JP2013514101A - カートリッジ用ピストン及び薬物送達デバイス用ピストンロッド - Google Patents

Abstract

本発明は、薬物送達デバイスのカートリッジ（２４）用ピストンに関し、ピストンは、カートリッジ（３３）の内部側壁（２４）に半径方向に衝合するための少なくとも一つの環状シーリング面（３５）、カートリッジ（３３）の薬剤受け入れる体積を限定するための遠位面（４２）、側壁（２４）に対して近位方向にピストンを変位させるための薬物送達デバイスのスラストを負荷させたプランジャ（１０、３２）を受けるように適合されたスラスト受け面（４０）を含んでなり；
−ここで、スラスト受け面（４０）は、プランジャ（１０、３２）に向かってスラスト受け面（４０）から突出する多くの心立てエレメント（３４）を含み、そして心立てエレメント（３４）は、プランジャ（１０、３２）の対応するレセプタクル（３８）にかみ合う外側の形状及びジオメトリを含み、そして心立てエレメント（３４）は、仮想の環状又は円形構造の円周上に配置され、芯合わせされる。
【選択図】図４

Description

本発明は、一般的に、ペン形注射器などの薬物送達デバイスを用いて投与される医薬品を含むカートリッジに摺動可能に配置されたピストンに関する。その上、本発明は、カートリッジの位置と前記ピストンにスラストを働かせるように適合されている薬物送達デバイスのプランジャの間のスラスト伝達インタフェースに関する。

薬物送達デバイスを操作する使用者には、そのような従来技術は公知である。正規の医学的訓練を受けていない人、即ち、患者は、ヘパリン又はインスリンなどの医薬品の正確で、及び事前に定義された用量を投与する必要がある。特に、そのようなデバイスは、医薬品が、短期間又は長期間に亘る規則的、又は不規則的ベースで投与される適用例を有する。

これらの要望に対応するために、そのようなデバイスは数多くの要求事項を満たす必要がある。まず第一に、デバイスは構造上強固であり、患者による取扱い、並びにその操作及び要求される用量又は薬剤の送達に関する理解の観点より、容易に使用できる必要がある。用量の設定は容易で、明確でなければならない。デバイスが再使用可能よりむしろ使い捨てである場合、デバイスは製造するのに安価で、廃棄が容易であるべきである。更にその上、デバイスは、リサイクルに適しているべきである。これらの要求事項を満たすために、デバイスを組立てるのに必要な部品数、及びデバイスが作られる材料の種類数は、最小に保つ必要がある。

そのようなペン形注射器は、一般的には、デバイスを用いて投与される医薬品を含む代替可能な、及び／又は、使い捨てのカートリッジを受け入れるように適合される。カートリッジは、流動体移動方法において、穿孔エレメント、例えば、注射針、カニューレなどと連結する出口を含む。更に、そして医薬品の事前に定義された用量を放出するために、薬物送達デバイスのプランジャは、遠位方向に、従って、用量投与方向における事前に定義された距離で前記ピストンを変位させるためにピストンに作動するように適合される。

図１は、カートリッジ２３の円周状の円筒壁２４の内側に摺動可能に配置されたピストン１６の断面図を示す。カートリッジ２３は、近位ハウジング構成部品２０及びカートリッジホルダ２２を含む薬物送達デバイスの内側に配置される。 ハウジング２０は、ピストンロッド１０及びベアリングディスク１２を遠位軸方向に、即ち、図１の説明において下方に駆動させる働きをする、図には示されていない駆動機構を収納する。この目的のために、ベアリングディスク１２は、下方に、即ち、ピストンロッド１０の遠位方向に位置する端部に回転可能に取り付けられる。ベアリングディスク１２の半径方向の寸法は、ピストン１６の近位端面のサイズに、実質的に、かみ合う。

ピストン１６は、カートリッジ２３の内壁２４に対して半径方向に隣接する二つの環状にシールする表面２５を含む。この方法において、ピストン１６は、カートリッジ２３に含まれる医薬品に対して耐久性があり、漏れ止めのシールを提供する。図１の断面図、及び図２の上面図で更に分かる通り、スラスト受け面は、４つの長方形状の距離エレメントを含み、それは大量生産過程の間、例えば、供給配置において、ピストンの相互密着を防ぐように適合される。

