DE2030056A1 - Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden - Google Patents

Description

Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 17a-lthinyl-17ß-hydroxysteroiden der allgemeinen Teilformel I

*···C-CH

(D

worin R-, einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Äthinylierung von 17-Ketosteroiden der allgemeinen Teilformel II .

(ID

-in der R, die gleiche Bedeutung wie in Teilformel I besitzt, mit Acetylen in Gegenwart von Alkalialkoholaten, vorzugsweise Kaliumalkoholaten,tertiärer Alkohole, dadurch

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S(JlIERI]TG AG - 2 ~

gekennzeichnet, daß man die Äthinylierung in den üblichen Lösungsmitteln, jedoch unter Ausschluß tertiärer Alkohole, durchführt.

Unter einem niederen Alkylrest R-, sollen Alkylreste mit einem bis sechs Kohlenstoffatom(en) verstanden v/erden. Diese Alkylreste können geradkettig oder verzweigt, gesättigt oder ungesättigt sein. Als Substituenten R-, , die für das erfindungsgemäße Verfahren besonders'geeignet sind, seien beispeilsweise genannt: der Methyl-, Äthyl- und Propylrest.

Geeignete Ausgangsverbindungen für das erfindungsgemäße Verfahren s.ind 17-Ketosteroide der Östran- und Aridrostanreihe_s die in üblicher Weise substituiert sein können, beispielsweise durch freie, veresterte oder verätherte Hydroxylgruppen in 1-, 3-, 6- oder 11-Stellung, freie oder funktionell abgewandelte Oxogruppen in 3- oder 11-Position, Me.thylgruppen in 1-, 2- oder 6-Stellung oder Methylengruppen in der 1,2-, 5,lo- oder 6,7-Stellung. Ferner können die 17-Ketosteroide einen aromatischen A- oder B-Ring oder Doppelbindungen beispielsweise in der 1-, 2-, 4-, 5(6)-, 5(lo)-, 8(9)-, 8(14)- oder 9(H)-Stellung besitzen. Selbstverständlich können die Ausgangsverbindungen auch mehrere der genannten Substituenten und/oder. Doppelbindungen enthalten.

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SOHERIiG AG - 3 ~

Die Äthinylierung von 17-Ketosteroiden mit Acetylen in Gegenwart von Alkoholaten tertiärer Alkohole und von tertiärem Alkohol ist bekannt (DBP I.0I3.649; DBP I.ol6.7o7; DAS 1.264.441 und Ringold u.a. J.Amer.Chem.Soc.,78,1956, 2477-2479). Dazu wird das 17-Ketosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel gelöst, mit einer Lösung des Alka3.ialkoholats in überschüssigem tertiären Alkohol versetzt und in die Reaktionsmischung Acetylen eingeleitet. Dieses Äthinylierungsverfahren hat aber den Nachteil, daß bei der Äthinylierung von 17-Ketosteroiden, deren 13-ständige angulare Methylgruppe alkylsubstituiert ist, nur geringe Ausbeuten am gewünschten 17a-Äthinyl-17ß-hydroxysteroid gebildet werden (H. Smith u.a. Chem.Soc.(London), 1964> 4472-4492, insbesondere 4475). Deshalb eignet sich dieses Verfahren nur zur Synthese von 17a-Äthinyl-17ß-hydroxysteroiden, deren 13-ständige angulare Methylgruppe unsubstituiert ist. Da dieses Verfahren leicht durchführbar ist, wird es zur technischen Herstellung dieser Steroide bevorzugt angewendet, obgleich die Reaktion zur Erzielung guter Ausbeuten Reaktionszeiten von mehr als 15 Stunden erfordert.

Der Erfindung lag die Aufgabe zugrunde, ein Äthinylierungsverfahren zu erstellen, daß sich nicht nur zur Herstellung von

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SCHERIM AG - 4 -

17a-Äthinyl-17ß~hydroxysteroiden mit einer unsubstituierten 13-ständigen Methylgruppe, sondern Ebensogut zur Synthese ■ von 17a-Äthinyl-17ß~hydroxysteroiden mit einer alkylsubstituierten 13-ständigen Methylgruppe eignet. Das zu erstellende Verfahren sollte technisch nicht aufwendiger sein als die obengenannte Äthinylierungsmethode, es sollte aber über die universellere·Anwendbarkeit hinaus gegenüber-diesem zusätzlieh noch den Vorteil besitzen, daß die Reaktion auch bei der Synthese von Verbindungen mit einer unsubstituierten 13-ständigen Methylgruppe innerhalb kürzerer Reaktionszeit durchgeführt werden kann als bei den bekannten Verfahren.

