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Gebiet der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung betrifft allgemein einen Kolben, der verschiebbar in einer Kartusche angeordnet ist, die ein medizinisches Produkt enthält, das mithilfe einer Arzneimittelabgabevorrichtung, wie z. B. eines Injektors von Pen-Typ, abgegeben werden soll. Ferner betrifft die Erfindung eine schubübertragende Kopplung zwischen dem Kolben einer Kartusche und einem Stempel der Arzneimittelabgabevorrichtung, der zum Ausüben von Schub auf den Kolben ausgelegt ist.
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Hintergrund und Stand der Technik
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Benutzerbediente Arzneimittelabgabevorrichtungen als solche sind im Fachgebiet bekannt. Typischerweise sind sie unter Bedingungen anwendbar, bei denen Personen ohne formelle medizinische Ausbildung, beispielsweise Patienten, eine genaue und vorbestimmte Dosis eines medizinischen Produkts, wie z. B. Heparin oder Insulin, verabreichen müssen. Insbesondere finden derartige Vorrichtungen Anwendung, wenn ein medizinisches Produkt auf regelmäßiger oder unregelmäßiger Grundlage über einen kurzen Zeitraum oder einen langen Zeitraum verabreicht wird.
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Um diesem Bedarf zu entsprechen, müssen solche Vorrichtungen mehrere Erfordernisse erfüllen. Zunächst muss die Vorrichtung robust aufgebaut sein, dabei aber einfach in der Handhabung und vom Benutzer hinsichtlich Bedienung und Abgabe der benötigten Dosis oder des benötigten Medikaments leicht zu verstehen. Die Dosiseinstellung muss einfach und eindeutig sein. Wenn die Vorrichtung wegwerfbar und nicht wiederverwendbar ist, sollte die Vorrichtung kostengünstig herzustellen und einfach zu entsorgen sein. Ferner sollte die Vorrichtung recyclingfähig sein. Um diesen Anforderungen zu entsprechen, müssen die Anzahl der Teile, die zum Zusammenbauen der Vorrichtung erforderlich sind, und die Anzahl der Materialtypen, aus denen die Vorrichtung hergestellt ist, möglichst gering gehalten werden.
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Derartige Injektoren vom Pen-Typ sind typischerweise dafür ausgelegt, eine ersetzbare und/oder wegwerfbare Kartusche aufzunehmen, die das mithilfe der Vorrichtung abzugebene Produkt enthält. Die Kartusche weist einen Auslass auf, der in Fluidverbindung mit einem Stechelement gekoppelt wird, beispielsweise mit einer Injektionsnadel, einer Kanüle oder dergleichen. Um eine vorbestimmte Dosis des medizinischen Produkts auszustoßen, ist ein Stempel einer Arzneimittelabgabevorrichtung ferner dafür ausgelegt, auf den Kolben zu wirken, um den Kolben um einen vorbestimmten Abstand distal, also in Arzneimittelabgeberichtung, zu verschieben.
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1 zeigt eine Querschnittsansicht eines Kolbens 16, der verschiebbar innerhalb einer zylindrischen Umfangswand 24 einer Kartusche 23 angeordnet ist. Die Kartusche 23 ist in einer Arzneimittelabgabevorrichtung angeordnet, die eine proximale Gehäusekomponente 20 und einen Kartuschenhalter 22 umfasst. Das Gehäuse 20 enthält einen nicht weiter gezeigten Antriebsmechanismus, der zum Treiben eines Kolbenstabs 10 dient, und in distaler axialer Richtung, also in der Darstellung von 1 unten angeordnet, eine Lagerungsscheibe 12. Die Lagerungsscheibe 12 ist auf einem unteren, also distal angeordneten Endabschnitt des Kolbenstabs 10 drehbar angebracht. Die radialen Abmessungen der Lagerungsscheibe 12 entsprechen im Wesentlichen der Größe der proximalen Endfläche des Kolbens 16.
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Der Kolben 16 umfasst zwei ringförmige Dichtungsflächen 25, die radial an der Innenwand 24 der Kartusche 23 anstoßen. Auf diese Weise bildet der Kolben 16 eine dauerhafte und lecksichere Abdichtung für das in der Kartusche 23 enthaltene medizinische Produkt. Wie in dem Querschnitt von 1 zu sehen und in der Draufsicht von 2 weiter verdeutlicht ist, umfasst die schubaufnehmende Fläche vier rechteckig geformte Abstandselemente, die dafür ausgelegt sind, bei einem Massenproduktionsverfahren gegenseitiges Anhaften der Kolben, beispielsweise in einer Zuführvorrichtung, zu verhindern.
