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TECHNISCHES GEBIET (Gebiet der Erfindung)
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Die vorliegende Erfindung betrifft eine verbesserte Zusammensetzung zur Verhinderung von Infektionen und von Gerinnungen in Hämodialysekathetern. Die Erfindung betrifft weiterhin eine verbesserte Zusammensetzung zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit von Verweilkathetern, wie sie im Rahmen des Zugangs zum zentralen Blutsystem Verwendung finden.
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HINTERGRUND DER ERFINDUNG
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Hämodialysezugangssysteme für den Zugang zum vaskulären System eines Patienten zum Zwecke des Austausches von Blut zwischen dem vaskulären System und einem externen Prozessierungsapparat sind im Stand der Technik wohlbekannt. Das einfachste derartige System besteht lediglich aus einem Katheter, der direkt in der rechten Jugularvene des Patienten platziert wird, wobei das distale Ende des Katheters in das zentrale Venensystem reicht, typischerweise in die Vena cava superior. Andere kompliziertere Systeme, beispielsweise Portkatheter umfassen für gewöhnlich auch Verweilkatheter. Der Austausch von Blut für Hämodialysebehandlungen umfasst typischerweise hohe Blutflussraten unter Bedingungen, die derart ausgelegt sind, dass eine Scherspannung eine bestimmte Schwelle nicht übersteigt, sodass ein Schaden von roten Blutzellen oder die Aktivierung von Blutplättchen unterbleibt.
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Wie bei jedem implantierten Gerät führt das Platzieren eines Objektes, welches in dem Patienten über einen ausgedehnten Zeitraum verbleiben muss, zur Gefahr einer Infektion des Blutes, begünstigt durch das verweilende Gerät. Das Infektionsrisiko wird dabei stark durch die Tatsache erhöht, dass derartige Geräte von medizinischem Personal häufig angefasst und bewegt werden, was zu einer mikrobiellen Kolonisierung der inneren Oberflächen des Katheters führen kann, dass heißt zur Bildung eines Biofilms im Lumen. Von einem Biofilmreservoir ausgehende Infektionen sind viel schwerwiegender als einfache Infektionen, da ihnen häufig mit konventionellen Methoden nicht beizukommen ist. In hartnäckigen Fällen muss das Gerät explantiert werden, um den Patienten effektiv zu behandeln. Als Folge findet sich sowohl in der wissenschaftlichen als auch in der Patentliteratur eine große Anzahl hoffnungsvoller, aber wenig bestimmter Vorschläge, wie Katheter-verursachte Infektionen besiegt oder zumindest eingedämmt werden können.
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Bei der Beschreibung von Strategien zur Verhinderung oder zur Behandlung von Katheterinfektionen sprechen Autoren und Anwender allgemein vom „Verschließen” des Katheters, verwenden aber auch manchmal den Begriff „Spülen” des Katheters. Die Verwendung ist hinsichtlich des Begriffes „Spülen” doppeldeutig und daher ist eine Erklärung der Terminologie notwendig. In Bezug auf implantierte Katheter sprechen Autoren und Anwender typischerweise vom „Verschließen” eines Katheters zwischen zwei Verwendungen. In diesem Zusammenhang bedeutet „Verschließen” das Füllen des Katheterlumens mit einer Substanz, die biozid ist oder mit einem Antikoagulans, bevorzugt aber mit beidem, gefolgt vom Verweilen lassen der Substanz bis der Katheter wieder verwendet werden muss. (Typischerweise umfasst der Begriff „Verschließen” eines Katheters mit einer gegebenen Lösung in dem unterstellten Verfahren auch den nachfolgenden Schritt des Entfernens der Lösung aus dem Katheter, bevor beispielsweise eine Spritze dazu verwendet wird, die Lösung aus dem Katheter zu saugen, wenn der Katheter wieder verwendet werden muss.) Beispielsweise haben Autoren oder Anwender in der Vergangenheit von Heparin als Katheterverschluss gesprochen. Diese Verwendung des Begriffs ist relativ unzweideutig.
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Allerdings haben Autoren und Anwender die Begriffe „Spülung” und „Spülen” nicht in unzweideutiger Weise verwendet. Häufig hat „Spülen” eine Bedeutung, die für Nichtexperten bekannt erscheint, nämlich das Hineinleiten einer Flüssigkeit durch den Katheter oder in ihn hinein und das schnelle Herausbefördern aus ihm als eine Art Waschung. Allerdings verwendet ein bedeutender Anteil der Autoren und Anwender die Begriffe „Spülung” und „Spülen” als Synonym mit „Verschluss” und „Verschließen” gemäß der obigen Definition, dass heißt eine Lösung in den Katheter einzubringen und sie dort für einen gewissen Zeitraum zu belassen, um sie dann zu entfernen, wenn der Anwender den Patienten infundieren oder Flüssigkeit aus dem Patient entfernen möchte. In dieser Patentanmeldung ist normalerweise die oben erwähnte Bedeutung von „Spülung” und „Spülen” gemeint. Wenn die Literatur in Augenschein genommen wird, muss die andere Verwendung ebenfalls berücksichtigt werden.
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Antibiotika wurden zur Behandlung von Vorrichtungen wie Katheter verwendet, um Infektionen zu vermeiden, aber die ständige Verwendung von Antibiotika als Prophylaktikum beschleunigt das Auftreten von antibiotikaresistenten bakteriellen Stämmen. Fortschritte im Bereich des Katheterverschlusses, die in der wissenschaftlichen Literatur und anderen Patentdokumenten beschrieben wurden, umfassten die Verwendung einer Substanz, die allgemein als Taurolidin und/oder Taurinamid bezeichnet wird, sowie Taurinamidderivate für routinemäßige antimikrobielle Verwendungen, insbesondere im Zusammenhang mit Kathetern. Taurolidin und verwandte Verbindungen sind biozid, sind aber auch dafür bekannt, die Entstehung von resistenten bakteriellen Stämmen nicht zu fördern. Beispielsweise offenbaren Sodemann,
U.S. Patent Nr. 6,166,007 , erteilt am 26. Dezember 2000 und Sodemann,
U.S. Patent Nr. 6,423,706 , erteilt am 23. Juli 2002, sowie andere, die Verwendung von Taurolidin und anderen Taurinamid ähnlichen Verbindungen als Teil einer Katheterverschlusslösung. Weiterer relevanter Stand der Technik ist das
U.S. Patent Nr. 5,077,281 .
