DE2030690A1

DE2030690A1 - Kontrastmittel auf Ferritbasis

Info

Publication number: DE2030690A1
Application number: DE19702030690
Authority: DE
Inventors: Watanabe Nontoshi Funaki Koemon Saeki Yuzo Tokio Watan Tsutomu Sika Sartama. Sugimoto Mitsu (Japan)
Original assignee: Kenkyusho, Rikagaku Kitaadachi, Saitama (Japan)
Priority date: 1969-06-20
Filing date: 1970-06-22
Publication date: 1971-01-07
Also published as: DE2030690C3; FR2053000B1; FR2053000A1; DE2065532B2; DE2065532A1; GB1315391A; US3832457A; DE2030690B2

Description

Rikagaku Kankyusho Kitaadachi (Saitama, Japan)

Kontrastmittel auf Perritbasis

Die Erfindung betrifft ein Kontrastmittel auf Ferritbasis, das sich durch hervorragende magnetische Eigenschaften und einen hervorragenden Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad auszeichnet und für die Angiographie, die Magen-Darm-Diagnostik und allgemein für .die Röntgentherapie geeignet ist.

Pur Röntgenuntersuchungen der Speiseröhre und des Magen-Darm-Kanals ist als Kontrastmittel bisher Bariumsulfat verwendet worden, das einen hohen Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad hat, sich in relativ großen Mengen auf angegriffenen Teilen ablagert und zu Röntgenbildern führt, die für das Erkennen von neuen Krankheitsherden oder die Diagnose des Zustandes genügend kontrastreich sind« Es ist jedoch schwierig, das Ablagern einer gewünschten Menge des Kontrastmittels auf einem bestimmten, gewünschten Tail au bewirken.

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Daher bedarf es zum Erkennen eines kleinen affizierten Teils oder zur genauen Diagnose eines Krankheitszustande s einer großen klinischen Geschicklichkeit φ

Es ist daher schon versucht worden, dem Patienten ein bestimmtes magnetisches Material in Pulverform oral zu verabreichen und einen außerhalb des Körpers manipulierten Dauermagneten dazu zu verwenden, das magnetische Pulver zu dem affizierten Teil zu bewegen, auf dem es sich ablagern soll, und die abzulagernde Menge einzustellen. Kürzlich wurde ferner von Frei, G-unders u« a._f Journal of Applied Physics, 39, 1968, S. 999 - 1001, berichtet, daß durch Zusatz von MgO oder K"-Fe O^ in Pulverform zu einem Ferrit hergestellte Pulverj.z» B. das aus der festen Lösung von MgFe 0, und MgO hergestellte Pulver, als Röntgenkontrastmittel ausgezeichnet geeignet sindo

Es wurde berichtet, daß diese Kontrastmittel auf Ferritbasis mit dem als Kontrastmittel verwendeten Bariumsulfat gleichwertig oder ihm überlegen sind. Sie zeichnen sich durch einen hohen Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad aus, haben eine helle Färbung, haften gut an den Wandungen des Magen-Darm-Kanals an ρ sind ungiftig und können bei der Verwendung von Röntgenstrahlen zum Erkennen einer Magen- oder Darm-Störung mit Hilfe eines Dauermagneten von außen magnetisch gesteuert werden_o In dem genannten Artikel wird jedoch nicht gesagt, wie diese Kontrastmittel auf Ferritbasis hergestellt werden und sind auch die Kennwerte der Kontrastmittel nicht angegeben. Die Erfinder haben daher die nachstehend beschriebenen Versuche

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durchgeführt, die zu einer Anzahl von Erkenntnissen führen, die für die Erzeugung von wertvollen Kontrastmitteln auf Ferritbasis nützlich sind und die Grundlage der Erfindung "bilden«,

Die Erfindung schafft ein*Röntgenkontrastmittel, in dem feine Peststoffteilchen aus mindestens einer Art von weichmagnetischen Ferriten in einer genügenden Menge einer Trägerflüssigkeit suspendiert sind, die Zusatzstoffe mindestens einer der folgenden Arten enthält: organische Verdickungsmittel, z. Bo Stärke, Natriumalginat oder Polyvinylalkohol; feinpulverige Oxide des Ba, Ga, Ge, W, Zn, Sn, Ta, Y, La, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho und Y; während Kontrastmittel für die Angiographie ein inniges Gemisch eines negativ geladenen Kolloids und eines feinen Pulvers mindestens einer Art eines weichmagnetischen Ferrits enthaltene

Zum besseren Verständnis der Erfindung werden Ausführungsbeispiele derselben nachstehend ausführlich anhand der beigefügten Zeichnungen beschrieben. In diesen zeigt

Fig. 1 in einem Diagramm die Mengen, in denen verschiedene weichmagnetische Pulver in künstlichem Magensaft, in dem sie suspendiert sind, in Lösung gehen.

Figo 2 zeigt in einem Gramm die Beziehung zwischen den Brenntemperaturen der aus Fe₂Cu erzeugten Ferrite und den · Mengen, in denen diese Ferrite in künstlichem Magensaft, in der sie in grobkörniger oder feinkörniger Form suspendiert sind, in Lösung gehen.

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Pig. 3 stellt graphisch die gemessenen MLndestfeidstärken dar, die für eine freie Bewegung von verschiedenen weichmagnetischen Ferritpuivern in einer Flüssigkeit erforderlich sind, bzw. die Mindestfeidstärken, ■" die erforderlich sind, um diese Pulver in der Flüs-•sigkeit an bestimmten Stellen zu halten»

Pig. 4 zeigt schaubildlich in einer schematischen Darstellung ein Instrument zur Bestimmung des Röntgenstrahlen-Absorptionsgrades von Kontrastmitteln.

Pig. 5 zeigt in einem Diagramm die Veränderungen der Sättigungsmagnetisierung beim Zusatz von BaO zu einem Ni-Zn-Ferrit, von WO. zu einem Mn-Zn-Ferrit und von Oe_?CU zu einem Ou-Zn-Perrit.

Figo 6 stellt in einem Diagramm die Beziehung zwischen der an eine Röntgenröhre angelegten Spannung und dem Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad von Bariumsulfat als Kontrastmittel und eines Kontrastmittels aus Mn-Zn-Perrit mit einem Zusatz von BaO dar.

Pig« 7 zeigt eine photographische Aufnahme eines Teils einer zur Röntgendiagnostik bestimmten Apparatur, die zur Bestimmung der Eignung des erfindungsgemäßen Kontrastmittels auf Ferritbasis verwendet wurde.

Pig. 8 zeigt eine photographische Aufnahme eines !Teils der Vorrichtung nach Fig. 7 nach einer Drehung um einen Winkel von 90 ⁰^

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Pig« 9 zeigt eine photographisehe Aufnahme einer zum Nachweis der Wirkungsweise des erfindungsgemäßen Kontrastmittels auf Ferritbasis verwendeten Nachbildung der Speiseröhre und des Magen-Darm-Kanals eines Menschen.

