowego i 1 litr 2-buto- tosyetanolu utrzymuje sie w ciagu 16 godzin w 05 stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w atrao-81337 10 sferze azotu, a nastepnie odparowuje rozpuszczal¬ nik i pozostalosc przemywa kolejno woda, roz¬ cienczonym roztworem wodnym wodorotlenku so¬ dowego, rozcienczonym roztworem wodnym kwasu solnego i woda. Surowy produkt, rozkladajacy sie w temperaturze 252—262°C, uciera sie z metano¬ lem, a nastepnie z benzenem i suszy. Otrzymuje sie 120,4 g 1,2,5,6,11,llb-szesciowodoro-llb-metylo- -3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-onu, rozkladajacego sie w temperaturze 259—263°C; X KBr 309 6 01 6 17 { 13,38 mikrona.W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie pro¬ duktu wyjsciowe, otrzymuje sie nastepujace zwiaz¬ ki: llb-etylo-l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro-3H-indoli- zyno[8,7-b]indol-3-on, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny chlorku metylenu z etanolem i na¬ stepnie z metanolem topnieje w temperaturze 244— —246°C, mieknie w temperaturze 240°C. 1,2,5,6,11,1lb-szesciowodoro-llb-n-propylo-3H-in- dolizyno[8,7-b]indol-3-on, który po przekrystalizo¬ waniu z etanolu topnieje w temperaturze 194— —196°C, i llb-butylo-l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro- -3H-indolizyno[8,7-b]indol.Przyklad II. Roztwór 21,47 g chlorowodorku 5-fluorotryptaminy [E. Adlerova i in., Coli. Czech.Chem. Commun. 25, 784 (1960)] w 100 ml metanolu chlodzi sie woda z lodem i traktuje 5,40 g metanola- nu sodowego. Po uplywie 15 minut odparowuje sie metanol, dodaje 400 ml 2-butoksyetanolu, 13,94 g (12,2 ml) kwasu lewulinowego i ogrzewa oddesty- lowujac skladniki lotne az do chwili, gdy mie¬ szanina wrze pod chlodnica zwrotna w tempera¬ turze 168°C. Ogrzewa sie dalej pod chlodnica zwrotna w ciagu 18 1/2 godzin, a nastepnie usuwa rozpuszczalnik i pozostalosc uciera z woda, 1 n roztworem kwasu solnego, 1 n roztworu NaOH i woda, po czym suszy dokladnie, otrzymujac 17,3 g stalego produktu o temperaturze topnienia 231—235°C (temperatura mieknienia 220°C). Po dwukrotnym (przekrystalizowaniu 3,0 g tego pro¬ duktu z mieszaniny acetonu z octanem etylu otrzy¬ muje sie 1,03 g 8-fluoro-l,2,5,6,ll,-llb-szes ro-llb^metylo-3H-indOlizyno-[8,7-b]indol-3-onu o temperaturze topnienia 241—242°C (temperatura mieknienia 238°C).W podobny sposób, przez reakcje 5-metoksytryp- taminy z kwasem 4-ketoheksanowym otrzymuje sie llb-etylo-l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro-8-metoksy- -3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-on, który po przekrys¬ talizowaniu z acetonu topnieje w temperaturze 200—203°C.Przyklad III. 5,88 g 5-metylotryptaminy [Z.Pelchowicz i E. D. Bergmann, J. Chem. Soc, 4699 (1960)], 4,69 g kwasu lewulinowego i 90 ml 2-buto¬ ksyetanolu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie I, utrzymujac mieszanine w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 5 godzin.Otrzymuje sie 7,8 g surowego 1,2,5,6,11,llb-szescio- Wodoro-8,llb-dwumetylo-3H-indolizyno[8,7-b]indol- -3-onu; X^^sls2,93, 3,05 i 6,02; widmo magnetycznego rezonansu jadrowego, oznaczone dalej w skrócie NMR (CDCI3): 8 1,58 (singlet, llb-metyl), 2,45 (sing- let, 8-metyl) czesci na milion (ppm).Przyklad IV. 5,6 g 2nketo-6-metylo-2,3-dwu- wodoropiranu poddaje sie reakcji z 8,7 g 3-/3- -amino/-propyloindolu w sposób opisany przez F.Shiroyana i in. w Arm. Khim. Zn., str. 649 (1967). 5 Otrzymuje sie 12,0 g surowego amidu kwasu 3- -acetylo-N-[3-/indol-3-ylo/-propylo]-maslowego, KBr X maks 3,04, 5,83 i 6,13 mikrona. Roztwór 12,0 g tego ketoamidu w 480 ml metanolu z dodatkiem 10 12 ml stezonego kwasu solnego utrzymuje sie w ciagu 3 dni w temperaturze 25^, a nastepnie steza do calkowitej objetosci okolo 80 ml. Otrzymany staly produkt przekrystalizowuje sie z etanolu, otrzymujac 2,2 g l,2,3,6,7,8,13,13b-osmiowodoro-13b- 15 -metylo-4H-pirydo-[r,2': l,2]-azepino[3,4-b]indol-4- KBr -onu o temperaturze topnienia 298°C; ^maws 3,11 i 6,22 mikrona: NMR (deuter DMSO): 1,70 (singlet, 13b-metyl) ppm. 20 Przyklad V. Zawiesine 4,81 g 1,2,5,6,11,llb- -szesciowodoro-llb-metylo-3H-indolizyno[8,7-b]in- dol-3-onu w 100 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu miesza sie w atmosferze azotu z 1,06 g okolo 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineral- 25 nym w ciagu 1/2 godziny az do ustania wydzielania sie wodoru. Nastepnie mieszanine chlodzi sie woda z lodem, wkrapla 3,41 g (1,50 ml) jodku metylu i miesza w ciagu 1/2 godziny w temperaturze 0°C, po czym odstawia sie kapiel chlodzaca i mie- 30 szanine utrzymuje