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Die Koagulation von Blut innerhalb eines Katheters, der sich im vaskulären System befindet oder damit verbunden ist, hat sich als problematisch erwiesen und viele Verfahren sind zur Verhinderung dieses Problems beschrieben worden, insbesondere zur Verhinderung der Verstopfung des Katheters, da eine Verstopfung die Brauchbarkeit des Katheters verringern oder zerstören kann. Es stellt ein Standardverfahren dar, das Blut aus den Kathetern zu waschen und sie dann mit einem Hochleistungsantikoagulans zu verschließen, wobei eine Heparinverschlusslösung den Standard darstellt. Unvorteilhafter Weise wirkt Heparin alleine nicht biozid, aber dieses Defizit wird häufig ignoriert.
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Gängige Pflegeverfahren für Verweilblutkatheter, insbesondere für Hämodialysekatheter, haben sich derart entwickelt, dass gegenwärtige Standardverfahren es erfordern, eine extrem hohe Konzentration von Heparin zwischen Verwendungen als Verschluss einzubringen. Normalerweise beträgt die Heparin-Verschlusskonzentration 5000 Einheiten pro ml. Im Vergleich dazu liegen therapeutische Konzentrationen im Blut zur Verhinderung von Gerinnseln in Patienten mit Erkrankungen, bei denen das Blut zur Bildung von Blutgerinnseln neigt, gewöhnlich im Bereich von 0,2 bis 0,4 Einheiten pro ml. Es ist auch bekannt, dass in Laborexperimenten verwendetes Blut durch Verwendung einer Heparinkonzentration im Bereich von 5 Einheiten o. ä. in einem flüssigen Zustand (dass heißt, nicht geronnen) erhalten werden kann.
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Unglücklicher Weise und im Gegensatz zu anerkannten Katheterverschlussstandards spült – im Sinne von Durchfluss – medizinisches Personal manchmal Heparin aus dem Katheter direkt in den Patienten, anstatt es beispielsweise mit einer Spritze herauszuziehen. Derartige Vorfälle mögen unbeabsichtigt oder in einigen Fällen sogar absichtlich herbeigeführt werden, wenn der Anwender versucht, einen verstopften Katheter durchgängig zu machen. Ein wichtiger Aspekt bei der Verwendung von Heparin ist, dass der Patient systemisch antikoaguliert wird, wenn zu viel Heparin in das vaskuläre System eines Patienten gedrückt wird, was das erhebliche Risiko hervorruft, dass der Patient verbluten kann, dass heißt an einer unkontrollierbaren Hämorrhagie stirbt. Weiterhin reagieren einige Patienten auf Heparin allergisch. Aufgrund beider Gründe ist die Minimierung der systemischen Heparingabe wichtig.
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Die oben zitierten
US Patente Nr. 6,166,007 und Nr.
6,423,706 offenbaren Lösungen auf der Basis von Taurinamidderivaten, vorzugsweise Taurolidin, zusammen mit biologisch akzeptablen Salzen und korrespondierenden Säuren, am bevorzugtesten mit Citratsalzen zusammen mit Zitronensäure als Katheterverschlusslösungen sowie Lösungen zur Erhaltung von Implantaten mit sowohl antimikrobiellen als auch gerinnungshemmenden Eigenschaften. Die Auswahl der optimalen Konzentrationen dieser Substanzen bei gleichzeitiger Kontrolle des pH-Werts der Lösung im leicht sauren pH-Bereich erhöht die antimikrobielle Wirksamkeit von Taurolidin in Lösung.
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Andere Substanzen können ebenfalls als Antikoagulantien verwendet werden, beispielsweise EDTA, Enoxaparin-Natrium, Cumarin, Indanedion-Derivate, Anisindion, Warfarin, Protaminsulfat, Streptokinase, Urokinase und andere. Allerdings verleihen die Eigenschaften von Citraten und Zitronensäure in einem geeigneten pH-Verhältnis eine besondere Effektivität für Katheterverschlüsse der beschriebenen Formulierung.
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Bei der Ausführung der Lehren der oben beschriebenen Patente wurde allerdings empirisch gefunden, dass Taurolidin innerhalb des Katheters manchmal mit den roten Blutzellen eines Patienten reagiert und zu einer Veränderung der Eigenschaften des Blutgerinnsels führt, welches sich normalerweise am distalen Ende des Katheters bildet. Diese Veränderung führt manchmal zu Gerinnselfragmenten oder -kernen, die an der inneren luminalen Oberfläche des Katheters anhaften, nachdem die Verschlusslösung in Vorbereitung der Katheterverwendung entfernt wurde. Selbst kleine Gerinnselfragmente, die der Innenseite des Katheters anhaften, führen zu einer zumindest teilweisen Behinderung des Flusses durch den Katheter. Im Fall von Hämodialysekathetern führt dies zu einer signifikanten Erhöhung des Widerstands gegenüber dem Blutfluss im Katheter. Eine zu große Erhöhung des Widerstandes kann zu einer Beschädigung des Blutes führen und kann auch einen oberen Grenzwert erreichen, der eine Verminderung der Blutflussrate nötig macht. Ein derartiger Flusswiderstand verringert die Dialyseeffizienz und verlängert die Dialysezeit der Behandlung.
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Die Formulierung von Taurolidin mit Citrat und Zitronensäure wie in den
US Patenten 6,166,007 und
6,423,706 beschrieben, hat hinsichtlich einer Minimierung von auf Katheter zurückgehenden Infektionen bei Hämodialysepatienten gut funktioniert. Dr. Sodemann führte die ersten Versuche dieser Zusammensetzungen durch, einschließlich der Evaluierung von pH-Werten zur Maximierung der antimikrobiellen Eigenschaften der Zusammensetzung.
