DE202016002812U1

DE202016002812U1 - Orale Zusammensetzungen umfassend pulverförmige Pflanzenextrakte

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Publication number: DE202016002812U1
Application number: DE202016002812.0U
Authority: DE
Original assignee: Hermes Arzneimittel GmbH
Current assignee: Hermes Pharma De GmbH
Priority date: 2016-03-18
Filing date: 2016-05-02
Publication date: 2016-11-09
Anticipated expiration: 2026-05-03
Also published as: RS62893B1; PT3075377T; EP3075377A2; PL3075377T3; EP3075377B1; LT3075377T; SI3075377T1; HRP20220323T1; EP3075377A3; HUE057643T2; ES2902666T3

Abstract

Trockene fließfähige Zusammensetzung umfassend Granulatpartikel, wobei die Granulatpartikel umfassen (a) einen pulverförmigen Pflanzenextrakt, (b) eine Trägermischung umfassend eine wasserlösliche Substanz, die ausgewählt ist aus einem Zucker und/oder Zuckeralkohol, und ein trennendes Agens in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 oder höher und wahlweise (c) ein Netzmittel.

Description

GEBIET
Die vorliegende Erfindung betrifft Zusammensetzungen umfassend pulverförmige Pflanzenextrakte, z. B. Extrakte von Birkenblättern; insbesondere trockene fließfähige Zusammensetzungen, die zur Auflösung in Wasser vorgesehen sind, um eine Trinklösung des Pflanzenextrakts bereitzustellen. Die vorliegende Erfindung betrifft weiter Zusammensetzungen, die bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Infektionen des Harntraktes verwendet werden.
HINTERGRUND
Auf dem Gebiet bakterieller Infektionen des Harntraktes (engl. urinary tract infections, UTIs) ist die Verwendung von Pflanzenextrakten noch sehr üblich. Bekannte Pflanzen und/oder Pflanzenbestandteile, die bspw. eine diuretische Wirkung aufweisen, umfassen Bärentraubenblätter (engl. bear berry oder meal berry), Birkenblätter, Goldrutenblätter, Orthosiphonblätter, Löwenzahn, Schachtelhalmkräuter, Petersilie, Hauhechelwurzeln, Wacholderbeeren, schwarze Johannisbeerenblätter, Liebstöckel und Spargel. Von anderen Pflanzenextrakten, z. B. Kranbeerenextrakt (oder Moosbeerenextrakt), wird angenommen, dass sie das Anheften von UTI-induzierenden Bakterien auf der Blasenschleimhaut, dem sogenannten Urothelium, verhindern oder beschränken.
Da es allgemein empfohlen wird die Menge an konsumierten Flüssigkeiten während UTIs zu erhöhen, um so viele Bakterien wie möglich über den Urin zu entfernen, stellen Trinklösungen ein vorteilhaftes Vehikel für die Pflanzenextrakte da. Ein weiterer Vorteil ist, dass Trinklösungen von Subjekten eines jeden Alters leicht schluckbar sind. Daher werden einige der Pflanzenextrakte als alkoholische Lösungen verkauft; z. B. als konzentrierte Tropfen, die häufig mit einem Stückchen Zucker oder verdünnt in Wasser eingenommen werden sollen, um deren Geschmack zu maskieren. Dies ist jedoch kein geeigneter Ansatz für z. B. Säuglinge, Kinder oder ein jedes Subjekt, welches keinen Alkohol konsumieren will, entweder aufgrund von Alkoholismus, religiöser Bedenken und/oder dem Risiko der Beeinträchtigung von Co-Medikation.
Ein Ansatz war es, entweder gemahlene oder durch Sprühtrocknen oder Gefriertrocknen flüssiger Extrakte erhaltene pulverförmige Pflanzenextrakte bereitzustellen. Ein übliches Problem mit wenigstens einigen dieser pulverförmigen Pflanzenextrakte besteht jedoch darin, dass sie zur Selbst-Agglomeration und Klumpenbildung nach Dispersion in Wasser neigen, was zu verminderten Auflösungsgeschwindigkeiten und in einigen Fällen Sedimenten führt. In einigen Fällen, jedoch nicht allen, kann dieses Problem zu einem gewissen Grad durch starkes Rühren überwunden werden; wobei jedoch derartiges Rühren dann häufig eine Schaumbildung der Mischung verursacht, welche unansehnlich ist und die Dosiergenauigkeit beinträchtigen kann.
Es ist daher eine der Erfindung zu Grunde liegende Aufgabe, Zusammensetzungen zur oralen Verabreichung von pulverförmigen Pflanzenextrakten bereitzustellen, die in trockener Form gelagert und vor dem Verzehr leicht in Wasser dispergiert und aufgelöst werden können, ohne Bildung von Schaum, Agglomeraten und/oder Sedimenten. Eine weitere Aufgabe ist es ein Verfahren zur Behandlung und/oder Vorbeugung von Infektionen des Harntraktes, wie bspw. Zystitis, unter Verwendung dieser Zusammensetzungen, zum Beispiel Zusammensetzungen umfassend Birkenblätterextrakt, bereitzustellen.
Weitere Aufgaben sind aus der folgenden die Beispiele umfassenden Beschreibung und den Patentansprüchen ersichtlich.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine trockene fließfähige Zusammensetzung bereit, die Granulatpartikel umfasst, wobei die Granulatpartikel (a) einen pulverförmigen Pflanzenextrakt, (b) eine Trägermischung umfassend eine wasserlösliche Substanz, die ausgewählt ist aus einem Zucker und/oder Zuckeralkohol, und ein trennendes Agens in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 oder höher und wahlweise (c) ein Netzmittel, umfassen. Der pulverförmige Pflanzenextrakt kann beispielsweise ein Birkenblätterextrakt sein, der wahlweise wenigstens 2% Flavonoide umfasst.
Typischerweise umfassen die erfinderischen Granulatpartikel in der trockenen fließfähigen Zusammensetzung etwa 10 bis etwa 70 Gew.-% pulverförmigen Pflanzenextrakt; etwa 20 bis etwa 80 Gew.-% Zucker und/oder Zuckeralkohol; etwa 3 bis etwa 20 Gew.-% trennendes Agens; und/oder etwa 0,01 bis etwa 3 Gew.-% Netzmittel. In einer spezifischeren Ausführungsform umfassen die Granulatpartikel etwa 30 bis etwa 50 Gew.-% pulverförmigen Pflanzenextrakt; etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% Zucker und/oder Zuckeralkohol; etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% trennendes Agens; und/oder etwa 0,05 bis etwa 1 Gew.-% Netzmittel.
Der Zucker und/oder Zuckeralkohol kann aus Glukose, Fruktose, Mannose, Saccharose, Maltose, Laktose, Maltitol, Sorbitol, Xylitol, Erythritol, Isomalt oder Mischungen davon ausgewählt sein. Das trennende Agens kann aus Calciumkarbonat, Calciumphosphat, Magnesiumoxid, Magnesiumkarbonat, Fumarsäure oder Mischungen davon ausgewählt sein.
Bevorzugterweise reicht das Gewichtsverhältnis des Zuckers und/oder Zuckeralkohols und des trennenden Agens in der Trägermischung der Granulatpartikel von etwa 4:1 bis etwa 11:1 oder von etwa 5,5:1 bis etwa 8,5:1.
Die Granulatpartikel können beispielsweise Saccharose, Calciumkarbonat als das trennende Agens und Polysorbat als das Netzmittel (z. B. Polysorbat 20) umfassen.
Die trockenen fließfähigen Zusammensetzungen können weiter Mannose (bevorzugterweise D-Mannose) umfassen, wahlweise in einer Menge von etwa 10 bis etwa 70 Gew.-%; und/oder ein oder mehrere Vitamine, z. B. Vitamin A und/oder Vitamin D3. Darüber hinaus können die Zusammensetzungen einen oder mehrere, vorzugsweise extragranuläre, Hilfsstoffe umfassen, die ausgewählt sind aus essbaren Säuren (z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure oder Milchsäure, oder Kombinationen derselben); pH-modifizierenden Agentien wie beispielsweise Citrate; natürlichen und/oder künstlichen Aromen; Antischäumungsmitteln, wie beispielsweise mittelkettigen Triglyceriden (engl. medium chain triglycerides, MCTs) mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Simeticon; und/oder Süßungsmitteln (z. B. Aspartam, Sucralose, Cyclamat, Neotam, Neohesperidin, Acesulfam-K, Saccharin, Advantam, Thaumatin, Stevia, Steviosid und/oder Mischungen davon).
Eine typische erfindungsgemäße Zusammensetzung kann etwa 30 bis 60 Mannose; etwa 5 bis 20% pulverförmigen Birkenblätterextrakt; etwa 10 bis 30 Saccharose; etwa 0,5 bis 3% Calciumkarbonat; etwa 5 bis 25% Zitronensäure; etwa 3 bis 15% Tri-Magnesium-di-Citrat; etwa 3 bis 15% Mononatriumcitrat; und etwa 0,001 bis 2% Netzmittel umfassen.
Ebenfalls hierin offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung der trockenen fließfähigen Zusammensetzung gemäß der Erfindung bereit, das die folgenden Schritte umfasst