Pig. 10 und 11 zeigen Röntgenaufnahmen, die mit Hilfe der

Apparatur nach Figo 7 gemacht wurden, nachdem das Kontrastmittel auf Ferritbasis in die Brust bzw. den Bauch einer Maus infundiert worden war»

Pig. 12'"zeigt eine Röntgenaufnahme, die mit Hilfe der Apparatur nach Figo 7 gemacht wurde, nachdem das ferrithaltige Kontrastmittel für die Angiographie in das Blutgefäß einer Ratte infundiert worden war«

Zunächst wurde ein typisches weichmagnetisches Material in Form eines Ferrits mit einer spinellartigen Kristallstruktur in einen künstlichen Magensaft und einen künstlichen Darmsaft eingebracht und wurden die in lösung gehenden Mengen gemessen. Die Ergebnisse sind in Figo 1 dargestellt. In dieser stellt die Kurve 1 die Werte für ein Cu-Zn-Ferrit-PuIver dar ο Dieses hatte ein CuOtZnOsFepO^-Molverhältnis von 25 : 25 : 50 und war fünf Stunden lang bei 950 ° 0 in Luft gebrannt worden. Die Kurve 2 stellt die Ergebnisse für ein Pulver aus der fegten Lösung von MgFe₂O* und MgO dar, das die von Frei, Gunders u. a«abgegebene Zusammensetzung hatte und fünf Stunden lang in Luft bei 1300 ° 0 gebrannt worden war. Die Kurve 3 stellt die Ergebnisse für ein Ni-Zn-Ferrit-Pulver dar. Dieses hatte ein NiOtZnOiFe Q -Molverhältnis von 25 t 25 ι 50 und war fünf Stunden lang bei

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1300 C in Luft gebrannt worden. Die Kurve 4 stellt die Ergebnisse für ein Mn-Zn-Ferrit-Pulver dar. Dieses hatte ein MnO: ZnO: Fe₉ O-,-Mol verhältnis von 25· ί 25 J 50 und war fünf Stunden lang bei 1300 Ö in Luft gebrannt worden» Die Kurve 5 stellt die Ergebnisse dar, die mit einem Gemisch aus einem Fe ο,-Pulver und einem Fe-Zn-Ferrit-Pulver erhalten wurden. Dieses Fe-Zn-Ferrit-Pulver hatte ein FeO:ZnO:Fe₂OT-Molverhältnis von 25 : 25 : 50 und war fünf Stunden lang bei 1100 G unter einem Unterdruck gebrannt

™ worden» Die Kurve 6 stellt die Ergebhisse für V" -Fe₂O, dar, das erhalten wurde, indem das Fe,O₄-PuIver der Kurve 5 vierundzwanzig Stunden lang bei 200 C in Luft gebrannt worden war. Diese Ferrite mußten eine möglichst hohe Reinheit besitzen» Als Ausgangsstoffe für ihre Herstellung wurden Reagentien in Form von Carbonaten und Oxiden in im Handel erhältlichen Sonderqualitäten verwendet. Die Materialien wurden gründlich gemischt. Jedes Gemisch wurde erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde das Gemisch in einem Achat-Mörser auf einen Teilchendurchmesser von 0,1 - 0,2 Mikrometer zerkleinert. 10 g jedes Ferritpulvers wurden in 200 cm eines künstlichen Magensaftes oder künstlichen Darmsaftes eingell bracht und 30 min. bis 3 Stunden darin belassen» Die Filtrate wurden chemisch analysiert und die darin gelösten Mengen des Ferrits geschätzt. Man erkennt aus der Fig» 1* daß die Löslichkeit des Cu-Zn-Ferrits, des Mg-Ferrits und des Ni-Zn-' Ferrits in dem künstlichen Magensaft ziemlich hoch ist, während der Mn-Zn-Ferrit, der FeλΟ..Fe-Zn-Ferrit und das / -FepO, nur schwer löslich sind» In dem künstlichen Darmsaft waren alle geprüften Ferrite nur schwer löslich»

Der künstliche Magensaft wurde entsprechend der japanischen Pharmakopöe dadurch hergestellt, daß' ein Gemisch aus 2,0 g Natriumchlorid, 3»2 g Pepsin und 24»0 ml verdünnter Salzsäure mit destilliertem Wasser auf ein Gesamtvolumen

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von 1000 ml verdünnt wurde. Zum. Herstellen des künstlichen Darmsaftes wurden 15,Og Natriumwasserst off carb onat und 2,8 g Pancreatin mit gereinigtem Wasser auf ein Gesamtvolumen von 1000 ml verdünnt.

Durch Mischfällung im alkalischen Medium kann man beispielsweise ein Ni-Zn-Ferrit herstellen, indem eine wässerige Mischlösung von Nickelsulfat, Zinksulfat und Eisen(III)-sulfat in eine wässerige Ätznatronlösung eingebracht wird, wobei das Ni-Zn-Ferrit-Salz mischgefällt wird« Durch eine derartige Mischfällung im alkalischen Medium wurden das Cu-Zn-Ferrit, das Ni-Zn-Ferrit und das Mn-Zn-Ferrit hergestellte Diese ferrite wurden dann in den künstlichen "Magensaft eingebracht, worauf die in Lösung gehenden Mengen bestimmt wurden. Die durch Mischfällung gebildeten Ferrite hatten eine Löslichkeit, die 5— bis 6-mal so hoch war wie die Löslichkeit des Cu-Zn-Ferrits gemäß Pig* 1. Wenn die durch Misohfällung im alkalischen Medium gebildeten !Ferrite viele Stunden lang bei 100 ⁰C in .destilliertem Wasser gekocht worden waren, hatten sie alle eine geringere Löslichkeit in dem künstlichen Magensaft. Die in dem künstlichen Magensaft in Lösung gehenden Mengen der mischgefällten Ferrite nahmen auch nach einer Behandlung mit kochendem Wasser in einem Autoklaven merklich ab. Nach dem Erhitzen auf etwa 600 ° C hatten die durch Mischfällung gebildeten Ferrite nur noch annähernd die in Figo 1 dargestellte Löslichkeit.

Aus der Fig. 1 geht hervor, daß die Ferrite in dem künstlichen Magensaft nur in relativ kleinen Mengen in Lösung gehen. Diese in Lösung gehenden Mengen sind aber

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nicht vernachlässigbar, weil für die Röntgenuntersucliung eine ziemlich große Ferritmenge erforderlich ist. Es muß daher verhindert werden, daß sich diese Ferrite in dem künstlichen Magensaft lösen.

Fig. 2 erläutert den Einfluß der Korngröße des

Materials _t*~-:FepOo ^au^ ^^e Löslichkeit des Produkts Mn-Zn-Ferrit. Die Kurve 7 stellt die Beziehung zwischen der Brenntemperatur und der in dem künstlichen Magensaft in Lösung gehenden Menge des Mn-Zn-Ferrits dar, dessen MnOiZnO:Fe_?CL-Molverhältnis 30 : 20 t 50 beträgt und der aus grobkörnigem .)L -Fe_?0 (Korngröße 0,2 Mikrometer) erzeugt worden war. Die Kurve 8 stellt eine ähnliche Beziehung für einen Mh-Zn-Ferrit dar, der aus einem sehr reinen, feinkörnigen ^—^e CK (Korngröße 0,05 Mikrometer) erzeugt worden war. Das ,^-Fe₂Ck war durch Zersetzen von Eisenchlorid in einer Sauerstoffatmosphäre erzeugt worden. Selbst wenn die aus dem feinkörnigen Ausgangsmaterial hergestellten Ferrite bei einer niedrigen Temperatur gebrannt worden waren, war ihre Löslichkeit geringe Eine Erhöhung der Brenntemperatur ist jedoch nur notwendig, um die in dem künstlichen Magensaft in Lösung gehende Menge des Ferrits herabzusetzen. Fig. 2 zeigt, daß vorzugsweise auf eine Temperatur von mindestens 1000 ° C erhitzt wird und beim Brennen bei oder über 1300 ° C die Löslichkeit des Ferrits einen Sättigungswert erreicht. Dagegen würde bei einer viel höheren Brenntemperatur der Ferrit eine so hohe Dichte erhalten, daß er nur schwer zu einem feinkörnigen Pulver gemahlen werden könnte. Daher ist es für die Erzeugung eines Kontrastmediums auf Ferritbasis wichtig, das Rohmaterialgemisch bei einer möglichst niedrigen Temperatur zu brennen, ohne daß es dabei eine bestimmte Form erhält.