図１の説明において、ベアリングディスク１２及び近位端面、ピストン１６のスラスト受け面は、未だ、相互接触にはない。用量の投与の間、ピストンロッド１０は、一般的に、回転運動に従う。半径方向の内側に突起するねじ山１８とのねじ付き係合に起因して、ピストンロッド１０は、回転するとき、遠位方向に変位する。結果として、ベアリングディスク１２は、ピストン１６の近位方向に位置するスラスト受け面と直接接触するようになり、そして、更に適用されるスラストに応答して、ピストン１６は、図１の下方である遠位方向に変位するようになる。

実際には、製造及び組立の許容誤差に起因して、ピストンロッド１０、及び／又は、ベアリングディスク１２の半径方向の位置は、ある制限内で変化し得る。それ故、ピストンロッド１０、及び／又は、ベアリングディスク１２は、ピストン１６の中心に関して、半径方向に変位することができる。適切に芯合わせしなければ、ピストンロッド１０及びベアリングディスク１２により適用される力は、ピストン１６に対して非中心的に伝達されることが起こるかもしれない。そのような半径方向のオフセットは、順々に、ある程度まで柔軟に変形可能であるピストン１６の斜面又は傾きをもたらすかもしれない。結果として、ピストン１６を遠位的に変位させるために必要とされる変位力は、実質的に上昇するかもしれない。更に、また、投与の精度は、遠位方向に向いた駆動力がピストン１６に非中心的に（non-centrally）伝達されるとき、低下するかもしれない。

また、距離エレメント１４は、ピストン１６の近位端面から突出するので、ピストン１６に適用されるスラストは、結果として、押しつぶされる（squeezed）かもしれない距離エレメント１４によって完全に受け入れられる。しかし、そのような点応力、及び押しつぶす効果は、更に、薬物送達デバイス及びその駆動機構の投与精度に負の影響を与えるかもしれない。

従って、本発明の目的は、カートリッジ用の改良されたピストン、並びにそのようなピストンと相互作用する薬物送達デバイスの改良されたプランジャを提供することである。特に、本発明は、カートリッジのプランジャ−ピストン間のインタフェース、及び薬物送達デバイス、好ましくは、ペン形注射器の駆動機構に重点を置いている。本発明の目的は、更に、カートリッジのピストンに向かって非中心的に向いた力の伝達を阻止することである。更なる目的として、本発明は、改良された投与精度を提供することである。

本発明は、薬物送達デバイスのカートリッジ用ピストンを提供することであり、ここで、ピストンは、一般的に円筒形状であるカートリッジの内壁に半径方向に衝合するために、少なくとも一つの環状シーリング面を含む。ピストンはカートリッジに摺動可能に配置され、そして耐久性のある、漏れ防止のシールを提供するように適合される。カートリッジそれ自身は、カープル又はバイアルとして、一般的に設計され、ここで、ピストンは反対側、即ち、カートリッジの遠位端部分に位置する出口を経由してカートリッジの液体含量を放出する目的のために、摺動可能に配置される。

ピストンは、更に、薬物送達デバイスのスラストを働かせるプランジャを受け入れるように適合されるスラスト受け面を含む。隣接位置にあるとき、プランジャは、カートリッジの側壁に対して近位方向の位置を変位させる働きを行い、その結果、薬液（medicinal fluid）の事前に定義された用量を放出する。そのスラスト受け面の向かい側に、ピストンは、カートリッジの薬物受け入れ体積を限定するように適合される遠位面を含む。

組立において、薬物送達デバイスの内側のカートリッジの構成がプランジャに面するスラストを受け入れる面は、スラスト受け面からプランジャに向かって突起する多くの心立てエレメント（centering element）を含む。前記の心立てエレメントは、更に、プラン
ジャの対応するレセプタクルに実質的にかみ合う、外側の形状及びジオメトリを含む。一般的に、心立てエレメント及び対応するレセプタクルの軸方向及び側面の形状は、心立てエレメントがほとんど完全にレセプタクル内に挿入できるような方法とかみ合う。換言すれば、プランジャのレセプタクルは、ピストンのスラストを受け入れる面から突出する心立てエレメントが完全にその中に受け入れることができ、それにより、ピストン及びプランジャの相互の横方向の芯合わせを提供するような形状及びジオメトリを含む。