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In der Darstellung von 1 stehen die Lagerungsscheibe 12 und die proximale Endfläche der schubaufnehmenden Fläche des Kolbens 16 noch nicht in Kontakt miteinander. Während der Dosisabgabe wird der Kolbenstab 10 typischerweise einer Drehbewegung unterworfen. Aufgrund einer Gewindeanordnung mit einem radialen Innengewinde 18 wird der Kolbenstab 10 bei Drehung in distaler Richtung verschoben. Folglich kommt die Lagerungsscheibe 12 in direkten Kontakt mit der proximal angeordneten schubaufnehmenden Fläche des Kolbens 16, und bei einem weiteren angelegten Schub wird der Kolben 16 in distaler Richtung verschoben, d. h. in 1 nach unten.
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In der Praxis können die radialen Positionen des Kolbenstabs 10 und/oder der Lagerungsscheibe 12 aufgrund von Herstellungs- und Zusammenbautoleranzen in bestimmten Grenzen variieren. Daher können ein Kolbenstab 10 und/oder eine Lagerungsscheibe 12 bezogen auf die Mitte des Kolbens 16 radial versetzt sein. Bei ungenauer Ausrichtung kann es vorkommen, dass die von dem Kolbenstab 10 und der Lagerungsscheibe 12 abgegebene Kraft nichtzentrisch auf den Kolben 16 übertragen wird. Diese radiale Versetzung kann zu Verkanten oder Verkippen des Kolbens 16 führen, der zu einem gewissen Maß flexibel verformbar ist. Als Folge kann die Verschiebungskraft, die zum distalen Verschieben des Kolbens 16 erforderlich ist, wesentlich ansteigen. Ferner kann die Dosierungsgenauigkeit abnehmen, wenn eine distal gerichtete Antriebskraft nichtzentrisch auf den Kolben 16 übertragen wird.
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Da die Abstandselemente 14 von der proximalen Endfläche des Kolbens 16 vorragen, wird auf den Kolben 16 aufgebrachter Schub vollständig von den Abstandselementen 14 aufgenommen, die als Folge gequetscht werden können. Solche Punktspannungen und Quetschwirkungen können sich ebenfalls ungünstig auf die Dosierungsgenauigkeit der Arzneimittelabgabevorrichtung und ihres Antriebsmechanismus auswirken.
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Aufgaben der Erfindung
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Somit ist eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung eines verbesserten Kolbens für eine Kartusche und eines verbesserten Stempels für eine Arzneimittelabgabevorrichtung, der mit derartigen Kolben wechselwirkt. Insbesondere zielt die Erfindung auf die Kolben-Stempel-Grenzfläche von Kartuschen und Antriebsmechanismen von Arzneimittelabgabevorrichtungen, vorzugsweise vom Pen-Injektor-Typ. Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist das Verhindern von nichtzentrisch gerichteter Kraftübertragung auf den Kolben einer Kartusche. Als weitere Aufgabe zielt die Erfindung auf die Bereitstellung einer verbesserten Dosierungsgenauigkeit.
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Zusammenfassung der Erfindung
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Die vorliegende Erfindung stellt einen Kolben für eine Kartusche für eine Arzneimittelabgabevorrichtung bereit, wobei der Kolben wenigstens eine ringförmige Dichtungsfläche aufweist, die radial an eine Innenwand einer Kartusche anstößt, die typischerweise zylindrisch geformt ist. Der Kolben ist für die verschiebbare Anordnung in der Kartusche und das Bilden einer dauerhaften und lecksicheren Abdichtung ausgelegt. Die Kartusche selbst ist typischerweise als Karpule oder Fläschchen gestaltet, worin der Kolben verschiebbar angeordnet ist, um einen flüssigen Inhalt der Kartusche über einen Auslass auszustoßen, der an dem gegenüberliegenden, also distalen Endabschnitt der Kartusche angeordnet ist.
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Der Kolben umfasst ferner eine schubaufnehmende Fläche, die dafür ausgelegt ist, einen schubausübenden Stempel einer Arzneimittelabgabevorrichtung aufzunehmen. In anstoßender Position dient der Kolben zum Verschieben des Kolbens in proximaler Richtung bezogen auf die Seitenwand der Kartusche, um so eine vorbestimmte Dosis des medizinischen Fluids auszustoßen. Der schubaufnehmenden Fläche gegenüberliegend weist der Kolben eine distale Fläche auf, die zum Abgrenzen des Arzneimittel-enthaltenden Volumens der Kartusche ausgelegt ist.