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Nach verschiedenartigen Versuchen haben die Erfinder ein ausgezeichnetes Verfahren zur Erzeugung von Kontrastmitteln auf Ferritbasis gefunden, die gegenüber dem künstlichen Magensaft vollkommen beständig sind.» Zu diesem Zweck wird das Ferritpulver in eine saure Lösung, z.B. eine wässerige Salzsäurelösung, mit einem pH-Wert von etwa 1,0 eingebracht, viele Stunden lang in dieser Lösung gehalten und dann mit destilliertem Wasser gründlich gewaschen. Beispielsweise wurden Ferritpulver in eine wässerige Salzsäurelösung eingebracht, die einen pH-Wert von etwa 1,0 hatte und deren Gewicht das 10- bis 20-fache des Gewichts des Ferritpulvers betrug, und wurde das Pulver unter Eühren der Lösung 5 - 10 Stunden lang in dieser belassen und dann abfiltriert. Jeder Filterkuchen wurde mehrmals mit destilliertem Wasser gewaschen und dann getrocknet ο Die auf diese Weise erzeugten Kontrastmittel auf Ferritbasis wurden in den künstlichen Magensaft eingebracht und 3 Stunden lang darin· belassen* Bei der nachfolgenden chemischen Analyse zeigte sich kein gelöster Ferrit in der Flüssigkeit. Durch diese Behandlung wurden auch die durch Mischfällung erzeugten, kolloidalen Ferrite in dem künstlichen Magensaft vollkommen unlöslich gemacht. Wenn der pH-Wert weit unter 1,0 liegt, d· h., wenn die Azidität stark zunimmt, wird die in dem künstlichen Magensaft in Lösung gehende Menge des Ferrits entsprechend kleiner. Wenn der pH-Wert über 1,0 liegt, d. h., die Azidität kleiner ist, löst sich der Ferrit in dem künstlichen Magensaft leicht. Daher ist ein gründliches Waschen des Ferritpulvers mit einer Säure mit einem pH-Wert von etwa 1,0 bei der Erzeugung eines Kontrastmittels auf Ferritbasis für die Röntgentherapie von Menschen unerläßlich.

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Es wurden dann die Mindestwerte für die magnetischen Feldstärken bestimmt, die zum Bewegen von verschiedenen feinteiligen Gerriten in destilliertem Wasser bzw. zum Halten der feinteiligen Ferrite an bestimmten Stellen in der Flüssigkeit erforderlich, waren. Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Fig» 3 dargestellte Dabei wurden Ferrite mit zwei verschiedenen Korngrößen, und zwar von 0,4 Mikrometer und 0,2 Mikrometer, verwendet» Bei gleicher Korngröße genügte bei dem Mn-Zn-Ferrit das■schwächste Magnetfeld zum freien Bewegen

" bzwo zum Festhalten des Ferriten. Die Versuche führten zu der Erkenntnis, daß der Mn-Zn-Ferrit, der-Cu~Zn-Ferrit, die Mischlösung aus dem Mg-Ferrit und MgO, der Mg-Ferrit, der Fe,0.oFe-Zn-Ferrit und das *f -Pe 0, relativ starke Magnetfelder erfordern, die in der angegebenen Reihenfolge abnehmen» Aus der Fig» 3 geht hervor, daß mit der Korngröße auch die Stärke des Magnetfeldes abnimmt, das zum Halten oder Bewegen der Ferritteilchen in der Flüssigkeit erforderlich ist» Durch Versuche wurde jedoch bestätigt, daß selbst bei einer sehr kleinen Korngröße die Stärke des zum Bewegen der Teilchen erforderlichen Magnetfeldes nicht merklich abnimmt. Bei dem Mn-Zn-Ferriten ist beispielsweise zum Bewegen der

} Ferritteilchen mit einem Durchmesser von 0,05 Mikron ein Magnetfeld von mindestens 35 Oerstedt erforderlich» Es wurde somit gefunden, daß ein für die Röntgentherapie geeignetes Kontrastmittel auf der Grundlage eines weichmagnetischen Ferrits mit Hilfe eines Magnetfeldes bewegt werden kann,, das der Sättigungsmagnetisierung des Ferrits entspricht»

Wenn man ein Ferritpulver mit einer zu großen Korngröße in einer Flüssigkeit dispergiert, setzt sioh das Pulver sofort ab. Versuche haben ergeben, daß die Korngröße ·

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0,2 Mikrometer nicht übersteigen soll. Ein in destilliertem Wasser dispergiertes Ferritpulver mit einer Korngröße von 0,2 Mikron setzte sich in etwa 2 - 3 Minuten ab, während sich ein Ferritpulver mit einer Korngröße von 0,01 Mikrometer erst nach etwa 50 Minuten vollständig abgesetzt hatte. Die in einer Flüssigkeit dispergierten Ferrite trachten also, sich von der Flüssigkeit zu trennen und sich innerhalb einer relativ kurzen Zeit abzusetzen.

Zum Aufrechterhalten einer einheitlichen Dispersion eines Ferritpulvers in einer Flüssigkeit während eines längeren Zeitraums müssen verschiedene Zusatzstoffe zugegeben werden. Ausgedehnte Untersuchungen und Versuche betreffend die Auswahl geeigneter Dispersionsmittel haben zu folgenden Ergebnissen geführt: Wenn man Stärke (in einer Menge von 1,5 io des Gesamtgewichts der Flüssigkeit), ITatriumalginat (0,25 Gew.^) oder Polyvinylalkohol (5,5 Gew„$) zu einem Cu-Zn- oder Mn-Zn-Ferrit-Pulver lu. liner Korngröße von 0,2 Mikrometer zusetzte, setzte sich das Pulver während eines Zeitraums von etwa einer Stunde nicht ab, sondern blieb es während dieser Zeit gleichmäßig dispergiert. Wenn man einen der vorstehend angegebenen Zusatzstoffe zu einem Mn-Zn-Ferrit-Pulver mit einer Korngröße von 0,01 Mikrometer zusetzte, konnte dieses Pulver etwa drei Stunden lang in Suspension gehalten werden_o

Wenn ein derartiger Zusatzstoff in einem viel höheren als dem vorstehend angegebenen Prozentsatz verwendet wird, erhöht er die Viskosität der Suspension derart, daß das Ferritpulver nicht mehr mit Hilfe eines von außen einwirkenden Magnetfeldes bewegt werden kann. Daher soll der Anteil des Zusatzstoffes begrenzt sein, und zwar bei

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Stärke auf höchstens 2 $ des Gesamtgewichts der Flüssigkeit, bei Natriumalginat auf 0,3 Gew.# und bei Polyvinylchlorid auf 6 Gew<,$. Eine genügende Dispers'ionswirkung konnte erzielt werden, wenn die Stärke in einer Menge von 1,0 - 2,0 Gew.$, das Natriumalginat in einer Menge von 0,1 - 0,3 Gew.$ und der Polyvinylalkohol in einer Menge von 4-6 Gew.$ ver-'wendet wurde.

Die gemeinsame Verwendung von zwei oder mehreren dieser Zusatzstoffe führte zu noch besseren Ergebnissen.

Beispielsweise wurden zu gleichen Teilen der Flüssigkeit, welche das Cu-Zn-Ferrit-Pulver oder das Mn-Zn-Ferrit-Pulver mit einer Korngröße von 0,2 Mikrometer enthielt, drei Kombinationen derartiger Zusatzstoffe zugesetzt, und zwar 1 Gew.$ Stärke und 4>5 Gew.# Polyvinylalkohol, 5 Gew.jS Polyvinylalkohol und 0,1 Gew<># Natriumalginat und 5 Gew.^ Polyvinylalkohol und 1 Gew.# Stärke, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Flüssigkeit. In den auf diese Weise erhaltenen Lösungen blieben die Ferritpulver etwa 3-4 Stunden lang gleichmäßig und ohne sich abzusetzen dispergiert.

