DE202017007347U1

DE202017007347U1 - Arzneimittelbehälter

Info

Publication number: DE202017007347U1
Application number: DE202017007347.1U
Authority: DE
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Kocher Plastik Maschinenbau De GmbH
Priority date: 2016-01-06
Filing date: 2017-01-05
Publication date: 2020-11-19
Anticipated expiration: 2027-01-06
Also published as: HK1256028A1; CN108430877A; US20190002135A1; US20210380285A1; EP3400173A1; TW201733558A; DK3400173T3; JP2019502608A; JP6920308B2; US11136148B2; WO2017118681A1; EP3400173B1; CN108430877B

Abstract

Medikamentenbehälter (2') für ein flüssiges Medikament (M), wobei der Medikamentenbehälter (2') ein flüssiges Medikament (M) enthält und einen Hals (2,2') mit einem Innenradius (r) aufweist, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments (M) zu ermöglichen, sodass eine Luftblase, die in dem Hals (2.2') verbleibt, durch Kapillarkräfte in dem Hals (2.2') fixiert wird.

Description

Technisches Gebiet
Die Offenbarung betrifft im Allgemeinen einen Medikamentenbehälter und ein Verfahren zur Herstellung desselben.
Hintergrund
Die US 9,108,777 beschreibt, dass sich die Blow-Fill-Seal-Technologie (BFS, Blasen-Füllen-Verschließen) auf den Herstellungsprozess bezieht, der zur Herstellung unterschiedlich großer, mit Flüssigkeit gefüllter Fläschchen, deren Größe von nur 0,1 ml bis hin zu über 500 ml reicht, verwendet wird. Nachdem sie ursprünglich in den 1930er Jahren in Europa entwickelt worden war, wurde sie in den 1960er Jahren in den Vereinigten Staaten eingeführt. BFS ist seit den 1990er Jahren in der pharmazeutischen Industrie zunehmend verbreitet und wird von verschiedenen Medizinregulierungsbehörden, einschließlich der Food and Drug Administration (FDA) in den Vereinigten Staaten, bei der Verpackung von pharmazeutischen Produkten und Gesundheitsprodukten mittlerweile weithin als die überlegene Form aseptischer Verarbeitung angesehen.
Es besteht jedoch weiterhin ein Bedarf, einen verbesserten Medikamentenbehälter und ein verbessertes Verfahren zur Herstellung desselben bereitzustellen.
Kurzdarstellung
Eine Aufgabe der vorliegenden Offenbarung besteht darin, einen verbesserten Medikamentenbehälter und ein verbessertes Verfahren zur Herstellung desselben bereitzustellen.
Gemäß der vorliegenden Offenbarung umfasst ein Verfahren zum Herstellen, Füllen und Verschließen eines Medikamentenbehälters einen Blow-Fill-Seal-Prozess, der Folgendes umfasst:

- einen Formschritt, in dem ein Vorformling in einer Form unter Bildung des Medikamentenbehälters aufgeblasen wird,
- einen Füllschritt, in dem ein Medikament in den Medikamentenbehälter gefüllt wird, und
- einen Verschlussschritt, in dem ein distales Ende eines Halses des Medikamentenbehälters verschlossen wird,

Die Kapillarkräfte verhindern, dass sich die Luftblase durch das Medikament bewegt, wenn der Medikamentenbehälter bewegt wird, z. B. während des Versands. Andernfalls kann eine Bewegung der Luftblase in dem Medikament das Medikament Scherkräften aussetzen, die einen Verfall des Medikaments bewirken können. Wenn das Medikament von unten nach oben in den Medikamentenbehälter gefüllt wird, befindet sich die Luftblase nach dem Füllschritt an der Oberseite des Medikamentenbehälters, z. B. innerhalb des Halses.
In einem Ausführungsbeispiel weist die Form eine solche Abmessung auf, dass der Hals mit einem Innenradius gebildet wird, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments mit einem Kapillardruck von mindestens 100 mBar zu ermöglichen.
In einem Ausführungsbeispiel weist die Form eine solche Abmessung auf, dass der Hals mit einem Innenradius von höchstens 1,4 mm gebildet wird.
In einem Ausführungsbeispiel weist die Form eine solche Abmessung auf, dass der Hals mit einer Länge von 7 mm bis 30 mm gebildet wird.
In einem Ausführungsbeispiel wird im Verschlussschritt der Hals in einem Abschnitt abgeschnitten, der die Luftblase enthält.
Gemäß der vorliegenden Offenbarung wird ein Medikamentenbehälter für ein flüssiges Medikament mittels des vorstehend beschriebenen Verfahrens hergestellt und weist einen Hals mit einem Innenradius auf, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments zu ermöglichen, sodass eine Luftblase, die in dem Hals verbleibt, durch Kapillarkräfte in dem Hals fixiert wird.
In einem Ausführungsbeispiel ist der Innenradius klein genug, um eine Kapillarwirkung des Medikaments mit einem Kapillardruck von mindestens 100 mBar zu ermöglichen.
In einem Ausführungsbeispiel beträgt der Innenradius des Halses höchstens 1,4 mm.
In einem Ausführungsbeispiel weist der Hals eine Länge von 7 mm bis 30 mm auf.
Ferner wird der Umfang der Anwendbarkeit der vorliegenden Offenbarung anhand der im Folgenden bereitgestellten ausführlichen Beschreibung deutlich. Es versteht sich jedoch, dass die ausführliche Beschreibung und die konkreten Beispiele, wenngleich sie auf Ausführungsbeispiele der Offenbarung hinweisen, lediglich zur Veranschaulichung bereitgestellt sind, da diverse Veränderungen und Modifikationen innerhalb des Gedankens und des Umfangs der Offenbarung für den Fachmann anhand dieser ausführlichen Beschreibung ersichtlich werden.
Figurenliste
Die vorliegende Offenbarung wird anhand der unten bereitgestellten detaillierten Beschreibung und der beigefügten Zeichnungen, die lediglich zur Veranschaulichung bereitgestellt werden und die vorliegende Offenbarung nicht einschränken, besser verständlich, wobei:

1 eine schematische Ansicht einer Form und eines Vorformlings während eines Extrusionsschritts eines Blow-Fill-Seal-Prozesses zum Herstellen, Füllen und Verschließen eines Medikamentenbehälters ist,
2 eine schematische Ansicht der Form und des Medikamentenbehälters während eines Formschritts des Blow-Fill-Seal-Prozesses ist,
3 eine schematische Ansicht der Form und des Medikamentenbehälters während eines Füllschritts des Blow-Fill-Seal-Prozesses ist,
4 eine schematische Ansicht der Form und des Medikamentenbehälters während eines Verschlussschritts des Blow-Fill-Seal-Prozesses ist,
5 eine schematische Ansicht der Form und des Medikamentenbehälters während der Entfernung des Medikamentenbehälters ist,
6 eine schematische Ansicht von in Abhängigkeit vom Kapillardruck mit Flüssigkeiten gefüllten Kapillaren ist und
7 ein Diagramm ist, das den Kapillardruck als Funktion eines Radius einer Kapillare zeigt.

Einander entsprechende Teile sind in allen Figuren durch die gleichen Bezugszeichen gekennzeichnet.
Ausführliche Beschreibung
1 ist eine schematische Ansicht einer Form 1 und eines Vorformlings 2 während eines Extrusionsschritts eines Blow-Fill-Seal-Prozesses zum Herstellen, Füllen und Verschließen eines Medikamentenbehälters. Die Form 1 umfasst zwei Hälften 1.1, 1.2, die unter Bildung eines Hohlraums im Inneren geschlossen werden können und die geöffnet werden können, um das Einbringen eines Vorformlings 2 und das Entfernen eines Medikamentenbehälters zu ermöglichen. Bei dem Vorformling 2 kann es sich um ein hohles Röhrchen handeln, das z. B. durch Extrudieren einer homogenen Polymerschmelze durch eine kreisförmige Öffnung hergestellt sein kann. Der Vorformling 2 wird in die offene Form 1 eingebracht und kann an einem proximalen Ende 2.1, z. B. unter der Form 1, abgeschnitten werden.
Anschließend wird die Form 1 während eines Formschritts geschlossen und verschließt dementsprechend eine Unterseite 1.3 des Hohlraums, der durch die Form 1 eingeschlossen ist. Eine Dorneinheit 4 wird in einen Halsbereich 1.4 der Form 1 eingebracht und bläst den Vorformling 2, z. B. unter Verwendung von Druckluft, auf, sodass der Vorformling 2 an die Wände des Hohlraums anstößt und den Medikamentenbehälter 2' bildet. 2 ist eine schematische Ansicht der Form 1 und des Medikamentenbehälters 2' am Ende des Formschritts des Blow-Fill-Seal-Prozesses.
3 ist eine schematische Ansicht der Form 1 und des Medikamentenbehälters 2' während eines Füllschritts des Blow-Fill-Seal-Prozesses. Ein Medikament M wird durch die Dorneinheit 4, die ein dünnes Füllröhrchen 5 aufweisen kann, das sich weit in den Medikamentenbehälter 2' erstreckt, um ein Füllen von unten nach oben zu ermöglichen, in den Medikamentenbehälter 2' gefüllt.
4 ist eine schematische Ansicht der Form 1 und des Medikamentenbehälters 2' während eines Verschlussschritts des Blow-Fill-Seal-Prozesses. Die Dorneinheit 4 wird herausgezogen und ein beweglicher Kopf 1.5 der Form 1 schließt, wodurch ein Verschluss distal von einem Hals 2.2' des Medikamentenbehälters, z. B. durch Vakuum, gebildet wird.
5 ist eine schematische Ansicht der Form 1 und des Medikamentenbehälters 2' während der Entfernung des Medikamentenbehälters 2'. Die Form 1 wird geöffnet, d. h. die Hälften 1.1, 1.2 werden auseinanderbewegt, und der Medikamentenbehälter 2' wird aus der Form 1 entfernt. Der Kreislauf des Blow-Fill-Seal-Prozesses kann anschließend mit einem weiteren Extrusionsschritt von vorn beginnen.
Erfindungsgemäß weist die Form 1 solche Abmessungen auf, dass der Hals 2.2' des Medikamentenbehälters 2' mit einem Innenradius gebildet wird, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung in dem Hals 2.2' zu ermöglichen, sodass eine Luftblase, die nach dem Füllen und Verschließen in dem Hals 2.2' verbleibt, durch Kapillarkräfte in dem Hals 2.2' fixiert wird. In einem Ausführungsbeispiel ist der Innenradius des Halses 2.2' so beschaffen, dass ein Kapillardruck von mindestens 100 mBar erzeugt wird.
