DE2020464A1 - Aminoderivate von Phloroglucin,ihre Herstellung und Verwendung - Google Patents

Aminoderivate von Phloroglucin,ihre Herstellung und Verwendung

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DE2020464A1
DE2020464A1 DE19702020464 DE2020464A DE2020464A1 DE 2020464 A1 DE2020464 A1 DE 2020464A1 DE 19702020464 DE19702020464 DE 19702020464 DE 2020464 A DE2020464 A DE 2020464A DE 2020464 A1 DE2020464 A1 DE 2020464A1
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iii
hydrochloride
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DE19702020464
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Louis Lefon
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Cephalon France SAS
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Organisation de Synthese Mondiale Orsymonde SA
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
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Description

DR.-ING. VON KREISLER DR.-ING. SCHONWALD DR.-ING. TH, MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH
KÖLN 1, DEICHMANNHAUS
Köln, den 22.4.1970 Kl/Ax
ORSYMOUDE ,
17» Rue du Faubourg Montmartre., 75 Paris 9^ (Frankreich)
Aminoaerivate von Phloroglucin, ihre Herstellung und Verwendung
Die Erfindung betrifft Aminoderivate von Phloroglucin der allgemeinen Formel
(D
in der R1 und R^ für gleiche oder verschiedene niedere Alkylreste mit nicht mehr als 3 C-Atomen, insbesondere für Methyl- und Äthylreste stehen, R, ein linearer oder verzweigter Alkylenrest ist und -$f\ für eine aliphatische oder ^-heterocyclische, gegebenenfalls ein zweites Heteroatom enthaltende Aminofunktion wie Piperidin» Pyrrolidin, Piperazin, Morpholin und Thiomorpholin steht, sowie Sal2se dieser Verbindungen. '
Die Erfindung betrifft ferner für die Therapie wertvolle pharmazeutische Zubereitungen, die diese Verbindungen
sowie ihre ungiftigen Säureadditionssalze und quaternären Ammoniumsalze als Wirkstoffe enthalten. Es wurde gefunden, daß diese Derivate wertvoll als antispasmodische, choleretische, beruhigende und vasodilatatorische Mittel sindo
Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt durch Kondensation eines in 3- und 5-Stellung disubstituierten Phenols der Formel
R1O
OH (II)
in der R.. und Rp die oben genannten Bedeutungen haben, mit einem chlorierten Alkylamin der Formel
Cl-R3- nCJ (III)
worin R^ und -NC]} die oben genannten Bedeutungen haben, oder.mit dem Hydrochlorid dieses chlorierten Alkylamins in einem Alkohol, insbesondere Äthanol, und in Gegenwart von Natrium, das in diesem Alkohol gelöst ist.
Die quaternären Ammoniumsalze werden durch Umsetzung der freien Base der Formel (i) mit einem anorganischen Ester, insbesondere Methyljodid, hergestellt.
Die Herstellung von Verbindungen gemäß der Erfindung wird in den folgenden Beispielen beschrieben.
Beispiel 1 ' '
1-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-2-N,N-diäthylamino-äthanhydrochlorid
009846/1000
Zur Herstellung dieses Produkts werden 4,6 g (0,2 g-Atom) Natrium mit 125 ml Äthanol umgesetzt. Nach dem Verschwinden des Natriums werden 15,4 g (0,1 Mol) Dimethoxy-3,5--phenol als Lösung in 50 ml absolutem Äthanol und dann 17,2 g (0,1 Mol) des Hydrochlorids von Chlor-1-diäthylaraino-2-äthan als Suspension in 25 ml Äthanol zugesetzt. Man erhitzt 6 Stunden am Rückfluß, trennt nach Stehenlassen das ausgefällte NaCl ab*, engt die alkoholische Lösung ein, nimmt in 50 ml Äther auf, gibt langsam unter vermindertem Druck ätherische Salzsäure zu, filtriert riach ^ Abkühlung in Eis, trocknet unter vermindertem Druck über Kaliumhydroxyd und reinigt durch Umkristallisation aus 200 ml siedendem Isopropanol mit Pflanzenkohle.