好ましくは、ピストンのスラスト受け面上の半径方向の位置及び方向決めは、プランジャ及びピストンが相互に芯合わせするならば、プランジャ上のレセプタクルの半径方向の位置及び方向決めに対応する。この方法において、いかなる製造又は組立の許容誤差も、本質的に、プランジャにおけるその対応レセプタクル内に心立てエレメントを挿入することで補われる。薬物送達デバイスの組立の後、ピストン及びプランジャはある半径方向のオフセット位置に位置付けする場合、遠位方向にプランジャを動かすことにより、プランジャ、及び／又は、カートリッジは、好ましくは、心立てエレメントがプランジャの対応するレセプタクルにかみ合うとき、半径方向に向いた心立てエレメントに従うことになる。

心立てエレメントは、スラスト受け面において、仮想の、円形又は環状構造の円周上に配置され、芯合わせされる。

円形構造は、円形対称であってもよいが、また、長円形又は楕円形であってもよい。そのような円形配置を使用して、ピストン及びプランジャの相互の心立、及び芯合わせは、円形構造が本質的に、スラスト受け面の中心に対して対称的であるとき、容易に達成できる。

好ましい実施態様において、心立てエレメント、及び／又は、円形構造は、プランジャのレセプタクルの円形形状に対応する。この方法において、数多くの心立てエレメントの構造及び形状のみならず、それらの相互距離及び芯合わせは、プランジャのレセプタクルにかみ合う。

この実施態様において、少なくとも一つの心立てエレメントは、また、スラスト受け面に平行な面において、長方形、及び／又は、弓型形状を含んでもよい。更に、様々な心立てエレメントが前記仮想の円形又は環状構造の円周上に、互いに離れて配置されるときが、特に、有利である。

心立てエレメントの各々が、例えば、幾分、長方形の形状を有し、ここで、それぞれの心立てエレメントが、仮想の円形構造の半径及び円周に基づき若干曲げられる。

プランジャ上に円形形状のレセプタクル又は溝を有することにより、そして、仮想の円の円周に沿って分布した多くの心立てエレメントを有することにより、ピストン及びプランジャの半径方向の相互の心立、並びに、横断面における相互の方向決めは、スラスト受け面におけるピストン及びその心立てエレメントの方向決めに関係なく、実施できる。

さらにその上、及び別の好ましい態様に基づき、心立てエレメントは、スラスト受け面に平行な面において、弓型形状を含む。それ故、少なくとも幾つかの、好ましくは、全ての心立てエレメントの形状は、プランジャのリング状又は環状のレセプタクルの形状及びジオメトリにかみ合う。プランジャ及びピストンが若干の横方向のオフセットを有して配置されるとき、この方法のほとんど全ての利用可能な心立てエレメントは、ピストン及びプランジャの相互の芯合わせ、及び心立に対してかなり近い方法で貢献する。

本発明の別の好ましい実施態様によると、少なくとも一つの心立てエレメントは、ピストンの本体と一体的に成形される。一般的には、ピストンは射出成形で製造される。それは熱可塑性材料、及び／又は、天然又は合成ゴムを含んでもよい。少なくとも一つの心立てエレメントは、更に、大量生産過程においてピストンの相互密着を防ぐ働きをするスペーサ又は距離エレメントとして作用してもよい。前記の少なくとも一つの特別の心立てエレメントはノブ様形状を含む。

更なる好ましい実施態様において、少なくとも一つの心立てエレメントは、プランジャに向かう方向で先細になる。従って、また、プランジャで提供されるレセプタクルは、対応する先細の断面を含み、それは、その中に心立てエレメントを完全に受け入れる。

更なる好ましい実施態様において、少なくとも一つの心立てエレメントは、勾配付きの側面を含む。レセプタクルは対応した形状であるので、そのような勾配付き表面を経由して、ピストンとプランジャの半径方向調整は、レセプタクル及び心立てエレメントの相互に対応する勾配付き表面がプランジャの軸方向及び遠位方向に向いた変位の過程において接触するとき達成できる。

好ましくは、少なくとも一つの心立てエレメントの勾配付き側面が、スラスト受け面の平面に対して２０°〜８０°の角度で向ける。より好ましくは、心立てエレメントの勾配付き側面が、３０°〜６０°の間に角度に向け、最も好ましくは、角度は４５°である。

更にその上、少なくとも一つの心立てエレメントが、実質的に、スラスト受け面に対する垂直な面において、三角形又は凸面の形状であるときが有益である。それ故、勾配付き側面が必ずしも直線で囲まれる必要はない。プランジャの遠位方向に向いた運動の過程において、ピストン及びプランジャの相互の半径方向の芯合わせを支援するために、それは曲げることができる。