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Die schubaufnehmende Fläche, die in zusammengefügter Anordnung der Kartusche in einer Arzneimittelabgabevorrichtung einem Stempel zugewandt ist, weist zahlreiche Zentrierungselemente auf, die von der schubaufnehmenden Fläche zu dem Stempel vorragen. Diese Zentrierungselemente weisen ferner eine äußere Gestalt und Geometrie auf, die im Wesentlichen mit einer entsprechenden Aufnahme des Stempels zusammenpasst. Typischerweise passen die axiale und laterale Form der Zentrierungselemente und der entsprechenden Aufnahme so zusammen, dass die Zentrierungselemente beinahe vollständig in die Aufnahme eingeführt werden können. Mit anderen Worten weist die Aufnahme des Stempels eine solche Form und Geometrie auf, dass die Zentrierungselemente, die von der schubaufnehmenden Fläche des Kolbens vorragen, darin vollständig aufgenommen werden können und so die gegenseitige laterale Ausrichtung von Kolben und Stempel gewährleisten.
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Vorzugsweise entsprechen die radiale Position und Ausrichtung der Zentrierungselemente an der schubaufnehmenden Fläche der radialen Position und Ausrichtung an der Aufnahme an dem Stempel, vorausgesetzt, dass Kolben und Stempel zueinander zentriert sind. Auf diese Weise können Herstellungs- oder Zusammenbautoleranzen bei Einführen des Zentrierungselements in die entsprechende Aufnahme des Stempels inhärent kompensiert werden. Falls nach dem Zusammensetzen der Arzneimittelabgabevorrichtung Stempel und Kolben mit einem bestimmten radialen Versatz angeordnet sind, werden durch Bewegen des Stempels in distaler Richtung der Stempel und/oder die Kartusche vorzugsweise einer radial gerichteten Zentrierungsbewegung ausgesetzt, wenn die Zentrierungselemente mit der entsprechenden Aufnahme des Stempels zusammenpassen.
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Die Zentrierungselemente sind an dem Umfang einer gedachten ringförmigen oder kreisförmigen Struktur in der Ebene der schubaufnehmenden Fläche angeordnet und ausgerichtet.
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Die kreisförmige Struktur kann kreissymmetrisch, aber auch oval oder elliptisch sein. Durch Einsatz einer derartigen kreisförmigen Anordnung kann die gegenseitige Zentrierung und Ausrichtung von Kolben und Stempel leicht erzielt werden, wenn die kreisförmige Struktur bezogen auf die Mitte der schubaufnehmenden Fläche inhärent symmetrisch ist.
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Bei einer bevorzugten Ausführungsform entsprechen die Zentrierungselemente und/oder die kreisförmige Struktur einer kreisförmigen Form der Aufnahme des Stempels. Auf diese Weise passen nicht nur die Struktur und die Form zahlreicher Zentrierungselemente mit der Aufnahme des Stempels zusammen, sondern auch ihr gegenseitiger Abstand und ihre Ausrichtung.
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Bei dieser Ausführungsform kann das wenigstens eine Zentrierungselement auch eine rechteckige und/oder gebogene Form in einer Ebene parallel zu der schubaufnehmenden Fläche aufweisen. Ferner ist es besonders vorteilhaft, wenn verschiedene Zentrierungselemente zueinander beabstandet an dem Umfang der gedachten kreisförmigen oder ringförmigen Struktur angeordnet sind.
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Jedes der Zentrierungselemente kann beispielsweise eine etwa rechteckige Form aufweisen, wobei jedes Zentrierungselement dem Radius und Umfang der gedachten ringförmigen Struktur entsprechend leicht gebogen ist.
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Mit einer kreisförmig geformten Aufnahme oder Rille an dem Stempel und zahlreichen Zentrierungselementen, die entlang des Umfangs des gedachten Kreises verteilt sind, können gegenseitige Zentrierung von Kolben und Stempel sowie gegenseitige Ausrichtung in der Querebene ungeachtet der Ausrichtung des Kolbens und seiner Zentrierungselemente in der Ebene der schubaufnehmenden Fläche erzielt werden.
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Ferner, und gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform, weisen die Zentrierungselemente eine gebogene Form in einer Ebene parallel zu der schubaufnehmenden Fläche auf. Daher passt die Form von wenigstens manchen, vorzugsweise von allen, Zentrierungselementen mit der Form und Geometrie der ringartigen oder ringförmigen Aufnahme des Stempels zusammen. Wenn ein Stempel und ein Kolben mit einem geringen lateralen Versatz angeordnet sind, tragen auf diese Weise beinahe alle verfügbaren Zentrierungselemente auf eine recht ähnliche Weise zu einer gegenseitigen Ausrichtung und Zentrierung von Kolben und Stempel bei.