Man erhält 16,4 g (Ausbeute 56,7#) weiße Kristalle, die bei etwa 1270C schmelzen und
Äthanol leicht löslich sind.
bei etwa 1270C schmelzen und in Wasser löslich und in
Beispiel 2 1 -(315-Dimethoxyphenoxy)-2-morpholino -äthanhydrochlorid
0-OH2-OH2-N' V HCl
Die Arbeitsweise ist die gleiche wie in Beispiel 1, jedoch ersetzt man das Hydrochlorid von Chlor-i-diäthylamino-2-äthan durch 18,6 g (0,1 Mol) des Hydrochlorids von Chlor-1-raorpholino-2-äthan. Man erhält 20,6 g (Ausbeute 68$) eines kristallinen weißen Pulvers, das bei 1600C schmilzt und in Wasser löslich und in Äthano'l leicht löslich sind.
0098A6/1996
Beispiel 3
1-(3,5-Diäthoxyphenoxy)-2-N,N-diäthylamino-äthanhydrochlorid
H3C-H2CO
H3C-H2CO
CH2-CH3
HCl
Man arbeitet auf die in Beispiel 1 beschriebene Weise mit den doppelten Produktmengen: 9,2 g (0,4 g-Atom) Natrium in 250 ml Äthanol, 36,4 g (0,2 Mol) Diäthoxy-3,5-phenol in 100 ml Äthanol und 34,4 g (0,2 Mol) des Hydrochlorids von Chlor-i-diäthylamino-2-äthan in 50 ml Äthanol. Die Umkristallisation wird aus 100 ml Isopropanol vorgenommen. Man erhält 38,4 g (Ausbeute 60,3$) weiße Kristalle, die bei 1220C schmelzen, in Wasser löslich, in Äthanol leicht löslich und in Kohlenwasserstoffen unlöslich sind.
Beispiel 4 1-(3,5-Diäthoxyphenoxy)-2-morpholino-äthanhydrochlorid
EtO
/—\
-0-CH2-CH2-N \>f HCl
EtO ■ *
Aus 2,3 g (0,1 g-Atom) Natrium in 60 ml Äthanol, 9,1 g (0,05 Mol) 3,5-Diäthoxyphenol in 25 ml Äthanol und 9,3 g (0,05 Mol) des Hydrochlorids von Chlor-1-morpholine—2-äthan in 15 ml Äthanol erhält man nach Umkristallisation. aus 50 ml siedendem Isopropanol 12 g (Ausbeute 72,4$·) weiße Kristalle, die bei 183-1840C schmelzen, in Wasser
009846/1996
löslich, in Äthanol leicht löslich und in Kohlenwasserstoffen unlöslich sind.
Beispiel 5
1-(3,5-Diäthoxyphenoxy)-2-N,H-diäthylamino-äthanj odmethylat
H5C2O
2 5
Ausgehend von 15>9 g (0,05 Mol) des Hydrochlorids von Beispiel 3 stellt man die entsprechende Base her, die man trocknet, isoliert und in 30 ml Äthanol aufnimmt. Man gibt tropfenweise 14,2 g (0,1 Mol) Methyljodid zu, läßt 2 Stunden leicht am Rückfluß sieden, kühlt in Eis, verdünnt unter Rühren mit 150 ml Äther, läßt eine Nacht "bei O0C kristallisieren, filtriert, wäscht mit Äther und trocknet unter vermindertem Druck.
Man erhält 20,2 g (Ausbeute 95,5?O weiße' Kristalle, die bei 960C schmelzen, in Wasser und Äthanol löslich und in Äther und Kohlenwasserstoffen unlöslich sind.
Beispiel 6
1~(3>5-Dimethox.vphenoxy)-2-piperidinoyäthanhydrochlorid
0-CH2-CH2-N' ) , HCl
009846/1998
In einen mit Kühler, Rührer und Thermometer versehenen 500 ml-Dreihalskolben gibt man 200 ml absolutes Äthanol unter Rühren,. Anschließend gibt man langsam 9»2 g (0,4.-Atom) Natrium zu. Nach dem vollständigen Verschwinden des Natriums gibt man eine Lösung von 30,8 g (0,2 Mol) 3,5-Dimethoxyphenol in 100 ml absolutem Äthanol und dann 36,8 g (0,2 Mol) des Hydrochloride von i-Chlor-2-piperidinoäthan zu.