本発明の別の好ましい実施態様によると、スラスト受け面に、実質的に、垂直な延長部である、少なくとも一つの心立てエレメントの軸方向の伸びに対する、スラスト受け面に平行に膨張するその半径方向の膨張の比率が、０．６より大きいか、又は同等である。そのような比率は、ピストンに向かうプランジャの遠位方向への運動の過程において、半径方向の心立てエレメント及びピストン又はカートリッジの目的のために、特に、有益である。

別の独立の態様において、本発明は、更に、ペン形注射器などの薬物送達デバイスの駆動機構のプランジャに関する。プランジャは、薬剤含有カートリッジにおいて摺動可能に配置されるピストンのスラスト受け面に衝合するように適合される端面を含む。ピストンに向かって面するプランジャの端面は、ピストンのスラスト受け面から突出する心立てエレメントを受け入れるように適合された少なくとも一つのレセプタクルを含む。

表面並びにピストンのスラスト受け面から突出する心立てエレメントは、相互に、サイズ、形状、及びジオメトリにかみ合う。また、レセプタクルは、スラスト受け面上に提供される心立てエレメントの位置、及び／又は、芯合わせに対応する、幾分、円形又は環状の形状を含む。この方法において、プランジャ、及び／又は、ピストン又はカートリッジの位置又は方向決めにおける最終的な半径方向のオフセットは、相互の隣接構成において、プランジャ及びピストンをもたらす過程において補償することができる。

レセプタクルの形状及びジオメトリがピストンの心立てエレメントの形状、及びジオメトリ、及び／又は、芯合わせとかみ合うとき、プランジャの端面はピストンのスラスト受け面に対して、ほとんど完全に隣接し得る。この方法において、プランジャで提供されるスラストは、プランジャ−ピストン−インタフェースを横断して等しく分配される。また、それらが既存技術で発生する点応力、及びそれらの用量精度に及ぼす負の衝撃は、効率的に減少できる。

好ましい実施態様において、プランジャの端面上に配置されるレセプタクルは、端面において、実質的に、Ｕ−又はＶ−形形状のねじ溝を含む。円対称のレセプタクルを有することにより、互いに離れて空間を保ち、対応する円の想像的な円周上に配置される複数の心立てエレメントは、スラスト受け面におけるピストンの方向決めに関係なく、前記レセプタクル内に挿入できる。

尚、別の好ましい実施態様によると、プランジャは、軸方向に変位可能なピストンロッド及び半径方向に伸びるベアリングディスクを含む。ベアリングディスクは、ピストンロッドの遠位端部分で回転可能に支持される。好ましくは、ベアリングディスクは、薬物送達デバイスが最終的に組立されるとき、ピストンに向かうその端面においてレセプタクルを含む。

更なる独立の態様において、本発明は、また、少なくとも部分的に薬剤で充填された薬剤受け入れる体積を提供し、そして上記で説明した通りのピストンを用いてシールした実質的に円筒状のカートリッジボディを含み、薬物送達デバイスのカートリッジを参照する。薬剤は、一般的に、患者の生物学的組織内への注射を意図している。

更にその上、本発明は、また、液体薬物の事前に定義された量を投与するために、そして、更に、上記で記載通り、ピストンを有するカートリッジを受け入れるように適合された薬物送達デバイスを参照する。薬物送達デバイスは、更に、前記カートリッジのピストンのスラスト受け面から突出する心立てエレメントを受け入れるように適合された少なくとも一つのレセプタクルを含むプランジャを有する駆動機構を含む。

本明細書で使用する用語「薬剤」、少なくとも一つの薬学的に活性な化合物を含む医薬製剤を意味し、ここで一実施態様において、薬学的に活性な化合物は、最大で１５００Ｄａまでの分子量を有し、及び／又は、ペプチド、蛋白質、多糖類、ワクチン、ＤＮＡ、ＲＮＡ、抗体、酵素、抗体、ホルモン又はオリゴヌクレオチド、若しくは上記の薬学的に活性な化合物の混合物であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病関連の合併症、深部静脈又は肺血栓塞栓症などの血栓塞栓症、急性冠症候群（ＡＣＳ）、狭心症、心筋梗塞、癌、黄斑変性症、炎症、枯草熱、アテローム性動脈硬化症、及び／又は、関節リウマチの処置、及び／又は、予防に有用であり、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、糖尿病、又は糖尿病性網膜症などの糖尿病に関連する合併症の処置、及び／又は、予防のための、少なくとも一つのペプチドを含み、
ここで、更なる実施態様において、薬学的に活性な化合物は、少なくとも一つのヒトインスリン又はヒトインスリン類似体若しくは誘導体、グルカゴン様ペプチド（ＧＬＰ−１）、又はその類似体若しくは誘導体、又はエキセンジン−３又はエキセンジン−４、若しくはエキセンジン−３又はエキセンジン−４の類似体若しくは誘導体を含む。