Es hat sich gezeigt, daß bei der Verwendung von zwei oder mehreren Zusatzstoffen befriedigende Ergebnisse nur erzielt werden, wenn die zugesetzte Gesamtmenge in dem Bereich liegt, der für einen der verwendeten Zusatzstoffe angegeben wurde.

Wie vorstehend beschrieben wurde, können die weichmagnetischen Ferritpulver mit einer Korngröße von oder unter 0,2 Mikrometer viele Stunden lang in der Flüssigkeit dispergiert gehalten werden, wenn man mindestens einen der Zusatzstoffe Stärke, Natriumalginat und Polyvinylalkohol zusetzt.

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Als Dispersionsmedium für die Ferritpulver kann man nicht nur Wasser, sondern beispielsweise auch eine karzinostatische Flüssigkeit verwenden. In diesem Fall kann man ein Ferritpulver einem flüssigen krebsbekämpfenden Arzneimittel beimischen, die flüssige Dispersion oral verabreichen und unter Ausnutzung der magnetischen Eigenschaften des Ferrits das Arzneimittel viele Stunden lang mit dem bösartig angegriffenen Teil in Berührung halten.

Man kann ein Ferritpulver in einer Menge von 10 - 65 Gew.$ in einer Flüssigkeit dispergieren, d. h·, daß das Gewichtsverhältnis von Flüssigkeit zu Ferritpulver in dem Bereich von 90 - 35 zu 10 - 65 liegen soll. Durch Versuche wurde festgestellt, daß das Dispergieren von mehr als 65 Gew.^ Ferritpulver in einer Flüssigkeit zu einem trüben oder schlammigen Gemisch führt, in dem die Ferritteilchen nicht mehr mit Hilfe eines Magnetfeldes bewegt werden können» Wenn dagegen der Anteil des Ferritpulvers zu klein ist, nimmt der Höntgenatrahlen-Absorptionsgrad beträchtlich ab und wird mit ihm die Eignung des Pulvers für die Verwendung als Kontrastmittel entsprechend herabgesetzt» Es müssen daher mindestens 10 Gew.# des Ferritpulvers in der Flüssigkeit dispergiert werden. Ein optimales Mischungsverhältnis zwischen einem auf ein Magnetfeld ansprechenden Kontrastmittel in Form eines Ferritpulvers und einer Flüssigkeit liegt in dem Bereich von 30 - 50 Gewichtsteilen Ferritpulver und 70 - 50 Gewichtsteilen Flüssigkeit· Die erfindungsgemäßen Kontrastmittel auf Ferritbasis zeigten bei ihrer Verabreichung an Mäuse keine Giftigkeit·

PlIr die Verwendung eines Kontrastmittels in der Hontgentherapie ist ein genügend hoher Röntgenatrahlen-Absorptionagrad wichtig· Der Röntgenatrahlen-Absorptionsgrad

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einer Dispersion von 50 Gew.$ Bariumsulfat in destilliertem Wasser sei mit 100 angenommen und mit dem Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad verschiedener Kontrastmittel auf Ijterritbasis, auch in einer Konzentration von 50 Gew»$, verglichen. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 angegeben» Das Verfahren zum Messen des Röntgenstrahlen-Absorptionsgrades der Kontrastmittel auf Perritbasis ist in Pig» 4 schematisch dargestellt. Bei der Messung wurden die Kontrastmittel Bedingungen ausgesetzt, die den Bedingungen in vivo, d. h», im Magen eines Patienten, entsprachen.. Das Kontrastmittel enthaltende Reagensgläser wurden in einer Reihe angeordnet und gemäß Figo 4 im aufrechtstehenden Zustand in der Mitte eines Wasserbades im Abstand von je 5 cm von der Vorder- und der Rückwand des Badbehälters eingetaucht. Dann wurde der Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad bestimmt, wobei an die Röntgenröhre eine Spannung von 60 kV angelegt wurde·

Tabelle 1

Kontrastmittel Röntgenstrahlen-

Absorptionsgrad ($>)

Bariumsulfat 100

^ϊβ0,6 ^Ζη0,4^Ρθ2°4 ⁹³

IeO₄ 88

/ -Fe₂O₃ 80

^OuO,5^ZnO,5*^e2°4 ⁷⁸

feste Lösung von Mg-Ferrit und MgO 72

4^Fe2°4 ⁷⁰

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Aus der Tabelle 1 gellt hervor, daß Ferrite einen relativ hohen Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad besitzen. Dies gilt vor allem für das Fe-.0,, den Fe-Zn-Ferrit und das

i'-Pe_O^. Es wurde versucht, den RÖntgenstrahlen-Absorptionsgrad der Kontrastmittel auf Ferritbasis durch Zusatz; der verschiedenartigsten Oxide zu erhöhen« Dabei wurden BaO (in Form von BaCO, zugesetzt), BigO , Ce 0 , WO^ und dergleichen mit gutem Erfolg verwendet.

Die Tabelle 2 gibt die Ergebnisse der Messung des Röntgenstrahlen-Absorptionsgrades von Kontrastmitteln an, welche die vorstehend genannten Zusatzstoffe enthielten

Tabelle 2

Kontrastmittel Röntgenstrahlen-

Absorptionsgrad

Bariumsulfat · 100

_ΛΖη_Λ .Fe₀O, + 3 Gew.# BaO 93

,^Ι, 93^BiO,07°4 ⁹⁶

Ο,5Ό,5^?82^Οί ^{+ 5 Gew}·* ^0e2°3 ⁹⁷ " Ou_{n R}Zn ,-Pe₀O. + 8 Gew.fS WO, 98

Man erkennt aus der Tabelle 2, daß durch den Zusatz der genannten Oxide der Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad der erfindungsgemäßen Kontrastmittel auf Ferritbasis bis in die Nähe des Werts für Bariumsulfat erhöht werden kann_e Durch Prüfungen mit Röntgenstrahlen wurde festgestellt, daß

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selbst beim Brennen bei erhöhten Temperaturen die vorstehend angegebenen Oxide praktisch keine festen Lösungen mit den Perriten bilden. Diese Oxide können auf jede übliche Weise zugesetzt werden, beispielsweise derart, daß die zweiwertigen Metallionen des zuzusetzenden Oxids die zweiwertigen Metallionen des jeweiligen Ferrits oder daß die dreiwertigen Metallionen des zuzusetzenden Oxids das Fe des Ferrits ersetzen, oder durch den bloßen Zusatz des Oxids zu dem Ferrit. Ein Zusatz eines derartigen Oxids soll in einer

If Menge von 5-20 Gew_e$ des Gesamtgewichts des Ferrits erfolgen, und zwar deshalb, weil diese oxidischen Zusatzstoffe kaum feste Lösungen mit den Ferriten bilden, wie bereits gesagt worden ist, so daß eine Erhöhung des Anteils des zugesetzten Oxids zwar den Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad erhöht, aber auch den Magnetismus des Ferrits herabsetzt« Dies geht aus der Figo 5 hervor, in der die Kurve 9 für den Ni-Zn-Ferrit mit Zusatz von BeO gilt, die Kurve 10 für den Mn-Zn-Ferrit mit Zusatz von WO~ und die Kurve 11 für den Cu-An-Ferrit mit Zusatz von Ce_?0.o Jedenfalls führt der Zusatz des Oxids zu einer im wesentlichen linearen Abnahme der Stärke der Sättigungsmagnetisierung des jeweiligen Ferrits (diese wurde mit 7000 Oerstedt bestimmt)₀ Durch

" einen übermäßig großen Oxidzusatz kann der Magnetismus so stark herabgesetzt werden, daß das Ferritpulver nicht mehr mit Hilfe eines Magnetfeldes bewegt werden kann» Angesichts der Beziehung zwischen der zur Bewegung des Ferritpulvers in der Flüssigkeit erforderlichen, magnetischen Feldstärke und dem Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad wurde durch Versuche festgestellt, daß das Oxid vorteilhaft in einer Menge von 5-20 GeWo^ zugesetzt wird. Dies ist darauf zurückzuführen, daß ein Zusatz des Oxids in einer Menge von weniger als 5 Gew.$ zu einer zu geringen Erhöhung des Röntgenstrahlen-Absorptionsgrades führt, während bei einem Zusatz von mehr

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als 20 Gew_e# der Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad zwar stark zunimmt, der Magnetismus aber stark abnimmt.