Man erhitzt 6 Stunden am Rückfluß, läßt eine Nacht stehen, filtriert das Natriumchlorid ab und engt die alkoholische Lösung ein. Man nimmt in 300 ml Äther auf, wäscht zweimal mit je 200 ml Wasser, trocknet die Ätherschicht über Natriumsulfat und filtriert. Man gibt langsam unter Rühren 50 ml ätherische 6n-Salzsäure zu, kühlt in Eis, läßt stehen, filtriert, wäscht mit Äther und trocknet über Kaliumhydroxyd unter vermindertem Druck. Durch Umkristallisation aus 250 ml siedendem Propanol mit Kohle erhält man 40 g eines weißen, in Wasser leicht löslichen kristallinen Pulvers. Ausbeute 66$. ,Schmelzpunkt 1840C.
Beispiel 7 (3t5-Pircethoxy)-1-phenoxy-2-morpholinoäthan.1odmeth.vlat
Θ/ ν
CH2-°V?( Ο .
CH
A. In ein 250 ml-Dekantiergefäß gibt man eine Lösung von 15,2 g (0,05 Mol) des Hydrochloride von (3,5-Dimethoxy)-1-phenoxy-2-morpholinoäthan in 60 ml Wasser, gibt dann langsam 10 ml Natriumhydroxydlösung zu und extrahiert zweimal mit je 100 ml Äther. Man entfernt den Äther über
009846/ 1 996
Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein.
B. Man löst die so isolierte Base in 30 ml absolutem Äthanol und gibt die Lösung in einen mit Kühler und Rührer versehenen 250 ml-Kolben, worauf man 14,2 g (0,10 Mol) Methyljodid zutropft. Die Reaktion setzt ein, und das Jodmethylat wird ausgefällt, während man 2 Stunden rührt. Man gibt 100 ml Äther zu und läßt eine Nacht bei etwa O0C kristallisieren. Man filtriert, wäscht mit Äther und trocknet unter vermindertem Druck. Hierbei erhält man ä 14,6 g weiße Kristalle. Ausbeute 71,5$, Schmelzpunkt 1880C.
Beispiel 8
(3,5-Dimethoxy)-1-phenoxy-2-N,N-diäthylamino—athanjodmethylat
0-CH9-CH5-N
A. In ein 250 ml Dekantiergefäß gibt man eine Lösung von 24,5 g (0,08'4 Mol) des Hydrochlorids von (3,5-Dimethoxy)-1-phenoxy-2-N,N-diäthylaminoäthan in 80 ml Wasser. Man gibt langsam- 10 ml Katriumhydroxydlösung zu und extrahiert zweimal mit je 100 ml Äther, entfernt den Äther über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein,
B. Man lest die so isolierte Base in 30 ml absolutem Ätha-ηοΓ und gibt die Lösung in einen mit Kühler und Rührer versehenen 250 ml-Kolben, worauf man 24 g (0,168 KoI) Kethyljod'id zutropft. Die Reaktion setzt unmittelbar ein, wobei die temperatur auf 48 C steigt,
009846/1996
Man rührt 3 Stunden ohne äußere Wärmezufuhr, gießt 100 ml Wasserfreien Äther zu, wobei das Jodmethylat ausgefällt wird, filtriert und wäscht. Durch Umkristallisation aus 160 ml Propanol erhält man 26,5 g eines weißen kristallinen Pulvers, das zu 2,5$ in Wasser löslich ist. Ausbeute 79,4$. Schmelzpunkt 1200C.
Beispiel 9 (3,5-Dirnethoxy)-1-phenoxy-2-Oiperidino-äthanjodmethylat
0-CH2-CH2-N
A. In ein 250 ml Dekantiergefäß gibt man eine Lösung von 15,07 g (0,05 Mol) des Hydrochlorids von (3,5-Dimethoxy)-1-phenoxy-2-piperidinoäthan in 60 ml Wasser. Man gibt langsam in der Kälte 10 ml Natriumhydroxydlösung zu, extrahiert zweimal mit je 100 ml Äther, entfernt den Äther durch Trocknen über Natriumsulfat und dampft unter vermindertem Druck zur Trockene ein.