インスリン類似体は、例えば、Ｇｌｙ（Ａ２１）、Ａｒｇ（Ｂ３１）、Ａｒｇ（Ｂ３２）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ３）、Ｇｌｕ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ｌｙｓ（Ｂ２８）、Ｐｒｏ（Ｂ２９）ヒトインスリン；Ａｓｐ（Ｂ２８）ヒトインスリン；ヒトインスリンであり、ここで、Ｂ２８位におけるプロリンは、Ａｓｐ、Ｌｙｓ、Ｌｅｕ、Ｖａｌ又はＡｌａで代替され、そして、Ｂ２９位において、Ｌｙｓは、Ｐｒｏで代替されてもよく；Ａｌａ（Ｂ２６）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２８−Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｄｅｓ（Ｂ２７）ヒトインスリン、及びＤｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリンである。

インスリン誘導体は、例えば、Ｂ２９−Ｎ−ミリストイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−ミリストイルヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−パルミトイル ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−ミリストイルＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ２８−Ｎ−パルミトイル−ＬｙｓＢ２８ＰｒｏＢ２９ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−ミリストイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ３０−Ｎ−パルミトイル−ＴｈｒＢ２９ＬｙｓＢ３０ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−パルミトイル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（Ｎ−リトコリル−γ−グルタミル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン；Ｂ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）−ｄｅｓ（Ｂ３０）ヒトインスリン、及びＢ２９−Ｎ−（ω−カルボキシヘプタデカノイル）ヒトインスリンである。

エキセンジン−４は、例えば、エキセンジン−４（１−３９）、Ｈ−Ｈｉｓ−Ｇｌｙ−Ｇｌｕ−Ｇｌｙ−Ｔｈｒ−Ｐｈｅ−Ｔｈｒ−Ｓｅｒ−Ａｓｐ−Ｌｅｕ−Ｓｅｒ−Ｌｙｓ−Ｇｌｎ−Ｍｅｔ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ｇｌｕ−Ａｌａ−Ｖａｌ−Ａｒｇ−Ｌｅｕ−Ｐｈｅ−Ｉｌｅ−Ｇｌｕ−Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ｌｙｓ−Ａｓｎ−Ｇｌｙ−Ｇｌｙ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−Ｓｅｒ−Ｇｌｙ−Ａｌａ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｐｒｏ−Ｓｅｒ−ＮＨ₂配列のペプチドを意味する。

エキセンジン−４誘導体は、例えば、以下の化合物リスト：
Ｈ−（Ｌｙｓ）４−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，ｄｅｓＰｒｏ３７エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；又は
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，ＩｓｏＡｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）；
ここで、基−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂は、エキセンジン−４誘導体のＣ−末端と結合してもよく；

又は以下の配列のエキセンジン−４誘導体：
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂；
ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８ Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂；
ｄｅｓＭｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８ エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５，ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ｌｙｓ６−ｄｅｓＰｒｏ３６［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５， Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−Ｌｙｓ６−ＮＨ₂；
Ｈ−ｄｅｓＡｓｐ２８，Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓ Ｐｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−ＮＨ₂；
ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−（Ｌｙｓ）６−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（Ｓ１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
Ｈ−Ａｓｎ−（Ｇｌｕ）５−ｄｅｓＰｒｏ３６，Ｐｒｏ３７，Ｐｒｏ３８［Ｍｅｔ（Ｏ）１４，Ｔｒｐ（Ｏ２）２５，Ａｓｐ２８］エキセンジン−４（１−３９）−（Ｌｙｓ）６−ＮＨ₂；
又は前述のいずれか１つのエキセンジン−４誘導体の薬学的に許容可能な塩若しくは溶媒和物；
から選択される。