Diese Aufgabe wurde erfindungsgemäß gelöst, indem man die Äthinylierung der 17-Ketosteroide mit Acetylen in Gegenwart von Alkalialkoholaten tertiärer Alkohole in den üblichen lösungsmitteln, aber unter Ausschluß tertiärer Alkohole, durchführt.

. Als Alkalialkoholate eignen sich die Alkoholate der tertiären Alkohole, die üblicherweise bei Ä'thinylierungsreaktionen verwendet werden. Besonders geeignet sind Kaliumalkoholate, beispielsweise Kalium-tert.-butylat und Kalium-tert.-amylat. ·

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SCHERIFG AG-- - 5 -

Als Lösungsmittel eignen sich die für diese Äthinylierungsmethode gebräuchlichen Solventien. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole, Äther wie Mäthylather, Glycoldimethyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran oder polare aprotonische Lösungsmittel wie Dimethylformamid, ÜT-Methylacetamid oder Dimethylsulfoxyd. ·

Das erfindungsgemäi3e Verfahren wird vorzugsweise bei einer Reaktionstemperatur unterhalb 60 C durchgeführt, besonders bevorzugt sind Reaktionstemperaturen zwischen + 2o° C und - 2o° C.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann sowohl bei Normaldruck als auch bei erhöhtem Druck, vorzugsweise bis zu 5 Atmosphären, durchgeführt werden.

Die Aufarbeitung der Reaktionsmischungen erfolgt nach den üblichen Arbeitsmethoden, beispielsweise durch Einengen der Gemische im Vakuum oder durch Ausfallen der Umsetzungsprodukte mit Wasser oder, verdünnten Mineralsäuren. Während

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SCHERING AG . - 6 -

der Aufbereitung können im Verfahrensprodukt vorhandene Ketalgruppen, Enolgruppen oder Enamingruppen - gegebenenfalls unter zusätzlicher Isomerisierung vorhanderer Doppelbindungen - abgespalten werden. Die erhaltenen Rohprodukte können in üblicher V/eise, beispielsweise durch Ghromatographie und/oder Kristallisation gereinigt v/erden.

Die nachfolgende Tabelle zeigt die Überlegenheit des erfindungsgemäßen Verfahrens gegenüber der bekannten Äthinylierungsmethode am Beispiel der Äthinylierung von 3-Methoxy-18~methyl-2,5(lo)-östradien-17-on. Diese Versuche wurden durchgeführt, indem man 5,5g Kalium-tertiär-butylat jeweils mit tertiär-Butanol versetzte, die Mischung mit Tetrahydrofuran anf Ho ml verdünnte, auf - lo° C abkühlte, eine Stunde lang*Acetylen einleitete, dann mit Io g Substanz versetzte, weiter Acetylen einleitete und nach Ablauf der Reaktionszeit das Reaktionsgemisch analysierte.

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SCHERING AG - 7 -

T a b e 1 1 e

Prozentualer- Umsatz an. 3-Methoxy-18-methyl-2,5(lo)-östradien-17-on "bei unterschiedlichem tertiär-Butanol-G-ehalt im Reaktionsgemisch.

Reaktionszeit in ml - tertiär Butanol

Stunden O ml 11 ml

1	82,3 io-	31,o i°
CVl	93,3 io	37,8 io
3	98,8 io	—
4	-	' 48,2 io
5	—	49,3 ?&

\Ile diese Tabelle zeigt, erzielt man bei der Umsetzung von 17-Ketosteroiden mit einer alkylsubstituierten 13-Methylgruppe sowohl eine erhebliche Reaktionsbeschleunigung als auch eine signifikante Ausbeutensteigerung, wenn man die Reaktion in Abwesenheit tertiärer Alkohole durchführt. .Bei* der Umsetzung von 17-Ketosteroiden mit einer unsubstituierten

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BAD ORIGINAL

SOHERIlTG AG

(III)

worin R, einen niederen Alkylrest und A die Gruppierungen

darstellen, in denen Rg ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Acylrest, R, ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X einen niederen Alkoxyrest, einen·niederen Aoyloxyrest oder eine Morpholino-, Piperidino- oder Pyrrolidinogruppe, und Y jeweils eine niedere Alkoxygruppe oder "beide Y gemeinsam eine Ketogruppe oder eine Alkylendioxygruppe bedeuten.