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Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das wenigstens eine Zentrierungselement integral mit einem Körper des Kolbens gebildet. Typischerweise wird der Kolben durch Spritzguss hergestellt. Er kann thermoplastische Materialien und/oder natürlichen oder synthetischen Gummi umfassen. Wenigstens eines der Zentrierungselemente kann ferner als Abstandshalter oder Abstandselement wirken, das zum Verhindern von gegenseitigem Anhaften von Kolben bei dem Massenproduktionsverfahren dient.
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Das wenigstens eine besondere Zentrierungselement weist eine noppenartige Form auf.
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Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform ist das wenigstens eine Zentrierungselement in Richtung auf den Stempel keilförmig. Demgemäß weist auch die an dem Stempel angeordnete Aufnahme einen entsprechenden keilförmigen Querschnitt auf, der vollständiges Aufnehmen des Zentrierungselements darin erlaubt.
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Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst das wenigstens eine Zentrierungselement eine abgeschrägte laterale Fläche. Da die Aufnahme entsprechend geformt ist, kann über derartige abgeschrägte Flächen eine radiale Ausrichtung von Kolben und Stempel erzielt werden, wenn gegenseitig entsprechende abgeschrägte Flächen von Aufnahme und Zentrierungselement im Verlauf einer axial und distal gerichteten Verschiebung des Stempels miteinander in Kontakt kommen.
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Vorzugsweise ist die abgeschrägte laterale Oberfläche des wenigstens einen Zentrierungselements in einem Winkel von 20° bis 80° bezogen auf die Ebene der schubaufnehmenden Fläche ausgerichtet. Bevorzugter ist die abgeschrägte laterale Oberfläche des Zentrierungselements in einem Winkel zwischen 30° und 60° ausgerichtet, höchst bevorzugt beträgt der Winkel etwa 45°.
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Ferner ist es von Vorteil, wenn wenigstens ein Zentrierungselement eine im Wesentlichen dreieckige oder konvexe Form in einer Ebene senkrecht auf die schubaufnehmende Fläche aufweist. Somit muss die abgeschrägte laterale Fläche nicht notwendigerweise geradlinig sein. Sie kann gebogen sein, um die gegenseitige radiale Ausrichtung von Kolben und Stempel im Verlauf einer distal gerichteten Bewegung des Stempels zu erleichtern.
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Bei einer weiteren bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist das Verhältnis der axialen Ausdehnung wenigstens eines Zentrierungselements, d. h. der Ausdehnung im Wesentlichen senkrecht zu der schubaufnehmenden Fläche, zu seiner radialen Ausdehnung, d. h. der Ausdehnung parallel zu der Ebene der schubaufnehmenden Fläche, größer oder gleich 0,6. Ein derartiges Verhältnis ist zum Zweck der radialen Zentrierung von Kolben und Stempel oder Kartusche im Verlauf einer distal gerichteten Bewegung des Stempels besonders von Nutzen.
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Bei einer weiteren unabhängigen Erscheinungsform betrifft die Erfindung ferner einen Stempel eines Antriebsmechanismus einer Arzneimittelabgabevorrichtung, wie z. B. eines Injektors von Pen-Typ. Der Stempel umfasst eine Endfläche, die dafür ausgelegt ist, an eine schubaufnehmende Fläche eines Kolbens anzustoßen, der verschiebbar in einer Arzneimittel-enthaltenden Kartusche angeordnet ist. Die Endfläche des Stempels, der dem Kolben zugewandt ist, umfasst wenigstens eine Aufnahme, die zum Aufnehmen eines Zentrierungselements gestaltet ist, das von der schubaufnehmenden Fläche des Kolbens vorragt.
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Die Aufnahme an der Oberfläche und das von der schubaufnehmenden Fläche des Kolbes vorragende Zentrierungselement weisen zueinander passende Größen, Formen und Geometrien auf. Ferner umfasst die Aufnahme eine etwas kreisförmige oder ringförmige Form, die der Position und/oder der Ausrichtung des Zentrierungselements an der schubaufnehmenden Fläche entspricht. Auf diese Weise kann ein möglicher radialer Versatz von Position oder Ausrichtung von Stempel und/oder Kolben oder Kartusche im Verlauf des Zusammenbringens von Stempel und Kolben in eine aneinander anstoßende Konfiguration ausgeglichen werden.
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Wenn Form und Geometrie der Aufnahme mit der Form und Geometrie und/oder der Ausrichtung des Zentrierungselements des Kolbens zusammenpasst, kann die Endfläche des Stempels beinahe vollständig an die schubaufnehmende Fläche des Kolbens anstoßen. Auf diese Weise wird von dem Stempel ein Schub geliefert, der über die Stempel-Kolben-Grenzfläche gleichmäßig verteilt werden kann. Auch Punktspannungen, wie sie im Stand der Technik entstehen und sich ungünstig auf die Dosierungsgenauigkeit auswirken, können wirkungsvoll verringert werden.