a) Mischen des Zuckers und/oder Zuckeralkohols und des trennenden Agens,
b) Hinzufügen einer Lösung umfassend einen Alkohol, der ausgewählt ist aus Ethanol oder Isopropanol, und wahlweise ein Netzmittel, zu der Mischung aus Schritt a, um eine Trägermischung zu bilden,
c) Hinzufügen des pulverförmigen Pflanzenextrakts zu der Trägermischung von Schritt b, und
d) Trocknen des Produkts von Schritt c, und
e) Hinzufügen von Mannose und/oder Vitamin(en) und/oder wenigstens einem extragranulären Hilfsstoff ausgewählt aus essbaren Säuren (z. B. Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure oder Milchsäure, oder Kombinationen derselben); pH-modifizierenden Agentien, wie beispielsweise Citrate; natürlichen und/oder künstlichen Aromen; Antischäumungsmitteln, wie beispielsweise mittelkettige Triglyceride (MCTs) mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Simeticon; und/oder Süßungsmitteln (z. B. Aspartam, Sucralose, Cyclamat, Neotam, Neohesperidin, Acesulfam-K, Saccharin, Advantam, Thaumatin, Stevia, Steviosid, und/oder Mischungen davon) zu dem Produkt von Schritt d.

In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Einzeldosiseinheit oder Einzeldosispackung umfassend die erfindungsgemäße, trockene fließfähige Zusammensetzung bereit. Üblicherweise beträgt die Menge der gesamten Zusammensetzung etwa 2000 bis 6000 mg, die Menge an Granulatpartikeln in der Zusammensetzung beträgt etwa 800 bis 1200 mg, und/oder die Menge an Flavonoiden beträgt etwa 5 bis 20 mg.
In einem noch weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine orale flüssige Zusammensetzung bereit, die hergestellt ist durch Auflösen oder Dispergieren der trockenen fließfähigen Zusammensetzung der Erfindung oder der Einzeldosiseinheit davon in Wasser oder einer wässrigen, einnehmbaren Flüssigkeit.
In einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung der trockenen fließfähigen Zusammensetzung sowie der Einzeldosiseinheiten oder oralen flüssigen Zusammensetzung davon bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Infektionen des Harntraktes, wie beispielsweise Zystitis, bereit.
Definitionen
Die Ausdrücke ”ein” oder ”eine”, wie hierin verwendet, bedeuten, wenn nicht anders angegeben, ”wenigstens ein(e)”, d. h. die Mehrzahl ist nicht ausgenommen. Mit anderen Worten sollen, wenn nicht anders angegeben oder wenn sich aus dem Kontext der Bezugnahme nicht klar das Gegenteil ergibt, alle Bezugnahmen auf einzelne Eigenschaften oder Einschränkungen der vorliegenden Offenbarung die entsprechende Mehrzahl der Eigenschaft oder Einschränkung umfassen und umgekehrt.
Alle Prozent-, Teil- und Verhältnisangaben, wie hierin verwendet, beziehen sich, wenn nicht anders angegeben, auf das Gewicht des entsprechenden Gesamtgewichtes. Zum Beispiel soll, wenn nicht anders angegeben, ”%” als ”Gew.-%” verstanden werden.
Ausdrücke wie ”etwa”, ”ungefähr” oder ”ca.”, wie hierin verwendet, sollen eine jede Variabilität ausgleichen, welche in der pharmazeutischen und/oder Nutraceutical-Industrie zulässig und deren entsprechenden Produkten inhärent sind, wie beispielsweise Gehalts-Unterschiede aufgrund von Herstellungsvariationen und/oder Zeit-induziertem Produktabbau.
Ein ”trennendes Agens” wie hierin verwendet ist eine feste, feinpulverförmige Substanz mit einer Partikelgröße von typischerweise unter 10 μm, die in Wasser bei Raumtemperatur praktisch unlöslich, sehr schwer löslich oder höchstens schwer löslich ist; und die in der Lage ist, die Oberfläche anderer fester Partikel, üblicherweise Partikel mit einer größeren Partikelgröße, als die des trennenden Agens, zu bedecken oder zu beschichten. Eine jede Löslichkeitsvorgabe, wie beispielsweise ”schwer löslich”, wie hierin verwendet, soll, wenn nicht anders angegeben, als wässrige Löslichkeit verstanden und gemäß Arzneibuchstandards (z. B. des Europäischen Arzneibuchs, auch „European Pharmacopeia” genannt) klassifiziert werden.
Eine jede Partikelgrößenvorgabe, wie beispielsweise < 20 μm oder < 10 μm, soll als Siebdurchmesser verstanden werden; d. h. Partikel mit einem Siebdurchmesser < 20 μm würden normalerweise ein Sieb mit einer Loch- oder Öffnungsgröße von 20 μm passieren können. Wenn nichts anderes angegeben ist, soll in einer Formulierung, die eine Vielzahl an Partikeln umfasst, diese Partikelgrößen so verstanden werden, dass sie die bevorzugten mittleren Massen-Siebdurchmesser (engl. mass median sieve diameters) von Partikeln (die sogenannten D50 Werte) kennzeichnen. Der D90-Wert betrifft die Partikelgröße des Siebes, bei der 90% der Partikel passieren würden. Es soll verstanden werden, dass üblicherweise die Partikelgrößenangaben D50 und/oder D90 berechnet werden aus der gemessenen Partikelgrößenverteilung. Die zuletzt genannte kann Laserbeugungsmessung oder anderen dynamischen Bildgebungsverfahren z. B. unter Verwendung von gepulstem LED Licht, gemessen werden.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
In einem ersten Aspekt stellt die Erfindung eine trockene fließfähige Zusammensetzung umfassend Granulatpartikel bereit, wobei die Granulatpartikel umfassen

(a) einen pulverförmigen Pflanzenextrakt,
(b) eine Trägermischung umfassend eine wasserlösliche Substanz, die ausgewählt ist aus einem Zucker und/oder Zuckeralkohol, und ein trennendes Agens in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 oder höher, und wahlweise
(c) ein Netzmittel.