Dies verhindert, dass sich die Luftblase durch das Medikament M bewegt, wenn der Medikamentenbehälter 2' bewegt wird, z. B. während des Versands. Andernfalls kann eine Bewegung der Luftblase in dem Medikament M das Medikament M Scherkräften aussetzen, die einen Verfall des Medikaments M verursachen können. Wenn das Medikament M von unten nach oben in den Medikamentenbehälter 2' gefüllt wird, befindet sich die Luftblase nach dem Füllschritt bereits an der Oberseite des Medikamentenbehälters 2', z. B. im Hals 2.2'. Im Verschlussschritt wird der bewegliche Kopf 1.5 der Form 1 derart geschlossen, dass der Hals 2.2' in einem Abschnitt abgeschnitten wird, der die Luftblase enthält, nicht das Medikament M. Dies verhindert eine Verzerrung der Moleküle des Medikaments M und dementsprechend die Bildung von Metaboliten der Moleküle und eine Zersetzung des Medikaments M.
In einem Ausführungsbeispiel beträgt der Innenradius des Halses 2.2' höchstens 1,4 mm. Dies ermöglicht die Verwendung von Füllröhrchen mit einem Durchmesser von 2,5 mm.
In einem Ausführungsbeispiel weist der Hals 2.2' eine Länge von 7 mm bis 30 mm auf.
Die Kapillarwirkung des Halses 2.2' hängt darüber hinaus von der Art des verwendeten Medikaments M ab, insbesondere von seinen Eigenschaften als Flüssigkeit.
6 ist eine schematische Ansicht von mit Flüssigkeiten gefüllten Kapillaren 6.1, 6.2, wobei eine Höhe der Flüssigkeitssäule vom Kapillardruck p(h) abhängt. Der Hals 2.2' des Medikamentenbehälters 2' kann als solch eine Kapillare 6.1, 6.2 angelegt sein.
Der Kapillardruck p(h) wird durch die Gleichung p(h) =ςgh angegeben, wobei ς für die Dichte der Flüssigkeit, z. B. des Medikaments M steht, g für die lokale Beschleunigung aufgrund der Schwerkraft steht und wobei h für die Höhe der Flüssigkeitssäule in der Kapillare 6.1, 6.2 steht.
Die Höhe h der Flüssigkeitssäule wird durch die Gleichung $h = \frac{2 σ c o s θ}{ρ g r}$
angegeben, wobei r für den Radius der Kapillare 6.1, 6.2 steht, σ für die Flüssigkeit-Luft-Oberflächenspannung steht, θ für den Kontaktwinkel steht, p für die Dichte der Flüssigkeit steht.
In einem Ausführungsbeispiel handelt es sich bei der Flüssigkeit um Wasser mit einer Flüssigkeit-Luft-Oberflächenspannung σ von 0,0728 J/m² bei einer Temperatur von 20 °C, einer Dichte p von 1000 kg/m³ und einem Kontaktwinkel θ von 0,34906585 rad.
In dem Ausführungsbeispiel beträgt die lokale Beschleunigung g aufgrund der Schwerkraft 9,81 m/s² und beträgt der Radius r der Kapillare 6.1, 6.2 1,2 mm. Die sich ergebende Höhe h der Flüssigkeitssäule beträgt dementsprechend 11,6 mm. Der sich ergebende Kapillardruck p(h) beträgt dementsprechend 114 hPa oder 114 mbar.
In einem Ausführungsbeispiel sollte ein Produkt der Höhe h der Flüssigkeitssäule und des Radius r der Kapillare 6.1, 6.2 kleiner als 0,0002 sein.
7 ist ein Diagramm, das den Kapillardruck p(h) als Funktion des Radius r der Kapillare 6,1, 6,2 zeigt.
Die Begriffe „Arzneimittel“ oder „Medikament“ werden im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet, um eine oder mehrere pharmazeutisch wirksame Verbindungen zu beschreiben. Wie nachstehend beschrieben kann ein Arzneimittel oder Medikament mindestens ein kleines oder großes Molekül oder Kombinationen davon in verschiedenen Arten von Formulierungen zur Behandlung einer oder mehrerer Krankheiten beinhalten. Zu beispielhaften pharmazeutisch aktiven Verbindungen können kleine Moleküle; Polypeptide, Peptide und Proteine (z.B. Hormone, Wachstumsfaktoren, Antikörper, Antikörperfragmente und Enzyme), Kohlenhydrate und Polysaccharide; und Nukleinsäuren, doppel- oder einzelträngige DNA (einschließlich nackter und cDNA), RNA, Antisense-Nukleinsäuren wie etwa Antisense-DNA und - RNA, Small Interfering RNA (siRNA), Ribozyme, Gene und Oligonukleotide zählen. Nukleinsäuren können in molekularen Bereitstellungssystemen wie etwa Vektoren, Plasmiden oder Liposomen enthalten sein. Gemische aus einem oder mehreren dieser Arzneimittel sind ebenfalls vorgesehen.
Der Begriff „Medikamenten-Verabreichungsvorrichtung“ soll eine beliebige Art von Vorrichtung oder System umfassen, die dazu ausgelegt ist, ein Arzneimittel in einen menschlichen oder tierischen Körper auszugeben. Ohne darauf beschränkt zu sein, kann es sich bei einer Medikamenten-Verabreichungsvorrichtung um eine Injektionsvorrichtung (z.B. Spritze, Pen-Injektor, Autoinjektor, Vorrichtung für große Volumina, Pumpe, Perfusionssystem oder sonstige Vorrichtung, die zur intraokularen, subkutanen, intramuskulären oder intravaskulären Abgabe ausgelegt ist), ein Hautpflaster (z.B. osmotisch, chemisch, Mikronadel), Inhalator (z.B. nasal oder pulmonal), ein implantierbares Element (z. B. beschichteter Stent, Kapsel) oder Nahrungszufuhrsysteme für den Magendarmtrakt handeln. Die vorliegend beschriebenen Arzneimittel können mit Injektionsvorrichtungen, die eine Nadel beinhalten, z.B. eine Nadel mit geringem Gauge-Wert, besonders nützlich sein.