w temperaturze okolo 25°C w ciagu 18 godzin. Nastepnie odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem rozpuszczalnik, rozpusz¬ cza surowy produkt w chloroformie, przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparowu- 35 je rozpuszczalnik i pozostalosc oczyszcza chroma¬ tograficznie na kolumnie z 250 g obojetnego tlenku glinowego o stopniu aktywnosci III. 1,2,5,6,11,1 lb- -szesciowodoro-ll,llb-dwumetylo-3H-indolizyno[8,7- -b]indol-3-on eluuje sie mieszanine eteru z benze- 40 nem (1:4 i 1:1), przekrystalizowuje dwukrotnie z czterochlorku wegla i z octanu etylu, otrzymujac 2,63 g czystego produktu o temperaturze topnienia ,KBr , 95$ etanol 131,5-134,5°C; lmaks 5,94 mikrona; *maks 45 226,5 (8 34100), 276 sh (e 5980), 282 (£ 6360), 290 sh 95# etanol (5490) nm; . 248(e 1290) nm; NMR (CDC13): 6 1,58 (singlet, llb-metyl), 3,68 (singlet, 11-metyl) ppm. 50 Analiza elementarna produktu: %C %H °/oN obliczono dla wzoru C16H18N20 75,56 7,13 11,02 znaleziono: 75,51 7,17 11,16 W analogiczny sposób, stosujac odpowiednie pro¬ dukty wyjsciowe, otrzymuje sie nastepujace zwiaz- 55 ki: przez alkilowanie jodkiem etylu, zobojetnianie lodowatym kwasem octowym, odparowanie dwu- metyloformamidu i ekstrahowanie eterem oraz przekrystalizowanie z eteru izopropylowego Ótrzy- 6Q muje sie ll-etylo-l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro-llb- -metylo-3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-on o tempera¬ turze topnienia 124—127°C; przez alkilowanie jodkiem n-propylu, zobojetnia¬ nie lodowatym kwasem octowym, odparowanie' 65 dwumetyloformamidu, elkstrakcje eterem i prze-81337 li krystalizowanie z mieszaniny chlorku metylenu i eteru izopropylowego otrzymuje sie 1,2,5,6,11,1lb- -szesciowodoro-1lb-metylo-11-propylo-3H-in dolizy- no[8,7-b]indol-3-on o temperaturze topnienia 128— 130°C; przez alkilowanie jodkiem izopentylu, zobojetnia¬ nie lodowatym kwasem octowym, odparowanie dwumetyloformamidu, ekstrakcje eterum i prze¬ krystalizowanie z eteru izopropylowego, a nastep¬ nie z mieszaniny acetonu z heksanem otrzymuje sie 1,2,5,6,11,llb-szesciowodoro-llb-metylo-11-izor pentylo-3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-on o tempera¬ turze topnienda 145—147°C; przez alkilowanie bromkiem n-decylu, zobojet¬ nianie lodowatym kwasem octowym, usuniecie dwumetyloformamidu, ekstrakcje eterem i prze¬ krystalizowanie z heksanu otrzymuje sie 11-decylo- -1,2,5,6,1l,llb-szesciowodoro-llb-metylo-3H-indoli- zynti[8,7-b]indol-3-on 0 temperaturze topnienia 78,0—80,5°C; przez alkilowanie chlorkiem allilu, ekstrakcje eterem ii przekrystalizowanie z mieszaniny acetonu z heksanem otrzymuje sie ll-allilo-l,2,5,6,ll,llb- -szesciowodoro-llb-metylo-3H-indolizyno[8,7-b]in- dol-3-on o temperaturze topnienia 138,0—139,5°C; przez alkilowanie chlorkiem benzylu, chromato¬ grafowanie, rozpuszczenie eluatu w chlorku mety¬ lenu, odsaczenie i odparowanie rozpuszczalnika otrzymuje sie ll-benzylo-l,2,5,6,ll,llb-szesciowodo- ro-llb-metylo-3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-on, który na 1 mol tego zwiazku zawiera 0,1 mola chlorku metylenu i topnieje w temperaturze 77—97°C; przez alkilowanie jodkiem metylu, ucieranie su¬ rowego produktu z heksanem, przemycie woda, wysuszenie i przekrystalizowanie z octanu etylu otrzymuje sie 1,2,5,6,11,llb-szesciowodoro-1-metylo- -llb-fenylo-3H-indolizyno[8,7-b]-indol-3-on o tem¬ peraturze topnienia 166—174°C; przez alkilowanie jodkiem etylu, zobojetnianie lodowatym kwasem octowym, odparowanie dwu¬ metyloformamidu, ekstrakcje eterem i octanem etylu oraz przekrystalizowanie z acetonu otrzymuje sie ll-etylo-l,2,5,6,ll,llb-szesoiowodoro-llb-fenylo- -3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-on o temperaturze top¬ nienia 184—187°C (temperatura mieknienia 182°C); przez alkilowanie chlorkiem benzylu i rekrysta¬ lizacje z mieszaniny octanu etylu z dwumetoksyeta- nem otrzymuje sie ll-benzylo-l,2,5,6,ll,llb-szescio- wodoro-llb-fenylo-3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-on o temperaturze topnienia 224—227°C; przez alkilowanie jodkiem metylu, zobojetnianie mieszaniny reakcyjnej lodowatym kwasem octo¬ wym, odparowanie dwumetyloformamidu, ekstrak¬ cje eterem i rekrystalizacje z eteru izopropylowego otrzymuje sie llb-etylo-l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro- -ll-metylo-3H-indoMzyno[8,7-b]indol-3-on o tempe¬ raturze topnienia 115—119°C; przez elkilowanie jodkiem metylu, zobojetnianie mieszaniny lodowatym kwasem octowym, odparo¬ wanie dwumetyloformamidu ,ekstrakcje eterem i rekrystalizacje z mieszaniny chlorku