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Dr. Sodemann und andere haben klinische Versuche mit den endgültigen Zusammensetzungen in Europa durchgeführt, um dort eine Zulassung zur Kommerzialisierung zu erhalten. Die Daten aus Europa zeigten eine nahezu vollständige Eliminierung von Katheterinduzierten Blutinfektionen im Vergleich zu der Rate, die mit Heparinverschlüssen beobachtet wurden bei gleichzeitiger Erreichung einer Katheterdurchgängigkeitsrate (der Kehrwert der Rate von Komplikationen, die auf hohen Blutflusswiderstand während der Hämodialyse zurückging), die mit der von Heparin-Verschlusslösungen vergleichbar ist.
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In der Folge führte jedoch die University of Alabama Medical Center in den Jahren 2001 und 2002 klinische Versuche zur Hämodialyse durch, wobei sie die Taurolidin Verschlusszusammensetzung von Sodemann verwendete. Die klinischen Ergebnisse bestätigten die geringe Infektionsrate mit der Taurolidin-basierten Verschlusslösung. Allerdings wurden in dieser Studie hohe Raten von Katheterdurchgängigkeitsproblemen im Vergleich mit der Heparinverschlusskontrollgruppe beobachtet. Allon, M., „Prophylaxis against dialysis catheter-related bacteremia with a novel antimicrobial lock solution." Clinical Infec. Dis. 2003 (June) 15; 36 (12): 1539–44.
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Die gewöhnliche Vorgehensweise zur Korrektur eines beobachteten hohen Flusswiderstandes in einem Hämodialysekatheter besteht in der Durchführung eines gerinnselauflösenden Verfahrens, welches den Katheter reinigt. Immer wenn die Anwender der University of Alabama eine Durchflusskomplikation beobachteten, würden sie ein Gerinnselauflösungsverfahren durchführen, welches schnell und zu 100% erfolgreich war. Dieses Ergebnis legte nahe, dass der Flusswiderstand durch interne Anhaftungen von Gerinnselfragmenten an den Katheter verursacht worden war. Die Berechnung von Katheterdurchgängigkeitskomplikationsinterventionen in der University of Alabama-Studie wurde durchgeführt durch Feststellung der Zahl der durchgeführten Lyseverfahren während der Studienperiode, geteilt durch die Summe der Patiententage in der Studie. Die Durchgängigkeitskomplikationsrate für die Gruppe, die eine Taurolidin-basierte Verschlusslösung erhielt, war ungefähr viermal höher als die für die Heparinverschlussgruppe.
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Bei einer Hämodialyse wird Blut über ein Katheterlumen, dessen Spitze sich in einem großen Blutvorrat befindet, aus dem Patienten entnommen. Das Blut wird in eine Maschine geführt, welche Toxine und Wasser aus dem Blut entfernt. Im Gegensatz zur europäischen Praxis liegt die Blutflussrate gemäß der US-Hämodialysepraxis höher, typischerweise bei ungefähr 400 ml pro Minute. Um die Blutzellen bei dieser Flussrate nicht zu schädigen, überwachen die Anwender den Flusswiderstand im Katheter und wenn der Widerstand über einen Alarmwert ansteigt, muss der Ausführende den Katheter reinigen oder den Fluss verlangsamen. (Eine geringere Flussrate ist in derartigen Situationen notwendig, weil die Kombination von hohen Flussraten und Obstruktionen Wirbel und andere nicht laminare Flussbedingungen erzeugt, die Scherkräfte bewirken und Blutzellen schädigen). Allerdings muss bei langsameren Flussraten die Dialysezeit erheblich verlängert werden, um den gleichen Grad der Entfernung von Toxinen zu erreichen, was zu einer Verlängerung der für eine effektive Hämodialysesitzung notwendigen Zeitspanne führt. Längere Sitzungen verringern sowohl die Akzeptanz beim Patienten als auch die klinische Produktivität.
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Diverse Unterschiede in der medizinischen Praxis zwischen den europäischen Studien und den U.S.-Studien haben wahrscheinlich zu diesen unterschiedlichen Resultaten beigetragen. Besonders signifikant war, dass in den USA während der Dialyse höhere Blutflussraten eingestellt werden und in den in den USA durchgeführten klinischen Studien andere Katheter verwendet wurden.
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Weiterhin hat eine genaue Beobachtung gelehrt, dass nach dem Eingeben einer Verschlusslösung in einen Katheter eine kleine Menge dieser Verschlusslösung aus dem Katheter heraus in das vaskuläre System des Patienten läuft. Der so verloren gegangene Katheterverschluss wird durch Blut in der Region der distalen Spitze des Katheters ersetzt. Dieses Phänomen wird von Polaschegg, veröffentlichte US Patentanmeldung Nr. 2004/0156908 A1, Absätze [0022], [0026], beschrieben. Polaschegg beschreibt weiterhin in den Paragrafen bis eine damit zusammenhängende Beobachtung, eine systemische Antikoagulation in Patienten, die auf einen Austritt einer Heparinverschlusslösung zurückgeht. Diese Beobachtung wurde auch in medizinischen Zeitschriften beschrieben, beispielsweise in Polaschegg, wie oben angegeben, Paragraf [0026].
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Blut, welches in den Bereich der distalen Spitze des Katheters durch Austausch mit Verschlusslösung eindringt, stockt dort und bildet daher – trotz des Vorhandenseins von Heparin in hohen Konzentrationen im Katheter – typischerweise ein Gerinnsel innerhalb des Katheters in der Nähe der distalen Spitze. In Hämodialysekathetern und anderen Kathetern im vaskulären System wird das Gerinnsel, das sich im Bereich der distalen Spitze bildet, während der konventionellen vorbereitenden Schritte vor dem Beginn beispielsweise einer Hämodialysesitzung entfernt. Diese vorbereitenden Schritte sind das Entfernen der Verschlusslösung gefolgt von einem Spülen mit einer geringen Menge physiologischer Kochsalzlösung um zurückgebliebenes Blut zu entfernen oder den Katheter zu verschließen. Das entfernte Material (die Verschlusslösung, das Gerinnsel und etwas Blut) wird in eine Spritze gesaugt und verworfen.