Das zuzusetzende Oxid kann mit dem Material auf Ferritbasis vor gemischt und im Gemisch mit ihm gebrannt werden« Man kann das Gemisch auch herstellen, indem man das Oxid einem flüssigen Gemisch oder einer Lösung des Materials auf Ferritbasis in der !Flüssigkeit zusetzte

Beim Zusatz des Oxids zu einem mischgefällten Ferrit kann man das Chlorid, Sulfat oder Fitrat der Metallionen des zuzusetzenden Oxids in Wasser auflösen und dann das Salz zusammen mit dem Ferrit im alkalischen Medium mischfällen, oder man kann das Carbonat oder Oxalat in der erforderlichen Menge zu dem mischgefällten !ferrit zusetzen und das Gemisch dann lange Zeit hindurch auf eine Temperatur von 400 - 600 ° C erhitzen..

Der Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad eines Kontrastmittels ist von der an die Röntgenröhre angelegten Spannung abhängig. Das durch den Zusatz des Oxids erhaltene Kontrastmittel auf Ferritbasis soll daher eine Wahl der an der Röntgenröhre liegenden Spannungen in einem großen Bereich ermöglichen, ν

In Fig. 6 stellt die Kurve 12 Meßwerte für Bariumsulfat als Kontrastmittel und die Kurve 13 Meßwerte für ein Kontrastmittel in Form von Mn_n ,Zn_{n o}Fe_0 + BaO dar. Man

U, j Ujt d. 4

erkennt, daß eine Veränderung der an die Röntgenröhre angelegten Spannung bei dem Kontrastmittel aus Ferrit + BaO und bei

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dem Kontrastmittel in Form von Bariumsulfat ähnliche Wirkungen hat. Es zeigte sich, daß die Kontrastmittel auf Ferritbasis ebenfalls eine Wahl der.an die Röntgenröhre angelegten Spannung in einem großen Bereich gestatten.

Die vorstehend angegebenen, erfindungsgemäßen Kontrastmittel auf Ferritbasis zeigten bei ihrer Verabreichung an Mäuse keine Giftigkeit.

Wie vorstehend ausführlich angegeben wurde, betrifft die Erfindung ein-Verfahren zur Erzeugung von Kontrastmitteln auf Ferritbasis für die Röntgenographie, gekennzeichnet durch den Zusatz von mindestens einem Oxid der Elemente Ba, Bi, Ce und W zu mindestens einem weichmagnetischen Ferrit mit einer Korngröße von höchstens 0,2 Mikrometer, wobei der Ferritanteil 10-65 Gew.$ des Gesamtgewichts des Gemisches mit einer Flüssigkeit und der Oxidanteil 5-20 Gew.fo des Ferritanteils beträgt.

Weitere Versuche betrafen den Zusatz verschiedener anderer Oxide zur Erhöhung des Röntgenstrahlen-Absorptionsgrades der Kontrastmittel auf Ferritbasis. Zu diesem Zweck konnten ZrO₂, SnO₂, ^Ia ₂°3» ^2⁰V ^Nd2°3' ^Sm2°3' ^Eu2^G3» ^Gd2°3» Tb₂O , Dy₂O , Ho₂O , Yb₂O₃, Y₃O₃ und Ia₃O₅ mit sehr gutem Erfolg verwendet werden.

Die Tabelle 3 gibt die Ergebnisse von Versuchen an, in denen ZrOp in verschiedenen prozentuellen Anteilen zu einem Mh-Zn-Ferrit zugesetzt wurde.

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Tabelle 3

Kontrastmittel	Röntgenstrahlen-	Induktion bei
	Absorptionsgrad (^)	100 Oe (Gauß)
Bariumsulfat	100	0
^Mn0,6^Zn0,4^Pe2⁰4	67	3800
+ ZrOp, 2 Gew.#	76	3700
4 " .	82	3600
6 »	87	3500
8 »	92	3400
10 "	95	3350
-I₂ η	97	2850
14 "	98	2350
16 "	■ 98	2100
18 »	98	2150
20 ·■	98	2050

Man erkennt aus der Tabelle 3» äaß der Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad mit der Menge des zugesetzten ZrOp zunimmt und daß beim Zusatz von mehr als 15 Gew.$ das Kontrastmittel auf Ferritbasis fast denselben Absorptionsgrad hat wie das Bariumsulfat. Bei einem ZrOp-Gehalt von mehr als 12 Gew.$ nimmt jedoch die Induktion stark ab. Ein Zusatz von ZrOp erfolgt daher vorzugsweise in einem Bereich von 3-12 Gew.#.

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Die Tabelle 4 gibt die Ergebnisse von Versuchen mit einem Fe-Zn-Ferrit an, dem SnOp in verschiedenen Mengen zugesetzt wurde.

Tabelle 4 Kontrastmittel

Bariumsulfat ^Pe0,6^Zn0,4^Pe2°4 ^Pe0,6^Zn0,4^Pe2°4 + SnO₂, 2

4 "

6 ·'

8 ·'

10 "

12 «

14 " 16 «

Röntgenstrahlen- Absorptionsgrad ($)	Induktion bei 100 Oe (Gauß)
100	0
93	3650
94	3500
96	3500
97,5	3400
98	3300
99	3200
99	3100
99	2750
99	2400

Durch den Zusatz des SnO_? wird der Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad des Fe-Zn-Ferrits annähernd auf den Wert
erhöht, den er bei Bariumsulfat hat. Bei einem Zusatz von mehr als 14·$ nimmt jedoch die Induktion stark ab. Ein Zusatz von SnOp zu einem für die Röntgenographie bestimmten Kontrastmittel auf Ferritbasis soll daher vorzugsweise in einer Menge von 3 - 12 Gew.# erfolgen.

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In der Tabelle 5 sind die Ergebnisse von Versuchen angegeben, in denen Ta_?0,- in verschiedenen prozentuellen Anteilen einem Ni-Zn-Ferrit zugesetzt wurde und die Gemische

bei 1300 G gebrannt wurden«	Tabelle 5	Induktion bei
	Röntgenstrahlen-	100 Oe (Gaußl
Kontrastmittel	Absorptionsgrad (/< >}*	0
	100	3550
Bariumsulfat	70	3450
	78	3400
+ Ta₂O 2 Gew./»	84	3300
4 ti	89	3200
6 ■ « ■	93	3150
8 ':'··	95	2900
10 "	96	2350
12 »	96	2200
14 "	96
16 ·'

Bei einem Zusatz von Ta₀O₁- zu dem Ni-Zn-Ferrit

2 5

nimmt der Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad des Kontrastmittels proportional mit der zugesetzten Menge zu, doch führt ein Zusatz von mehr als Η Gew.$ zu einer starken Abnahme der Induktion. Der Zusatz erfolgt daher vorzugsweise in dem Bereich von 3 - 12 Gew.?S.

0-0 98.8 2/2 1-?

Die Tabelle 6 gibt die Ergebnisse von Versuchen an, in denen YpO, einem Mn-Zn-Ferrit zugesetzt wurde.