In einer spezifischen Ausführungsform der Erfindung ist der pulverförmige Pflanzenextrakt ein Birkenblätterextrakt. In einer spezifischeren Ausführungsform ist der pulverförmige Pflanzenextrakt ein Birkenblätterextrakt umfassend wenigstens 2 Flavonoide. Frühere Versuche solche pulverförmige Birkenblätterextrakte ohne die erfinderischen Granulatpartikel als Trinklösungen zu formulieren, litten unter deutlicher, unansehnlicher Schaumbildung und schlechtem Auflösungsverhalten mit Resten/Sedimenten, die am Boden des Trinkgefäßes verblieben. Es wird angenommen, dass die Schaumbildung – wenigstens in Teilen – mit dem Saponingehalt in Birkenblätterextrakten assoziiert ist; dabei ist jedoch das 'Schäumungsproblem' keineswegs auf Saponin-haltige Pflanzenextrakte beschränkt. Ähnliche Probleme sind von anderen pulverförmigen Pflanzenextrakten, wie beispielsweise Solidago (Goldrute), Salbei (Muskatellersalbei, Gartensalbei), Ginseng, Rosskastanie oder Gynostemma (Jiaogulan), Harpagophytum, Echinacea oder Urtica, bekannt.
Dieses Problem wurde erfolgreich durch die erfindungsgemäßen Granulatpartikel überwunden. Die Erfinder haben überraschenderweise gefunden, dass auf der Trägermischung basierende Granulatpartikel für pulverförmige Pflanzenextrakte verbesserte Auflösungseigenschaften bereitstellen, die durch eine begrenzte Schaumbildung während des Rührens und eine vollständige und schnelle Auflösung in kaltem Wasser gekennzeichnet sind, typischerweise innerhalb von weniger als 30–40 Sekunden nach kurzem Rühren (von z. B. etwa 10 Sekunden).
Der Mechanismus für diese verbesserte Auflösungsleistung ist noch nicht im Detail verstanden. Ein Aspekt ist es, dass die Kombination eines pulverförmigen Pflanzenextrakts mit einer wasserlöslichen Substanz, die ausgewählt ist aus einem Zucker und/oder Zuckeralkohol, und einem trennenden Agens hilft, der Agglomeration des pulverförmigen Pflanzenextrakts durch Beschichten der Oberfläche der wasserlöslichen Substanz damit, vorzubeugen, wodurch der pulverförmige Pflanzenextrakt getrennt und/oder dispergiert wird. Es wird weiter angenommen, dass nach Auflösung der Granulatpartikel, die Trägermischungshauptkomponente – nämlich der Zucker und/oder Zuckeralkohol – eine schnelle Auflösung der Granulatpartikel erlaubt, während das trennende Agens sicherstellt, dass die Partikel des pulverförmigen Pflanzenextrakts nicht 're-agglomerieren' und somit auch schneller auflösen als sie es ohne die Trägermischung würden.
Wie oben definiert, ist das trennende Agens ein feinpulvriges, schwer lösliches Material (höchstens wenig löslich) mit einer Partikelgröße, die es dem Agens erlaubt, Oberflächen größerer Partikel gleichmäßig zu bedecken oder zu beschichten. Aufgrund seiner größeren Oberfläche pro Gewicht, ist die Menge an benötigtem trennenden Agens kleiner als die Menge der wasserlöslichen Trägermischungshauptkomponente, dem Zucker und/oder Zuckeralkohol; daher ist das Verhältnis von Zucker und/oder Zuckeralkohol und dem trennenden Agens 1:1 oder höher. In einer Ausführungsform reicht das Gewichtsverhältnis des Zuckers und/oder Zuckeralkohols und des trennenden Agens in der Trägermischung der Granulatpartikel von etwa 4:1 bis etwa 11:1. In einer anderen Ausführungsform ist das Gewichtsverhältnis von etwa 5,5:1 bis etwa 8,5:1; beispielsweise 6:1, 6,5:1, 7:1, 7,5:1 oder 8:1. In einer der bevorzugten Ausführungsformen ist das Verhältnis etwa 7:1.
In einer Ausführungsform ist der Zucker und/oder Zuckeralkohol ausgewählt aus Glukose, Fruktose, Mannose, Saccharose, Maltose, Laktose, Maltitol, Sorbitol, Xylitol, Erythritol, Isomalt oder Mischungen davon; und/oder das trennende Agens ist ausgewählt aus Calciumkarbonat, Calciumphosphat, Magnesiumoxid, Magnesiumkarbonat, Fumarsäure oder Mischungen davon. Eine jede Kombination ist möglich, so lange das ausgewählte trennende Agens in der Lage ist, an der Oberfläche des Zuckers und/oder Zuckeralkohols anzuhaften.
In einer Ausführungsform ist der Zucker und/oder Zuckeralkohol Saccharose. In einer Ausführungsform ist das trennende Agens Calciumkarbonat. In einer spezifischen Ausführungsform ist der Zucker und/oder Zuckeralkohol Saccharose, das trennende Agens ist Calciumkarbonat und/oder das Netzmittel ist ein Polysorbat. Das Polysorbat ist wahlweise Polysorbat 20 (auch kommerziell bekannt als Tween^® 20).
In einer der bevorzugten Ausführungsformen ist der Zucker und/oder Zuckeralkohol Saccharose, das trennende Agens ist Calciumkarbonat und das Netzmittel ist Polysorbat 20. Beispielhafte Formulierungen, die diese Trägermischung verwenden, sind in den Beispielen beschrieben. In dieser Ausführungsform wird die Saccharose bevorzugterweise in Partikelgrößen, wie sie üblicherweise in Streuzucker gefunden werden, d. h. zwischen etwa 100 und 1000 μm, oder zwischen etwa 200 und 800 μm; und das Calciumkarbonat in Partikelgrößen unter 20 μm oder unter 10 μm oder mit einem D90-Wert unter 10 μm verwendet, um so eine gute Anhaftung des Calciumkarbonats an die Saccharose-Kristalloberflächen zu erlauben.