metylenu z eterem izopropylowym, a nastepnie z samego eteru izopropylowego otrzymuje sie 1,2,5,6,1l,llb-szescio- wodoro-1l--metylo-llb-/n-propylo/-3H-indolizyno- [8,7-b]indol-3-on o temperaturze topnienia 121— 12 131°C (temperatura mieknienia 117°C), a przez alkilowanie chloromrówczanem etylu, zobojetnia^ nie lodowatym kwasem octowym, usuniecie dwu¬ metyloformamidu i przekrystalizowanie z heksanu 5 otrzymuje sie ester etylowy kwasu 1,2,3,5,6,11,1lb- -szesciowodoro-llb-metylo-3-keto-llH-idolizyno[8,7- -b]indolo-ll-karboksylowego o temperaturze top¬ nienia 98—100°C.Przyklad VI. Roztwór 12,02 g l,2,5,6,ll,llb- 10 -szesciowodoro-1 lb-metylo-3H-indolizyno[8,7-b]in- dol-3-onu w 200 ml bezwodnego dwumetyloforma¬ midu miesza sie w ciagu 1/2 godziny z 2,64 g okolp 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mine¬ ralnym, po czym wkrapla sie roztwór 7,35 g N-/2- 15 -chloroetylo/-pirolidyny w 50 ml bezwodnego dwiu metyloformamidu i mieszanine ogrzewa w tempe¬ raturze 100°C w ciagu 16 godzin. Po usunieciu rozpuszczalnika pozostalosc rozpuszcza sie w 2 n roztworze kwasu solnego, przemywa eterem i faze 20 wodna alkalizuje wodorotlenkiem amonowym. Wy¬ tracona amine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu, przemywa woda i suszy nad siarczanem sodowym.Po odparowaniu rozpuszczalnika, pozostalosc o kon¬ systencji gumy i o barwie brazowej chromatogra- 25 fuje sie na kolumnie z 600 g obojetnego tlenku glinowego o stopniu aktywnosci III. Eluuje sie mie¬ szanine benzenu z chloroformem (1:1) i z eluatów odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac 13,5 g za¬ sady w postaci zólto zabarwionej substancji z kon- 30 systencji gumy. 5,0 g tego produktu w 500 ml bez¬ wodnego eteru dodaje sie do roztworu 1,72 g kwa¬ su maleinowego w etanolu. Otrzymany monoma- leinian. 1,2,5,6,11,llb-szesciowodoro-llb-metylo-11- -[2-/l-pirolidynylo/-etylo]-3H-indolizyno[8,7-b]indp- 35 lo-3-onu przekrystalizowuje sie dwukrotnie z izo- propanolu i nastepnie z acetonu, otrzymujac 3,21 g soli, która rozklada sie pieniac w temperaturze 196—198°e.Przyklad VII. Roztwór 18.05 g l,2,5,6,ll,llb- ^ -szesciowodoro-llb-metylo-3H-indolizyno[8,7-b]in- dol-3-onu w 300 ml bezwodnego dwumetyloforma- midu miesza sie w ciagu 45 minut z 4,32 g w przy¬ blizeniu 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym, dodaje 10,93 g 3-chloro-N,N-dwume- tylopropyloaminy, miesza w temperaturze 90°C w ciagu 17 godzin, chlodzi, odparowuje rozpuszczal¬ nik i pozostalosc rozpuszcza w rozcienczonym kwa¬ sie solnym. Roztwór przemywa sie eterem, alka- lizaije 10% roztworem wodnym NaOH i surowy produkt ekstrahuje chlorkiem metylenu, przemy¬ wa woda i suszy nad siarczanem sodowym. Po usunieciu rozpuszczalnika i przekrystalizowaniu pozostalosci z eteru dwuizopropylowego otrzymuje sie 18,9 g stalego ll-/3-dwumetyloaminopropylo/- -l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro-llb-metylo-3H-dndoIi- zyno[8,7-b]indol-3-onu. 3,5 g tego produktu prze¬ krystalizowuje sie z eteru dwuizopropylowego, o- trzymujac 3,14 g czystego produktu o temperaturze KBr 60 topnienia 101—103°C, «maks 3,65 sh, 5,96 mikrona.Przyklad VIII. Do wstepnie uwodornionej zawiesiny 2,00 g 10% palladu na weglu w 50 ml bezwodnego etanolu dodaje sie roztwór 8,20 g ll-allilo-l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro-llb-metylo-3H- « -indolizyno[8,7-b]indol-3-onu w 125 ml bezwodnego 45 5513 etanolu i prowadzi uwodornienie w temperaturze okolo 25i°C, .pod cisnieniem 1 atm. Pochlanianie wodoru ustaje po uplywie 1/2 godziny, wówczas odsacza sie katalizator, z przesaczu odparowuje roz¬ puszczalnik i pozostalosc przekrystalizowuje dwu¬ krotnie z octanu etylowego, otrzymujac 1,2,5,6,11,1lb- HSzesciowodoro-llb-metylo-llpropylo-3H-indolizy- no[8,7-b]indol-3-on o temperaturze topnienia 129,0— 13I,5°C. Badania temperatury topnienia produktu oraz jego mieszaniny, jak równiez widma w pod¬ czerwieni i w swietle pozafioletowym oraz widma magnetycznego rezonansu jadrowego potwierdzaja, ze zwiazek ten jest identyczny ze zwiazkiem otrzy¬ manym przez alkilowanie jodkiem n-propylu 1,2,- 5,6,11,1lb-szesciowodoro-1lb-metylo-3-H-indolizy- no[8,7-b]indol-3-onu.Przyklad IX. 1,06 g w przyblizeniu 50% za¬ wiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym miesza sie w ciagu 1/2 godziny w atmosferze azo¬ tu z 5,41 g 1,2,5,6,11,1lb-szesciowodoro-8-metoksy- -llb-metylo-3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-onu w 100 ml bezwodnego dwumetyloformamidu. Otrzymany roztwór o barwie brazowej chlodzi sie woda z lo¬ dem i dodaje 3,41 g {1,50 ml) jodku metylu, po