-Io -

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Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindimgsgemäße Verfahren erläutern. .

Beispiel 1

In eine auf - lo° C gekühlte Mischung aus 11 g Kaliumtertiär-bv.tylat und 2oo ml Tetrahydrofuran wird unter Rühren eine Stunde lang Acetylen eingeleitet. Bann setzt man 2o g racemisehes 3-Methoxy-18-met]ijl-2_f5(lo)-östradien-17-on zu,und leitet unter Rühren bei - lo° C weitere drei Stunden lang Acetylen ein. Nach Beendigung der Reaktion zersetzt man das Gemisch durch Zugalbe von loo ml Methanol und 18,5 ml konzentrierter Salzsäure, destilliert

* ο

das Lösungsmittel im Vakuum bei 45 - 55 C &b und ersetzt

es während der Destillation durch 32o ml Wasser. Man rührt die Mischung unter Eiskühlung nach, saugt das albgeschiede- ^ ne Produkt ab, wäscht es mit Wasser neutral, trocknet es im Vakuum und kristallisiert es aus Aceton um. Man erhält 17,6 g 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-ätMnyl-4-östren-3-on ( = 85 $ der Theorie) vom Selfamelzpunkt 2o7° 2o9° C. .

Beispiel 2

In eine auf + 15° C gekühlte Mischung aus 5_f5 g Kalitimtertiär-butyla.1;.und 52,5 ml Tetrahydrofuran leitet man

- 11 109852/1826

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203005S

MSlireiL ©inn© SHJOTmie launig- Acetylen, ein« 3mm. Io g 3^Ie1!J3MK^^_Ä5Clo)-ostaÄi.iem-llM0>iffl. zsa isaai -.leitet

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C = ©2,5 "ffa 4er — 25©f ,5° C

Beispiel 3

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BAD ORIGINAL

Beispiel 4

Io g 3-Methoxy-18-methyl-l,3i5'(lo)~östratrien-17--on werden in eine Suspension von 5»5 g Kalium-tertiär-----—-^ butylat in loo ml Tetrahydrofuran, in welche zuvor eine Stunde lang bei " -5⁰C Acetylen eingeleitet wurde, eingetragen. Man leitet bei - 5° C weitere drei Stunden

" lang Acetylen ein, zersetzt dann das Reaktionsgemisch durch Zugabe von 27 ml 2o $iger Schwefelsäure und 14 ml Wasser, destilliert das Tetrahydrofuran im Vakuum ab und ersetzt es durch V/asser. Dann extrahiert man die ausgefallene Substanz mit Methylenchlorid, wäscht die Methylenchloridphase neutral und engt sie zur Trockne ein. Der Rückstand wird aus Methylenchlorid umkristallisiert und ergibt 8,41 g 3-Methoxy-18-methyl-17a-äthinyll,3,5(lo)-östratrien-17ß-ol ( = 77 1» der Theorie) vom

} Schmelzpunkt 98 - 99° C.

£'^α-7ΰ° ~ " ¹⁷»⁸° (Chloroform).

Beispiel 5 · ■ - -*^c

Unter den in Beispiel 4 beschriebenen Bedingungen werden Io g racemis.ches 3-Methoxy-18-äthyl-l,3,5(lö)-östratrien-17-on äthinyliert. Nach Aufbereitung der Reaktionsmischung, wie in Beispiel 5» und Umkristallisation des Rohproduktes

■ ■ ' - 13 -109852/1826

SCHERING AG - 13-

aus Essigester erhält man 8,24 g 3-Methoxy-18-äthyl-17aäthinyl-l,3,5(lo)-östratrien-17ß-ol ( = 76 .# der Theorie) vom Schmelzpunkt 128 - 13o° C.