In einer Ausführungsform umfassen die Granulatpartikel in der trockenen fließfähigen Zusammensetzung etwa 10 bis etwa 70% pulverförmigen Pflanzenextrakt; etwa 20 bis etwa 80% Zucker und/oder Zuckeralkohol; etwa 3 bis etwa 20% trennendes Agens; und/oder etwa 0,01 bis etwa 3% Netzmittel. In einer spezifischen Ausführungsform umfassen die Granulatpartikel etwa 30 bis 50% pulverförmigen Pflanzenextrakt; etwa 40 bis 60% Zucker und/oder Zuckeralkohol; etwa 5 bis 10% trennendes Agens; und/oder etwa 0,05 bis 1% Netzmittel. In einer anderen spezifischen Ausführungsform umfassen die Granulatpartikel etwa 35 bis 45% pulverförmigen Pflanzenextrakt; etwa 45 bis 55% Zucker und/oder Zuckeralkohol; etwa 6 bis 9% trennendes Agens; und/oder etwa 0,05 bis 0,2% Netzmittel. In einer der bevorzugten Ausführungsformen umfassen die Granulatpartikel etwa 42% pulverförmigen Pflanzenextrakt (z. B. Birkenblätterextrakt), etwa 50% Zucker und/oder Zuckeralkohol (z. B. Saccharose); etwa 7% trennendes Agens (z. B. Calciumkarbonat) und etwa 0,1% Netzmittel (z. B. Polysorbat 20).
In einer Ausführungsform umfasst die trockene fließfähige Zusammensetzung weiter Mannose, wahlweise in einer Menge von etwa 10 bis etwa 70%. In Fällen in denen die Zusammensetzung zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Infektionen des Harntraktes (UTIs), wie beispielsweise Zystitis, vorgesehen ist, ist D-Mannose bevorzugt, da es das Anheften von UTI-induzierenden Bakterien an die Blasenschleimhaut, dem sogenannten Urothelium, verhindert oder beschränkt.
Zusätzlich oder alternativ umfasst die Zusammensetzung weiter ein Vitamin. Wahlweise ist das Vitamin ausgewählt aus Vitamin A (Retinol), Vitamin B5 (Pantothensäure), Vitamin C (Ascorbinsäure), Vitamin D3 (Cholecalciferol) und Vitamin E (Tocopherol). Diese Vitamine stellen mukosalen Schutz bereit, wie z. B. bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Infektionen des Harntraktes (UTIs), wie beispielsweise Zystitis, und anderen Infektionen, die mukosales Gewebe betreffen bevorzugt. In einer spezifischen Ausführungsform ist das Vitamin Vitamin A, Vitamin D3 oder eine Kombination davon.
In einer Ausführungsform umfasst die Zusammensetzung weiter einen oder mehr, vorzugsweise extragranuläre, Hilfsstoffe, die ausgewählt sind aus essbaren Säuren, pH-modifizierenden Agentien, Süßungsmitteln, natürlichen und/oder künstlichen Aromen und/oder Antischäumungsmitteln.
Wahlweise ist die essbare Säure ausgewählt aus Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure und Milchsäure oder Kombinationen derselben. Weiter wahlweise ist das pH-modifizierende Agens ausgewählt aus Citraten; zum Beispiel aus Tri-Magnesium-di-Citrat, Mononatrium-Citrat, Dinatrium-Citrat. In einer Ausführungsform wird Zitronensäure verwendet. In einer der bevorzugten Ausführungsformen wird Zitronensäure in Kombination mit Mononatrium-Citrat und/oder Tri-Magnesium-di-Citrat verwendet.
Weiter wahlweise ist das Süßungsmittel ausgewählt aus Aspartam, Sucralose, Cyclamat, Neotam, Neohesperidin, Acesulfam-K, Saccharin, Advantam, Thaumatin, Stevia oder Steviosid, oder Mischungen davon.
Wahlweise sind die natürlichen und/oder künstlichen Aromen ausgewählt aus getrocknetem Fruchtsaft oder pflanzlichen Extrakten und/oder künstlichen Aromen, wie beispielsweise Honig-, Orangen-, Zitronen-, Kirsch-, tropischen Frucht-, Trauben-, Beeren-, Bananen-, Contramarum- oder Pfirsich-Aroma, oder Mischungen davon. Künstliche Aromen können naturidentisch sein.
Weiter wahlweise ist das Antischaumungsmittel ausgewählt aus mittelkettigen Triglyceriden (MCTs) mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise mittelkettigen Triglyceriden (MCTs) mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Miglyol^®812) oder Simeticon.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen umfasst die trockene fließfähige Zusammensetzung etwa 30 bis etwa 60% Mannose; etwa 5 bis etwa 20% pulverförmigen Birkenblätterextrakt; etwa 10 bis etwa 30% Saccharose; etwa 0,5 bis etwa 3% Calciumkarbonat; etwa 5 bis etwa 25% Zitronensäure; etwa 3 bis etwa 15% Tri-Magnesium-di-Citrat; etwa 3 bis etwa 15% Mononatrium-Citrat; und etwa 0,001 bis etwa 2% Netzmittel.
In dieser Ausführungsform wird der pulverförmige Birkenblätterextrakt, das Calciumkarbonat, das Polysorbat und Teile der beinhalteten Saccharose in Form von Granulatpartikeln bereitgestellt. Jedoch kann auch weitere Saccharose extragranulär zugegeben werden, um den Geschmack der Zusammensetzung zu optimieren. Weitere optionale Hilfsstoffe für diese Ausführungsform umfassen Süßungsmittel, Aromen, Vitamine und Antischaumungsmittel, wie beispielsweise mittelkettige Triglyceride (MCTs) mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen (z. B. Miglyol^®812) oder Simeticon.
In einer Ausführungsform umfasst die trockene fließfähig Zusammensetzung etwa 35 bis 45% Mannose; etwa 5 bis 15% pulverförmigen Birkenblätterextrakt; etwa 15 bis 20% Saccharose; etwa 1 bis 2% Calciumkarbonat; etwa 10 bis 15% Zitronensäure; etwa 5 bis 10% Tri-Magnesium-di-Citrat; etwa 5 bis 10% Mononatrium-Citrat; und etwa 0,01 bis 0,1% Netzmittel.
In einer spezifischen Ausführungsform umfasst die trockene fließfähige Zusammensetzung etwa 43% Mannose; etwa 10% pulverförmigen Birkenblätterextrakt; etwa 17% Saccharose (insgesamt); etwa 2% Calciumkarbonat; etwa 12% Zitronensäure; etwa 8% Tri-Magnesium-di-Citrat; etwa 7% Mononatrium-Citrat; und insgesamt etwa 1% Polysorbat 20, Vitamin A, Vitamin D3, Sucralose, Aspartam, und ein C8-C₁₂-MCT (z. B. Miglyol^®812). Eine beispielhafte Formulierung ist in den nachstehenden Beispielen beschrieben.
Ebenfalls hierin offenbart ist ein Verfahren zur Herstellung der zuvor beschriebenen, trockenen fließfähigen Zusammensetzung bereit, wobei das Verfahren die folgenden Schritte umfasst