Kontrastmittel

Bariumsulfat

2 4 it

6 »

8 "

10 ··

12 «·

14 '·

Tabelle

Röntgenstrahlen- Absorptionsgrad ($>)	Induktion bei 100 Oe (Gauß)
1OO	O
67	5380
78	3750
86 '	3700
91	3650
95	3500
98	3400
98	3300
98'	2800

Durch den Zusatz von YpO, zu dem Mn-Zn-Ferrit wird der Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad mit bis zu zunehmender Menge des Zusatzes zunehmend erhöht, bis der Ferrit im wesentlichen denselben Absorptionsgrad hat wie das Bariumsulfat. Bei einem Zusatz von 14 Gew.$ oder mehr wird die Induktion stark herabgesetzt. Daher erfolgt der Zusatz vorzugsweise in einer Menge von 3 -, 12 Gew.$.

Demselben Mn-Zn-Ferrit wurden verschiedene seltene .Erden zugesetzt, z. B. Ijb.^0^ Pr₂O-,, Nd₂O-., Sm₂O,,

2°3

^H°2⁰

2⁰3» ^Yb2°

^{Unter den} vorstehend

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angegebenen Bedingungen wurden der Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad und die Induktion bei 100 Oerstedt für die auf diese Weise erhaltenen Ferritgemische bestimmt. Die Ergebnisse zeigen, daß die Beziehung zwischen der Menge der Zusatzstoffe und dem Röntgejistrahlen-Absorptionsgrad des Kontrastmittels ähnlich ist wie beim Zusatz von YO. Dasselbe gilt für die Beziehung zwischen der zugesetzten Menge und der Induktion des erhaltenen Kontrastmittels auf jTerritbasis. In der Tabelle 7 sind die Ergebnisse angegeben, die beim Zusatz der verschiedenen vorstehend erwähnten seltenen Erden in einer Menge von 10 Gew.$ erhalten wurden,,

Tabelle 7

Kontrastmittel Röntgenstrahlen- Induktion bei

Absorptionsgrad ("/<>) 100 Oe (G-auß).

Bariumsulfat 100 0

Bariumsulfat + 10 Gew.$

3200 3300 3250 3100 3200 3350 3400 3550 3600 3400

La₂O₃	98
Pr₂O₃	99
ITd₂O₃	99
^Sm2⁰3	100
Eu₂O₃	100
Gd₂O₃	95
Tb₂O₃	95
Dy₂O₃	96
Ho₂O₃	96
Yb₂O₃	97

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Aus der Tabelle 7 geht hervor,- daß mit dem Zusatz von Sm O oder Eu O- der Ferrit denselben Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad erhält wie das Bariumsulfat. Diese Absorptionsgrade wurden bei einer Anodenspannung von 55 kV gerne s s en ο

Man erkennt aus den vorhergehenden Tabellen 3 bis 7, daß mit dem Zusatz der verschiedenen Oxide die erfindungsgemäßen Kontrastmittel auf Ferritbasis Röntgenstrahlen-Absorptionsgrade in der Nähe der Werte für Bariumsulfat besitzen. Prüfungen nach dem Debye-Scherrer-Verfahren ergaben, daß diese Oxide beim Brennen bei erhöhten Temperaturen kaum feste Lösungen mit den Ferriten bilden. Man kann die Oxide auf jede geeignete Weise zusetzen, z.B. derart, daß die zweiwertigen Metallionen des zuzusetzenden Oxids die zweiwertigen Metallionen des Ferrits oder daß die dreiwertigen Metallionen des Oxids das Fe^⁺ des Ferrits ersetzen, Man kann das Oxid auch einfach dem Ferrit zusetzen. Der Zusatz eines derartigen Oxids zu dem Ferrit soll in einer Menge von 3 - 12 $ des Gesamtgewichts des Ferrits erfolgen.

Das zuzusetzende Oxid kann im Gemisch mit dem Ferrit gebrannt werden. Man kann einen oxidhaltigen Ferrit auch dadurch erzeugen, daß der Ferrit mit der Flüssigkeit gemischt und das Oxid dem flüssigen Gemisch zugesetzt wird.

Zum Zusatz eines derartigen Oxids zu einem mischgefällten Ferrit kann man das Chlorid, Sulfat oder Nitrat der Metallionen des Oxids in Wasser auflösen und zusammen mit dem Ferrit im alkalischen Medium mischfällen oder dem mischgefällten Ferrit ein Oarbonat oder Oxalat in der erforderlichen Menge zusetzen und das Gemisch dann viele Stunden hindurch auf 4-00 - 600 0 erhitzen.

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Die verschiedenen erfindungsgemäß hergestellten Kontrastmittel auf Ferritgrundlage zeigten bei ihrer Verabreichung an Mäuse keine Giftigkeit. Die Ferrite wurdeninsgesamt 30 Mäusen etwa zwei Monate lang in einer Menge von 1 g pro Maus und Tag verabreicht. Diese Dosis war für keines der Testtiere lethal„

Wie vorstehend ausführlich beschrieben wurde, betrifft die Erfindung ein Verfahren zur Erzeugung von Kontrastmitteln auf Ferritbasis und ist sie dadurch gekennzeichnet, daß mindestens eines der Oxide des Zr, Sn, Ta, Y, La, Pr, Nd, Sm, Du, Gd, Tb, Dy, Ho und, Yb in einer Menge von etwa 3 - 12 Gew.$ zu einem oder mehr als zwei weichmagnetischen Ferriten mit einer Korngröße von höchstens 0,2 Mikrometer zugesetzt wurde, wobei das Ferritmaterial im Gemisch mit einer Flüssigkeit in einer Menge von TO -65 Gewichtsprozent, bezogen auf das Gesamtgewicht des Gemisches, verwendet wurde«, Die Verwendung der erfindungsgemäßen Kontrastmittel ermöglicht das leichte Erkennen von sonst schwer zu erkennenden, kleinen Krankheitsherden in der Speiseröhre, dem Magen und dem Darm.

Für die Eöntgendiagnostik wurde eine neuartige Apparatur geschaffen, die mit einer magnetischen Einrichtung versehen war und dazu diente, praktisch zu untersuchen, ob verschiedene Kontrastmittel auf Ferritbasis gemäß der Erfindung für die Verwendung in der Speiseröhre und dem Magen-Darm-Kanal geeignet sind» Für diese Untersuchungen wurden Nachbildungen des Magens und des Darms sowie Testtiere verwendet. Die Zusammensetzung der verwendeten Kontrastmittel auf Ferritbasis in. Gramm ist in der Tabelle 8 angegeben.

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	Tabelle 8 .
Ferrit	40
Wasser	54,22
Natriumalginat	0,25
Polyvinylalkohol	5,5
T ragakanthgummi	0,02
Pfefferminzöl	0,01

" In den Figuren 7 und 8 ist die mit einer magnetischen Einrichtung versehene, röntgendiagnostische Apparatur dargestellt, mit deren Hilfe festgestellt werden sollte, ob das Kontrastmittel auf Ferritbasis leicht zu einem zu untersuchenden Organ bewegt und dort lange Zeit hindurch gehalten werden kannο Biese neuentwickelte Apparatur besitzt eine übliche Einrichtung zur Röntgendiagnostik, zwei Arten von Elektromagneten sowie eine Einrichtung zum Verschieben der Elektromagneten· Die Elektromagneten haben eine Feldstärke von 1500 bzw₀ 2000 Oerstedt. Es ist eine Einrichtung vorgesehen, mit der die Elektromagnete vertikal und in einer Horizontalebene bewegt werden können.

) Mit Hilfe eines Magnetfeldes von beispielsweise etwa 350 Oerstedt kann das Kontrastmittel auf Ferritbasis an jede gewünschte Stelle bewegt oder dort festgehalten werden.