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Bei bevorzugten Ausführungsformen weist die an der Endfläche des Stempels angeordnete Aufnahme eine im Wesentlichen U- oder V-förmige Rille mit kreisförmiger Geometrie in der Ebene der Endfläche auf. Durch eine kreisförmige symmetrische Aufnahme kann eine Vielzahl von Zentrierungselementen, die voneinander beabstandet an dem gedachten Umfang eines entsprechenden Kreises angeordnet sind, in die Aufnahme eingeführt werden, ungeachtet der Ausrichtung des Kolbens in der Ebene seiner schubaufnehmenden Fläche.
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Bei noch einer weiteren bevorzugten Ausführungsform umfasst der Stempel einen axial verschiebbaren Kolbenstab und eine radial vorragende Lagerungsscheibe. Die Lagerungsscheibe ist drehbar an einem distalen Endabschnitt des Kolbenstabs angebracht. Vorzugsweise umfasst die Lagerungsscheibe die Aufnahme an ihrer Endseite, die zu dem Kolben zeigt, wenn die Arzneimittelabgabevorrichtung fertig zusammengesetzt ist.
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Bei einer weiteren unabhängigen Erscheinungsform betrifft die Erfindung auch eine Kartusche für eine Arzneimittelabgabevorrichtung, die einen im Wesentlichen zylindrischen Kartuschenkörper umfasst, der ein Arzneimittel-aufnehmendes Volumen bereitstellt, das wenigstens teilweise mit einem Medikament gefüllt und mithilfe eines wie vorstehend beschriebenen Kolbens abgedichtet ist. Das Medikament ist typischerweise für die Injektion in biologisches Gewebe eines Patienten vorgesehen.
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Ferner betrifft die Erfindung eine Arzneimittelabgabevorrichtung zum Abgeben einer vorbestimmten Menge eines flüssigen Arzneimittels, die dafür ausgelegt ist, eine Kartusche mit einem wie vorstehend beschriebenen Kolben aufzunehmen. Die Arzneimittelabgabevorrichtung umfasst ferner einen Antriebsmechanismus mit einem Stempel, der wenigstens eine Aufnahme umfasst, die zum Aufnehmen eines Zentrierungselements ausgelegt ist, das von einer schubaufnehmenden Fläche des Kolbens der Kartusche vorragt.
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Der Begriff „Medikament”, wie hierin verwendet, bedeutet eine pharmazeutische Formulierung, die wenigstens einen pharmazeutischen Wirkstoff enthält,
wobei der pharmazeutische Wirkstoff bei einer Ausführungsform ein Molekulargewicht von bis zu 1500 Da aufweist und/oder ein Peptid, ein Protein, ein Polysaccharid, ein Impfstoff, eine DNA, eine RNA, ein Antikörper, ein Enzym, ein Antikörper, ein Hormon oder ein Oligonukleotid oder ein Gemisch der genannten pharmazeutischen Wirkstoffe ist,
wobei bei einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutische Wirkstoff für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus oder mit Diabetes mellitus verbundenen Komplikationen, wie z. B. diabetischer Retinopathie, Thromboemboliestörungen, wie z. B. tiefe-Venen- oder Lungenthromboembolie, akutem Koronarsyndrom (ACS), Angina, Myokardinfarkt, Krebs, Makulardegeneration, Entzündung, Heuschnupfen, Atherosklerose und/oder rheumatoider Arthritis verwendbar ist,
wobei bei einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutische Wirkstoff wenigstens ein Peptid für die Behandlung und/oder Vorbeugung von Diabetes mellitus oder mit Diabetes mellitus verbundenen Komplikationen, wie z. B. diabetischer Retinopathie, enthält,
wobei bei einer weiteren Ausführungsform der pharmazeutische Wirkstoff wenigstens ein Humaninsulin oder ein Humaninsulin-Analogon oder -Derivat, Gucagon-artiges Peptid (GLP-1) oder ein Analogon oder Derivat davon oder Exedin-3 oder Exedin-4 oder ein Analogon oder Derivat von Exedin-3 oder Exedin-4 umfasst.
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Insulinanaloga sind beispielsweise Gly(A21),Arg(B31),Arg(B32)-Humaninsulin; Lys(B3),Glu(B29)-Humaninsulin; Lys(B28),Pro(B29)-Humaninsulin; Asp(B28)-Humaninsulin; Humaninsulin, bei dem das Prolin an der Position B28 durch Asp, Lys, Leu, Val oder Ala ersetzt ist und bei dem an Position B29 Lys durch Pro ersetzt sein kann; Ala(B26)-Humaninsulin; Des(B28-B30)-Humaninsulin; Des(B27)-Humaninsulin und Des(B30)-Humaninsulin.