(a) Mischen des Zuckers und/oder Zuckeralkohols und des trennendes Agens,
(b) Hinzufügen einer Lösung umfassend einen Alkohol, der ausgewählt ist aus Ethanol oder Isopropanol, und wahlweise eines Netzmittels, zu der Mischung aus Schritt a, um eine Trägermischung zu bilden,
(c) Hinzufügen des pulverförmigen Pflanzenextrakts zu der Trägermischung von Schritt b, und
(d) Trocknen des Produkts von Schritt c, und
(e) Hinzufügen von Mannose und/oder Vitamin(en) und/oder wenigstens einem extragranulären Hilfsstoff, der ausgewählt ist aus essbaren Säuren, wahlweise ausgewählt aus Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure und/oder Milchsäure; pH-modifizierenden Agentien, wahlweise ausgewählt aus Citraten; Süßungsmitteln, wahlweise ausgewählt aus Aspartam, Sucralose, Cyclamat, Neotam, Neohesperidin, Acesulfam-K, Saccharin, Advantam, Thaumatin, Stevia, Steviosid, und/oder Mischungen davon; natürlichen und/oder künstliche Aromen; und/oder Antischäumungsmitteln, wahlweise ausgewählt aus mittelkettigen Triglyceriden (MCTs) mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Simeticon, zu dem Produkt von Schritt d.

