DE202023105791U1

DE202023105791U1 - Pflanzliches transdermales Pflaster

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Publication number: DE202023105791U1
Application number: DE202023105791.8U
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Priority date: 2023-10-06
Filing date: 2023-10-06
Publication date: 2023-10-31
Anticipated expiration: 2033-10-07

Abstract

Ein pflanzliches transdermales Pflaster, bestehend aus Curcumin, Ölsäure, Tensid und einem oder mehreren Zusatzstoffen.

Description

AD ist die häufigste Form der fortschreitenden neurodegenerativen Demenz bei älteren Menschen. AD wird durch verschiedene Ursachen hervorgerufen, darunter genetische Veranlagung, oxidativer Stress, Kopftrauma, Entzündungen und Umweltfaktoren (Butterfield, 2005; Zhu, 2005). AD ist mit einer Beeinträchtigung des Arbeitsgedächtnisses (Germano, 2005), der visuellen Wahrnehmung, der Aufmerksamkeit und des semantischen Gedächtnisses (Bolla, 1992) verbunden. Es ist bekannt, dass oxidativer Stress und extrazelluläre Beta-Amyloid (Aβ)-Ablagerungen zur Ätiologie von AD beitragen (Zhu, 2005; Hardy, 1992). Oxidative Schäden an Lipiden und Proteinen können zu strukturellen und funktionellen Störungen der Zellmembran, zur Inaktivierung von Enzymen und schließlich zum Zelltod führen (Ashok, 1992).
Pathologische und biochemische Hinweise deuten darauf hin, dass die fortschreitende Produktion und anschließende Akkumulation von Aβ, eine erhöhte Bildung von Amyloid-Vorläuferprotein und senilen Plaques eine zentrale Rolle bei der Pathogenese von AD spielen. Einige potenzielle therapeutische Ziele für die Behandlung von AD sind die Hemmung der Akkumulation von Aβ, die Bildung von fibrillärem Abeta (fAbeta) aus Aβ und die Destabilisierung von vorgebildetem fAbeta im Zentralnervensystem (Walsh, 2002; Huang, 2004; Tschape, 2006). CUR kann durch verschiedene Mechanismen gegen AD wirken: Es wurde gezeigt, dass CUR in der Lage ist, Aβ-Peptide zu binden und die Aggregation neuer Amyloidablagerungen bei Mäusen zu verhindern, und so die Auflösung bestehender Amyloidablagerungen fördern kann (Garcia-Alloza, 2007). Kim et al. berichteten, dass CUR und seine Analoga eine schützende Wirkung gegen die Aβ-Toxizität haben. Sie zeigten, dass CUR und seine Analoga Demethoxycurcumin und Bis-Demethoxycurcumin PC12-Phäochromozytome von Ratten und normale menschliche Endothelzellen der Nabelschnurvene vor Aßinduziertem oxidativem Stress schützen können (Kim, 2001). Darüber hinaus zeigten Qin et al., dass CUR die Zytotoxizität hemmte, die durch die durch eine Virusinfektion verursachte Transfektion von Aβ1-42 in primär kultivierten präfrontalen kortikalen Neuronen induziert wurde (Qin, 2010). CUR hat die Fähigkeit, die Aβ-Oligomerisierung und Fibrillenbildung in vitro zu hemmen (Ono, 2004). Aβ-Peptid bindet an Häm und bildet eine Peroxidase. Diese Aktion spielt im Aust eine große Rolle. J. Basic & Appl. Sci., 5(9): 2224-2240, 2011 2226 Zytopathologien von AD. Atamna et al. zeigten, dass CUR die Peroxidaseaktivität des Aβ-Häm-Komplexes hemmt (Atamna, 2006). Bei Patienten mit AD wurden Mängel bei der Phagozytose von Aβ durch die Makrophagen und bei der Beseitigung von Aβ-Plaques festgestellt. Es