B. Man löst die so isolierte,Base in 30 ml absolutem Äthanol und gibt die Lösung in einen mit Kühler und Rührer versehenen 250 ml-Kolben. Man gibt 14,2 g (O91 Mol) Methyljodid tropfenweise zu, läßt' 2 Stunden am Rückfluß leicht sieden, kühlt und gibt 100 ml Äther su. Das hierbei ausgefällte Jodmethylat wird eine Nacht bei etwa 0 C stehen gelassen. Man filtriert, wäscht mit
Äther und trocknet unter vermindertem Druck. Durch Umkristallisation aus 100 ml Propanol erhält man 15j»7 g eines leicht gelben Pulvers, das zu 2$ in V/asser löslich ist. Ausbeute 66,8$. Schmelzpunkt 1310C.
009846/1996
Die Eigenschaften der vorstehend genannten verschiedenen !Produkte werden in pharmakölogischen Versuchen ermittelt« Dit Ergebnisse der Ermittlung der akuten Toxizität sind naohstihend in Tabelle I zusammengestellt.
009846/i996
Tabelle I
Produkt
1Q intravenös bei der Maus Beobachtungen bei der Maus
-P-OT
Beispiel 1 74 + 3 mg/kg
Beispiel 2 190+5 mg/kg
Beispiel 3 54+5 mg/kg Bei einer Dosis von 40 mg/kg i.m.: Sedierung, Hypothermie, keine analgetische Wirkung, Mydriasis LDcq bei Verabreichung mit der Magensonde: 260 +_ 64 mg/kg
Bei einer Dosis von 100 mg/k£ i.m.: Sedierung, Ptosis, Mydriasis, Hypothermie
oral: 1190 + 99 mg/kg
Bei einer Dosis von 27 mg/kg i.m. werden keine Symptome außer einer leichten Hyperthermie (+ 0,30C) festgestellt. q bei Verabreichung mit der Magensonde 700 mg/kg.
Beispiel 4 175+13 mg/kg Bei einer Dosis von 87 mg/kg i.m«: Sedierung, Polypnoe, leichte Mydriasis. Bei Verabreichung mit der Magensonde keine Toxizität bis zu einer Dosis von 1 g/kg.
Beispiel β 50+3 mg/kg Bei einer Dosis von 27 mg/kg i.m,
leichten Hyperthermie (+ 0,9C)*
keine Symptome außer einer
Die antispasmodische Wirkung wurde untersucht, und zwar einerseits in vitro am Duodenum der Ratte und am isolierten Ureter des Meerschweinchens durch Feststellung der-Dekontraktion, die sich an den mit Bariumchlorid und Acetylcholin behandelten Organen einstellte, und andererseits in vivo am Ileum des Meerschweinchens durch Messung der Blockierung der Peristaltik und der hypotensiven Wirkung. Die Wirkung auf die Gholerese wurde an der anästhesierten Ratte ermittelt. Die Ergebnisse sind ir. Tabelle II zusammengestellt. Aus dieser Tabelle ergibt sich, daß die vier Produkte Antispasmodika sind-, das Produkt 2 stark choleretisch ist und umgekehrt das Produkt 4 eine geringe choleretische Wirkung hat.
0098Λ6/ 1996
Produkte der Beispiele
Versuch am isolierten Duodenum der Ratte
Dekontraktion durch BaCl,
Dekontraktion "bei Acetylcholin
Tabelle II 4
1 ED50
50 ug/ml
62$ bei
36 yag/ml		 ED50
50 «g/ml		 ED50
25 /Ui
917S
73 yug/ml		 50 «g/ml
ED50
50 yug/kg
2/ml
5 jug /ml
ED50 2,5
50 ug/
ml
Versuch am isolierten Ureter des Meerschweinchens; Dekontraktion unter dem Einfluß von (Blockierungsdosis)
76
jft&/\
Abnahme um
,.„ ι- 50<?o bei
lg/ml 10 «g/ml; Abnähme um 90^ bei 50 «g/ml
Unwirksam bei 5 Mg/ml; Abnahme um AOfo bei 10/ug/ral; Blokkierung bei 50 ug/ml
Versuch am Ileum des Meerschweinchens in situ; intravenöse .Dosis, die die Peristaltic; blockierte und
7,4 mg/kg
während 13
bis 30 Min.