ホルモンは、例えば、ゴナドトロピン（ホリトロピン、ルトロピン、コリオンゴナドトロピン、メノトロピン）、ソマトロパイン（ソマトロピン）、デスモプレッシン、テルリプレッシン、ゴナドレリン、トリプトレリン、ロイプロレリン、ブセレリン、ナファレリン、ゴセレリンなどのRote Liste、２００８年版、５０章に表示されている脳下垂体ホルモン又は視床下部ホルモン又は規制活性ペプチド及びそれらの拮抗剤である。

多糖類としては、例えば、グルコサミノグリカン、ヒアルロン酸、ヘパリン、低分子量ヘパリン、又は超低分子量ヘパリン、若しくはその誘導体、又はスルホン化された、例えば、上記多糖類のポリスルホン化形体、及び／又は、薬学的に許容可能なその塩がある。ポリスルホン化低分子量ヘパリンの薬学的に許容可能な塩の例としては、エノキサパリンナトリウム塩がある。

薬学的に許容可能な塩は、例えば、酸付加塩、及び塩基塩がある。酸付加塩としては、例えば、ＨＣｌ又はＨＢｒ塩がある。塩基塩は、例えば、アルカリ又はアルカリ土類金属、例えば、Ｎａ⁺、又は、Ｋ⁺、又は、Ｃａ²⁺から選択されるカチオン、又は、アンモニウムイオンＮ⁺（Ｒ１）（Ｒ２）（Ｒ３）（Ｒ４）を有する塩であり、ここで、Ｒ１〜Ｒ４は互いに独立に、水素；場合により置換されるＣ１〜Ｃ６アルキル基；場合により置換されるＣ２〜Ｃ６アルケニル基；場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０アリール基、又は場合により置換されるＣ６〜Ｃ１０ヘテロアリール基を意味する。薬学的に許容される塩の別の例は、“Remington's Pharmaceutical Sciences” 17編、Alfonso R.Gennaro（編集），Mark Publishing社，Easton, Pa., U.S.A., 1985 及び Encyclopedia of Pharmaceutical Technologyに記載されている。

薬学的に許容可能な溶媒和物としては、例えば、水和物がある。

様々な改変及び変更は、本発明の精神及び範囲から離れることなく本発明に対して実施できることは、当業者には明白であろう。更に、添付の特許請求範囲で使用されるいかなる参照記号も、本発明の範囲を制限するものとして考えるべきでないことは注目すべきである。

制限なしで、本発明は、好ましい実施態様と関連して、及び図面を参照して、以下により詳細に説明されるであろう：

従来技術に基づくペン形注射器内のプランジャ−ピストン−インタフェース領域の断面積を示す。 図１に基づくピストンの平面図を示す。 本発明に基づくプランジャ−ピストン−インタフェース領域の断面積を示す。 本発明に基づくピストンの透視図を示す。 断面で三角形状の心立てエレメントを示す。 相互隣接する前のベアリングディスクにおける対応するねじ溝に関する心立てエレメントの構成を示す。 図６に基づくインタフェースを説明し、ここで、ベアリングディスクは半径方向にオフセットされるが、心立てエレメントに接触している。 最終隣接位置に到達したときの図６及び７に基づくインタフェースを示す。

図３の拡大図は、中間部分の断面の薬物送達デバイスを示し、ここで、プランジャは、ピストン３６の近位端面４０に衝合する。図示する通り、薬物送達デバイスは、ハウジング２０及びカートリッジホルダ２２を含む。カートリッジホルダ２２は、実質的に、円筒状の側壁２４を有するカートリッジ３３を受け入れるように適合される。カートリッジ３３の内側に、ピストン３６は、摺動可能に配置される。ピストン３６は、カートリッジ３３の内部側壁２４に対して半径方向に隣接する二つのシーリング面を含む。この方法において、ピストン３６は、カートリッジ３３の薬物受け入れ体積のために耐久性があり、漏れ防止のシールを提供し、それは、ピストン３６の下部の、即ち、遠位端面４２により近位方向に限定される。

その遠位端面４２と反対側に、ピストン３６は、図４の説明に基づき、実質的に、長方形の形状である多くの心立てエレメント３４を含む。心立てエレメント３４は、例えば、射出成形により、ピストンの本体３６と一体的に成形される。心立てエレメント３４は、また、仮想の円の円周上に配置される。従って、心立てエレメント３４は、仮想の円の円周上に続くために、若干曲げられる。仮想の円の中心点は、一般的に、ピストン３６自身の中心点に理想的に合致し、そして重なる。