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Allerdings sind Bemühungen, dass intraluminale Gerinnsel zu entfernen nicht immer effektiv. Selbst gemäß derzeitiger Praxis treten Durchgängigkeitsprobleme mit einer relativ hohen Rate selbst bei hohen Heparinkonzentrationen auf. Jegliches Gerinnsel oder Gerinnselfragment, welches an der luminalen Oberfläche des Katheters anhaftet, erhöht den Blutflusswiderstand während der Behandlung, insbesondere bei den hohen Blutflussraten, wie sie in der amerikanischen Hämodialyse typisch sind. Gemäß etablierter Praktiken in Hämodialysekliniken wird der maximal zulässigen Flusswiderstand im Blutflussweg vorgeben, der abgeleitet wird von erhöhten Drücken und verringerten Flussraten, die nicht überschritten werden dürfen, weil dies einen Schaden an roten Blutzellen verursachen und Blutplättchen aktivieren könnte, was eine Gerinnungsreaktion zur Folge hätte. Dementsprechend verfügen Hämodialysemaschinen über einen eingebauten Alarm, der die Krankenschwester warnt, wenn beispielsweise Druckschwellen überschritten werden. Die Möglichkeiten, einen derartigen Zustand zu korrigieren sind beschränkt und zwar hauptsächlich auf die Verringerung der Blutflussrate oder das Abbrechen der Sitzung und die Durchführung eines Kathetergerinnselauflösungsverfahrens, um den Katheter zu öffnen und die Durchgängigkeit wieder herzustellen. In jedem Fall stellen diese Interventionen große Unannehmlichkeiten für den Patienten dar und verringern die Arbeitseffizienz der Hämodialyseklinik.
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Die Studienergebnisse von Dr. Allon wurden von Wissenschaftlern mittels einer Gruppe von Experimenten im Naval Blood Laboratory und in der Boston University Medical School untersucht. Diese Experimente ergaben, dass sich das Blut in Kontakt mit einer Taurolidinlösung hoher Konzentration (so wie sie an der Schnittstelle zwischen Blut und einer Taurolidinverschlusslösung im Katheter auftritt) verändert, einschließlich morphologischer Veränderungen der roten Blutzellen, die bei einer Kontaktierung nur mit Heparin nicht auftraten. Dabei waren die Wissenschaftler nicht in der Lage genau zu bestimmen, inwiefern ihre Ergebnisse in Bezug auf die Ergebnisse der klinischen Studie der University of Alabama relevant waren.
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Zusätzliche Experimente wurden durchgeführt, um die Gründe für die unterschiedlichen Ergebnisse wissenschaftlich zu ermitteln. Diese Arbeit umfasste in vitro Experimente mit Modifikationen der Taurolidin-basierten Verschlusslösung. Die Versuche wurden mit frischem menschlichen Blut unter Verwendung von Silikonkathetern durchgeführt, wie sie häufig in der US Hämodialysepraxis verwendet werden. Verschiedene Katheterverschlusslösungen und später Bluttestartikel wurden Bedingungen ausgesetzt, die den während einer in vivo Hämodialyse herrschenden Bedingungen möglichst realitätsgetreu entsprachen. Dabei wurden verschiedene Katheter simultan getestet.
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Die Testkatheter wurden in vertikaler Orientierung befestigt und mit verschiedenen Verschlusslösungen befüllt. Die distale Spitze wurde in einem Becherglas mit frischem Blut positioniert und das Blut wurde für eine Strecke von ungefähr 3 Zentimetern in den Katheter gezogen. Die distale Spitze und die proximale Spitze eines jeden Katheters wurden abgeklemmt. Der distale Teil des Katheters wurde bei circa 99°F für 3 Tage in physiologische Kochsalzlösung eingetaucht. Dieser Zeitraum war mit dem Zeitraum der längsten Nichtbenutzung zwischen Hämodialysesitzungen vergleichbar. Testlösungen umfassten einen konventionellen Heparinverschluss, Taurolidin-basierte Verschlüsse mit verschiedenen pH-Werten und Taurolidinverschlüsse mit und ohne PVP-Zusätze.
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Der Inhalt der Katheter wurde während der dreitägigen Periode visuell beobachtet. Die Katheter selbst waren durchsichtig und das die physiologische Kochsalzlösung enthaltende Material sowie der Katheter ermöglichten eine einfache visuelle Beobachtung.
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Im ersten Testdurchgang wurde der Taurolidinverschluss eingesetzt, wie er kommerziell in Europa erhältlich ist, sowie ein konventioneller Heparinverschluss mit 5000 Einheiten pro ml. Es wurde beobachtet, dass der hochkonzentrierte Heparinverschluss sich hinsichtlich der Gerinnung im Vergleich zur Taurolidinformulierung sehr unterschiedlich verhielt. Beim Heparinverschluss begann die Gerinnung des Blutes im Katheter an dem Ende des Blutsegments, der von der Blut-Katheterverschluss-Schnittstelle entfernt liegt. Bei dem Taurolidin-basierten Katheterverschluss begann die Gerinnung des Blutes direkt an der Blut-Katheterverschluss-Schnittstelle. Außerdem unterschieden sich die Blutgerinnsel am distalen Ende in der Farbe. Das mit dem Heparinverschluss gebildete Gerinnsel war rötlich-braun, wohingegen das mit der Taurolidin-basierten Verschlusslösung gebildete Gerinnsel schwarz war, was auf die Bildung von Methämoglobin hinweist. Das Vorhandensein von Methämoglobin spricht für eine erfolgte Schädigung der roten Blutzellen durch ein Agens.