mg/kg
mg/kg
(4 von
Versuchen)
mg/kg
(3 von 4
Versuchen)
eine Dosis von 5 mg/kg verringert den peristaltischen Index um #
Hypotension beim anästhesierten Hund (intravenös) 66$
40$ 25 bis 50$
Choleretischer i te Ratte)
(anästhesier-
intraduodenal intraileal intravenös
>132
Leichte hypercholeretische Wirkung bei intravenöser Verabreichung
bei 5 mg/kg i.v, keine Änderung der Gallenabsonderung
CD CD CD
In weiteren Versuchen mit dem Produkt gemäß Beispiel 1 wurden folgende Ergebnisse erhalten:
1) Diese Verbindung übt in einer Dosis von 7,4 mg/kg ·-" i.v. eine starke antispasmodische Wirkung auf den Darmkanal· und den Sphinkter Gddi des Hundes aus.
2) Beim Hund verringert sie in Dosen von 7,5 und 15 mg/kg i.v. nicht die hypercholeretische Wirkung von Natriumdehydrocholat, sondern verstärkt sogar seine Wirkung.
3) Kaninchen zeigen gute Verträglichkeit gegenüber intra- a venösen Injektionen.
4) Die beruhigende Wirkung macht sic-h durch eine Verringerung der Spontanmotilität der Maus um 63$ bei einer Dosis von 40 mg/kg i.m. 15 bis 20 Minuten nach der Injektion und um 80$ nach 20 bis 25 Minuten bemerkbar. Diese Wirkung tritt schneller -ein als die Wirkung von Meprobamat bei einer Dosis von 300 mg/kg.
5) Das Hydrochlorid von 1-(3,5-Dimethoxyphenoxy-2-lT,N-diäthylaminoäthan hat vasodilatatorische Eigenschaften. Es steigert die Durchflußmenge der Femoralarterie des anästhesierten Hundes bei Injektion in die Arterie ^ wie folgt: Bei einer Dosis von 10 ug um 12$, bei einer Dosis von 100 ug um 56$, bei einer Dosis von 1 mg um 91$ und bei einer Dosis von 10 mg um 344$.
In weiteren Versuchen wurde für das gemäß Beispiel 2 hergestellte Produkt die subakute Toxizität bei'der Ratte und die Wirkung auf das Zentralnervensystem Untersucht. Für die Untersuchung der subakuten Toxizität wurden vier Gruppen von je 10 Ratten (5 männlich und 5 weiblich) verwendet, wobei jede Gruppe Willkürlich zusammengestellt wurde.
009846/1996
Gruppe T (Vergleichsgruppe): Die Tiere erhielten mit dem Trinkwasser täglich 1 ml physiologisches Serum pro 100 g. .-
Gruppe A; Die Ratten erhielten in Mischung mit dem Putter täglich 300 mg/kg.
Gruppe B; Die Tiere erhielten mit dem Trinkwasser Dosen, die alle vier Tage erhöht wurden, nämlich zunächst 150 mg/kg/Tag, dann 300 mg/kg/Tag, anschließend 450 mg/kg/Tag und schließlich 700 mg/ kg/Tag.
Gruppe C: Die Tiere .erhielten mit dem Trinkwasser Dosen, die alle 8 Tage erhöht wurden, nämlich zunächst 300 mg/kg/Tag und dann 600 mg/kg/Tag.
Die Tiere der Gruppe A, die das gemäß Beispiel 2 hergestellte Produkt in einer Dosis von 300 mg/kg/Tag in Mischung mit dem Putter erhielten, zeigten keine besonderen Symptome.
Die Tiere der Gruppen B und G, die das gemäß Beispiel 2 hergestellte Produkt in steigenden Dosen erhielten, zeigten "beginnend mit 300 mg/kg/Tag während' einer Zeit von 15 "bis 30 Minuten nach der Einnahme Hypotonie mit Gleichgewichtsverlust, der zuweilen bis zum Verlust ies Umkehrreflexes gehen konnte. Außerdem wurden eine leichte Hypothermie und eine Erweiterung der peripheren Gefäße festgestellt» Bei einer Dosis von 600 mg/kg yrarden das Wachstum und die Putteraufnähme verlangsamt.