wurde festgestellt, dass die Verabreichung von CUR die Aß-Aufnahme durch Makrophagen bei Patienten mit AD steigert (Zhang, 2006). Es besteht ein Zusammenhang zwischen senilen Plaques, synaptischem Verlust und abnormaler Neuritenmorphologie (Perl, 2010), was zu einer Störung der synaptischen Integration bei AD führt. CUR konnte verzerrte und gekrümmte Neuriten in der Umgebung seniler Plaques umkehren und die durch Aβ-Insult verursachten neuritischen Anomalien reparieren (Kim, 2001). Es wurde gezeigt, dass AD mit einer verminderten zerebralen Durchblutung (CBF) verbunden ist (Wyper, 1995). Dadurch sinkt der CBF aufgrund von vaskulärer Amyloidose, oxidativem Stress und endothelialer Dysfunktion (Ajmani, 2000). Awasthi et al. zeigten, dass CUR dosisabhängig den CBF bei durch Streptozotocin (STZ) verursachten Mäusen mit Gedächtnisdefizit verbesserte (Awasthi, 2010). Daher wurde die Hypothese aufgestellt, dass ein Zusammenhang zwischen der umfassenden Verwendung von CUR und einer deutlich geringeren Prävalenz von AD in der asiatisch-indischen Bevölkerung besteht und dass CUR als ideales Therapeutikum für die Behandlung von AD angesehen werden kann (Ganguli, 2000). B. Bei der Parkinson-Krankheit ist die Parkinson-Krankheit (PD) eine neurodegenerative Erkrankung, die durch einen bevorzugten Verlust der dopaminergen Neuronen der Substantia nigra pars compacta und den Verlust ihrer Axonenden im Nucleus caudatus/Putamen (Striatum) gekennzeichnet ist. Der Verlust dopaminerger Zellen ist mit dem Vorhandensein eines eosinophilen intraneuronalen Einschlusses, der sogenannten Lewy-Körperchen, verbunden.
Das Vorhandensein eines Lewy-Körpers ist nicht auf das Zentralnervensystem beschränkt. Sie werden auch im peripheren Nervensystem eines Parkinson-Patienten beobachtet (Vanderhaeghen et al., 1970). Der Zugang freier Radikale ist auch für die Neurodegeneration oder deren Oxidation zu reaktiven Metaboliten verantwortlich (Orth und Schapira, 2002). 6-Hydroxydopamin (6-OHDA) wird als Parkinson-Modell bei Tieren verwendet. Es verursachte einen Verlust dopaminerger Neuronen, die Bildung verschiedener Oxidationsmittel und freier Radikale, Lipidperoxidation und den Abbau von reduziertem Glutathion. Es wird häufig zur Untersuchung der Pathogenese der Parkinson-Krankheit bei Ratten eingesetzt (Breese und Breese, 1998; Ahmad et al., 2005a,b,c). Von den altersbedingten neurodegenerativen Erkrankungen besteht seit langem der stärkste Zusammenhang zwischen Parkinson und erhöhtem oxidativen Schaden, einschließlich des autooxidativen Abbaus von Dopamin und des damit verbundenen Semichinon-Metabolismus zu Superoxid sowie der Monoaminoxidase-Produktion von Wasserstoffperoxid. Niedrige Curcumin-Dosen können die Dopamin-Toxizität in vivo hemmen. In jüngerer Zeit wurden mitochondriale Elektronentransportdefekte am Komplex I und eine erhöhte Produktion freier Radikale im Gehirn und an peripheren Stellen der Parkinson-Krankheit festgestellt, wohingegen in menschlichen und tierischen Modellen durch das MPTP-Toxin oxidative Schäden an anfälligen dopaminergen Neuronen und ein PD-Syndrom hervorgerufen werden können. Die MPTP-Toxizität wird durch MPP+ vermittelt, und Curcumin kann die MPP+-Toxizität