Das Arzneimittel oder Medikament kann in einer primären Verpackung oder einem „Arzneimittelbehälter“ enthalten sein, der zur Verwendung mit einer Medikamenten-Verabreichungsvorrichtung ausgelegt ist. Bei dem Behälter kann es sich z.B. um eine Patrone, eine Spritze, ein Reservoir oder ein sonstiges Gefäß handeln, das dazu ausgelegt ist, eine geeignete Kammer zur Aufbewahrung (z.B. kurz- oder langfristige Aufbewahrung) einer oder mehrerer pharmazeutisch wirksamer Verbindungen bereitzustellen. Beispielsweise kann die Kammer in einigen Fällen dazu konzipiert sein, ein Arzneimittel mindestens einen Tag lang (z.B. 1 bis mindestens 30 Tage) aufzubewahren. In einigen Fällen kann die Kammer dazu konzipiert sein, ein Arzneimittel etwa 1 Monat bis etwa 2Jahre lang aufzubewahren. Die Aufbewahrung kann bei Raumtemperatur (z.B. etwa 20 C) oder bei gekühlten Temperaturen (z.B. von etwa -4 C bis etwa 4 C) erfolgen. In einigen Fällen kann der Behälter eine Doppelkammerpatrone sein oder beinhalten, die dazu ausgelegt ist, zwei oder mehr Bestandteile einer Arzneimittelformulierung (z.B. ein Arzneimittel und ein Verdünnungsmittel oder zwei verschiedene Arten von Arzneimittel) separat, eine in jeder Kammer, aufzubewahren. In solchen Fällen können die zwei Kammern der Doppelkammerpatrone dazu ausgelegt sein, ein Mischen zwischen den zwei oder mehr Bestandteilen des Arzneimittels oder Medikaments vor und/oder während des Ausgebens in den menschlichen oder tierischen Körper zu ermöglichen. Beispielsweise können die zwei Kammern derart ausgelegt sein, dass sie sich in Fluidverbindung miteinander befinden (z.B. mittels eines Kanals zwischen den zwei Kammern) und ein Mischen der zwei Bestandteile zu einem Zeitpunkt, zu dem ein Benutzer dies wünscht, vor dem Ausgeben zu ermöglichen. Alternativ oder zusätzlich dazu können die zwei Kammern dazu ausgelegt sein, ein Mischen während des Ausgebens der Bestandteile in den menschlichen oder tierischen Körper ermöglichen.
Die hier beschriebenen Medikamenten-Verabreichungsvorrichtungen und Arzneimittel können zur Behandlung und/oder Prophylaxe vieler verschiedener Arten von Erkrankungen verwendet werden. Zu beispielhaften Erkrankungen zählen z.B. Diabetes mellitus oder Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes mellitus wie etwa diabetische Retinopathie, Thromboembolie-Erkrankungen wie etwa Thromboembolie einer tiefen Vene oder der Lunge. Weitere beispielhafte Erkrankungen sind akutes Koronarsyndrom (acute coronary syndrome, ACS), Angina, Myokardinfarkt, Krebs, Makuladegeneration, Entzündung, Heuschnupfen, Atherosklerose und/oder rheumatoide Arthritis.
Zu beispielhaften Arzneimitteln für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Diabetes mellitus oder Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes mellitus zählen ein Insulin, z.B. Humaninsulin oder ein Humaninsulin-Analogon oder -Derivat, ein Glucagon-ähnliches Peptid (Glucagon-like Peptide , GLP-1), GLP-1-Analoga oder GLP-1-Rezeptoragonisten oder ein Analogon oder Derivat davon, ein Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor (DPP4-Inhibitor) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, oder beliebige Gemische davon. Im vorliegenden Zusammenhang bezieht sich der Begriff „Derivat“ auf eine beliebige Substanz, die der Originalsubstanz strukturell dahingehend ausreichend ähnelt, dass sie eine im Wesentlichen ähnliche Funktionalität oder Aktivität (z.B. therapeutische Wirksamkeit) aufweist.
Beispielhafte Insulinanaloga sind Gly(A21), Arg(B31), Arg(B32)-Humaninsulin (Insulin glargin); Lys(B3), Glu(B29)-Humaninsulin; Lys(B28), Pro(B29)-Humaninsulin; Asp(B28)-Humaninsulin; Humaninsulin, bei dem Prolin in Position B28 durch Asp, Lys, Leu, Val oder Ala ersetzt ist und bei dem in Position B29 Lys durch Pro ersetzt werden kann; Ala(B26)-Humaninsulin; Des(B28-B30)-Humaninsulin; Des(B27)-Humaninsulin und Des(B30)-Humaninsulin.