In den Tabellen IHa, Ulfe und IIIc sind die Wirkungen des gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkts eaf dsa Zentralnervensystem der Maas, der Ratte und <äes Hundes zusammengestellt.
ÖQ9S4S/19S
Tabelle lila
Test
Wirkung auf das Zentralnervensystem der Maus
Dosis Verab- Zahl der
Wirkungen
mg/kg folgung Tiere -30% (15
-57%* (15 		bis
bis		 25 Minuten)
25 Minuten)		 - 15 -
Spontanraotilität 50 \
,1 OC		 iiHii 6
6		 + 104%
Verstärkung des durch Chloral-
hydrat hervorgerufenen Schlafes		 100 i.m. ■ 9 + 64%*
°Veratärkung des mit Hexabarbital
^hervorgerufenen Schlafes		 100 i.m. 9 keine
^Intraperitoneale Injektion von
^Essigsäure
_i 		100 i.m. 10
*°Antikonvulsive Wirkung gegen a>Pentetrazol
300 450
i.m. i.m.
6 6
Klonische Konvulsionen: nein Tonische"Konvulsionen: leichter
Schutz
Klonische Konvulsionen: nein Tonische Konvulsionen:100%iger
Schutz
'des
*		 Schwanzes) 600 i .m. 6 Hypnotische Wirkung
Haffner (Einklemmen 100 i . m. 12 keine Wirkung
Eddy (Heizplatte) 100 •i . m. 12 keine Wirkung
Statistisch bedeutsam P
0,02
Tabelle IHb
Test
Wirkung auf das Zentralnervensystem der Ratte
Dosis
mg/kg
Verabreichung
Zahl der Tiere
Wirkung
Kataleptigene Wirkung
150
600
750
900
i.V.
i.m. i.m. i.m.
keine kataleptische Wirkung, aber Verlust des Umkehrreflexes.
keine Wirkung Hypotonie, keine Katalepsie
Hypnotische Wirkung für mehr als 3 Stunden
Wirkung gegen Apomorphin
'" Ί
600
i.m.
keine Wirkung in 1,5 Stunden
gegen Amphetamin
300
i.m.
100$iger Schutz
^Adr,^nolytische Wirkung
(Blutdruck der anästhesierten Ratte)
200 i.m, 400 i.m,
keine Wirkung
Senkung um 20$
Tabelle IUc · Wirkuns auf das Zentralnervensystem des Hundes
Wirkung gegen Apomorphin
i.m.
Verringerung der Häufigkeit des Erbrechens um 50$. Leicht verzögerter Wirkungseintritt.
TO G ISJ O
Das Hydrochlorid von 1-(3,5-Diäthoxyphenoxy)-2-N,N-diäthylaminoäthan (Produkt gemäß Beispiel 3) ist in seiner Fähigkeit, die peripheren Gefäße zu erweitern, dem Papaverinunterlegen. Beim anästhesierten Hund und heim wachen Kaninchen steigert es die respiratorische Amplitude.
Das Hydrochlorid von 1-(3,5-Diäthoxyphenoxy)-2-morpholinoäthän (Beispiel 4) übt eine vasodilatatorische Wirkung aus, die derjenigen von Papaverin nähekommt, aber etwas schwächer ist.
Das gemäß Beispiel 5 hergestellte Methyljodid ist ein Antihistaminikum. Bei einer Dosis von 0,8 mg/kg i,v. verringert es die bronchokonstriktive Wirkung von Histamin beim Hund um 47# für eine Zeit von 40 Minuten.