czym, chlodzi sie w ciagu 1/2 godziny, a nastepnie pozostawia w temperaturze okolo 25r°C na okres 16 godzin. Po odparowaniu dwumetyloformamidu pod zmniejszonym cisnieniem pozostalosc uciera sie dwukrotnie z 50 ml heksanu, rozpuszcza w chloro¬ formie i przemywa woda, suszy nad siarczanem sodowym, odparowuje rozpuszczalnik i stala po¬ zostalosc dwukrotnie przekrystalizowuje z octanu etylu. Otrzymuje sie 4,30 g l,2,5,6,ll,llb-szescio- wodoro-8-metoksy-l 1,1lb-dwumetylo-3H-indolizy- no(8,7-b]indol-3-onu o temperaturze topnienia 164— 167°C»maks CHC1«602 i 6»19 mikrona, NMR/CDCy ; 61,60/singlet, llb-metyl/, 3,68 /singlet, 11-metyl/, 3,83 /singlet, metoksyl/ppm.Przyklad X. 8,11 g 1,2,5,6,11,1lb-szesciowo- doro-S-metoksy-llb-metylo-SH-indolizynoPJ-felin- dol-3-onu [S. Wawzonek i J. D. Norstrom., J. Med.Chem., 8,265 (1965)], 1,58 g w przyblizeniu 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym i 4,18 g (3,78 ml) chlorku benzylu poddaje sie re¬ akcji w srodowisku 125 ml bezwodnego dwume¬ tyloformamidu, w sposób opisany w przykladzie .IX. Produkt reakcji o konsystencji gumy oczyszcza sie chromatograficznie na kolumnie z 200 g obojet¬ nego tlenku glinowego o stopniu aktywnosci III i aluuje benzenem, mieszanina eteru z benzenem 1:9 i 1:4, po czym polaczone frakcje rozpuszcza w chlorku metylenu i odsacza. Z przesaczu odpa¬ rowuje sie rozpuszczalnik otrzymujac 11-benzylo- 1,2,5,6,11,1lb-szesciowodoro-8Hmetoksy-llb-metylo- -3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-on w postaci szkliste¬ go produktu o barwie zóltej, mieknacego w tem¬ peraturze 68°C i topniejacego w temperaturze 78— KB 88° ^maks 5,94 6,18 i 6,33mikrona, NMR /CDCy: : 61,51/singlet, llbnmetyl/, 3,81/singlet.— metoksyl/, 5,35/singlet, 11-benzyilometylen/ppm.Przyklad XI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, 14,22 g llb-etylo-l,2,5,6,ll,llb- -szesciowodoro-8-metoksy-3iH-iridolizyrió[8,7-b]in- L 337 dol-3-onu w 200 ml bezwodnego dwumetyloforma¬ midu metyluje sie za pomoca 2, wodorku sodowego w oleju mineralnym i 7,81 g (343 ml) jodku metylu. Po zobojetnieniu mieszaniny s 1,0 ml lodowatego kwasu octowego i odparowaniu rozpuszczalnika pozostalosc uciera sie z heksanem i surowy produkt rozpuszcza w benzenie. Po prze¬ myciu roztworu benzenowego woda, wysuszeniu nad siarczanem sodowym i oddestylowaniu rozpuszczal- i« nika otrzymuje sie produkt o konsystencji gumy.Produkt ten chromatografuje sie dwukrotnie na obojetnym tlenku glinu o stopniu aktywnosci III, otrzymujac 7,24 g wódziami llb-etyto-1,2,5,6,11,llb- -szesciowodoro-8-metoksy-ll^me»tylo-3H-indolizy- 15 KBr no(8,7-b]indol-3-onu; ^ jnaj£S 2,96, 6,00 i 6,18 mikro* nowe, NMR /CDCy: 8 0,98 /triplet, J7 cps, metyl grupy llb-metylowej/, 3,68 /singlet, 11-nietyl/, 3,85/singlet, 8-metoksyl/ppm. Analiza elementarna 20 produktu wykazuje obecnosc 0,8 mola na 1 mol produktu.P r z y k l a d XII. 500 ml 2-butoksyetanolu, 31,4 g 5-chloro-l-metylotryptaminy [R. A. Abra- movitch, J. Chem, Soc., 4593 (1956)] i 20,9 g kwasu 25 lewulinowego utrzymuje sie w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 44 godzin, po czym przemywa sie otrzymana mieszanine w sposób opi-. sany w przykladzie I. Po chromatograficznym o- czyszczeniu surowego produktu na 1,1 kg obojet- 30 nego tlenku glinowego o stopniu aktywnosci III i eluowaniu mieszaninami eteru z benzenem" 1:9 i lrl otrzymuje sie 14,9 g 8-chloro-l,2,5,6,ll,llb- -szesciowodoro-11,1lb-dwumetylo-3H-indolizyno[8,7- -bJindol-3-onu w postaci substancji o konsystencji «s CHC1« * gumy; »maks ©,99 mikrona, NMR/CDCy : ó 1,64/sing-, let, llb-metyl/, 3,74 /singlet, 11-metyl/ppm.Przyklad XIII. Roztwór 14,84 g 8-fluoro- -1,2,5,6-11,1 lb-szesciowodoro-1lb-metylo-3H-indoli- 40 zyno[6,7-Jt]'in.dol-3-onu w 50 ml bezwodnego dwu¬ metyloformamidu miesza sie w ciagu 1/2 godziny z 3,27 g w przyblizeniu 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnego i nastepnie dodaje 9,64g (4,24 ml) jodku metylu. Po wymieszaniu w 45 ciagu 2 godzin dodaje sie 4 ml lodowatego kwasu octowego, oddestylowuje rozpuszczalnik i pozosta¬ losc uciera z heksanem, a nastepnie rozpuszcza w mieszaninie chloroformu z woda. Po przemyciu warstwy organicznej woda, wysuszeniu i odparo- M waniu rozpuszczalnika pozostalosc o ' konsystencji gumy chromatografuje sie dwukrotnie na obojet¬ nym tlenku glinowym o stopniu aktywnosci III.Z odpowiednich frakcji wyosabnia sie 10,15 g 8-flu- oró-l,2,5,U,ll,llb-szesciowodoro-ll,llb-dwumetylo- M -3H--indolizyno[8,7Hb]indoi-3-onu w postaci produk¬ tu o konsystencji gumy i o zóltym zabarwieniu; NMR /CtDGV:6 1,64/singlet, llb-metyl/, 