Beispielhafte Insulinderivate sind zum Beispiel B29-N-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin; B29-N-Palmitoyl-des(B30)-Humaninsulin; B29-N-myristoyl-Humaninsulin; B29-N-Palmitoyl-Humaninsulin; B28-N-Myristoyl-LysB28ProB29-Humaninsulin; B28-N-Palmitoyl-LysB28ProB29-Humaninsulin; B30-N-Myristoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin; B30-N-Palmitoyl- ThrB29LysB30-Humaninsulin; B29-N-(N-Palmitoyl-gamma-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin; B29-N-(N-Lithocholyl-gamma-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin; B29-N-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-des(B30)-Humaninsulin und B29-N-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-Humaninsulin. Beispielhafte GLP-1, GLP-1-Analoga und GLP-1-Rezeptor-Agonisten sind zum Beispiel: Lixisenatid / AVE0010 / ZP10 / Lyxumia, Exenatid / Exendin-4 / Byetta / Bydureon / ITCA 650 / AC-2993 (ein Peptid mit 39 Aminosäuren, das von den Speicheldrüsen der Gila-Krustenechse produziert wird), Liraglutid / Victoza, Semaglutid, Taspoglutid, Syncria / Albiglutid, Dulaglutid, rExendin-4, CJC-1134-PC, PB-1023, TTP-054, Langlenatid / HM-11260C, CM-3, GLP-1 Eligen, ORMD-0901, NN-9924, NN-9926, NN-9927, Nodexen, Viador-GLP-1, CVX-096, ZYOG-1, ZYD-1, GSK-2374697, DA-3091, MAR-701, MAR709, ZP-2929, ZP-3022, TT-401, BHM-034. MOD-6030, CAM-2036, DA-15864, ARI-2651, ARI-2255, Exenatid-XTEN und Glucagon-Xten.
Ein beispielhaftes Oligonukleotid ist zum Beispiel Mipomersen / Kynamro, ein Cholesterin-reduzierendes Antisense-Therapeutikum zur Behandlung von familiärer Hypercholesterinämie.
Beispielhafte DPP4-Inhibitoren sind Vildagliptin, Sitagliptin, Denagliptin, Saxagliptin, Berberin.
Zu beispielhaften Hormonen zählen Hypophysenhormone oder Hypothalamushormone oder regulatorische aktive Peptide und ihre Antagonisten, wie etwa Gonadotropin (Follitropin, Lutropin, Choriongonadotropin, Menotropin), Somatropin, Desmopressin, Terlipressin, Gonadorelin, Triptorelin, Leuprorelin, Buserelin, Nafarelin und Goserelin.
Zu beispielhaften Polysacchariden zählen ein Glucosaminoglykan, eine Hyaluronsäure, ein Heparin, ein niedermolekulares Heparin oder ein ultraniedermolekulares Heparin oder ein Derivat davon, oder ein sulfatiertes Polysaccharid, z.B. eine polysulfatierte Form der vorstehend genannten Polysaccharide und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon. Ein Beispiel für ein pharmazeutisch akzeptables Salz eines polysulfatierten niedermolekularen Heparins ist Enoxaparin-Natrium. Ein Beispiel für ein Hyaluronsäurederivat ist Hylan G-F 20 / Synvisc, ein Natriumhyaluronat.
Der Begriff „Antikörper“ bezieht sich im vorliegenden Zusammenhang auf ein Immunglobulinmolekül oder einen Antigen-bindenden Teil davon. Zu Beispielen für Antigen-bindende Teile von Immunglobulinmolekülen zählen F(ab)- und F(ab')₂-Fragmente, die die Fähigkeit zum Binden von Antigen behalten. Bei dem Antikörper kann es sich um einen polyklonalen, monoklonalen, rekombinanten, chimären, deimmunisierten oder humanisierten, vollständig humanen, nichthumanen (z.B. murinen) oder Einzelkettenantikörper handeln. In einigen Ausführungsformen hat der Antikörper eine Effektorfunktion und kann Komplement binden. In einigen Ausführungsformen hat der Antikörper eine verringerte oder keine Fähigkeit, an einen Fc-Rezeptor zu binden. Beispielsweise kann es sich bei dem Antikörper um einen Isotyp oder Subtyp, ein Antikörperfragment oder eine -mutante handeln, der/das eine Bindung an einen Fc-Rezeptor nicht unterstützt, z.B. weist er/es eine mutierte oder deletierte Fc-Rezeptor-Bindungsregion auf.
Die Begriffe „Fragment“ oder „Antikörperfragment“ beziehen sich auf ein Polypeptid, das von einem Antikörper-Polypeptidmolekül (z. B. einem Schwere- und/oder Leichte Ketten-Polypeptid eines Antikörpers) stammt, das kein Polypeptid eines Antikörpers von vollständiger Länge umfasst, das aber zumindest einen Teil eines Polypeptids eines Antikörpers von vollständiger Länge umfasst, der in der Lage ist, an ein Antigen zu binden. Antikörperfragmente können einen gespaltenen Teil eines Polypeptids eines Antikörpers mit vollständiger Länge umfassen, wenngleich der Begriff nicht auf derartige gespaltene Fragmente beschränkt ist. Zu Antikörperfragmenten, die nützlich in der vorliegenden