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Es wurden auch Tests durchgeführt, mit denen die Schritte der Vorbereitung auf eine Hämodialysesitzung simuliert werden sollten. In einer Hämodialyseklinik entnimmt eine Krankenschwester mittels einer Spritze die Verschlusslösung aus dem Katheter und der Katheter wird vor dem Anschluss an die Hämodialysemaschine mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung gewaschen. In der oben genannten in vitro Studie wurde am Ende der dreitägigen Nichtbenutzungsperiode eine Spritze an das proximale Ende des Katheters angeschlossen und es wurde die Klemme am distalen Ende entfernt. Die distale Spitze wurde in physiologische Kochsalzlösung eingetaucht. Eine Spritze wurde zum Entfernen des Katheterinhalts verwendet.
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Es wurde beobachtet, dass das Gerinnsel in der Heparin-basierten Verschlusslösung leicht als Ganzes aus dem Katheter entfernt werden konnte, während das Gerinnsel in den Taurolidin-basierten Experimenten leicht fragmentierte und zerbrach. (Ein Versuch, in dem der pH der Taurolidin-basierten Verschlusslösung auf 6 erhöht wurde, führte zu weniger Methämoglobin im Gerinnsel am distalen Ende, löste aber das Problem nicht vollständig.) Die Festigkeit und mechanische Stärke der Gerinnsel wurden durch Zusammendrücken derselben mit einem kleinen Stab qualitativ verglichen. Es wurde beobachtet, dass das Heparingerinnsel widerstandsfähiger und ähnlicher zu dem Verhalten eines weichen Gummis war, während das in der Taurolidin-basierten Verschlusslösung gebildete Gerinnsel keine Widerstandsfähigkeit hatte und leicht auseinanderbrach.
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Weiterhin führte das Verfahren in Kathetern enthaltend die Taurolidin-basierte Verschlusslösung häufig auch nicht zur vollständigen Entfernung des Gerinnsels am distalen Ende. Wenn das Gerinnsel zerbrach, blieben Fragmente an der Oberfläche des Lumens des Katheters haften. Im Anschluss wurde der Katheter in einer der klinischen Situation entsprechenden Weise mit 10 ml physiologischer Kochsalzlösung kräftig gewaschen um zu bestimmen, ob das anhaftende Gerinnselfragment entfernt werden könnte. Dieses Spülen führte für gewöhnlich nicht zu einer Loslösung der anhaftenden Fragmente. Zusammengefasst löste sich das Gerinnsel in Kathetern enthaltend die Heparinverschlusslösung leicht und vollständig, während das Gerinnsel in Kathetern enthaltend die Taurolidin-basierte Verschlusslösung zerbrach, wobei Teile davon selbst nach einer Spülung am Lumen des Katheters haften blieben.
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Diese Tests, bei denen die Heparinverschlusslösung mit einer Taurolidin-basierten Verschlusslösung verglichen wurde, führten zu der Annahme, dass die Durchgängigkeitsprobleme, die in der amerikanischen klinischen Studie an der University of Alabama beobachtet wurden, durch Unterschiede in der Natur des am distalen Ende des Katheters mit unterschiedlichen Verschlusslösungen gebildeten Gerinnsels erklärt werden könnten. Während der Naval Blood Laboratory/Boston University Medical School Experimente, welche oben erwähnt wurden, wurde festgestellt, dass – mit einer Ausnahme – Modifikationen der Taurolidinformulierung die Charakteristika des Gerinnsels im distalen Ende nicht beeinflussten. Es wurde festgestellt, dass die Zugabe einer sehr geringen Konzentration von Heparin (Endkonzentration ungefähr 100 Einheiten pro ml) zu der Taurolidinformulierung, die offensichtlich Taurolidin-induzierten Veränderungen in den Eigenschaften des Gerinnsels minimierten oder eliminierten.
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Auf der Grundlage dieser Ergebnisse wurden in vitro Experimente mit einer geringen Konzentration von Heparin durchgeführt, welches zu einer Standardtaurolidinformulierung zugegeben wurde. Diese Lösungsformulierung wurde während der simulierten Nichtbenutzungsperiode ebenfalls simulierten Bedingungen unterzogen. Es wurde beobachtet, dass das Gerinnsel an der distalen Spitze vollständig intakt entfernt werden konnte, so als ob hohe Konzentrationen von Heparin verwendet worden wären, und seine mechanischen Eigenschaften sowie seine Erscheinung ähnelten den Proben mit hoher Heparinkonzentration.
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Allerdings handelt es sich bei Heparin um eine gefährliche Substanz, die vorsichtig verwendet werden muss. Sie wird normalerweise systemisch an Patienten verabreicht, die an gefährlichen Erkrankungen leiden, welche mit Blutgerinnseln einhergehen, wie dem akuten Thromboembolismus, instabiler Angina und aktiver Thrombose, welche lebensbedrohlich sind oder schwere gesundheitliche Beeinträchtigungen nach sich ziehen können. Bekannte Komplikationen der Heparingabe sind interne Blutungen und Heparinallergie, die sich in der Bildung ausgeprägter systemischer Blutgerinnsel manifestieren kann. In Patienten verursachen zu hohe Gaben von Heparin Hämorrhagien. Für Hämodialysepatienten stellen Blutungen ein spezielles Problem dar, da viele derartiger Patienten eine reduzierte Tendenz zur Gerinnungsbildung haben. Es ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein Maß der Heparinzugabe zu Taurolidin-basierten Katheterverschlusslösungen bereitzustellen, welches die Gefahr eliminiert oder minimiert, dass Heparin in einen Patienten infundiert wird und unkontrolliertes Bluten hervorruft.
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BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG (Zusammenfassung der Erfindung)
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Die vorliegende Erfindung stellt eine Verbesserung für Taurolidin-basierte antimikrobielle und antikoagulierende Verschlusslösungen zur Reduktion von Katherdurchgängigkeitskomplikationen bereit, die durch mit roten Blutzellen reagierendem Taurolidin und den Eigenschaften des gebildeten Gerinnsels im distalen Teil eines Katheters hervorgerufen werden. Das sich in der Gegenwart von Taurolidin bildende Gerinnsel hat eine Tendenz, an der inneren Oberfläche des Hämodialysekatheterlumens anzuhaften und dadurch einen hohen Flusswiderstand hervorzurufen, welcher die Hämodialysebehandlung unter gewissen Umständen stört. Diese Verschlusslösungen umfassen pharmazeutisch wirksame Mengen oder Konzentrationen von: mindestens einem Taurinamidderivat, mindestens einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus biologisch akzeptablen Säuren und biologisch akzeptablen Salzen davon und Heparin in geringer Konzentration, in einer Konzentration von 50 bis 2500 Einheiten pro ml der Zusammensetzung, wobei die genannte Heparinkonzentration hinreichend zur Verhinderung von Reaktionen des Taurinamidderivats mit stockendem Blut ist und gleichzeitig gering genug, dass der Ausstoß oder der Austritt der Lösung in den Blutstrom eines Patienten nur zu einem geringen Risiko einer Hämorrhagie des Patienten führt.