Zunächst wurde zur Prüfung der vorstehend· beschriebenen Kontrastmittel auf Ferritbasis mit Hilfe der röntgendiagnostischen Apparatur die Nachbildung der Speiseröhre und des Magen-Darm-Kanals verwendet. Die in Fig. 9 dargestellte Nachbildung der Speiseröhre und des Magen-Darm-Kanals eines Menschen wurde zur Prüfung der Fähigkeit zur Steuerung der

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Lage der Kontrastmittel auf Ferritbasis verwendet· Das Ergebnis war ausgezeichnet und ließ erkennen, daß die Kontrastmittel für die Verwendung zur Untersuchung der Speiseröhre und des Magen-Darm-Kanals geeignet sind.

Danach wurden die Kontrastmittel auf Ferritbasis den Prüftieren, z.B. Mäusen, Ratten, Hasen und Hunden, verabreicht und diese Prüftiere mit der neuentwickelten Röntgenapparatur untersucht, um die Eignung der Kontrastmittel für die diagnostische Verwendung zu ermitteln.

Zunächst wurden die Kontrastmittel auf Ferritbasis verschiedenen Testtieren rektal infundierte Es zeigte sich, daß eine sehr große Menge infundiert werden kann und ein genügend starker Kontrast erzielt wird. Es konnte nachgewiesen werden, daß die Kontrastmittel auf Ferritbasis in dieser Hinsicht den· Bariumsulfat-Einlauf gut ersetzen können, Fig. 10 und 11 sind Photographien und zeigen die ausgezeichnete Kontrastwirkung der in die Speiseröhre und den Magen-Darm-Kanal infundierten Kontrastmittel auf Ferritbasis.

Die Kontrastmittel auf Ferritbasis wurden auch relativ großen Tieren, z. B« Hasen und Hunden, verabreicht, die danach mit Hilfe der vorstehend beschriebenen Apparatur in einem Magnetfeld untersucht wurden. Aus den Ergebnissen geht hervor, daß die Kontrastmittel auf Ferritbasis mit Hilfe des Magnetfeldes an jede gewünschte Stelle bewegt und zur wiederholten Untersuchung ein und derselben Stelle verwendet werden können. Diese Kontrastmittel auf Ferritbasis ermöglichen ferner eine sehr gute Abbildung des Darms.

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Die Ergebnisse der vorstehend beschriebenen Tierversuche zeigen, daß die erfindungsgemäßen Kontrast- . mittel auf Ferritbasis an jeder gewünschten Stelle der Speiseröhre und des Magen-Darm-Kanals lange Zeit hindurch gehalten und von einer Stelle zur anderen bewegt oder wiederholt zur Untersuchung ein und derselben Stelle verwendet werden können. Auf diese Weise können die Speiseröhre und der Magen-Darm-Kanal genügend lang mit Röntgenstrahlen ^ untersucht werden, so daß eine Irüherkennung von Krebs in ™ der Speiseröhre und dem Magen-Darm-Kanal leichter möglich ist als bisher.

Die Vorteile der erfindungsgemäßen Kontrastmittel bei ihrer diagnostischen Verwendung sind nachstehend ausführlicher erläutert:

1. Man kann mit Hilfe des Magnetfeldes das Kontrastmittel auf Ferritbasis in dem oberen Teil der Speiseröhre ablagern und allmählich zu dem Magen hin bewegen, so daß die Speiseröhre genauer und leichter untersucht werden kann»

2. Mit Hilfe des Magnetfeldes kann die Yerweilzeit des Kontrastmittels im Magen leicht gesteuert werden.

3· Der mit Hilfe der üblichen Kontrastmittel nur schwer zu untersuchende Dünn- und Dickdarm kann leicht untersucht werden·

4. Das Kontrastmittel kann in einer kleineren Dosis verwendet werden.

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5·'Eine Verstopfung wird vermieden,

6. Man kann ein und dieselbe Stelle eines Organs wiederholt untersuchen.

7· Die starke-Absorption von Röntgenstrahlen ermöglicht klare Röntgenaufnahmen·

Nachstehend werden die erfindungsgemäßen Gefäß-Kontrastmittel für die Röntgentherapie ausführlich beschrieben ·

Die derzeit für die Röntgenuntersuchung von Organen verwendeten Kontrastmittel für Blutgefäße bestehen meistens aus wässerigen Jodpräparaten, die folgende Nachteile haben?

1. Sie führen oft zu einer Jodallergie·

2. Sie regen das Herz so stark an, daß sie manchmal zu Herzstörungen führen.

3. Sie schwächen die Punktionen von Organen, wie der Nieren und der leber.

4. Sie haben eine geringere Kontrastwirkung als das Bariumsulfat .

5·- Es ist schwierig, sie lange Zeit hindurch in ein und demselben Bereich zu halten, so daß die richtige zeitliche Steuerung für die Herstellung von Röntgenfilmen eine hohe Geschicklichkeit erfordert. '

6. Sie sind relativ teuer,

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Die Erfindung schlägt ausgezeichnete Gefäß-Kontrastmittel vor, die von den vorstellend angegebenen Nachteilen der bekannten Kontrastmittel frei sind. Insbesondere schafft die Erfindung Kontrastmittel in Form von kleinen Perritteilchen, die mit einem negativ geladenen Kolloid Überzogen sind»

Als Gefäß-Kontrastmittel für die Röntgendiagnostik von Störungen von inneren Organen hat man bisher wässerige " Jodpräparate verwendete Es ist jedoch schwierig, diese wässerigen Jodpräparate in den gewünschten Bereichen der Blutgefäße so lange zu halten, wie es für die Diagnose erforderlich ist, und die Kontrastmittel durch einen Einfluß von außen frei zu anderen Teilen der Blutgefäße zu bewegen» Die bekannten Kontrastmittel ermöglichen daher keine genaue Diagnose von affizierten Teilen während langer Zeiträume, so daß eine genaue Diagnose nur bei großer Erfahrung und großer klinischer Geschicklichkeit möglich ist.

Die Erfinder haben angiographische Versuche durchgeführt, in denen wässerige Suspensionen von feinen Ferrit-} pulvern (Korngröße 0,05 - 1 Mikrometer) in Form von Suspensionen von 30 - .50 Gewichtsteilen Ferritpulver in 70 - 50 Gewichtsteilen destilliertem Wasser in Mengen von 0,1 - 0,2 ml intravasal in die Schwänze von Ratten oder Mäusen eingespritzt wurden« Auf diese Weise wurden.sehr klare Angiographien der Blutgefäße in der Bauchspeicheldrüse, der Fieren, der Leber usw. erhalten· Es hat sich gezeigt, daß mit Hilfe eines durch einen Dauermagneten oder Elektromagneten erzeugten*, von außen einwirkenden Magnetfeldes von etwa 500 - 1000 0erstedt das Ferritpulver an jede gewünschte Stelle bewegt "

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werden oder lange Zeit an ein und derselben Stelle gehalten werden konnte, und zwar unabhängig von dem Fließen des Blutes in den Gefäßen,, Es wurde aber auch folgender Nachteil festgestellt: Bei der Bewegung des Ferritpulvers in den Gefäßen neigen die Teilchen oft zur Klumpenbildung, so daß eine Thrombose auftritt, oder zum Anhaften an den Wandungen der Blutgefäße, so daß der Blutkreislauf unterbrochen wird. .