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Insulinderivate sind beispielsweise B29-N-Myristoyl-des(B30)-Humaninsulin; B29-N-Palmitoyl-des(B30)-Humaninsulin; B29-N-Myristoyl-Humaninsulin; B29-N-Palmitoyl-Humaninsulin; B28-N-Myristoyl-LysB28ProB29-Humaninsulin; B28-N-Palmitoyl-LysB28ProB29-Humaninsulin; B30-N-Myristoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin; B30-N-Palmitoyl-ThrB29LysB30-Humaninsulin; B29-N-(N-Palmitoyl-Y-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin; B29-N-(N-Lithocholyl-Y-glutamyl)-des(B30)-Humaninsulin; B29-N-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-des(B30)-Humaninsulin und B29-N-(ω-Carboxyheptadecanoyl)-Humaninsulin.
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Exendin-4 bedeutet beispielsweise Exendin-4(1-39), ein Peptid mit der Sequenz H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2.
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Exendin-4-Derivate sind beispielsweise aus der folgenden Liste von Verbindungen ausgewählt:
H-(Lys)4-desPro36,desPro37-Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)5-desPro36,desPro37-Exendin-4(1-39)-NH2,
desPro36[Asp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[IsoAsp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,Asp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,IsoAsp28]-Exendin-4(1-39); oder
desPro36[Asp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[IsoAsp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,Asp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,IsoAsp28]-Exendin-4(1-39),
wobei an den C-Terminus des Exendin-4-Derivats die Gruppe-Lys6-NH2 gebunden sein kann;
oder ein Exendin-4-Derivat mit der Sequenz
H-(Lys)6-desPro36[Asp28]-Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28,Pro36,Pro37,Pro38-Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro38[Asp28]-Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]-Exendin-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28,Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]-Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro3o,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]-Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
desMet(O)14,Asp28,Pro36,Pro37,Pro38-Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]-Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]-Exendin-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Lys6-desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28,Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]-Exendin-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]-Exendin-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]-Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2;
oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder Solvat eines der vorstehend genannten Exendin-4-Derivate.
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Hormone sind beispielsweise Hypophysenhormone oder Hypothalamushormone oder regulatorisch aktive Peptide und deren Antagonisten wie aufgeführt in der Roten Liste, Aufl. 2008, Kapitel 50, wie z. B. Gonadotropin (Follitropin, Lutropin, Choriongonadotropin, Menotropin), Somatropin (Somatropin), Desmopressin, Terlipressin, Gonadorelin, Triptorelin, Leuprorelin, Buserelin, Nafarelin, Goserelin.
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Ein Polysaccharid ist beispielsweise ein Glucosaminoglycan, eine Hyaluronsäure, ein Heparin, ein Heparin mit niedrigem Molekulargewicht oder ein Heparin mit ultraniedrigem Molekulargewicht oder ein Derivat davon oder eine sulfatierte, beispielsweise eine polysulfatierte, Form der vorstehend genannten Polysaccharide und/oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon. Ein Beispiel eines pharmazeutisch verträglichen Salzes eines polysulfatierten Heparins mit niedrigem Molekulargewicht ist Enoxaparin-Natrium.
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Pharmazeutisch verträgliche Salze sind beispielsweise Säureadditionssalze und Basensalze. Säureadditionssalze sind beispielsweise HCl- und HBr-Salze. Basensalze sind beispielsweise Salze mit einem Kation ausgewählt aus Alkali oder Erdalkali, beispielsweise Na+ oder K+ oder Ca2+, oder einem Ammonium-Ion N+(R1)(R2)(R3)(R4), wobei R1 bis R4 unabhängig voneinander bedeuten: Wasserstoff, eine gegebenenfalls substituierte C1-C6-Alkylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C2-C6-Alkenylgruppe, eine gegebenenfalls substituierte C6-C10-Arylgruppe oder eine gegebenenfalls substituierte C6-C10-Heteroarylgruppe. Weitere Beispiele von pharmazeutisch verträglichen Salzen werden in „Remington's Pharmaceutical Sciences", 17. Aufl., Alfonso R. Gennaro (Hrsg.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 und in der Encyclopedia of Pharmaceutical Technology beschrieben.
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Pharmazeutisch verträgliche Solvate sind beispielsweise Hydrate.
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Dem Fachmann ist klar, dass verschiedene Modifikationen und Variationen an der vorliegenden Erfindung durchgeführt werden können, ohne von ihrem Geist und Umfang abzuweichen. Ferner ist zu beachten, dass alle in den anhängenden Ansprüchen verwendeten Bezugszeichen nicht als den Umfang der vorliegenden Erfindung beschränkend ausgelegt werden dürfen.