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Zusammengefasst lösten die Forscher ein Problem, das zuerst während der Kommerzialisierung eines neuen potenten Prophylaktikums entdeckt wurde, welches gegen Katheterinfektionen schützt. Es wurde realisiert, dass unter bestimmten Bedingungen Taurolidin und andere Taurinamidderivate mit Blut reagieren können, was letztlich zu Durchgängigkeitskomplikationen in Hämodialysekathetern führt. Es wurden Experimente sowohl auf der Laborbank als auch klinischen Studien durchgeführt, um die Natur des Problems zu ergründen; dabei wurde eine unerwartete Lösung gefunden, nämlich die Zugabe von Heparin in geringen Konzentrationen zu der Taurolidinformulierung. Heparin wird in Mengen zugesetzt, die zu klein sind, um den Hämodialysekatheter vor einer Gerinnung im großen Maßstab zu schützen, aber in kleinen Mengen war es in der Lage, Blut so zu schützen, dass der normale Gerinnungsprozess nicht zu Gerinnseln führt, die eine Tendenz zum Anhaften an die Katheterwände haben.
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BESTE ART ZUR AUSFÜHRUNG DER ERFINDUNG (Beschreibung einer bevorzugten Ausführungsform)
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Die am meisten bevorzugte Ausgestaltung der Erfindung betrifft eine Kombination einer Taurolidin- oder Taurultam-basierten antibakteriellen Lösung in Kombination mit einem Antikoagulanz und/oder einer Kalzium-chelatierenden Verbindung wie Citrat, ebenfalls in Lösung, wobei die Lösung einen pH-Wert aufweist, der die antimikrobielle Aktivität des Taurolidins erhöht, mit Heparin geringer Konzentration, wobei diese Konzentration so niedrig ist, dass die Gefahr einer systemischen Antikoagulation des Patienten minimiert oder eliminiert ist.
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Die therapeutische Heparinkonzentration in der systemischen Zirkulation, selbst in Patienten mit starken Gerinnungstendenzen, geht selten über 1 Einheit/ml über den gesamten Blutstrom hinaus. Typischerer Weise liegen die Konzentrationen im Bereich von 0,2 Einheiten pro ml Blut bis 0,4 Einheiten pro ml Blut.
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Auf der anderen Seite haben Hämodialysepatienten typischerer Weise eine geringe Anzahl von Blutplättchen und andere Blutdefizite, die die Gerinnung eher inhibieren als sie zu fördern. Daher sollte die obere Grenze für die Blutkonzentration konservativ gewählt werden. Die vorliegende Erfindung geht davon aus, dass 0,5 Einheiten Heparin pro ml Blut im gesamten Blutvolumen als sichere obere Grenze für die Prävention von negativen Konsequenzen, die durch die Infusion von Heparin in den Blutstrom eines Patienten entstehen können, angesehen werden kann. Die bevorzugte obere Grenze würde aber auf dem minimalen Wert basieren, der typischerweise für antithrombotische Effekte genannt wird, nämlich auf den oben genannten 0,2 Einheiten pro ml Blut.
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Es existieren verschiedene Größen zur Schätzung des gesamten Blutvolumens für Patienten. Der Erfinder hat hier die folgenden Formeln verwendet:
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Für Männer:
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VB = 0,3669 × (H)3 + 0,03219 × W + 0,604
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Für Frauen:
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- VB = 0,3561 × (H)3 + 0,03308 × W + 0,1833, wobei H die Größe des Patienten in Metern und W das Gesamtkörpergewicht des Patienten in Kilogramm ist. Das resultierende Blutvolumen ergibt sich in Litern (multipliziert mal 1000, um das Volumen in ml erhalten). Die Verwendung von Testwerten für typische Patienten ergab einen Bereich für das Blutvolumen von 5000 bis 6000 ml für Männer, 4000 bis 5000 ml für Frauen. Ein mittlerer Wert von 5000 ml wird in den folgenden Berechnungen verwendet, aber die große Variabilität zwischen den Geschlechtern und von Patient zu Patient sollte berücksichtigt werden.
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Ein typisches Hämodialysekathetervolumen beträgt ungefähr 3 ml. Das typische unvermeidbare Austreten der Katheterverschlusslösung in den Patienten beträgt ungefähr 1/3 dieses Wertes, also 1 ml. Wenn die Konzentration von Heparin in der Katheterverschlusslösung LKonzentration ist, würde der Verlust dieser Menge Heparin in den Patienten eine vaskuläre Konzentration wie folgt verursachen: (LKonzentration) (ausgetretenes Kathetervolumen) = (Blutkonzentration) × (Blutvolumen) (wobei im Routinefall das ausgetretene Kathetervolumen = 1 ml und das Blutvolumen = 5000 ml beträgt).
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Unter Verwendung der oben definierten sicheren oberen Grenze (dass heißt, 0,5 Einheiten/ml) und dem typischen Blutvolumen von 5000 ml ergibt sich die nominale obere Grenze von 2500 Einheiten Heparin pro ml der im Katheter befindlichen Verschlusslösung.