Beispiel 6

Io g 3-Methoxy-l,3,5(Io)-östratrien-17-on werden in eine Suspension aus 6,ο g Kalium-tertiär-butylat in loo ml
Tetrahydrofuran, in die zuvor 1 Stunde lang bei - lo° C
Acetylen eingeleitet wurde, eingetragen. Man leitet in
die Mischung unter Rühren noch weitere zwei Stunden Acetylen bei - lo° C ein, arbeitet das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 4 beschrieben, auf und kristallisiert das Rohprodukt aus Essigester um. Man erhält 9,68 g 3-Methoxy-17aäthinyl-l,3,5(lo)-östratrien-17ß-ol ( =89 1° der Theorie) vom Schmelzpunkt 151°- 152,5° /G*- '■'
Ζ"^α-7τ)° ~ + 4,5° (Dioxan).

Beispiel 7 ·

2o g 3-Hydroxy-l,3,5(lo)-östratrien-17-on werden in eine· Suspension aus 25,2g Kalium-tertiär-butylat in 4oo ml Tetrahydrofuran, in die zuvor eine Stunde lang bei + 15 C
.Acetylen eingeleitet wurde, eingetragen. Man leitet in die· Mischung unter Rühren noch weitere drei Stunden lang

K-

V .

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SCHERING AG - 14 -

Acetylen bei +15° C ein, arbeitet die Heaktipnsmisctrang, wie in Beispiel 4 "beschrieben, auf, kristallisiert das Rohprodukt aus Aceton um und erhält 18,7 g 17«—Ätninyll",3,5(lo)-östratrien-3,17ß-diol ( = 85 $ öer Theorie) vom Schmelzpunkt 182,5°- 183,5° C.
³ = + 2,6° (Dioxan).

Beispiel 8

5 g 4-Östren-3,17^dion werden in eine. Suspension aus 5,5 g Kalium-tertiär-butylat in 55 ml Tetrahydrofuran, in die zuvor eine Stunde lang bei - lo° G Acetylen eingeleitet wurde, eingetragen. Man leitet in die Mischung noch

* ο

weitere zwei Stunden lang unter Rühren "bei - Io C Acetylen ein, arbeitet das Reaktionsgemisch, wie in Beispiel 4 "beschrieben, auf, kristallisiert das Rohprodukt aus !!ethylen-Chlorid um und erhält 4,4 g 17ß-Hydro3^-17a-äthinyl-4— ' östren-3-on ( = 8o,4 i° der Theorie) vom Schmelzpunkt 2o5° - 2o6° C.
/~a_7^° = - 23,8° (Chloroform).

Beispiel 9

Io g 18-Methyl-4~östren-3fl7-dion werden analog Beispiel' 8 in Gegenwart von 11 g Kalium-tertiär-ibntylat in llo ml

- 15 109852/1826

SCHERING AG - 15 - '

Tetrahydrofuran durch zweiständiges Einleiten von Acetylen bei - lo° C äthinyliert. Nach Aufbereitung des Reaktions- V-.gemisches, wie in Beispiel 4 beschrieben, und Umkristallx-··..--sation des Rohproduktes aus Methylenchlorid erhält man 8,28 g 17ß-Hyüroxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-Östren-3-on ( = 76 $ der Theorie) vom Schmelzpunkt 235 - 237° C. /~^aJj)° = - ⁵²*,⁸° (Chloroform).

Beispiel Io '

5 g 3ß-Hydroxy-5-androsten-17-on werden in eine Suspension aus 2,75 g Kalium-tertiär-butylat in 5o ml Tetrahydrofuran, in die zuvor eine Stunde lang unter Rühren bei +15 C Acetylen eingeleitet wurde, eingetragen. Man leitet in die Mischung noch weitere zwei Stunden bei f 15° C Acetylen ein, arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie in Beispiel 4 beschrieben, kristallisiert das Rohprodukt aus Methylenchlorid um und erhält 5 »15 g 17a-Ä'thinyl-5-androsten-3ß, 17ß-diol ( - 94 $> der Theorie) vom Schmelzpunkt 234 - 238° C. ⁰ = - 127° (Dioxan).