gegenüber der neuronalen Zelllinie PC12 direkt hemmen. Darüber hinaus stützt sich die Rolle freier Radikale bei der Parkinson-Krankheit auf Beweise dafür, dass selektiver Neuronenverlust, Aggregation von α-Synuclein und klinische Symptome, die einer Parkinson-Krankheit ähneln, durch das Pestizid Toxrotenon hervorgerufen werden können, das auf den mitochondrialen Elektronentransport abzielt und eine erhöhte Produktion freier Radikale verursacht. Obwohl nicht so eng mit Entzündungen verbunden wie AD, haben neuere Studien eine chronische Mikroglia-Aktivierung bei Parkinson gezeigt und dass ein einzelner proinflammatorischer Reiz zu einer anhaltenden Mikroglia-Aktivierung um dopaminerge Neuronen führt, die in Tiermodellen zu deren Verlust beitragen kann. Diese Daten liefern einige Gründe für den Schutz vor Parkinson mit dem polyphenolischen Antioxidans/NSAID Curcumin. Synuclein-Aggregate weisen Hinweise auf oxidative Schäden durch Nitrierung auf, die eine entscheidende Rolle bei der Aggregatbildung spielen könnten. Jüngste Studien haben gezeigt, dass Curcumin die Aggregation von α-Synuclein reduzieren kann und die Verabreichung an kultivierte Zellen mit Bildung von α-Synuclein-Aggregaten zu weniger Aggregaten führt. Diese Krankheiten weisen verlängerte C-terminale CAG-Wiederholungen auf, die für Polyglutamin kodieren, was dazu führt, dass sich Proteinaggregate mit einer Geschwindigkeit bilden, die durch die Wiederholungslänge bestimmt wird.
Daher wäre es wünschenswert, alternative Formulierungen zur Behandlung von Wunden zu entwickeln.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch die im Anspruch 1 aufgeführten Merkmale.
Der Zweck der vorliegenden Erfindung wird durch ein pflanzliches transdermales Pflaster erreicht, das Curcumin, Ölsäure, Tensid und einen oder mehrere Zusatzstoffe umfasst. Das Tensid ist Tween 80. Das Tensid ist Ethylacetat, Ethanol, Salzsäure, n-Hexan, Acetonitril, HPMC, PVP-K30, PEG-400 und Propylenglykol. Das Pflaster ist zur topischen Anwendung bestimmt. Jeder der Bestandteile des Pflasters wird in Form von festen Lipid-Nanopartikeln in das Pflaster geladen.
Details zum Experiment
SLN-beladene transdermale Pflaster wurden unter Verwendung des Lösungsmittelgussverfahrens unter Verwendung einer Petrischale mit einer Fläche von 44,15 cm2 formuliert. Die Polymere wurden genau abgewogen und in 10 ml Wasser-Methanol-Lösung (1:1) gelöst und beiseite gestellt, um eine klare Lösung zu bilden (Tabelle 5.2). Das mit Curcumin beladene SLN (SLNC-) wurde in der obigen Lösung gelöst und gemischt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Polyethylenglykol 400 (30 Gew.-% des Gesamtpolymers) wurde als Weichmacher und Propylenglykol (15 Gew.-% des Gesamtpolymers) verwendet Polymer) wurde als Permeationsverstärker verwendet. Die resultierende gleichmäßige Lösung wurde auf die Petrischale gegossen, die mit Glycerin geschmiert und 24 Stunden lang bei Raumtemperatur getrocknet wurde. Ein umgekehrter Trichter wurde über die Petrischale gestellt, um ein schnelles Verdunsten des Lösungsmittels zu verhindern. Danach Nach 24 Stunden wurden die getrockneten Pflaster herausgenommen und für weitere Untersuchungen in einem Exsikkator aufbewahrt.