Das Verfahren kann in jeder üblichen Granulationsvorrichtung ausgeführt werden, die geeignet ist die Partikel des trennenden Agens und den pulverförmigen Pflanzenextrakt auf die Oberflächen der wasserlöslichen Hauptkomponente der Trägermischung (d. h. des Zuckers und/oder Zuckeralkohols) aufzutragen. Beispielsweise kann eine 'Single-pot' Granulationsvorrichtung verwendet werden, die wahlweise mit Vakuummitteln ausgerüstet ist, wie beispielweise der Topo-Granulator.
Der Zucker und/oder Zuckeralkohol und das trennende Agens sollten sich nicht in der alkoholischen Lösung auflösen, oder höchstens zu einem unerheblichen Grad. Dies hilft, kleine Lösungsmengen einfacher zwischen den zwei Pulvern zu verteilen, ohne Agglomerisierungs-Riskio, unddadurch die Oberfläche der Zucker- und/oder Zuckeralkoholkristalle gleichmäßig mit dem feinen pulverförmigen trennenden Agens zu bedecken oder zu beschichten. Demnach sollte der Wassergehalt in der alkoholischen Lösung unter 10%, oder vorzugsweise unter 7%, gehalten werden. In einer Ausführungsform wird reiner Alkohol verwendet. In einer der bevorzugten Ausführungsformen wird Ethanol als der Alkohol, zum Beispiel Ethanol 96% (V/V), verwendet.
Wahlweise kann ein Netzmittel, wie beispielsweise ein Polysorbat, in der alkoholischen, oder ethanolischen, Lösung aufgelöst werden, um die Benetzung der Pulver zu verbessern.
Sobald eine homogene Mischung erhalten wird, wird der pulverförmige Pflanzenextrakt zugegeben und in der Trägermischung dispergiert. Da die meisten pulverförmigen Pflanzenextrakte in alkoholischen Lösungen wenigstens teilweise löslich sind, wird der Extrakt an den benetzten Trägermischungspartikeln „anhaften”, während das trennende Agens während des Verfahrens die Autoagglomeration oder Selbstagglomeration der Pflanzenextraktpartikel verhindert. So wird eine gleichmäßige Schicht an Pflanzenextrakt (teilweise in partikulärem Zustand, teilweise aufgelöst) auf den Trägermischungspartikeln gebildet, und die Granulatpartikel der Erfindung erhalten.
Die so erhaltenen Granulatpartikel werden nachfolgend, wahlweise unter Verwendung erhöhter Temperaturen und/oder Vakuum, getrocknet. Beispielsweise können die Granulatpartikel bei 50°C unter Vakuum, wahlweise in dem 'Single-pot'-Granulator, getrocknet werden. Während des Trocknungsschritts sollte der Alkohol vollständig verdampfen, so dass kein Alkohol (außer den z. B. Zuckeralkoholen) in dem Endprodukt verbleibt.
Da die Größe der Zucker- und/oder Zuckeralkohol-Kristalle typischerweise die Partikelgrößen des trennenden Agens und des pulverförmigen Pflanzenextrakts um wenigstens das Zweifache übersteigt, ist nach Granulation nur eine kleine Größenzunahme der Zucker- und/oder Zuckeralkohol-Partikel erkennbar, so dass das getrocknete Produkt für die Weiterverarbeitung bereit ist. Nichtsdestotrotz kann nach dem Trocknen und vor der Weiterverarbeitung der Granulatpartikel – wenn dies als zweckdienlich erachtet wird – ein Siebschritt ausgeführt werden, um jegliche übergroßen Partikel zu entfernen.
Alternativ zu dem vorstehend beschriebenen Verfahren, kann der pulverförmige Pflanzenextrakt auch direkt zu dem Zucker und/oder Zuckeralkohol und dem trennenden Agens in Schritt (a) zugegeben werden; d. h. vor der Zugabe der alkoholischen Lösung. Ob eine ausreichende Homogenität der Granulationsmischung mit diesem Ansatz erreicht werden kann, hängt von einer Anzahl an Faktoren ab, wie beispielsweise der Löslichkeit des Extrakts in der alkoholischen Lösung und/oder dem Ausmaß an dessen Auto-Agglomerationstendenzen. Es sollte erwähnt werden, dass dieses alternative Verfahren nicht von der vorliegenden Erfindung abweicht, solange der Pflanzenextrakt und das trennende Agens gleichmäßig und homogen auf den Zucker- und/oder Zuckeralkohol-Partikeln aufgetragen werden kann.
Die getrockneten Granulatpartikel von Schritt (c) können dann mit einem jeden weiteren Hilfsstoff der Zusammensetzung gemischt werden; zum Beispiel mit Mannose und/oder Vitaminen und/oder Hilfsstoffen, die ausgewählt sind aus essbaren Säuren, pH-modifizierenden Agentien, Süßungsmitteln, natürlichen und/oder künstlichen Aromen und/oder Antischäumungsmitteln. Es versteht sich von selbst, dass eine jede Mischvorrichtung, Mischdauer und eine jede Reihenfolge des Hinzufügens der weiteren Bestandteile erlaubt ist, solange die finale trockene fließfähige Zusammensetzung homogen ist. Die finale Zusammensetzung ist dann zum Verpacken bereit.
In einem noch weiteren Aspekt stellt die Erfindung eine Einzeldosiseinheit oder Einzeldosispackung bereit, die die zuvor beschriebene trockene fließfähige Zusammensetzung umfasst. Die Einzeldosiseinheit kann in einem jeden geeigneten Verpackungsmaterial, wie beispielsweise folienbeschichteten Sachets oder Stickpacks, oder kleinen Röhrchen (engl. vials) oder Fläschchen, die entweder aus Glas oder Plastik-Materialien hergestellt sind, verpackt werden. In einer Ausführungsform der Einzeldosiseinheit oder Einzeldosispackung beträgt die Menge der trockenen fließfähigen Zusammensetzung etwa 2000 bis etwa 6000 mg, und die Menge an Granulatpartikeln in der Zusammensetzung beträgt etwa 800 bis etwa 1200 mg; und/oder die Menge an Flavonoiden beträgt etwa 5 bis etwa 20 mg. In einer spezifischen Ausführungsform, beträgt die Menge der gesamten trockenen fließfähigen Zusammensetzung etwa 4000 bis 5000 mg (z. B. etwa 4500 mg oder etwa 4600 mg), und die Menge an Granulatpartikeln in der Zusammensetzung beträgt etwa 1000 bis 1100 mg (z. B. etwa 1050 mg); und/oder die Menge an Flavonoiden beträgt etwa 8 bis etwa 15 mg (z. B. etwa 10 mg oder etwa 15 mg).
Wenn die Einzeldosiseinheit zusätzlich zu den Granulatpartikeln Mannose und/oder Vitamine umfasst, sollten deren entsprechende Mengen derart gewählt werden, dass diese unter Berücksichtigung der angedachten Anzahl an pro Tag verabreichten Einzeldosiseinheiten nicht die empfohlene Tagesmenge übersteigen.
Die trockene fließfähige Zusammensetzung und/oder die Einzeldosiseinheit oder Einzeldosispackung davon sind zur Auflösung in Wasser oder einer anderen wässrigen einnehmbaren Flüssigkeit gedacht, um eine Trinklösung herzustellen. Demnach stellt die Erfindung weiter eine orale flüssige Zusammensetzung bereit, die durch Auflösen der erfindungsgemäßen trockenen fließfähigen Zusammensetzung oder der Einzeldosiseinheit oder Einzeldosispackung davon in Wasser oder einer wässrigen einnehmbaren Flüssigkeit erhalten wird. Solche Trinklösungen sind einerseits vorteilhaft, da sie leicht von Subjekten eines jeden Alters eingenommen werden können; sie können sogar, wenn notwendig, mittels nasaler oder oraler Ernährungssonden verabreicht werden. Ein weiterer Vorteil von Trinklösungen besteht darin, dass diese die Flüssigkeitsaufnahme des Subjekts erhöhen, wie es insbesondere bei der Behandlung und/oder der Vorbeugung von Infektionen des Harntraktes, wie beispielsweise Zystitis, wünschenswert ist.
Demnach stellt die Erfindung in einem letzten Aspekt die zuvor beschriebene trockene fließfähige Zusammensetzung oder die Einzeldosiseinheit oder Einzeldosispackung davon, oder die daraus erhaltene orale flüssige Zusammensetzung davon zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Infektionen des Harntraktes bereit.
In einer der bevorzugten Ausführungsformen wird eine Zusammensetzung verwendet, die beides, einen Birkenblätterextrakt und D-Mannose, umfasst. Damit wird ein synergistischer Effekt erhalten:
D-Mannose verhindert oder begrenzt das Anheften von UTI-induzierten Bakterien an die Blasenschleimhaut, dem so-genannten Urothelium; und
der Birkenblätterextrakt stellt eine diuretische Wirkung bereit, die hilft, diese Bakterien schnell „auszuspülen”. Darüber hinaus wurde gefunden, dass die Vitamine A und D3 vorteilhaft das Urothelium schützen.
Beispiele
Beispiel 1 – Herstellung von Pflanzenextrakt-Granulatpartikeln
In einem labormaßstabsgemäßen Experiment werden erfindungsgemäße Granulatpartikel (1) durch Vermischen von Saccharose und Calciumkarbonat und deren Granulieren mit einer ethanolischen Lösung, umfassend 1% Polysorbat 20 (z. B. 0,2 g Polysorbat aufgelöst in einem Gesamtvolumen von 20 mL in Ethanol), hergestellt, um die Oberflächenbenetzung der Saccharose- und Calciumkarbonatpartikel zu verbessern. Zu der so erhaltenen Trägermischung wird graduell pulverförmiger Birkenblätterextrakt (mit einem Flavonoidgehalt von etwa 2,3%) zugegeben und bis zur Homogenität gemischt.
Die resultierenden Granulatpartikel werden bis zur Gewichtskonstanz bei 50°C unter Vakuum getrocknet.
Zum Vergleich werden ähnliche Granulatpartikel hergestellt, wobei entweder die Verwendung des Calciumkarbonats (2) oder die Verwendung der Saccharose (3) unterlassen wird. Die Zusammensetzung aller drei Granulatpartikel ist in der nachfolgenden Tabelle 1 wiedergegeben. Tabelle 1: Zusammensetzung (Mengen in Gramm) von Granulatpartikeln 1–3