Offenbarung sind, zählen beispielsweise Fab-Fragmente, F(ab')₂-Fragmente, scFv-Fragmente (Einzelketten/Single-Chain-Fv-Fragmente), lineare Antikörper, monospezifische oder multispezifische Antikörperfragmente wie etwa bispezifische, trispezifische und multispezifische Antikörper (z.B. Diabodies, Triabodies, Tetrabodies), Minibodies, chelatisierende rekombinante Antikörper, Tribodies oder Bibodies, Intrabodies, Nanobodies, Small Modular Immunopharmaceuticals (SMIP, kleine modulare Immunopharmazeutika), Bindungsdomänen-Immunglobulin-Fusionsproteine, kamelisierte Antikörper und VHH enthaltende Antikörper. Zusätzliche Beispiele für antigenbindende Antikörperfragmente sind in der Technik bekannt.
Die Begriffe „komplementaritätsbestimmende Region“ oder „CDR - Complementary Determining Region“ beziehen sich auf kurze Polypeptidsequenzen innerhalb der variablen Region von sowohl Schwere- als auch Leichte Ketten-Polypeptiden, die primär für die Vermittlung einer spezifischen Antigenerkennung zuständig sind. Der Begriff „Gerüstregion“ (framework region) bezieht sich auf Aminosäuresequenzen innerhalb der variablen Region von sowohl Schwere- als auch Leichte-Ketten-Polypeptiden, die keine CDR-Sequenzen sind, und primär für die Beibehaltung der richtigen Positionierung der CDR-Sequenzen, um eine Antigenbindung zuzulassen, verantwortlich sind. Wenngleich die Gerüstregionen selbst typischerweise nicht direkt an der Antigenbindung beteiligt sind, wie in der Technik bekannt ist, können sich bestimmte Reste innerhalb der Gerüstregionen bestimmter Antikörper direkt an der Antigenbindung beteiligen oder sie können die Fähigkeit einer oder mehrerer Aminosäuren in CDRs, mit Antigen zu interagieren, beeinflussen.
Beispielhafte Antikörper sind anti-PCSK-9-mAb (z.B. Alirocumab), anti-IL-6-mAb (z.B. Sarilumab) und anti-IL-4-mAb (z.B. Dupilumab).
Die hier beschriebenen Verbindungen können in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, die (a) die Verbindung(en) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon und (b) einen pharmazeutisch akzeptablen Träger umfassen. Die Verbindungen können darüber hinaus in pharmazeutischen Formulierungen verwendet werden, die einen oder mehrere andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten, oder in pharmazeutischen Formulierungen, in denen die vorliegende Verbindung oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon der einzige Wirkstoff ist. Dementsprechend umfassen die pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Offenbarung beliebige Formulierungen, die durch Mischen einer hier beschriebenen Verbindung und eines pharmazeutisch akzeptablen Trägers hergestellt werden.
Pharmazeutisch akzeptable Salze eines beliebigen hier beschriebenen Arzneimittels sind darüber hinaus zur Verwendung in Medikamenten-Verabreichungsvorrichtungen vorgesehen. Pharmazeutisch akzeptable Salze sind zum Beispiel Säureadditionssalze und basische Salze. Säureadditionssalze sind z.B. HCl- oder HBr-Salze. Basische Salze sind z.B. Salze mit einem Kation, das ausgewählt ist aus einem Alkali- oder Erdalkalimetall-, z.B. Na+ oder K+ oder Ca2+, oder einem Ammonium-Ion N+(R1)(R2)(R3)(R4), wobei R1 bis R4 unabhängig voneinander für Folgendes stehen: Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte C1-C6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-C6-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C6-C10-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C6-C10-Heteroarylgruppe. Weitere Beispiele für pharmazeutisch akzeptable Salze sind dem Fachmann bekannt.
Pharmazeutisch akzeptable Solvate sind zum Beispiel Hydrate oder Alkanolate wie etwa Methanolate oder Ethanolate.
Für den Fachmann liegt auf der Hand, dass Modifikationen (Hinzufügungen und/oder Entfernungen) verschiedener Bestandteile der hier beschriebenen Substanzen, Formulierungen, Vorrichtungen, Verfahren, Systeme und Ausführungsformen vorgenommen werden können, ohne vom vollständigen Umfang und Geist der vorliegenden Offenbarung abzuweichen, die derartige Modifikationen und sämtliche Äquivalente davon umfassen.
Weitere Aspekte der Erfindung sind im Folgenden offenbart. Für die Aspekte werden Nummern verwendet, um die Bezugnahme auf die Merkmale eines Aspekts in anderen Aspekten zu erleichtern.
Aspekte