3,75/sing- let, 11-metyl/ppm.Przyklad XIV. Postepujac w sposób opisany ^ w przykladzie V, 7,7 g 1,2,5,6,11,1^lb-szesciowodoro- <** -8,llb-dwumetylO-3H-moV)lizyno[8^7-b]mdol-3-onu w 200 ml bezwodnego dwumetyloformamidu metyluje sie za pomoca 1,63 g okolo 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym i 4,83 g jodku me- 65 tylu. Reakcje prowadzi sie w ciagu 2 godzin, po15 81337 16 czym mieszanine zobojetnia sie 1 ml lodowatego kwasu octowego i steza. Produkt oczyszcza sie chromatograficznie, ejuujac benzenem i mieszani¬ ne eteru z benzenem 1:9, otrzymujac 4,1 g 1,2,5,6,- ll,llbJszesciowodoro-8,ll,llb-tr6jmetylo-3H-indoli- zyno[8,7-b]indol-3-onu w postaci pienistego produk- KBr tu o barwie jasnobrazowej; X „^j^ 5,97 i 12,67 mi¬ krona, NMR /CDCO/,; 6 1,61 /singlet, llb-metyl/, 2,45 /singlet, 8^metyl/ i 3,70 /singlet,r llb-metyl/frpm.Przyklad XV. Postepujac w sposobie opi¬ sany w przykladzie, V, 14,1 g 2,3,6,7,12,12b-szescio- wodoro^i2b-metyloindolo-[2,3-a]chinolizyno-4/lH/- -onu. [F. R. Shiroyan i in. Arm. Khin. Zb., 20, 649 (1967)] w 290 ml bezwodnego dwumetyloformami-r du alliluje sie za pomoca 3,21 g 50% zawiesiny wodorku sodowego w oleju mineralnym i 9,44 g jodku metylu. Otrzymuje sie 12,4 g 2,3,6,7,12,12b- -szesciowodoro-12,12b-dwumetyloindolo[2,3-a]chino- lizyno-4-/lH/-onu. Po przekrystalizowaniu 2,3 g surowego produktu z octanu etylowego otrzymuje sie 1,45 g produktu o temperaturze topnienia 113— —114°C . W podobny sposób 12,7 g 2,3,6,7,12,12b-szesciowo- doro-12b-metyloindolo/2,3^a/chinolizyno-4-/lH/-onu w 200 ml bezwodnego dwumetyloformamidu pod¬ daje sie reakcji z 2,88 g okolo 50% zawiesiny wo¬ dorku sodowego w oleju mineralnym i 9,1 g jodku etylu. Reakcje prowadzi sie w ciagu 3 godzin, na¬ stepnie przekrystaiizowuje z octanu etylu i otrzy¬ many staly produkt eluuje mieszanine benzenu z heksanem 1:1 i benzenem. Otrzymuje sie 7,1 g 12-etylo-2,3j5,6,12,12fb-szesciowodoro-12b-metyloimi- dolo-[2,3-a]chinolizyno-4-/lH/-onu o temperaturze topnienia 138i0C.Przyklad XVI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, 21,0 g 1,5,6,7,12,12b-szesciowodoro- -12b-metylopirolo-{l,i?:l,flazepino[3,4-b]indolo- -3/2H/-onu alkiluje sie za pomoca 13,0 g jodku metylu i 4,8 g w przyblizeniu 50% zawiesiny NaH w oleju mineralnym, w srodowisku 300 ml bez¬ wodnego dwumetyloformamidu. Reakcje prowadzi sie w ciagu 2 godzin, otrzymujac 12,0 g surowego l,5,6,7,12,12b-szesciowodoro-12,12to-dwumetylopiro* lotl/,2': l,2]azepino[3,4-fo]ina,ol-3/2H/-onu. Po prze¬ krystalizowaniu z octanu etylu otrzymuje sie 6,4 g produktu o temperaturze topnienia 206—207°C.Przyklad XVII. Postepujac w sposób opisany w przykladzie V, 6,0 g l^,3,6,7,8,13,13b-osmiowodo- ro-13b-metylo-4H-pirydo[l,^/:l,2]azepino[3,4-b]indol- -4'-onu metyluje sie 3,82 % jodku metylu i 1,3 g 50% zawiesiny NaH w oleju mineralnym, prowa¬ dzac reakcje w 100 ml bezwodnego dwumetylo¬ formamidu Po przekrystalizowaniu surowego pro¬ duktu z mieszaniny chlorku metylenu z heksanem otrzymuje sie 3,2 g 1,2,3,6,7,8,13,13b-osmiowodóro- -13,13toHdwumetylo-4H-pirydo[l/-2/: l,2]azepino(3,4- -b]indol-4-onu o temperaturze topnienia 190—191°C.Przyklad XVIII, a) Do zawiesiny 3,00 g gli- nowodorku litu w 100 ml bezwodnego czterowo- dorofuranu dodaje sie w atmosferze azotu roztwór 9,15 g l,2,5,6,ll,lll)-szesciowodoTO-ll,llb-dwumety- lo-3Hrindolizync[8,7-b}indol-3-onu w 100 ml bez¬ wodnego czterowodorofuranu tak, aby mieszanine reakcyjna utrzymywac w stanie lagodnego wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po zakonczeniu dodawania ogrzewa sie mieszanine w ciagu 2 godzin, po czym chlodzi sie w kapieli z wody z lodem i wkrapla L16 ml, wodnego roztworu wodorotlenku 5 sodowego o stezeniu 0,03 g/ml i miesza w ciagu 15 minut, nastepnie odsacza stala substancje prze¬ saczu odparowuje sie rozpuszczalnik i pozostalosc rozpuszcza w 100 ml 2 n kwasu solnego i plucze eterem. Kwasny roztwór alkalizuje sie 20 ml ster io zonego wodorotlenku amonowego i mieszanine z wydzielonym osadem o barwie bialej ekstrahuje eterem. Wyciag przemywa sie woda i roztworem soli, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Surowa zasade oczyszcza sie chro- 15 matograficznie na kolumnie z 400 g obojetnego tlen* ku glinu o stopniu aktywnosci III i z eluatu otrzy¬ manego za pomoca mieszaniny benzenu z heksa¬ nem (1:1) wyosabnia 6,40 g 2,3,5,6,11,1 lb-szesciowo- doro-ll,llb-dwumetylo-lH-indolizyno-[8,7-b]indolu 20 o temperaturze topnienia 65—68°C. Otrzymana za¬ sade w srodowisku bezwodnego eteru traktuje sie nadmiarem roztworu chlorowodoru w izopropano- lu, otrzymujac