Bestandteil 1 2 3

Saccharose 10,5 12,0 -

Birkenblätterextrakt 8,7 8,7 8,7

Calciumkarbonat 1,5 - 12,0

Polysorbat 20 0,02* 0,02* 0,02*

* 0,2 g Polysorbat aufgelöst in einem Gesamtvolumen von 20 mL in Ethanol; 2 mL zu Saccharose/CaCO₃ zugegeben
Beispiel 2 – Herstellung von trockener fließfähiger Zusammensetzung
Etwa 1 Teil der aus Beispiel 1 erhaltenen Pflanzenextrakt-Granulatpartikel wird mit etwa 4 Teilen weiterer Hilfsstoffe kombiniert und bis zur Homogenität vermischt, um eine trockene fließfähig Zusammensetzung gemäß der Erfindung zu bilden. Die Bestandteile der Zusammensetzung und deren entsprechenden Gehalte in Gew.-% sind in der nachfolgenden Tabelle 2 angegeben.
Eine Einzeldosiseinheit dieser Zusammensetzung umfasst etwa 2 g D-Mannose, etwa 10 mg Flavonoide (aus Birkenblätterextrakt), etwa 120 μg Vitamin A und etwa 200 I. E. (internationale Einheit, engl. D. H.) Vitamin D3 (Cholecalciferol). Die Einzeleinheit kann in einem Sachet oder Stickpack verpackt werden; alternativ kann sie in Ampullen oder Röhrchen (engl. vials) oder kleinen Fläschchen verpackt werden.

Zur Verwendung wird die trockene fließfähige Zusammensetzung in Wasser (z. B. etwa 200 mL) aufgelöst und für etwa 10 Sekunden oder bis die Zusammensetzung vollständig aufgelöst ist und zur oralen Verzehr bereit ist, gerührt. Tabelle 2: Bestandteile einer trockenen fließfähigen Zusammensetzung und deren Gehalte in Gew.-%

Bestandteil	Gew.-%
D-Mannose	43,48
Birkenblätterextrakt (umfassend 2,3% Flavonoide)	9,46
Vitamin A-palmitat 250.000 IE/g	0,05
Cholecalciferol 100.000 SD/S	0,05
Saccharose	17,05
Zitronensäure (wasserfrei)	11,96
Trimagnesium-dicitrate (wasserfrei)	7,83
Mononatrium citrate	7,39
Calciumkarbonat	1,63
Aspartam	0,59
Aroma	0,33
Sucralose	0,15
Polysorbat 20	0,02
mittelkettige Triglyceride (C₈ to C₁₂)	0,02

Beispiel 3 – Auflösungsverhalten von Pflanzenextrakt-Granulatpartikeln
Die in Beispiel 1 erhaltenen Pflanzenextrakt-Granulatpartikel werden mit weiteren Bestandteilen analog zu Beispiel 2 gemischt und die resultierenden trockenen fließfähigen Zusammensetzungen 1–3 werden bei Raumtemperatur in etwa 200 mL Wasser aufgelöst und für etwa 10 Sekunden gerührt. Etwa 30 Sekunden nach dem Rühren werden die erhaltenen Trink-Zusammensetzungen durch Inaugenscheinnahme untersucht.