Nach verschiedenartigen Untersuchungen haben die Erfinder festgestellt, daß der genannte Nachteil beseitigt werden kann, indem die einzelnen Ferritteilchen mit einem negativ geladenen Kolloid überzogen werden« Wenn ein Ferritpulver innig mit einem negativ geladenen Kolloid gemischt ist, wird das im wesentlichen aus dem positiv geladenen Fe₂O-, bestehende Ferrit mit dem negativ geladenen Kolloid vollständig überzogen« Die mit dem negativen Kolloid überzogenen Ferritteilchen neigen infolge der elektrostatischen Abstoßung nicht mehr zur Klumpenbildung_o Da auch die Wandungen der Blutgefäße negativ geladen sind, findet zwischen den in die Blutgefäße eingeführten Ferritteilchen und den Wandungen der Blutgefäße eine Abstoßung statt, so daß es kaum zu einer Ablagerung der Ferritteilchen auf der Wandfläche kommt β Ferner hat es sich gezeigt, daß der Überschuß des zum Überziehen der Ferrit pulvert eilchen verwendeten Kolloids zur gleichmäßigen Verteilung der Teilchen beiträgt und dadurch die Funktion des Kontrastmittels unterstützte

Beispiel 1

Durch den Zusatz einer geeigneten Menge von Kalium j odid zu Silbernitrat wurde ein negativ geladenes, kolloidales Silber j odid ausgefällt, das gründlich gewaschen wurde. 70 Gewichtsteile des Kolloids und 30 Gewichtsteile des'Mangan--

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Zink-Ferrits wurden abgewogen und unter Rühren vermischt« Ein Teil des auf diese Weise erzeugten Kontrastmittels wurde der Elektrophorese unterworfen, bei der sich die Ferritteilchen zusammen mit dem Kolloid zu der positiven Elektro- · de bewegten,,

Fach der intravasalen Injektion von 0,2 ml des Kontrastmittels in den Schwanz einer Ratte erhielt man viel klarere Bilder von verschiedenen inneren Organen als bei der Verwen- ^ dung der üblichen Gefäß-Kontrastmittel»

Beispiel 2 . ■ .

Aus einer verdünnten Fatriumsilikatlösung und verdünnter Salzsäure wurde ein kolloidales Silikat erzeugt, das gründlich gewaschen wurde. 50 Gewichtsteile des Kolloids und 50 Gewichtsteile eines Niekel-Zink-Ferrits wurden abgewogen und unter Rühren gründlich gemischt. Es zeigte sich, daß die so erhaltenen Ferritteilchen negativ geladen waxen.

Ein Bruchteil eines Milliliters des Kontrastmittels wurde intravasal in den Schwanz einer Ratte injiziert. Mit Hilfe eines Elektromagneten wurde der Darm einem Magnetfeld von 500 Oerstedt ausgesetzt. Die Röntgenuntersuchung zeigte deutlich, daß das Kontrastmittel auf Ferritbasis auf diese Weise mehrere Stunden lang in dem unteren Teil des Darms gehalten werden konnte. Nach mehreren Stunden begann ein Teil des Kontrastmittels auf Ferritbasis, sich allmählich aufwärts zu den Lungen hin zu bewegen.

Im Rahmen der Erfindung können zum überziehen der Ferritteilchen nur negativ geladene Kolloide verwendet werden, beispielsweise Gold, Platin, Stärke, Farbstoffe und

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dergleichen, die für Tiere nur wenig schädlich sind« Mit diesen Kolloiden können die nachstehenden Ferrite einzeln • oder im Gemisch überzogen werdenj Eisenferrit, Manganferrit, Ni ckelferrit, Kupferferrit, Magne siumferrit, Kobaltferrit, Zinkferrit, sowie ferromagnetisch.es Eisen(III)-oxyd« Das Ferrit wird entweder bei einer Temperatur von mindestens 500 ° C gebrannt oder unter Druck synthetisch hergestellt.' Durch Mischfällung im alkalischen Medium bei Zimmertemperatur hergestellte Ferrite sind als Gefäß-Kontrastmittel nicht geeignet, weil sie unvollständig kristallisiert sind, so daß ihr Röntgenstrahlen-Absorptionsgrad für klare Angiographien nicht ausreicht«. Die im Rahmen der Erfindung verwendeten Ferritpulver haben vorzugsweise Korngrößen im Bereich von etwa 0,05 - 1 Mikrometer.

Wenn einem Ferrit ein negativ geladenes Kolloid zugesetzt werden soll, um einen Überzug auf den Ferritteilchen zu bilden, muß das .Gemischverhältnis im Bereich von 80 - 50 Gewichtsteilen des Kolloids zu 20 - 40 Gewichtsteilen des Ferrits liegen. Versuche haben gezeigt, daß bei einem Kolloidanteil über dem vorstehend angegebenen Bereich der Ferrit einen viel niedrigeren Höntgenstrahlen-Absorptionsgrad hat, während bei einem zu kleinen Kolloidanteil das Kolloid die Ferritteilohen nicht vollständig überzieht oder das Ferritpräparat nur schwer injiziert werden kanne Für die Injektion kann man die mit dem negativ geladenen Kolloid überzogenen Ferritteilchen in einer geeigneten Flüssigkeit dispergieren oder mit ihr verdünnen.

Die Gefäß-Kontrastmittel gemäß der Erfindung wurden Prüf tieren, ζ. B. Mäusen und Hatten, injiziert und

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auf Giftigkeit geprüft. Nach der Injektion von weniger als 0,2 ml hatten die Nagetiere eine lebensdauer von mehr als einem Monat» . .

Die erfindungsgemäßen Gefäß-Kontrastmittel haben eine große technische und medizinische Bedeutung und folgende Vorteile gegenüber den üblichen wässerigen Jodpräparateni

^ 1. Ihre Kontrastwirkung ist viel stärker« .

2 ο Die Organfunktionen werden viel weniger .stark beeinträchtigt. · · - ■■■'

3. Die Giftigkeit ist gering.

4 β Sie können mit Hilfe eines Magnetfeldes lange Zeit hindurch in demselben Bereich gehalten werden·

5· Die Röntgenographie unter Verwendung der erfindungsgemäßen Gefäß-Kontrastmittel erfordert keine besondere Ge s chi ckli chke i1₀
> . ■-■■.■'■

6. Sie sind billig herstellbar« '

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Claims

Pat e η t a η s ρ r ü c h e

Kontrastmittel für die Röntgenographie, dadurch gekennzeichnet, daß es feine Teilchen mindestens einer Art von weichmagnetischen Gerriten enthält, die in einer genügenden Menge in einer Tragerflüssigkeit suspendiert sind.

Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 10 - 65 Gew.$ mindestens einer Art von weichmagnetischen Gerriten mit Korngrößen von höchstens 0,2 Mikrometer in einer Trägerflüssigkeit enthält, in der mindestens einer der Zusatzstoffe Stärke, Natriumalginat und Polyvinylalkohol enthalten ist .

Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 10 - 65 Gew_o$ mindestens einer Art von weichmagnetischen Perriten mit Korngrößen von höchstens 0,2 Mikrometer in einer Trägerflüssigkeit enthält, in der mindestens ein Zusatzstoff in Form eines Oxids der Elemente Ba, Oa, Ce und V in einer Menge von etwa 5 - 20 $ des Gesamtgewichts des oder der ferrite enthalten ist„

Kontrastmittel nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es 10 — 65 Gewichtsprozent mindestens einer Art von weichmagnetischen Gerriten mit Korngrößen von höchstens 0,2 Mikrometer in einer Trägerflüssigkeit enthält, in der mindestens ein Zusatzstoff in Form eines Oxides der Elemente Zn, Sn, Ta, Y, La, Pr, Nd, Sm, Eu, Gd, Tb, Dy, Ho und Y in einer Menge von 3 - 12 i» des Gesamtgewichts des oder der Ferrite enthalten ist.

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β Kontrastmittel für die Angiographie, gekennzeichnet durch ein inniges Gemisch aus etwa 80 - 50 Gewichtsteilen eines negativ geladenen Kolloids und etwa
20 ~ 50 Gewichtsteilen eines feinen Pulvers aus mindestens einer Art von weichmagnetischen Ferriten.

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L e e r s e ί t e