chlorowodorek 2,3,5,6,ll,llb-szescio- wodoro-ll,llb-dwumetylo-lH-indolizyno[8,7-b]indo^ 25 lu, który rozklada sie w temperaturze 226—228°C; KBr ; 95#etanol X maks.3'90-4'12 i 13'46 mikron* x maks. 224 (e35100), 274 ah (8 6780), 281 95$ etanol 30 nm; *min 246 (singlet, llb-metyl), 3,81 (singlet, 11-metyl) ppm.Analiza elementarna produktu: obliczono dla wzoru CieHjeNg • HC1: 69,42% C; 7,65% H; 12,81% Cl i 10,12% N, zas znaleziono: 69,43% C 7,69% H; 13,04% # 35 Cl i 10,04% N.W analogiczny sposób otrzymuje sie chlorowo¬ dorki nastepujacych ll,llb-dwupodstawionych-2,3,- 5,6,11,1 lb-szesciowodoro-lH-indolizyno[8,7-b]indoli: chlorowodorek ll-etylo-2,3,5,6,11,1lb-szesciowodo- 40 ro-llb-metylo-lH-indolizyno[8,7^b]indolu, który po przekrystalizowaniu z acetonu rozklada sie w tem¬ peraturze 207—210°C, chlorowodorek 2,3,5,6,11,1lb-szesciowodoro-llb- -metylo-1l-propylo-lH-indolizyno[8,7-b]indolu, któ- 45 ry po przekrystalizowaniu z acetonu rozklada sie w temperaturze 188—191°C, chlorowodorek 2,3,5,6,11,1 lb-szesciowodoro-llb- -metylo-11-izopentylo- lH-indolizyno[8,7-b]indolu, który po przekrystalizowaniu z mieszaniny acetonu 50 z octanem etylu rozklada sie w temperaturze 193—195°C, chlorowodorek ll-decylo-2,3,5,6,1l,llb-szesciowo- doro-llb-metylo-lH-indolizyno[8,7-b]indolu, który bezposrednio chromatografuje sie z roztworu w 55 czterowodorofuranie i przekrystaiizowuje z octanu etylu, otrzymujac produkt rozkladajacy sie w tem¬ peraturze 15e—160°C, chlorowodorek ll-allilo^S^ejll^lfo-szesciowo- doro-1lb-metylo-lH-indolizyno[8,7-b]indolu, który 60 jako surowy produkt rozpuszcza sie w 2 n roztwo¬ ru H2SO4, a nie w rozcienczonym kwasie solnym i przekrystaiizowuje z acetonu, otrzymujac pro¬ dukt rozkladajacy sie w temperaturze 156-*-160°C, 2,3,5,6ll,lllb-szesciowodoro^ll*dwumetyloamino- 65 propylo-llb-metylo-lH-indolizyno[8,7-ib]indol, który17 81337 18 jako wolna zasada otrzymana przez przekrystali- zowanie z pantenu produktu wyodrebnionego z frakcji w czterowodorofuranie rozklada sie w tem¬ peraturze 65—68°C, chlorowodorek ll-benzylo-2,3,5,6,1 l,llb-szesciowo- doro-llb-metylo-lH-indolizyno[8,7Jb]indolu, który otrzymuje sie przez chromatografowanie pozosta¬ losci z frakcji czterowodorofuranowych i przekry- stalizowanie z jzopropanolu, przy czym otrzymuje sie produkt rozkladajacy sie w temperaturze 247— 249°C, monomalinian 1 lb-etylo-2,3,5,6,1i,llb-szesciowo- doro-ll-metylo-lH-indolizynó[8,7-b]indolu, który o- trzymuje sie przez polaczenie eterowych roztwo¬ rów zasady i kwasu maleinowego i przekrystali- zowanie z octanu etylu, przy czym produkt ten rozklada sie w temperaturze 127,5—150,5°C, monomaleinian 2,3,5,6,11,1lb-szesciowodoro-11^ -metylo-llb-propylo- lH-indolizyno[8,7-b]indolu, któ¬ ry otrzymuje sie przez polaczenia eterowych roz¬ tworów zasady i kwasu maleinowego, przekrysta- lizowanie z mieszaniny acetonu i octanu etylu, przy czym produkt ten rozklada sie w temperatu¬ rze 142—144°C, chlorowodorek 2,3,5,6,11,1lb-szesciowodoro-11-me- tylo-Ub-fenylo-lH-indolizyno[8,7-b]indolu, który z pominieciem oczyszczania chromatograficznego prze- krystalizowuje sie z izopropanolu i który rozklada sie w temperaturze 277—279°C, 2,3,5,6,11,llb-szesciowodoro-11-benzylo-llb-fenylo- -lH-indolizyno[8,7-b]indol, który oczyszcza sie przez dwukrotne chromatografowanie pozostalosci z frak¬ cji w czterowodorof uranie i który rozklada sie w temperaturze 184,5—187,5°C, Przyklad XIX. 9,12 g l,2,5,6,ll,llb-szesciowodo- ro-8-metoksy-ll,llb-dwumetylo-3H-indOlizynoI8,7- -b/indol-3-onu, 4,86 g glinowodorku litu i 350 ml bezwodnego czterowodorofuranu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie XVIII. Pozosta¬ losc otrzymana z roztworu w czterowodorofura¬ nie rozpuszcza sie w eterze, przemywa woda — suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac staly produkt o barwie smietankowej. Po dwu¬ krotnym przekrystalizowaniu z eteru dwuizopro- pylowego otrzymuje sie 5,62 g krystalicznej za¬ sady o temperaturze topnienia 113—118°C. 3,50 g tego produktu rozpuszcza sie w 150 ml bezwod¬ nego eteru i -traktuje nadmiarem roztworu chlo¬ rowodoru w izopropanolu. Po dwukrotnym prze- krystalizowaniu otrzymanej soli z bezwodnego eta¬ nolu otrzymuje sie 3,25 g chlorowodorku 2,3,5,6,11- llb-szesciowodoro-8Hmetoksy-ll,llb-dwumetylo-lH- -indolizyno[8,7-b]indolu, który rozklada sie pieniac KBr w temperaturze 262—264°C; X makg 4,23 i 6,20 mi¬ krona. 