Die Ergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 3 dargestellt. Tabelle 3: Ergebnisse der Inaugenscheinnahme des Auflösungsverhaltens von Zusammensetzungen 1–3

Granulatpartikel	Beobachtungen
1	Zusammensetzung vollständig aufgelöst; sehr geringe Schaumbildung
2	Zusammensetzung nicht vollständig aufgelöst; Braunes Pflanzenextrakt-Sediment verbleibt selbst nach 120 s
3	Keine sichtbaren Pflanzenextrakt-Sedimente; jedoch viel beständiger Schaum Geschmack und pH zur wiederholten oralen Verzehr nicht optimal

Wie aus diesen Ergebnissen ersichtlich, erzielt nur die Kombination von Saccharose mit dem trennenden Agens Calciumkarbonat das gewünschte Auflösungsverhalten, wobei Zusammensetzung 1 sich vollständig und mit nur sehr geringer Schaumbildung auflöst. Ohne die Verwendung des trennenden Agens lösen sich die Pflanzenextrakt-Partikel nicht richtig auf und bilden stattdessen ein Sediment. Dies zeigt, dass die erfinderische Wirkung nicht einfach im Dispergieren von Pflanzenextrakt-Partikeln in Saccharose-Partikeln besteht, um deren Agglomerationstendenzen entgegenzuwirken. Andererseits wird ohne die Verwendung wasserlöslicher Saccharose (und anstelle dessen mehr Calciumkarbonat), beim Rühren viel beständiger Schaum gebildet.

Claims

Trockene fließfähige Zusammensetzung umfassend Granulatpartikel, wobei die Granulatpartikel umfassen (a) einen pulverförmigen Pflanzenextrakt, (b) eine Trägermischung umfassend eine wasserlösliche Substanz, die ausgewählt ist aus einem Zucker und/oder Zuckeralkohol, und ein trennendes Agens in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 oder höher und wahlweise (c) ein Netzmittel.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei der pulverförmige Pflanzenextrakt ein Birkenblätterextrakt ist, der wahlweise wenigstens 2% Flavonoide umfasst.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, wobei – der Zucker und/oder Zuckeralkohol ausgewählt ist aus Glukose, Fruktose, Mannose, Saccharose, Maltose, Laktose, Maltitol, Sorbitol, Xylitol, Erythritol, Isomalt oder Mischungen davon; und/oder – das trennende Agens ausgewählt ist aus Calciumkarbonat, Calciumphosphat, – Magnesiumoxid, Magnesiumkarbonat, Fumarsäure oder Mischungen davon.
Die Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Gewichtsverhältnis des Zuckers und/oder Zuckeralkohols und des trennenden Agens in der Trägermischung der Granulatpartikel etwa 4:1 bis etwa 11:1 oder etwa 5,5:1 bis etwa 8,5:1 reicht.
Die Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei – der Zucker und/oder Zuckeralkohol Saccharose ist; – das trennende Agens Calciumkarbonat ist; und/oder – das Netzmittel Polysorbat, und wahlweise Polysorbat 20, ist.
Die Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei die Granulatpartikel umfassen – etwa 10 bis etwa 70 Gew.-% pulverförmigen Pflanzenextrakt; – etwa 20 bis etwa 80 Gew.-% Zucker und/oder Zuckeralkohol; – etwa 3 bis etwa 20 Gew.-% trennendes Agens; und/oder – etwa 0,01 bis etwa 3 Gew.-% Netzmittel.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 6, wobei die Granulatpartikel umfassen – etwa 30 bis etwa 50 Gew.-% pulverförmigen Pflanzenextrakt; – etwa 40 bis etwa 60 Gew.-% Zucker und/oder Zuckeralkohol; – etwa 5 bis etwa 10 Gew.-% trennendes Agens; und/oder – etwa 0,05 bis etwa 1 Gew.-% Netzmittel.
Die Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, weiter umfassend Mannose, wahlweise in einer Menge etwa 10 bis etwa 70 Gew.-%.
Die Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, weiter umfassend ein Vitamin, wobei das Vitamin, wahlweise Vitamin A und/oder Vitamin D3 ist.
Die Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, weiter umfassend einer oder mehrere, bevorzugterweise extragranuläre, Hilfsstoffe, die ausgewählt sind aus – essbaren Säuren, wahlweise ausgewählt aus Zitronensäure, Weinsäure, Bernsteinsäure, Apfelsäure oder Milchsäure oder Kombinationen derselben; – pH-modifizierenden Agentien, wahlweise ausgewählt aus Citraten; Süßungsmitteln, wahlweise ausgewählt aus Aspartam, Sucralose, Cyclamat, Neotam, Neohesperidin, Acesulfam-K, Saccharin, Advantam, Thaumatin, Stevia oder Steviosid oder Mischungen davon; – natürlichen und/oder künstlichen Aromen; und/oder – Antischäumungsmitteln, wahlweise ausgewählt aus mittelkettigen Triglyceriden (engl. medium chain triglycerides, MCTs) mit 6 bis 12 Kohlenstoffatomen oder Simeticon.
Die Zusammensetzung nach einem der vorherigen Ansprüche, umfassend – etwa 30 bis etwa 60 Gew.-% Mannose; – etwa 5 bis etwa 20 Gew.-% pulverförmigen Birkenblätterextrakt; – etwa 10 bis etwa 30 Gew.-% Saccharose; – etwa 0,5 bis etwa 3 Gew.-% Calciumkarbonat; – etwa 5 bis etwa 25 Gew.-% Zitronensäure; – etwa 3 bis etwa 15 Gew.-% Tri-Magnesium-di-Citrat; – etwa 3 bis etwa 15 Gew.-% Mononatriumcitrat; und – etwa 0,001 bis etwa 2 Gew.-% Netzmittel.
Einzeldosiseinheit oder Einzeldosispackung umfassend die trockene fließfähige Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 11, wobei – die Menge der Gesamtzusammensetzung etwa 2000 bis etwa 6000 mg beträgt, und – die Menge an Granulatpartikeln in der Zusammensetzung etwa 800 bis etwa 1200 mg beträgt, und/oder wobei die Menge an Flavonoiden etwa 5 bis etwa 20 mg beträgt.
Orale flüssige Zusammensetzung hergestellt durch Auflösen oder Dispergieren der trockenen fließfähigen Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 11, oder der Einzeldosiseinheit oder Einzeldosispackung nach Anspruch 12 in Wasser oder einer wässrigen einnehmbaren Flüssigkeit.
Trockene fließfähige Zusammensetzung nach Ansprüchen 1 bis 11, Einzeldosiseinheit oder Einzeldosispackung nach Anspruch 12 oder orale flüssige Zusammensetzung nach Anspruch 13 zur Verwendung bei der Behandlung und/oder Vorbeugung von Infektionen des Harntraktes.