1. Verfahren zum Herstellen, Füllen und Verschließen eines Medikamentenbehälters (2'), wobei das Verfahren einen Blow-Fill-Seal-Prozess umfasst, der Folgendes umfasst:
- - einen Formschritt, in dem ein Vorformling (2) in einer Form (1) unter Bildung des Medikamentenbehälters (2') aufgeblasen wird
- - einen Füllschritt, in dem ein Medikament (M) in den Medikamentenbehälter (2') gefüllt wird, und
- - einen Verschlussschritt, in dem ein distales Ende eines Halses (2.2') des Medikamentenbehälters (2') verschlossen wird,
wobei die Form (1) solche Abmessungen aufweist, dass der Hals (2.2') mit einem Innenradius (r) gebildet wird, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments (M) zu ermöglichen, sodass eine Luftblase, die nach dem Füllschritt und dem Verschlussschritt in dem Hals (2.2') verbleibt, durch Kapillarkräfte in dem Hals (2.2') fixiert wird.
2. Verfahren nach Aspekt 1, wobei die Form (1) eine solche Abmessung aufweist, dass der Hals (2.2') mit einem Innenradius (r) gebildet wird, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments (M) mit einem Kapillardruck (p(h)) von mindestens 100 mBar zu ermöglichen.
3. Verfahren nach Aspekt 1 oder 2, wobei die Form (1) eine solche Abmessung aufweist, dass der Hals (2.2') mit einem Innenradius (r) von höchstens 1,4 mm gebildet wird.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Aspekte, wobei die Form (1) eine solche Abmessung aufweist, dass der Hals (2.2') mit einer Länge von 7 mm bis 30 mm gebildet wird.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Aspekte, wobei im Verschlussschritt der Hals (2.2') in einem Abschnitt abgeschnitten wird, der die Luftblase enthält.
6. Medikamentenbehälter (2') für ein flüssiges Medikament (M), wobei der Medikamentenbehälter (2') durch ein Verfahren gemäß einem der vorstehenden Aspekte hergestellt wird und einen Hals (2,2') mit einem Innenradius (r) aufweist, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments (M) zu ermöglichen, sodass eine Luftblase, die in dem Hals (2.2') verbleibt, durch Kapillarkräfte in dem Hals (2.2') fixiert wird.
7. Medikamentenbehälter (2') nach Aspekt 6, wobei der Innenradius (r) des Halses (2,2') klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments (M) mit einem Kapillardruck (p(h)) von mindestens 100 mBar zu ermöglichen.
8. Medikamentenbehälter (2') nach Aspekt 6 oder 7, wobei der Innenradius (r) des Halses (2.2') höchstens 1,4 mm beträgt.
9. Medikamentenbehälter (2') nach einem der Aspekte 6 bis 8, wobei der Hals (2.2') eine Länge von 7 mm bis 30 mm aufweist.