1,49 g glinowodorku litu i 5,40 g llb-etylo- -l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro-8-metoksy-ll-metylo- -3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-onu poddaje sie reakcji v w sposób opisany w przykladzie XVIII otrzymu¬ jac 3,97 g zasady o barwie plowozóltej i o tem¬ peraturze topnienia 94,5—98°C.Eterowy roztwór tej zasady traktuje sie nad¬ miarem roztworu chlilrowodoru w izopropanolu i otrzymana sól przekrystalizowuje z mieszaniny acetonu z octanem etylu i z acetonu, otrzymujac 1,78 g chlorowodorku 1lb-etylo-2,3,5,6,1 l,llb-sz«s- ciowodoro-8-metoksy-ll-metylo-lH-indolizyno[8,7- -bjindolu zawierajacego 1/2 czasteczki wody kry- 5 stalizacyjnej i rozkladajacego sie w temperaturze 175—180°C.Postepujac w sposób podany w przykladzie XVIII, przez redukcje 8,00 g 1,2,5,6,11,llb-szesciowodoro- -llb-metylo-ll-[2-/l-pirolidynylo/-etylo]-3H-indoli- 10 zyno[8,7-b]indolu -3-onu za pomoca 1,80 g glinowo¬ dorku litu otrzymuje sie 5,98 g lepkiej cieczy olei¬ stej o barwie brazowej. Po dwukrotnym chromato¬ graficznym oczyszczeniu tego produktu na obojet-: nym tlenku glinowym o stopniu aktywnosci III 15 odpowiednie elusity laczy sie i odparowuje rozpusz¬ czalnik, otrzymujac 1,48 g 2,3,5,6,11,1lb-szesciowodo- ro-llb-metylo-ll-[2-/l-pirolidynylo/-etylo]-lH-indo- lizyno[8,7-b]indolu w postaci lepkiego oleju o baf- film wie slomkowej, X maj^s 3,62 i 13,55 mikrona.Analiza elementarna produktu: %C tyoH VtN obliczono dla wzoru C21H29H8 77,97 9,04 12,99 „ znaleziono: 77,71 9,33 12,70 Przyklad XX. W sposób opisany w przykla¬ dzie XX, przez redukcje 9,16 g 11-benzylo- -1,2,5,6,11,1lb-szesciowodoro-8-metoksy-llb-metylo- -3H-indolizyno[8,7-b]indol-3-onu za pomoca 3,85 g 30 glinowodorku litu otrzymuje sie produkt o barwie plowozóltej. Produkt ten oczyszcza sie chromato¬ graficznie na 300 g obojetnego tlenku glinowego o stopniu aktywnosci III, eluuje benzenem i przepro¬ wadza w chlorowodorek. Po dwukrotnym przekry- 35 stalizowaniu z izopropanolu otrzymuje sie chloro¬ wodorek 11-benzylo-2,3,5,6,11,1lb-szesciowodoro-8- -metoksy-llb-metylo-lH-indolizyno[8,7-b]indolu, topniejacy z objawami pienienia w temperaturze KBr 243—244°C; X makg 4,25 i 6,21 mikrona, HMR (CDC18) 8 2,01 (singlet-llib-metyl), 3,83 (singlet, metoksyl), 5,38 (singlet, benzylometylen) ppm.Przyklad XXI. Postepujac w sposób opisany w przykladzie XVIII, 13,45 g 8-chloro-ll,llb-dwume- 45 tylo-l,2,5,6,ll,lilb-szesciowodoro-3H-indolizyno[8,7- -b]indol-3-onu poddaje sie reakcji z 3,17 g glino-* wodorku litu, otrzymujac 7,53 h zasady o tempera¬ turze topnienia 102—109°C. Produkt ten rozpuszcza sie w eterze i traktuje nadmiarem izopropanolowego 50 roztworu chlorowodorku. Otrzymany produkt prze¬ krystalizowuje sie dwukrotnie z mieszaniny dwu- chlorometanu z heksanem i nastepnie z izopropa¬ nolu, otrzymujac 3,49 g chlorowodorku 8-chloro- ll,llb-dwumetylo-2,3,5,6,ll,ll/b-szesciowodoro-lH- 55 -indolizyno[8,7-b]indolu, który mieknie w tempera¬ turze 251,5°C, a rozklada sie w temperaturze 254— —255°C.W podobny sposób 10,4 g 8-fLuoro-l,2,5,6,ll,llb- -szesciowodoro-ll,llb-dwumetylo-3H-indolizyno[8,7- 60 -bJindol-3-onu poddaje sie reakcji z 2,94 g glino¬ wodorku litu.Pozostalosc pod odparowaniu czterowodorofuranu rozpuszcza sie w eterze i traktuje nadmiarem roz¬ tworu chlorowodoru w izopropanolu. Otrzymana sól es przekrystalizowuje sie dwukrotnie z mieszaniny19 dwuchlorometylu z acetanem, otrzymujac 4,48 g chlorowodorku 8-fluoro-l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro- -li,llb^wunietylo-lH-indolizynó[8,74]ihdolu o temperaturze topnienia 250,5—252,0°C. ~ 3,98 g l,2,5,6,ll,llb-szesciowodoro-8,ll,llb-trójme- tylo-3H-mdolizyno[8,7-b]indol-3-onu poddaje sie reakcji z 1,13 g glinowodorku litu, otrzymujac 2,81 g oleistej zasady. Produkt ten rozpuszcza sie w ete¬ rze, traktuje nadmiarem roztworu chlorowodoru w izopropanolu i po przekrystalizowaniu z acetonu otrzymuje sie 1,43 g chlorowodorku 2,3,5,6,11,1lb- fizesciowodoro-8,ll,llb-tr6jmetylo-lH-indolizynoyB,7- -b/indolu, który rozklada sie w temperaturze 237— ^-239°C.Przyklad XXII. 4,0 g glinowodorku litu i 10,1 g 2,3A7,12,12b-szesciowodoro-12,12b-dwumetyloindo- lo[2,3-a]chinolizyno-4i/lH/-onu poddaje sie reakcji w sposób opisany w przykladzie XVIII, otrzymujac 6,2 g zasady; NMR (CDCl|):di,4^singlet, 12b-metyl/, 3,75/singlet, 12^metyl/ ppm. Zasade te rozpuszcza sie w eterze, traktuje nadmiarem izopropanolowe¬ go roztworu chlorowodoru i przekrystalizowuje dwukrotnie z acetonu, otrzymujac 2,6 g chlorowo¬ dorku l,2,3,4,6,7,12,12fo-osmiowodoro-12,12b-dwume- tyloimidolo[2,3-a]chinolizyny, rozkladajacego sie w temperaturze 210—211°C.W podobny sposób 6,0 g 12-etylo-2,3,6,7,12,12b- -szesciowodoro-12b-metyloimidolo[2,3-a3chmolizyn-4/ /lH/-onu redukuje sie w stanie wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 6 godzin za pomoca 2,0 g gli¬ nowodorku litu. Pozostalosc z roztworu w cztero- wodorofuranie chromatografuje sie na obojetnym tlenku glinowym o stopniu aktywnosci III, eluuje benzenem (1:2 i 1:1) i przeprowadza w chlorowodo¬ rek traktujac izopropanolowym roztworem chloro¬ wodorku.Otrzymana sól przekrystalizowuje sie dwukrotnie z acetonu, otrzymujac 0,19 g pólwodzianu chloro¬ wodorku l,2,3,4,6,7,12,12b-osmiowodoro-I2-etylo-12b- -metyloindolo[2,3-a]chinolizyny. Produkt ten mie¬ knie w temperaturze 145°C, a topnieje w tempera¬ turze 211—213°C.Przyklad XXIII, a) Postepujac w sposób o- pisany w przykladzie XVIII. 