図３の断面図でさらに説明する通り、薬物送達デバイスのプランジャは、ハウジング２０と一体的に成形されたねじ山１８とねじ付き係合されたピストンロッド１０を含む。ピストンロッド１０の下部の遠位端において、ベアリングディスク３２は、回転可能に取り付けられる。その遠位面において、ベアリングディスク３２は、ピストン３６のスラスト受け面３６から突出するノブ様心立てエレメント３４を完全に受け入れるように適合された円周上のねじ溝３８を含む。

図３及び４の図示において、ねじ溝３８は、幾分Ｕ形形状であり、そしてピストン３６の対応する心立てエレメント３４は、スラスト受け面４０に垂直な面において凸面形状を特徴とする。心立てエレメント３４の形状及びジオメトリは、レセプタクル３８の形状及びジオメトリとかみ合うので、プランジャ１０、３２に関するピストン３６及びカートリッジ３３の相互の半径方向の芯合わせは、ピストンロッド１０がピストン３６と接触するようになるや否や達成できる。

ベアリングディスク３２の端面４４において提供されるレセプタクル３８が、円対称形状であるので、ピストン３６、又はカートリッジ３３、及び／又は、ベアリングディスク３２及びピストンロッド１０の相互の半径方向の心立及び芯合わせは、カートリッジ３３又はその位置３６の回転の方向決めに関係なく達成できる。

図５において、心立てエレメント３４は、断面において分離して図示される。ここで、心立てエレメント３４は、実質的に、三角形状である。それは、半径方向の延長部ｘ及び軸方向の延長部ｙを含む。好ましい実施態様において、心立てエレメント３４の軸方向の寸法ｙの、心立てエレメント３４の半径方向の寸法ｘに対する比率は、０．６より大きいか、又は同等である。更に、図５で示す通り、三角形状の心立てエレメント３４は、二つの勾配付き側面４６を含む。

心立てエレメント３４及び対応するレセプタクルのサイズ、形、及びジオメトリはかみ合う必要があるので、この場合、また、ベアリングディスク３２のレセプタクル３８は、図６〜８で説明する通り、Ｖ形輪郭を含む。

図６〜８の過程で示す通り、心立てエレメント３４及びベアリングディスク３２において成形されるその対応するレセプタクルは、距離４８により半径方向に若干オフセットされる。ピストンロッド１０が、更に、遠位方向に、即ちピストン３６に向かって変位するとき、心立てエレメント３４及びレセプタクル３８の相互に対応する勾配付き表面４６、３９が、図７で説明する通り接触するようになる。ベアリングディスク３２の遠位方向における、即ち、図７における下方向への更なる運動は、その後、自動的に、ベアリングディスク３２及びピストン３６の相互に半径方向の心立に導く。図７において、左側を示す矢印で表示する通り、ベアリングディスク３２、及び／又は、その対応するピストンロッド１０は、左側への運動に従うことになる。

最終的に、端部構成が、図８で示す通り、ほとんど到達したとき、ピストン３６及びベアリングディスク３２は、互いに対して、半径方向に、ほとんど完全に芯合わせされる。レセプタクル３８の深さが、心立てエレメント３４の軸方向の突起に対応するので、ベアリングディスク３２の遠位端面４４は、比較的大きい表面積を横断してピストン３６のスラスト受け面４０に対して遠位的に、直接、隣接する。その結果、図８で説明する通り、相互に心立した構成が到達したとき、ピストン１０で掛けられたスラストは、全スラスト受け面４０をほとんど横断するピストン３６に、均一に、そして一様に、伝達される。

この方法において、点応力を減少させることが可能であり、そしてピストン３６は、用量投与中に、不注意な傾き又は斜面になり難い。この方法の、遠位方向におけるピストン３６を移動させるのに必要な駆動力は、比較的中間的な範囲に維持できる。

参照番号リスト
１０：ピストンロッド；
１２：ベアリングディスク；
１４：距離エレメント；
１６：ピストン；
１８：ねじ山；
２０：ハウジング；
２２：カートリッジホルダ；
２３：カートリッジ；
２４：カートリッジ壁；
２５：シーリング面；
３２：ベアリングディスク；
３３：カートリッジ；
３４：心立てエレメント；
３５：シーリング面；
３６：ピストン；
３８：レセプタクル；
３９：勾配付きの表面；
４０：端部表面；
４２：遠位面；
４４：端面；
４６：勾配付きの表面；
４８：距離；