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Kurzbeschreibung der Abbildungen
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Die vorliegende Erfindung wird nachstehend in Verbindung mit bevorzugten Ausführungsformen und mit Bezug auf die Zeichnungen ohne Beschränkung ausführlicher erklärt, wobei:
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1 einen Querschnitt eines Stempel-Kolben-Grenzflächenbereichs in einem Injektor vom Pen-Typ nach dem Stand der Technik darstellt,
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2 eine Draufsicht des Kolbens von 1 darstellt,
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3 einen Querschnitt eines Stempel-Kolben-Grenzflächenbereichs gemäß der vorliegenden Erfindung darstellt,
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4 einen Kolben gemäß der vorliegenden Erfindung in einer perspektivischen Ansicht zeigt,
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5 ein dreieckig geformtes Zentrierungselement im Querschnitt zeigt,
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6 eine Konfiguration von Zentrierungselementen mit entsprechenden Rillen in einer Lagerungsscheibe vor dem gegenseitigen Anstoßen zeigt,
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7 die Grenzfläche gemäß 6 darstellt, wobei die Lagerungsscheibe radial versetzt ist aber in Kontakt mit dem Zentrierungselement steht und
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8 die Grenzfläche gemäß 6 und 7 zeigt, wenn die Endposition beim Anstoßen erreicht wurde.
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Ausführliche Beschreibung
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Die vergrößerte Ansicht in 3 zeigt einen Querschnitt eines mittleren Abschnitts einer Arzneimittelabgabevorrichtung, wobei ein Stempel an eine proximale Endfläche 40 eines Kolbens 36 anstößt. Die gezeigte Arzneimittelabgabevorrichtung umfasst ein Gehäuse 20 und einen Kartuschenhalter 22. Der Kartuschenhalter 22 ist zum Aufnehmen einer Kartusche 33 mit einer im Wesentlichen zylindrischen Seitenwand 24 ausgelegt. Im Inneren der Kartusche 33 ist ein Kolben 36 verschiebbar angeordnet. Der Kolben 36 umfasst zwei Dichtungsflächen 35, die radial an die Innenwand 24 der Kartusche 33 anstoßen. Auf diese Weise bildet der Kolben 36 eine dauerhafte und lecksichere Abdichtung für ein Arzneimittel-aufnehmendes Volumen der Kartusche 33, das in proximaler Richtung von der unteren, also distalen Endfläche 42 des Kolbens 36 abgegrenzt wird.
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Seiner distalen Oberfläche 42 gegenüberliegend weist der Kolben 36 zahlreiche Zentrierungselemente 34 auf, die in der Darstellung von 4 im Wesentlichen rechteckig geformt sind. Die Zentrierungselemente 34 sind integral mit dem Körper 36 des Kolbens gebildet, beispielsweise durch Spritzguss. Die Zentrierungselemente 34 sind auf dem Umfang eines gedachten Kreises angeordnet. Demgemäß sind die Zentrierungselemente 34 leicht gekrümmt, so dass sie dem Umfang des gedachten Kreises folgen. Der Mittelpunkt des gedachten Kreises passt typischerweise genau auf den Mittelpunkt des Kolbens 36 selbst und überlappt damit.
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Wie in dem Querschnitt von 3 genauer gezeigt wird, umfasst der Stempel der Arzneimittelabgabevorrichtung einen Kolbenstab 10, der über ein Gewinde in ein Gewinde 18 eingreift, das integral mit dem Gehäuse 20 gebildet ist. An dem unteren, distalen Ende des Kolbenstabs 10 ist eine Lagerungsscheibe 32 drehbar angebracht. An ihrer distalen Oberfläche weist die Lagerungsscheibe 32 eine umlaufende Rille 38 auf, die dafür ausgelegt ist, die noppenartigen Zentrierungselemente 34, die von der schubaufnehmenden Fläche 40 des Kolbens 36 vorragen, vollständig aufzunehmen.
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In den Abbildungen der 3 und 4 ist die Rille 38 etwa U-förmig gezeichnet und die entsprechenden Zentrierungselemente 34 des Kolbens 36 zeigen eine konvexe Form in einer Ebene senkrecht zu der schubaufnehmenden Fläche 40. Da Form und Geometrie der Zentrierungselemente 34 mit der Form und Geometrie der Aufnahme 38 zusammenpassen, kann eine gegenseitige radiale Ausrichtung des Kolbens 36 und der Kartusche 33 bezogen auf den Stempel 10, 32 erzielt werden, sobald der Kolbenstab 10 in Kontakt mit dem Kolben 36 gebracht wird.