Zutaten SLNP1 SLNP2 SLNP3 SLNP4

SLNC (mg) 45 45 45 45

HPMC (mg) 100 100 100 100

PVP K30 (mg) 0.1 1 1.5 2

PEG-400 30 30 30 30

Propylenglykol 15 15 15 15
Die Masse der Pflaster wurde durch individuelles Wiegen zufällig ausgewählter Pflaster (44,15 cm2) variiert. Diese Bestimmung wurde für jede Formulierung dreifach durchgeführt.
Die Dicke jedes Pflasters wurde mit einem Messschieber an verschiedenen Stellen des Pflasters gemessen und der Durchschnitt berechnet.
Die Faltbeständigkeit wurde bestimmt, indem ein Flicken wiederholt an der gleichen Stelle gefaltet wurde, bis er riss oder brach. Die Anzahl der Male, mit denen die Folie von der gleichen Stelle aus gefaltet werden konnte, ohne zu brechen/zu reißen, ergab den Wert der Faltfestigkeit.
Drei Stücke von 4 cm2 wurden gesammelt, indem von jedem Pflaster Zonen aus verschiedenen Teilen des Pflasters abgeschnitten wurden. Diese Stücke wurden in 10 ml Ethanol gelöst und 1 Stunde lang auf einen Vortexschüttler gelegt. um die Flecken vollständig aufzulösen. Die resultierenden Lösungen wurden durch Whatman-Papier filtriert und dann 0,1 ml Lösung in einen anderen Messkolben (10 ml) abgezogen und auf 10 ml verdünnt. Die Absorption dieser Lösung wurde bei 421 nm mit einem UV-sichtbaren Spektrophotometer beobachtet und der Wirkstoffgehalt berechnet.
Die hergestellten transdermalen Filme wurden einzeln gewogen und 24 Stunden lang in Exsikkatoren mit geschmolzenem Calciumchlorid bei Raumtemperatur aufbewahrt. Nach 24 Stunden wurden die Filme erneut gewogen und der prozentuale Feuchtigkeitsgehalt anhand der angegebenen Formel bestimmt
In-vitro-Permeationsstudien der transdermalen Pflaster wurden unter Verwendung einer Franz-Diffusionszelle mit einer Rezeptorkompartimentkapazität von 30 ml durchgeführt. Das formulierte Pflaster mit einer Oberfläche von 4 cm2 wurde zwischen der Dialysemembran und dem Spenderfach platziert und dann wurde die Dialysemembran zwischen dem Spender- und dem Rezeptorfach der Diffusionszelle angebracht. Der Rezeptorraum der Diffusionszelle wurde mit phosphatgepufferter Kochsalzlösung, pH 7,4, gefüllt. Die gesamte Anordnung wurde auf einem Magnetrührer befestigt und die Lösung im Rezeptorfach wurde ständig und kontinuierlich mit Magnetkügelchen bei 50 U/min gerührt; Die Temperatur wurde bei 37 ± 0,5 °C gehalten. Die 1-ml-Aliquots wurden in verschiedenen Zeitintervallen (0, 1, 2, 3, 4, 6 und 12 Stunden) entnommen und der Wirkstoffgehalt durch UV bei 421 nm durch geeignete Verdünnung mit Ethanol analysiert. Die Rezeptorphase wurde bei jeder Probenentnahme mit einem gleichen Volumen Phosphatpuffer (37 °C) aufgefüllt, die kumulative Menge des pro Quadratzentimeter Pflaster durchdrungenen Arzneimittels wurde gegen die Zeit aufgetragen.
Ergebnisse
Die Ergebnisse der organoleptischen Charakterisierung und des Schmelzpunkts werden hier vorgestellt