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Es sprechen vier Faktoren für eine untere Grenze. Erstens reicht der Bereich des Patientenblutvolumens bis zu 3500 ml herunter. Zweitens drückt ein Anwender manchmal unbeabsichtigter Weise das gesamte Kathetervolumen der Katheterverschlusslösung in einen Patienten. Drittens haben Hämodialysepatienten wie oben beschrieben eine Tendenz zur unzureichenden Blutgerinnung. Viertens beträgt die minimale Heprinkonzentration für einen therapeutischen antithrombotischen Effekt 0,2 Einheiten pro ml in Patienten mit einer Tendenz zur Bildung von Blutgerinnseln. Demgemäß lautet in einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung die obere Grenze für die Heparinkonzentration 1750 Einheiten Heparin pro ml. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform beträgt die obere Grenze für die Heparinkonzentration 1000 Einheiten Heparin pro ml. In einer dritten bevorzugten Ausführungsform beträgt die obere Grenze 833 Einheiten Heparin pro ml. Eine vierte bevorzugte Ausführungsform hat eine obere Grenze von 583 Einheiten pro ml. Eine stark bevorzugte Ausführungsform hat eine obere Grenze von 500 Einheiten pro ml. Die Kombination von Faktoren führt zu der am meisten bevorzugten Ausführungsform von 150 Einheiten pro ml. Wie einem Fachmann bekannt sein wird, können verschiedene Konzentrationen von Heparin bis zu 2500 Einheiten pro ml für bestimmte Patienten ungefährlich sein.
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Einige Zeit nachdem die oben genannten Tests abgeschlossen waren, wurden weitere Testproben umfassend die Taurolidinformulierung mit einer geringen Konzentration Heparin (in Konzentration von ungefähr 125 Einheiten Heparin pro ml) klinisch in Deutschland evaluiert. Die Arbeit wurde in den Kliniken von Dr. Sodemann durchgeführt, um die Modifikationen der Taurolidinformulierung zu evaluieren um zu bestimmen, ob sie den Flusswiderstand beeinflussen. Die Modifikationen der Taurolidinverschlusslösung umfassten eine Erhöhung des pH, die Zugabe von PVP zu Taurolidin und das Hinzufügen minimaler Mengen Heparins (beispielsweise von 125 Einheiten pro ml) zu der Taurolidin-basierten Katheterverschlusslösung.
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Dr. Sodemann konnte hinsichtlich des Flusswiderstandes oder irgendwelcher anderer klinischer Parameter keine Unterschiede beobachten. Allerdings wurde diese Beobachtung in dem Kontext gemacht, dass Dr. Sodemann nie eine Verminderung der Katheterdurchgängigkeit bei Verwendung einer Taurolidin-basierten Verschlusslösung im Vergleich zu hohen Konzentrationen einer Heparin-basierten Verschlusslösung beobachtet hatte.
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Klinische Tests wurden dann in französischen Kliniken mit Patienten durchgeführt, die in der Vergangenheit Schwierigkeiten mit dem Flusswiderstand hatten. Bei dieser Gruppe von Patienten wurde beobachtet, dass die Zugabe einer geringen Konzentration von Heparin die Notwendigkeit einer Intervention, dass heißt einer Lyse, hinsichtlich des Flusswiderstands auf niedrige Raten reduzierte, vergleichbar mit denen, die mit hohen Konzentrationen der Heparinverschlusslösungen erzielt worden waren.
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Nachfolgend wurden andere Patienten, die Durchgängigkeitsprobleme gehabt hatten, in Finnland und Österreich mit der Taurolidin-plus-Citrat-Verschlusslösung mit geringen Konzentrationen von Heparin getestet. In diesen Fällen wurde ebenfalls eine Verbesserung in Bezug auf die ursprüngliche Taurolidinformulierung beobachtet und Durchgängigkeitsraten erreicht, die zu den Durchgängigkeitsraten für Patienten, deren Katheter nur mit hohen Konzentrationen von Heparin verschlossen wurden, ähnlich waren. In verschiedenen experimentellen Zusammenhängen wurde gefunden, das Heparinkonzentrationen so niedrig wie 50 Einheiten Heparin pro ml der Katheterverschlusslösung den vorteilhaften Effekt der vorliegenden Erfindung zeigten.
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Die genannten Taurinamidderivate sind antimikrobielle Verbindungen, die in den oben genannten früheren Anmeldungen chemisch beschrieben wurden, welche durch Verweis in dieser Anmeldung aufgenommen werden. Die am meisten bevorzugte Verbindung in dieser Familie ist Taurolidin. Diese Verbindungen, Kondensationsprodukte von Taurinamid und Formaldehyd, sind nicht nur gegen sowohl gram-positive als auch gegen gram-negative Bakterien wirksam, sondern auch gegen Exotoxine und Endotoxine. Für die Zwecke dieser Anmeldung werden diese Verbindungen generisch und zusammengefasst als Taurolidine bezeichnet.
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Die Konzentration von Taurolidin in derartigen Lösungen liegt bevorzugt im Bereich von ungefähr 0,4 bis ungefähr 5% bezogen auf das Gewicht, abhängig von der Löslichkeit der Verbindung. Kürzlich durchgeführte Experimente haben gezeigt, dass die Zugabe von Citraten und Zitronensäure in Kombination, oder alternativ die Zugabe von Zitronensäure und die Einstellung des pH mit Natriumhydroxid derart, dass der pH der endgültigen Lösung im Bereich von 5,2 bis 6,5 liegt, die biozide Wirksamkeit der Taurolidinlösung substantiell erhöht. Dieses Vorgehen erzeugt durch die Einstellung des pH mit Natriumhydroxid ein Puffersystem von Zitronensäure/Natriumcitrat. Dieses Puffersystem ist aufgrund der Oxidation von Formaldehyd zu Ameisensäure auch unempfindlich gegenüber Änderungen im pH-Wert.
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Außerdem ist Zitronensäure ein bekanntes Antioxidans. Die Verwendung von Zitronensäure und Natriumcitrat in dieser Kombination erhöht daher die Stabilität und die Löslichkeit von Taurolidin in Lösung und verhindert oder verlangsamt stark die Prazipitation von festem Taurolidin und Reaktionsprodukten, die häufig in mit PVP hergestellten Taurolidinlösungen gefunden werden. Tests der langfristigen Stabilität haben dies bestätigt. Die Zusammensetzung, die gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommt, enthält bevorzugter Weise auch eine pharmakologisch akzeptable Trägerlösung, wie Wasser, Ringerlösung oder physiologische Kochsalzlösung.