5,0 g l,5,6J,12,12b- -szesciowodaro-12,lj2b-dwumetylopirolotl',2,:l,2]aze- pino[3,4-b]indol-3/2H/-onu redukuje sie za pomoca 2,0 g glinowodorku litu, otrzymujac 3,6 g zasady, której nie poddaje sie chromatografii, lecz rozpusz¬ cza w eterze i traktuje nadmiarem izopropanolowe- go roztworu chlorowodoru. Po praekrystalizowaniu soli z acetonu i z mieszaniny metanolu z acetonem otrzymuje sie wodzian chlorowodorku 1,2,3,5,6,7,12,- 12to-osmiowodoro-12,12b-dwumetylopirolo[l,,2,:l^]a- zepino[3,44*]indolu, rozkladajacy sie w temperatu¬ rze 249°C.Analiza elementarna produktu wykazuje zawar¬ tosc 0,125 czasteczki wody na 1 czasteczke soli.Przyklad XXIV. Postepujac w sposób opisa¬ ny w przykladzie XXIII 4,5, g l^,3,5,6,7,8,13,13b- ^osmiowodoro-13,13b-dwumetylo-4H-pirydo[l,,2,:l,2]- azepino[3,4-b]-indol-4-onu redukuje sie za pomoca 2,0 g glinowodorku litu i otrzymana zasade roz¬ puszcza w eterze, a nastepnie traktuje nadmiarem izopropanolowego roztworu chlorowodoru. Po prze-i krystalizowaniu surowego produktu z acetonitrylu l 337 - 20 i z acetonu otrzymuje sie 0,8 g chlorowodorku 1,3,4- 6,7^,13,13b-osmiowodoro-13,l3b-dwumetylo-2H-piry- do[r,2':l,2]azepino[3,4-b]indolu, który rozklada sie w temperaturze 221°C. 5 Przyklad XXV. Roztwór 15,0 g (0,10 mola) kwasu 2R; 3R-winowego [aj* +12,7° (C 19,95, Hf)' w 600 ml acetonu traktuje sie w temperaturze 50°C ogrzanym do tej temperatury roztworem 24,03 g (0,10 mola) 23,5,6,ll,llb-szesciowodoro-ll,llb-dwuT 1 metylo-lH-indolizyno[8,7-b]indolu w 40 ml metanor lu. Po zaszczepieniu prawoskretnym izomerem roz¬ twór utrzymuje sie w ciagu 66 godzin w tempera¬ turze okolo 25°C. Odsacza sie otrzymany osad, su¬ szy go i trzykrotnie przekrystalizowuje z acetoni- 15 trylu, otrzymujac 8,95 g mono 2R:3R winianu d- -2,3,5,6,11,1lb-szesciowodoro-11,1lb-dwumetylo-1H- -indolizyno[8,7-b]indolu, który rozklada si$ w tem^ peraturze 158,5°C, [a]£*+66,4°C (C=1,044 MeOH). 20 Roztwór 70 g tej soli w 50 ml wody alkalizuje sie wodnym roztworem wodorotlenku sodowego i ak- strahuje toluenem. Polaczone wyciagi prze¬ mywa sie woda i solanka i suszy nad siarcza¬ nem sodowym. Po odparowaniu rozpuszczalnika o- 25 trzymuje sie 4,1 g zasady w postaci oleju o barwie zóltawej, [a]£ +99,1° (c=0,982, MeOH). 3,93 g otrzy¬ manej zasady rozpuszcza sie w 100 ml bezwodnego eteru, traktuje nadmiarem izopropanolowego chlo¬ rowodoru i po przekrystalizowaniu z mieszaniny 30 dwuchlorometanu z acetonem otrzymuje 3,65 % kry¬ stalicznego chlorowodorku d-2,3,5,6,11,1lb-szesciowo¬ doro-11,1lb-dwumetylo-lH-dndolizyno[8,7-b]indolu o barwie bialej: [a] JJ +72,5° (c=l,038, MeOH).Lewoskretny izomer otrzymuje sie w ten sposób, ze z pozostalosci po oddzieleniu surowego 2R:3R wi¬ nianu odparowuje sie rozpuszczalnik, rozpuszcza w 250 ml wody, alkalizuje otrzymany roztwór o bar¬ wie brazowej wodnym roztworem wodorotlenku so^ dowego, ekstrahuje toluenem, polaczone wyciagi przemywa woda, a nastepnie solanka, suszy i od¬ parowuje rozpuszczalnik. Pozostalosc w postaci pro¬ duktu o konsystencji gumy i barwie brazowej roz¬ puszcza sie w 25 ml metanolu i po ogrzaniu do temperatury 50°C dodaje do roztworu 8,96 g (0,06 mola) kwasu 25:35-winowego [a]D —12,8° (C=19,99, U20) w 350 ml acetonu. Po zaszczepieniu lewoskret- nym izomerem roztwór utrzymuje sie w tempera¬ turze 25°C wciagu 16 godzin, oddziela osad i prze- krystalizowuje go trzykrotnie z acetonitrylu, otrzy¬ mujac 10,7 g 25:35 winianu 1-2,3,5,6,11,1 lb-szescio- wodoro-ll,llib-dwumetylo-lH-indolizyno[8,7-b]indo- lu, który rozklada sie w temperaturze 156,0—158,5° C; [a]* —66,7° (c=l,035, NeOH), 8,0 g tej soli 55 przeprowadza sie w wyzej opisany sposób w za- . sade, otrzymujac 4,81 g produktu [a]^ —96,3° (c= =0,953, MeOH), a nastepnie 4,32 g krystalicznego chlorowodorku l-2,3,5,6,ll,llb-szesciowodoro-ll,llb- -dwumetylo-lH'indolizyno[8,7-b]indolu, który roz¬ klada sie w temperaturze 247,5—249,5°C; [a] ^ — — 72^3° (c=1,059, NeOH). PL