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Da die Aufnahme 38 an der Endfläche 44 der Lagerungsscheibe 32 kreisförmig symmetrisch ist, kann gegenseitige radiale Zentrierung und Ausrichtung von Kolben 36 oder Kartusche 33 und/oder Lagerungsscheibe 32 und Kolbenstab 10 erzielt werden, ungeachtet der Drehorientierung der Kartusche 33 oder ihres Kolbens 36.
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In 5 wird ein Zentrierungselement 34 im Querschnitt gesondert dargestellt. Hier ist das Zentrierungselement 34 im Wesentlichen dreieckig geformt. Es weist eine radiale Ausdehnung x und eine axiale Ausdehnung y auf. Bei bevorzugten Ausführungsformen ist das Verhältnis von axialer Ausdehnung y zu radialer Ausdehnung x des Zentrierungselements 34 größer oder gleich 0,6. Ferner weist das dreieckig geformte Zentrierungselement 34 wie in 5 gezeigt zwei abgeschrägte laterale Oberflächen 46 auf.
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Da Größe, Form und Geometrie von Zentrierungselementen 34 mit der entsprechenden Aufnahme 38 zusammenpassen müssen, weist in diesem Fall auch die Aufnahme 38 der Lagerungsscheibe 32 wie in den 6 bis 8 gezeigt ein V-förmiges Profil auf.
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Wie in der Abfolge der 6 bis 8 gezeigt, sind das Zentrierungselement 34 und seine entsprechende Aufnahme 38 in der Lagerungsscheibe 32 in radialer Richtung um einen Abstand 48 leicht versetzt. Wenn der Kolbenstab 10 weiter in die distale Richtung geschoben wird, also auf den Kolben 36 zu, kommen sich gegenseitig entsprechende abgeschrägte Oberflächen 46, 39 des Zentrierungselements 34 und der Aufnahme 38 wie in 7 gezeigt in Kontakt. Eine weitere Bewegung der Lagerungsscheibe 32 in distaler Richtung, also in 7 nach unten, führt automatisch zu einer gegenseitigen radialen Zentrierung von Lagerungsscheibe 32 und Kolben 36. Wie durch den in 7 nach links zeigenden Pfeil gezeigt, führen die Lagerungsscheibe 32 und/oder der damit verbundene Kolbenstab 10 eine Bewegung nach links durch.
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Wenn schließlich wie in 8 gezeigt die Endkonfiguration beinahe erreicht ist, sind Kolben 36 und Lagerungsscheibe 32 in radialer Richtung beinahe perfekt zueinander ausgerichtet. Da die Tiefe der Aufnahme 38 dem axialen Vorsprung des Zentrierungselements 34 entspricht, stößt die distale Endfläche 44 der Lagerungsscheibe 32 über eine vergleichsweise große Oberfläche direkt an die schubaufnehmende Fläche 40 des Kolbens 36 an. Wenn also eine wie in 8 gezeigte gegenseitig zentrierte Konfiguration erreicht worden ist, kann von dem Kolbenstab 10 ausgeübter Schub gleichmäßig und homogen über beinahe die gesamte schubaufnehmende Fläche 40 auf den Kolben 36 übertragen werden.
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Auf diese Weise können Punktspannungen verringert werden und der Kolben 36 wird weniger anfällig für ungewolltes Verkippen oder Verkanten während der Dosisabgabe. Auf diese Weise kann die Antriebskraft, die zum Verschieben des Kolbens 36 in distale Richtung erforderlich ist, in einem vergleichsweise mäßigen Bereich gehalten werden.
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Bezugszeichenliste
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- 10
- Kolbenstab
- 12
- Lagerungsscheibe
- 14
- Abstandselement
- 16
- Kolben
- 18
- Gewinde
- 20
- Gehäuse
- 22
- Kartuschenhalter
- 23
- Kartusche
- 24
- Kartuschenwand
- 25
- Dichtungsfläche
- 32
- Lagerungsscheibe
- 33
- Kartusche
- 34
- Zentrierungselement
- 35
- Dichtungsfläche
- 36
- Kolben
- 38
- Aufnahme
- 39
- Abgeschrägte Fläche
- 40
- Endfläche
- 42
- Distale Oberfläche
- 44
- Endfläche
- 46
- Abgeschrägte Fläche
- 48
- Abstand
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Roten Liste, Aufl. 2008, Kapitel 50 [0041]
- „Remington's Pharmaceutical Sciences”, 17. Aufl., Alfonso R. Gennaro (Hrsg.), Mark Publishing Company, Easton, Pa., U.S.A., 1985 und in der Encyclopedia of Pharmaceutical Technology [0043]