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Andere biologisch akzeptable Säuren und deren biologisch akzeptable Salze können mit Taurolidin kombiniert werden. Anderen mögliche derartige Säuren sind Essigsäure, Dihydroessigsäure, Benzoesäure, Zitronensäure, Sorbinsäure, Propionsäure, Oxasäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Salzsäure, Apfelsäure, Phosphorsäure, schweflige Säure, Vanillinsäure, Weinsäure, Ascorbinsäure, Borsäure, Milchsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Ethylenglykol-bis-{β-aminoethylether}-N,N, N',N'-tetraessigsäure und Diethylentriaminpentaessigsäure, Ester von p-Hydroxybenzoesäure (Parabene) und dergleichen und biologisch akzeptable Salze der vorhergehenden wie Ammoniumphosphat, Kaliumcitrat, Kaliummetaphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumlaktat, Natriumphosphat und dergleichen. Eine Blut-antikoagluierende Menge einer Säure ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Zitronensäure, Phosphorsäure, Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA), Ethylenglykol-bis-{β-aminoethylether}-N,N, N',N'-tetraessigsäure und Diethylentriaminpentaessigsäure und deren biologisch akzeptabler Salze ist bevorzugt. Es ist bevorzugt, dass die gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung eingesetzte Säure eine organische Säure ist, vor allem eine, die mindestens eine Carboxylgruppe hat, insbesondere Zitronensäure oder EDTA. Mehr bevorzugt ist, dass die Säure Zitronensäure ist, und am meisten bevorzugt ist, dass sie in Kombination mit einem Citratsalz, z. B. Natriumcitrat, verwendet wird, da, zusätzlich zu seiner Fähigkeit den pH-Wert zu erniedrigen und zu antikoagluieren, es bei 3%igem Gehalt auch als Antiseptikum bekannt ist.
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Da Kalzium ein Faktor ist, der bekannter Weise eine Rolle bei der Blutgerinnung spielt, wird es für möglich gehalten, dass zumindest ein Teil der Wirksamkeit von EDTA hinsichtlich seiner antikoagulierenden Aktivität auf dieser Tatsache beruht. Natriumcitrat wird ebenfalls als ein Antikoagulans angesehen, da es die Fähigkeit besitzt, unlösliches Kalziumcitrat zu bilden.
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Die Säure und/oder das Salz wird in einer Konzentration verwendet, die es ermöglicht, den gewünschten Grad des Antikoagulans-Effekts hervorzurufen und es gleichzeitig ermöglicht oder dabei hilft, einen für den bioziden Effekt angemessenen pH einzustellen. Heparin wird in geringen Konzentrationen hinzugegeben, bevorzugt 50 Einheiten pro ml bis 150 Einheiten pro ml. Die kombinierte antimikrobielle, Heparin- und Antikoagulanszusammensetzung der vorliegenden Erfindung wird typischerweise einen pH-Wert im Bereich von ungefähr 3,0 bis ungefähr 7, bevorzugt von ungefähr 3,5 bis ungefähr 6,5 und, am meisten bevorzugt, von ungefähr 4,5 bis ungefähr 6,5 haben. Methoden zur Einstellung des pHs, die dem Fachmann bekannt sind, können eingesetzt werden. Falls, wie es bevorzugt ist, Trinatriumcitrat und Zitronensäure bei der Ausführung der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wird das Trinatriumcitrat typischerweise in einem Konzentrationsbereich von ungefähr 5 bis ungefähr 50 Gramm pro Liter verwendet. Die Zitronensäure wird dann in einer Menge zugegeben, die ausreichend ist, den pH in den gewünschten Bereich zu bringen. Die Formulierung, die eine bevorzugte Ausgestaltung darstellt, umfasst ungefähr 1,35% Taurolidin, 4% Citrat und einen sauren pH, gewöhnlich im Bereich von 5 bis 6.
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Obwohl das Verfahren der vorliegenden Erfindung primär und bevorzugt die Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit und die Asepsis von implantierten Hämodialysekathetern betrifft, können vorteilhafte Effekte auch durch Anwendung des Verfahrens hinsichtlich anderer, ähnlicher Geräte erreicht werden, so wie zentralen Venenkathetern, peripheren intravenösen Kathetern, arteriellen Kathetern, Swan-Ganz Kathetern, Nabelschnurkathetern, perkutanen nicht-getunnelten Silikonkathetern, mit einer Muffe versehenen zentralen Tunnel-Venenkathetern sowie subkutanen zentralen Venenzugängen.
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Ein Aspekt der Erfindung betrifft ein Verfahren zur Aufrechterhaltung der Durchgängigkeit und Verhinderung von Infektionen eines Hämodialysekatheters, wobei das Verfahren umfasst:
- – das Hinzufügen einer Katheterverschlusslösung in den Katheter, die folgendes umfasst:
- a. mindestens ein Taurinamidderivat;
- b. eine Verbindung, die auswählt ist aus der Gruppe bestehend aus biologisch akzeptablen Säuren und biologisch akzeptablen Salzen davon, und
- c. Heparin in geringer Konzentration, in einer Konzentration von 50 bis 2500 Einheiten pro ml der Zusammensetzung, wobei die Heparinkonzentration ausreichend ist, um Reaktionen des Taurinamidderivats mit stockendem Blut zu verhindern, aber niedrig genug ist, dass der Ausstoß und/oder der Austritt der Lösung in den Blutstrom eines Patienten ein niedriges Risiko der Hämorrhagie des Patienten in sich birgt.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- US 6166007 [0006, 0010, 0013]
- US 6423706 [0006, 0010, 0013]
- US 5077281 [0006]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Allon, M., „Prophylaxis against dialysis catheter-related bacteremia with a novel antimicrobial lock solution.” Clinical Infec. Dis. 2003 (June) 15; 36 (12): 1539–44 [0015]