Den auf Histamin zurückzuführenden Bronchospasmus beim Hund blockiert das gemäß Beispiel 6 hergestellte Hydrochlorid (2 Tiere), und zwar um 80$ (1 Tier) bei einer Dosis von 5»4 mg/kg intravenös. Das gemäß Beispiel 6 hergestellte Produkt verändert in einer Dosis von 5 mg/kg intravenös nicht die Gallenabsonderung der anästhesierten Ratte (9 Tiere). Seine Fähigkeit, die peripheren Gefäße zu erweitern, wurde am Durchgang der Femoralarterie des ™ anästhesierten Hundes untersucht. In Tabelle IVa sind die mit dem Produkt gemäß Beispiel 6 erhaltenen Ergebnisse mit den mit Papaverin erhaltenen Ergebnissen bei Injektion des Produkts in die Arterie verglichen· In Tabelle IVb sind die Ergebnisse für das intravenös injizierte Hydrochlorid von 1-(3,5-Dimethoxyphenoxy)-2-piperidinoäthan genannt.
Bei lokaler Injektion oder schneller intravenöser Injektion bewirkt es eine Erweiterung der peripheren Gefäße. Bei der langsamen Perfusion in ein^po.qis, die 1/10 der LD^0 i.v. bei der Maus entsprig/||$,' ^njigt die Konzentration
.00 984 6/1996
nicht mehr, um die Gefäßerweiterung hervorzurufen. Ferner ist festzustellen, daß bei den schnellen Injektionen die Vasodilatation von einer Blutdrucksenkung begleitet ist.
009848/1998
Tabelle IVa
Blutdruck
Durchfluß
Femoral-
Dosis Steigerung
der Femoraldurchfluß-
menge,#
Abnahme des
Femoral-Widerstandes. 4
(Dauer)
Papaverin, Dosis
Steigerung
der Femoral
durchflußmenge, <f»
Verringerung des Femoral-Widerstandes,
(Dauer)
ο co «Γ
0
0
0
0
13
13
14
13
/*β
jug
rag
mg
78
200
13(1 Min.) 27 (1 Min.) 34 (1,5 Min.) 66 (2 Min.)
1 /Ig
10 /ig
100 Ug
1 mg
6
29
35
200
-5 (30 Min.) -22 d Miß.) -26 (1 Min.) -66 (1 Min.)
Verabreichung
Abnahme des Blutdrucks (Dauer)
Tabelle IVb
Femoraldurch- Änderung der flußmenge, Femoraldurchml/Min. flußmenge
Femoralwider st and
- Wirkungsdauer·
Injektion in
Minuten
Injektion in
Minuten
Injektion in
1,5 Minuten ·
5,4 Perfusion in
Minuten
-15
(2 Minuten)
-45
(1 Minute)
+38 +43
-32, dann + 105
-37
-30
-55
2 Miηui;en >30 Minuten
4 Minuten
Bei klinischen Versuchen erwies sich das gemäß Beispiel 1 hergestellte, intravenös verabreichte Produkt als ein wirksames Antispasmodikum bei Colitis. In der Humantherapie werden vorzugsweise Ampullen verwendet, die 5, 10 oder 20 mg Wirkstoff oder 5 ml isotonische Kochsalzlösung des Wirkstoffs enthalten.
Bei klinischen Versuchen wurden ferner mit dem gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkt gute Ergebnisse bei der Behandlung von Intestinalschmerzen und Leberkoliken erzielt« Ferner wurden Röntgenuntersuchungen des Magens bei 10 Kranken, nach einer intravenösen Injektion einer Ampulle von 50 mg des gemäß Beispiel 2 hergestellten Produkts vorgenommen. Alle Übergänge (transits) wurden mit den bisherigen Übergängen beim gleichen Kranken verglichen. Die Wirkung des Produkts erscheint erst 12 bis 15 Minuten nach der Injektion.
Beim Magen bleiben Tonus und Kontraktionsvermögen unverändert. Das Duodenum läßt sich durch einen ersten Durchgang überraschen, der sehr schnell ist, ausgenommen bei einer Beobachtung, bei der 10 Minuten gewartet werden mußte. Die Kontraktionsfähigkeit des Duodenums bleibt gut. Der Bulbus ist gut kontraktionsfähig, und die Duodenaldurchgänge liegen dicht beieinander«
Die ausgezeichnete Verträglichkeit des Produkts beim Menschen ermöglichte eine Steigerung der ursprünglich vorgesehenen Dosen. In der Therapie werden in Tabletten oder Kapseln 100 bis 200 mg Wirkstoff 4 bis 6 χ täglich für die Behandlung von Intestinalspasmen gegeben. Als Beruhigungsmittel werden 50 bis 100 mg auf 2 ml isotonische Lösung intravenös aus Ampullen verabreicht.