Claims (14)

1. 薬物送達デバイス用のカートリッジ（２４）用ピストンであって：
   −カートリッジ（３３）の内部側壁（２４）に半径方向に衝合するための少なくとも一つの環状シーリング面（３５）、
   −カートリッジ（３３）の薬物受け入れ体積を限定するための遠位面（４２）、
   −側壁（２４）に対して近位方向にピストンを変位させるための薬物送達デバイスのスラストを働かせるプランジャ（１０、３２）を受けるように適合されたスラスト受け面（４０）、
   を、含んでなり；
   −ここで、スラスト受け面（４０）は、プランジャ（１０、３２）に向かってスラスト受け面（４０）から突出する多くの心立てエレメント（３４）を含み、そして心立てエレメント（３４）は、プランジャ（１０、３２）の対応するレセプタクル（３８）にかみ合う外側の形状及びジオメトリを含み、そして心立てエレメント（３４）は、仮想の環状又は円形構造の円周上に配置され、芯合わせされる、
   上記ピストン。
2. 心立てエレメント（３４）及び／又は円形構造が、プランジャ（３２）のレセプタクル（３８）の円形形状に対応する、請求項１に記載のピストン。
3. 心立てエレメント（３４）が、スラスト受け面（４０）に平行な平面の弓型の形状を含む、請求項１又は２に記載のピストン。
4. 少なくとも一つの心立てエレメント（３４）が、ピストンのボディ（３６）と一体的に成形される、請求項１に記載のピストン。
5. 少なくとも一つの心立てエレメント（３４）が、プランジャ（１０、３２）に向かう方向に先細になる、請求項１〜４のいずれか１項に記載のピストン。
6. 少なくとも一つの心立てエレメント（３４）が、スラスト受け面（４０）の平面に対して、２０°〜８０°の角度で向けられた勾配付き側面（４６）を含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載のピストン。
7. 少なくとも一つの心立てエレメント（３４）が、スラスト受け面（４０）に対して垂直な平面において三角形又は凸面形状のものである、請求項１〜６のいずれか１項に記載のピストン。
8. 少なくとも一つの心立てエレメント（３４）の軸方向の伸びの、その半径方向の広がりに対する比率が、０．６以上である、請求項１〜７のいずれか１項に記載のピストン。
9. 薬剤含有カートリッジ（３３）中に摺動可能に配置されているピストン（３６）のスラスト受け面（４０）に衝合するように適合された端面（４４）を含んでなり、ここで、端面（４４）が、ピストン（３６）のスラスト受け面（４０）から突出する多くの心立てエレメント（３４）を受けるように適合された少なくとも一つのレセプタクル（３８）を含む、薬物送達デバイスの駆動機構のプランジャであって、レセプタクル（３８）が、ピストンのスラスト受け面（４０）上の、仮想の円形又は環状構造の円周上に配置される心立てエレメント（３４）の芯合わせに対応する円形又は環状形状を含むことを特徴とする、上記プランジャ。
10. レセプタクル（３８）の形状及びジオメトリが、端面（４４）がピストン（３６）のスラスト受け面にほとんど完全に衝合するように、ピストンの心立てエレメント（３４）の形状及びジオメトリにかみ合う、請求項９に記載のプランジャ。
11. レセプタクル（３８）が、端面（４４）の平面において、円形ジオメトリの実質的にＵ−又はＶ−形状の溝を含む、請求項９又は１０に記載のプランジャ。
12. 軸方向に変位可能なピストンロッド（１０）及び半径方向に伸びるベアリングディスク（３２）を更に含み、ここで、ベアリングディスク（３２）は、ピストンロッド（１０）の遠位端部分で回転可能に支持され、そしてレセプタクル（３８）を含む、請求項９〜１１のいずれか１項に記載のプランジャ。
13. 薬物受け入れ体積を備え付ける、実質的に、円筒状のカートリッジボディ（２４）を含んでなり、薬剤で少なくとも部分的に充填され、請求項１〜８のいずれか１項に記載のピストン（３６）によってシールされる、薬物送達デバイスのカートリッジ。
14. 液体薬物の事前に定義された量を投与し、請求項１３に記載のカートリッジ（３３）を受けるように適合される薬物送達デバイスであって、更に、請求項９〜１２のいずれか１項に記載のプランジャ（１０、３２）を有する駆動機構を含んでなる、上記薬物送達デバイス。

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