- 16 -

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SCHERING AG - 16 -

Beispiel 11

a) 17ß-Acetoxy«-18-methyl-5(lo)-östren-3-on (F. 145 - 146° C) wird mit Raney-Uickel zum 17ß-Acetoxy~18-methyl-5(lo)-östren-3ß-ol (F. loo - lol,5° C) hydriert, das mit Methylenjodid^in Gegenwart von Zink-Kupfer zum 17ß-Äcetoxy~18-methyl-'5,loß-methylen-5ß-östran-3ß-ol (F. 127,5 - 128,5° C) umgesetzt wird. Fach Oxydation mit Chromsäure zum entsprechenden 3-Keton (F. 14o - 141*5° C) wird der 5,loß-Methylenring sauer gespalten und man erhält 17ß-Acetox3r-18-methyi-4-androsten-3-on (F. 113 114° C). Zur Ketalbildung wird die 3-Ketogruppe mit ■ Äthylenglykol in Gegenwart von p-Toluolsulfonsäure unter Wasserabscheidung behandelt. Das erhaltene 3,3-Äthylendioxy-17ß-acetoxy-18-methyl-5-androsten (F. 2oo,5-2o3° C) wird mit Kaliumcarbonat in Wasser und Methanol zur 17ß-Hydroxyverbindung (F. 161,5 - 163° C) verseift, die mit CrO^/Pyridin bei Raumtemperatur zum 3,3-Ä" thylendiöxy-18-methyl-5-androsten-17-on" (F. 194,5 - 198° C) oxydiert wird. Das 3,3-Äthylendioxy-18-methyl-5-androsten-17-on wird zur Ketalspaltung in der Wärme mit Essigsäure behandelt. Das so erhaltene 18-Methyl-4-androsten-3,17-dion (F. 141 - 142° C) wird mit Kalium-tert.-butylat ·

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SCHERIKG'AG ~ 17 -

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in tert,-Butanol "bei tiefen Temperaturen isomerisiert und anschließend mit Tjithiumaluminium-tri-tert,-Butoxyhydrid zum 3ß~Hydroxy-18-methyl-5--androsten-17- on (!. 166 -. 168° C) reduziert.

"b) 4' g 3ß~Hydroxy-18-methyl-5~androsten-17~on werden in eine Suspension aus 2,15 g Kalium-tertiär-butylat und 44 ml Tetrahydrofuran, in die zuvor eine Stunde lang unter Rühren "bei - 15° C Acetylen eingeleitet wurde, eingetragen. Man leitet unter Rühren in die Mischung noch weitere' zwei Stunden lang bei — 15°■C Acetylen ein, arbeitet die Reaktionsmischung auf, wie in Beispiel 4 beschrieben, kristalli-siert das Rohprodukt aus Methylenchlorid um und erhält 3,9 g 18-Methyl-17aäthinyl-5-androsten-3ß,17ß-diol ( = 9o i« der Theorie) vom Schmelzpunkt 22o - 222° C.

Beispiel 12 ·

In einem Rollautoklaven, enthaltend 2o ml Tetrahydrofuran und 1 g Kalium-tertiär-butylat werden jeweils unter zwei Atmosphären Überdruck Stickstoff und Acetylen eingepreßt.

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ilach einer Stunde kühlt man den Autoklaven auf - lo° C, entspannt den Autoklaven, setzt der Mischung 5oo mg racemisches 18-Methyl-4-östren-3,17-dion zu, und preßb anschließend wieder Stickstoff und Acetylen ein. Nach einer Stunde Reaktionszeit wird die Mischung, wie in Beispiel 8 beschrieben, aufbereitet und man erhält 4oo mg 17ß-Hydroxy-18-methyl-17a-äthinyl-4-östren-3-on ( = 7o fo der Theorie) Schmelzpunkt 2o8 - 211° C.

Beispiel 13

a) 6 g 18-Meth3rl-4-androsten-3,17-dion werden in 6o ml Methanol gelöst, die Lösung mit 3,5 ml Pyrrolidin versetzt und bei Raumtemperatur stehengelassen. Bas ausgeschiedene 3-Pyrrolidino-18-methyl-3_i5-androstadien-17-on wird abgesaugt, gewaschen und im Vakuum getrocknet (Ausbeute 6,3 g). '

fc) 6_?3 g 3-Pyrrolidino-18-methyl-3,5-androstadien-17-on werden einer auf - Io ö gekühlten Suspension aus 6,6 g Kalium-tertiär-butylat in 12o ml Tetrahsrdrofuran - in die zuvor eine Stunde lang Acetylen eingeleitet wurde zugesetzt. Man leitet in die Reaktionsmischung weitere drei Stunden, lang bei - lo° C Acetylen ein.

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SCHEKING AG - 19 - .