0098A6/ 1 996
Beim Menschisn Wurde das gemäß Beispiel 3 hergestellte Produkt erfolgreich bei der Behandlung von Galienschmeräeh (liSberfcöiik) intravenös aus Ampullen gegeben, deren* ihnalt die folgende Zusammensetzung hatter
k gemäß Beispiel 3 6 ag '
Köehsalziösung, 9 g/l - aur Auffüllung auf
5 ml·
β i
Ifii&n #UMi irfölireiöh für die Behandlung von Shterökötihä in-üätihaiäpäimeh alä Injektiönälcjäungerti t© &i Wirkitöff pro 2 ml isotohisohe tösung
in #örm von iäbletten odör Kapseln» die Ig fiifeitöff ihtoelten» Itj ©inier Mtehge vöh 3 fe i&|üiiifti iatiiitteh bow* kapseln tiiiiöh

Claims (11)

  1. (I)
    in der It^ und Rg gleiöhe öder verschiedene niedere C^-rG^-Äikyireäte sind, R* ein liriöärer öder verzweigter Ality lehrest und ^'Cj eine äMjpfcitisehe Aminögruppe oder eine gegebenenfalls ein zweites Hetefoaiorii enthältönde H-hetiröc^eliäöhe Gruppe ist, sowie ifire Säureadditionäiaal2e lihd |tiäterhä#Sn Ammoniumsalze.
  2. 2) 1-(3i0-MraöthexyphenöxfJ-ä-ÄiS-äiätH^iäfflihöIiiiäh, seine SäureadaitiöriäsaiäS Üttä
  3. 3) 1-(3i5-Bimethö^|ntnöxy5-"i-iöi?pfeöiinöttliahi seine Säure-
    t ■ -
    ädditionääalge und quatörftäiih ii
  4. 4) 1-(3i5-Diäthöxypfi#h# Säüreädditionäääiii
  5. 1»(3iB-MätböxypniÄÖ3i^)-ä-iea?phöiiööäthaio, seine Saure i) ύηά luiiiMllfin
  6. 1-(33"Öiffletho3C3rphenöiy)-i-pipieriainottMö» seihe Säure· äiäe tint
  7. 7) Verfäteen iur iferäteiltiinl ^ibn terfeintühie» Äaeh Spruch 1 fels 6» äMuiieft iSilinniiiÄnöii däi mäi Iii 3- und 5-S%eÜuini ÜiiifeiiiiiAiileli- Mehöiö &®t iörael
    0098V6/1996
    (II)
    R2O
    in der R.. und R2 die gleichen oder verschiedenenniederenC1-C·,—Alkylreste sind, mit chlorierten Alkylaminen der Formel
    Ci-R3-IiO (III)
    in der R-, ein linearer oder verzweigter· Alkylenfest und H^; eine aliphatische oder N-heterocyclische Aminogruppe ist, in einem Alkohol in Gegenwart von in diesem Alkohol gelöstem Natrium kondensiert.
  8. 8) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das chlorierte Alkylamin der Formel (III) in Form des Hydrochloride verwendet wird.
  9. 9) Verfahren nach Anspruch 7 und 8, dadurch gekennzeichnet, daß 5f5-Mmethoxyphenol oder 3,5-Diäthoxyphenol als Phenol der Formel ,(II) verwendet wird.
  10. 10) Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daS ein li-he.terocyclisches Z-Chlorät.hylamin als chloriertes Alkylamin der Formel·. (III) verwendet wir d. . ....
  11. 11) Verwendung von Aminoiierivaten von FhloroglüCin,.ihrer Säur'esdditionssälze und ihrer q'u'ateröäE-en ^ salze geciiiS Anspruch 1 bis 10 als Wirksts'd'fi-ei-öi S zeutischen Zubereitungen in Verbindung mit physiologisch unbedenklichen Träger- und Hilfsstoffen.
    009846/ 1996k '
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