Bezugszeichenliste

1: Form
1.1: Hälfte
1.2: Hälfte
1.3: Unterseite
1.4: Halsbereich
1.5: beweglicher Kopf
2: Vorformling
2.1: proximales Ende
2': Medikamentenbehälter
2.2': Hals
4: Dorneinheit
5: Füllröhrchen
6.1: Kapillare
6.2: Kapillare
h: Höhe der Flüssigkeitssäule
M: Medikament
p(h): Kapillardruck
r: Radius

ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur

US 9108777 [0002]

Claims

Medikamentenbehälter (2') für ein flüssiges Medikament (M), wobei der Medikamentenbehälter (2') ein flüssiges Medikament (M) enthält und einen Hals (2,2') mit einem Innenradius (r) aufweist, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments (M) zu ermöglichen, sodass eine Luftblase, die in dem Hals (2.2') verbleibt, durch Kapillarkräfte in dem Hals (2.2') fixiert wird.
Medikamentenbehälter (2') nach Anspruch 1, wobei der Innenradius (r) des Halses (2,2') klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments (M) mit einem Kapillardruck (p(h)) von mindestens 100 mBar zu ermöglichen.
Medikamentenbehälter (2') nach Anspruch 1 oder 2, wobei der Innenradius (r) des Halses (2.2') höchstens 1,4 mm beträgt.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Hals (2.2') eine Länge von 7 mm bis 30 mm aufweist.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die Luftblase an ein verschlossenes, distales Ende des Halses (2,2') angrenzt.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Medikamentenbehälter (2') durch ein Verfahren hergestellt ist, das einen Blow-Fill-Seal Prozess umfasst, der folgende Schritte umfasst: - einen Formschritt, in dem ein Vorformling (2) in einer Form (1) unter Bildung des Medikamentenbehälters (2') aufgeblasen wird, - einen Füllschritt, in dem ein Medikament (M) in den Medikamentenbehälter (2') gefüllt wird, und - einen Verschlussschritt, in dem ein distales Ende eines Halses (2.2') des Medikamentenbehälters (2') verschlossen wird, wobei die Form (1) solche Abmessungen aufweist, dass der Hals (2.2') mit dem Innenradius (r) gebildet wird, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments (M) zu ermöglichen, sodass eine Luftblase, die nach dem Füllschritt und dem Verschlussschritt in dem Hals (2.2') verbleibt, durch Kapillarkräfte in dem Hals (2.2') fixiert wird.
Medikamentenbehälter (2') nach Anspruch 6, wobei der Hals (2.2') mit einem Innenradius (r) gebildet wird, der klein genug ist, um eine Kapillarwirkung des Medikaments (M) mit einem Kapillardruck (p(h)) von mindestens 100 mBar zu ermöglichen.
Medikamentenbehälter (2') nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Form (1) eine solche Abmessung aufweist, dass der Hals (2.2') mit einem Innenradius (r) von höchstens 1,4 mm gebildet wird.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der Ansprüche 6 bis 8, wobei die Form (1) eine solche Abmessung aufweist, dass der Hals (2.2') mit einer Länge von 7 mm bis 30 mm gebildet wird.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der Ansprüche 6 bis 9, wobei im Verschlussschritt der Hals (2.2') in einem Abschnitt abgeschnitten wird, der die Luftblase enthält.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament (M) eine pharmazeutisch wirksame Verbindung enthält.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament (M) eine oder mehrere der folgenden aktiven Verbindungen enthält: kleine Moleküle; Polypeptide, Peptide, Proteine, Kohlenhydrate und Polysaccharide; und Nukleinsäuren, doppel- oder einsträngige DNA, RNA, Antisense-Nukleinsäuren wie etwa Antisense-DNA und -RNA, Small Interfering RNA (siRNA), Ribozyme, Gene und Oligonukleotide.
Medikamentenbehälter nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament (M) Proteine enthält und die Proteine ausgewählt sind aus: Hormone, Wachstumsfaktoren, Antikörper, Antikörperfragmente und Enzyme.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der Medikamentenbehälter (2') dazu konzipiert ist, das Medikament (M) mindestens einen Tag oder mindestens 30 Tage bei Raumtemperatur oder bei gekühlten Temperaturen von etwa -4 °C bis etwa 4 °C aufzubewahren.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament (M) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von einer oder mehreren der folgenden Erkrankungen verwendbar ist: Diabetes mellitus oder Komplikationen im Zusammenhang mit Diabetes mellitus, Thromboembolie-Erkrankungen, akutes Koronarsyndrom (acute coronary syndrome, ACS), Angina, Myokardinfarkt, Krebs, Makuladegeneration, Entzündung, Heuschnupfen, Atherosklerose und rheumatoide Arthritis.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament (M) zur Behandlung und/oder Prophylaxe von diabetischer Retinopathie oder Thromboembolie einer tiefen Vene oder der Lunge verwendbar ist.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament (M) eine oder mehrere der folgenden Substanzen umfasst: - ein Insulin, ein Glucagon-like Peptide (Glucagon-ähnliches Peptid, GLP-1), GLP-1-Analoga oder GLP-1-Rezeptoragonisten oder ein Analogon oder Derivat davon, ein Dipeptidylpeptidase-4-Inhibitor (DPP4-Inhibitor) oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz oder Solvat davon, - Mipomersen / Kynamro, ein Cholesterin-reduzierendes Antisense-Therapeutikum zur Behandlung von familiärer Hypercholesterinämie, - Vildagliptin, Sitagliptin, Denagliptin, Saxagliptin, Berberin, - Hypophysenhormone oder Hypothalamushormone oder regulatorische aktive Peptide und ihre Antagonisten, wie etwa Gonadotropin (Follitropin, Lutropin, Choriongonadotropin, Menotropin), Somatropin, Desmopressin, Terlipressin, Gonadorelin, Triptorelin, Leuprorelin, Buserelin, Nafarelin und Goserelin, - Glucosaminoglykan, eine Hyaluronsäure, ein Heparin, ein niedermolekulares Heparin oder ein ultraniedermolekulares Heparin oder ein Derivat davon, oder ein sulfatiertes Polysaccharid davon oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon.
Medikamentenbehälter (2') nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Medikament (M) eine oder mehrere der folgenden Substanzen umfasst: Humaninsulin oder ein Humaninsulin-Analogon oder -Derivat.