Das Reaktionsgemisch wird in V/asser eingegossen, das Tetrahydrofuran im Vakuum abgezogen und die wäßrige Phase mit Methylenchlorid extrahiert. Durch Einengen der Methylenchloridphase und Umkristallisieren des Roh- ■ Produktes aus Aceton erhalt man 3,8 g 17ß-Hydroxy-18-inethyl-17a-äthinyl-4-androsten-3-on vom Schmelzpunkt 233 - 236°. O.
/~^aJj)° ⁼ * ¹⁵»⁸° (Chloroform).

Beispiel 14

Io g 3-Methoxy-2,5(lo)-östradien-17-on werden, wie in Beispiel 2 "beschrieben, 9o Minuten lang hei 15° C äthinyliert. Dann versetzt man die Reaktionsmischung mit Wasser, destilliert das Tetrahydrofuran im Vakuum ah und filtriert das ausgefallene Rohprodukt ah. Das Rohprodukt wird aus Methanol-Methylenchlorid unter Zusatz von Pyridin umkristallisiert und man erhält 8,72 g 3-Methoxy-17aäthinyl-2,5(lo)-östradien-17ß-ol ( = 8o ■# der Theorie) vom-Schmelzpunkt 192° - 194° C- - +65,2° (Chloroform).

Beispiel 15

In eine auf lo° C gekühlte Suspension aus 5,5 g Kalium

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SCHERING AG - 2ο -

tertiär-butylat und 60 ml Tetrahydrofuran leitet man unter Rühren eine Stunde lang Acetylen ein. Dann setzt man Io g 3,-3-Mmethoxy-5(lo)-östren-17--on zu und leitet eine weitere Stunde lang bei lo° C Acetylen ein. Me Reaktionsmischung wird dann, wie in Beispiel 1 beschrieben, aufbereitet und das erhaltene Rohprodukt aus Methylenchlorid umkristallisiert. Man erhält 7»71 g 17ß-Hydroxy~17a-äthinyl-4-östren-3-on ( = 82 $ der Theorie) vom Schmelzpunkt 2o6° - 2o7° C.
²⁰ = - 23,5° (Chloroform).

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Claims (1)

1. Pat e η t a η s ρ r ü c h e

   Verfahren zur Herstellung von 17a~Äthinyl--17ß-hydroxysteroiden der allgemeinen Teilformel I

   OH
   1 1.... C=CH

   worin R₁ einen niederen Alkylrest bedeutet, durch Äthinylierung von 17-Ketosteroiden der allgemeinen Teilformel II _Q

   H₁II

   (II) . ,

   in der R^ die gleiche Bedeutung wie in Teilformel I besitzt mit Acetylen in Gegenwart von Alkalialkoholaten, vorzugsv/eise Kaliumalkoholaten,tertiärer Alkohole, da-

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   SCIDiHING AG

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   durch gekennzeichnet, daß man die Äthinylierung in den üblichen lösungsmitteln, jedoch unter Ausschluß tertiärer Alkohole, durchführt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsprodukte 17~KeiD steroide der allgemeinen Formel III

   (III)

   worin R-, einen niederen Alkylrest und A die Gruppi erungen

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   SCHERIFG AG

   und

   darstellen, in denen Rp ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl- oder niederen Acylrest, R, ein
   Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe, X einen
   niederen Alkoxyrest, einen niederen Acyloxyrest oder eine Morpholine-, Piperidino- oder Pyrroliainogruppe, und Y ,-jevreils eine niedere Alkoxygruppe oder beide Y gemeinsam eine Ketogruppe oder eine Alkylendioxygruppe bedeuten.

   5. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man als Alkalialkoholat Kalium-tertiärbutylat verwendet.

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   BCHERIITG AG ' - 24 -

   4. Verfahren nach Anspruch 1 "bis 3» dadurch gekennzeichnet, daß man die Äthinylierung in einem cyclischen Äther als Lösungsmittel durchführt.

   5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß man als cyclischen Äther Tetrahydrofuran verwendet.

   6. Verfahren nach Anspruch 1 "bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß man die Äthinylierung bei einer Reaktionstemperatur zwischen -f 2o° C und - 2o° 0 durchführt.

   7. 18~Methyl-17a-äthinyl-5~androsten~3ß,17ß-diol_e

   8. 3ß-Hydroxy--18-methyl-5-androstren-17~on,

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