Test Specification Observation

Farbe Orange-gelbe Nadeln Hellgelb

Geruch Charakteristisch Charakteristisch

Schmecken Bitter Bitter

Schmelzpunkt 183°C 181-185°C
Der Schmelzpunkt wurde mit der Methode der offenen Kapillare bestimmt und ist nicht um Schwankungen aufgrund atmosphärischer Bedingungen korrigiert.
Das FT-IR-Spektrum von Curcumin ( .1) und einer physikalischen Mischung aus Curcumin und Ölsäure ( .3) wurde aufgenommen und auf etwaige Auslöschungen der Peaks des reinen Arzneimittels untersucht. Das Spektrum von Curcumin zeigte Peaks bei 3341 cm-1 (OH-Streckung), 3056 cm-1 (aromatische CH-Streckung), 2923 cm-1 (CH2-Streckung), 1647 cm-1 (C=O-Streckung) und 1574 cm-1 (aromatische C=C-Streckung), 1441 cm-1 (CH2-Biegung), 1146 cm-1 (C-O-Streckung).
Die mit Curcumin beladenen SLNs wurden unter Verwendung unterschiedlicher Verhältnisse von Ölsäure als Lipid und Tween 80 als Tensid unter Verwendung der Nanopräzipitationsmethode hergestellt. Das Tensid (Tween 80) trägt zur sterischen Stabilisierung bei.
Die Ergebnisse der Partikelgröße zeigen, dass 0,16 mmol Lipid in Lösung zu den kleinsten Partikeln führten, wohingegen ein geringeres Verhältnis die Partikelgröße der SLNs erhöhte.
Das Zetapotential aller SLNs lag zwischen -15 und -20 mV, was auf eine stabile Formulierung hindeutet ( .7). SLNs mit einem Zetapotential von etwa -20 mV können als optimal angesehen werden, damit eine Formulierung langfristig stabil genug ist.
Es wurde festgestellt, dass die Einschlusseffizienz zunächst zunimmt, wenn die Konzentration des Lipids erhöht wird. Die höchste Einkapselung von Curcumin (66,7 %) wurde bei einer Ölsäurekonzentration von 0,16 mmol erzielt. Die Einfangeffizienz der vorbereiteten SLNs ist in Tabelle 7.5 dargestellt.
In-vitro-Studien zur Freisetzungskinetik für mit Curcumin beladene SLNs zeigten ein anhaltendes Freisetzungsmuster. Über einen Zeitraum von 24 Stunden wurde eine verzögerte Freisetzung beobachtet.
Wie aus dem Ergebnis hervorgeht, konnten die SLNs eine verzögerte Freisetzung bewirken, wobei die höchste Menge an freigesetztem Arzneimittel bei SLNC-1 und die niedrigste bei SLNC-4 freigesetzt wurde. Dies ist ein klarer Hinweis darauf, dass die Konzentration der Ölsäure umgekehrt mit der Freisetzung von Curcumin aus den SLNs zusammenhängt.
Aus den Gesamtergebnissen wurde geschlossen, dass SLNC-1 das stabilste aller SLNs war und daher zur Formulierung transdermaler Pflaster verwendet wurde.
Transdermale Pflaster wurden unter Verwendung von HPMC als hydrophiler Matrix und PVP-K30 als lipophiler Komponente hergestellt. Die Elastizität der Pflaster wurde durch die Verwendung von PEG-400 (30 % Polymergewicht) als Weichmacher und Propylenglykol (15 % Polymergewicht) als Permeationsverstärker erreicht, um die Permeation des Arzneimittels in die Dermis zu unterstützen.
Das durchschnittliche Gewicht der Pflaster lag zwischen 147 und 163 mg. Die Dicke der Flecken lag zwischen 0,261 und 0,312 mm und war nachweislich von der Konzentration von PVP-K30 abhängig. Eine höhere Konzentration von PVP-K30 in der Polymermatrix führte zu einer geringeren Dicke der Pflaster.
Die Ergebnisse des Faltfestigkeitstests zeigten, dass die dünneren Pflaster flexibler waren und 67 bis 94 Faltungen an derselben Stelle ohne sichtbare Risse oder Brüche überstanden.
Alle Formulierungen waren in der Lage, eine gute Wirkstoffmenge im Bereich von 98,16 bis 99,22 % zu integrieren. Die vollständige Beladung der Pflaster mit Arzneimitteln zeigte, dass die zur Herstellung der Pflaster verwendete Methode Pflaster mit minimaler Variabilität erzeugte.
Die Ergebnisse der Feuchtigkeitsgehaltsstudie zeigten, dass eine Erhöhung der Konzentration von PVP-K30 den Feuchtigkeitsgehalt in den Pflastern umgekehrt beeinflusste, wobei SLNP-4 den niedrigsten Feuchtigkeitsgehalt (6,03 %) aufwies, während SLNP-1 den höchsten (6,51 %) aufwies.
Das In-vitro-Freisetzungsprofil von Curcumin aus den mit SLN beladenen Pflastern wurde mithilfe eines Franz-Diffusionsgeräts ermittelt. Das Ergebnis zeigte, dass die Pflaster die Wirkstofffreisetzung während des Untersuchungszeitraums für mehr als 12 Stunden aufrechterhalten und kontrollieren konnten. Die Wirkstofffreisetzung lag in verschiedenen Formulierungen zwischen 67,3 und 59,7 %. Es wurde festgestellt, dass mit zunehmender Konzentration von PVP-K30 in der Formulierung die Arzneimittelfreisetzung aus den Pflastern zunahm, was leicht mit einer besseren Löslichkeit und Bewegung schlecht löslicher Arzneimittel durch das Pflaster in Verbindung gebracht werden kann (Tabelle 7.8). Die Freisetzungsdaten wurden mathematisch und grafisch untersucht, um die Art der Freisetzung des Arzneimittels aus den Pflastern zu untersuchen. Die Daten wurden einer kinetischen Modellierung unter Verwendung von Higuchi- und Korsemeyer-Peppas-Modellen erster Ordnung unterzogen.
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur

Rolle. J. Basic & Appl. Sci., 5(9): 2224-2240 [0002]

Claims

Ein pflanzliches transdermales Pflaster, bestehend aus Curcumin, Ölsäure, Tensid und einem oder mehreren Zusatzstoffen.
Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid Tween 80 ist.
Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Tensid Ethylacetat, Ethanol, Salzsäure, n-Hexan, Acetonitril, HPMC, PVP-K30, PEG-400 und Propylenglykol ist.
Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Pflaster zur topischen Anwendung bestimmt ist.
Pflaster nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass jeder der Bestandteile des Pflasters in Form von festen Lipid-Nanopartikeln in das Pflaster geladen ist.