ES2951567T3 - Disoluciones antimicrobianas de bloqueo que comprenden derivados de taurinamida, y sales y ácidos biológicamente aceptables, con la adición de bajas concentraciones de heparina - Google Patents
Disoluciones antimicrobianas de bloqueo que comprenden derivados de taurinamida, y sales y ácidos biológicamente aceptables, con la adición de bajas concentraciones de heparina Download PDFInfo
- Publication number
- ES2951567T3 ES2951567T3 ES14150248T ES14150248T ES2951567T3 ES 2951567 T3 ES2951567 T3 ES 2951567T3 ES 14150248 T ES14150248 T ES 14150248T ES 14150248 T ES14150248 T ES 14150248T ES 2951567 T3 ES2951567 T3 ES 2951567T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- heparin
- catheter
- taurolidine
- blood
- solution
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 title claims abstract description 75
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 title claims abstract description 75
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 74
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanesulfonamide Chemical class NCCS(N)(=O)=O MVQXBXLDXSQURK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 15
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 12
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 title claims description 41
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 title claims description 12
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims abstract description 45
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims abstract description 45
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 31
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 10
- AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N taurolidine Chemical group C1NS(=O)(=O)CCN1CN1CNS(=O)(=O)CC1 AJKIRUJIDFJUKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229960004267 taurolidine Drugs 0.000 claims description 59
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 claims description 12
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 claims description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 9
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 8
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 claims description 7
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 claims description 7
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 6
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 claims description 5
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical group O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- RJGYJMFQWGPBGM-UHFFFAOYSA-N 1,2,4-thiadiazinane 1,1-dioxide Chemical compound O=S1(=O)CCNCN1 RJGYJMFQWGPBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229950007343 taurultam Drugs 0.000 claims description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 35
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 35
- 238000000034 method Methods 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 13
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 11
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 8
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 8
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 7
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 6
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 5
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 5
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 4
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010061951 Methemoglobin Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 3
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 2
- QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N N,N-bis{2-[bis(carboxymethyl)amino]ethyl}glycine Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(=O)O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O QPCDCPDFJACHGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003139 biocide Substances 0.000 description 2
- 210000000601 blood cell Anatomy 0.000 description 2
- 208000037815 bloodstream infection Diseases 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003330 pentetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229940038773 trisodium citrate Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)oxane-4-carboxylic acid Chemical compound C=1C=C(F)C=CC=1C1(C(=O)O)CCOCC1 CYDQOEWLBCCFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 7028-40-2 Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O.CC(O)=O BDDLHHRCDSJVKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004254 Ammonium phosphate Substances 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000031729 Bacteremia Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 208000032840 Catheter-Related Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010064687 Device related infection Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007327 Protamines Human genes 0.000 description 1
- 108010007568 Protamines Proteins 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010023197 Streptokinase Proteins 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N Sulfurous acid Chemical compound OS(O)=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 1
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 1
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 1
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000148 ammonium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940010556 ammonium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000019289 ammonium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N anisindione Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C1C(=O)C2=CC=CC=C2C1=O XRCFXMGQEVUZFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002138 anisindione Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004500 asepsis Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 238000013475 authorization Methods 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 235000010338 boric acid Nutrition 0.000 description 1
- FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H calcium citrate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O FNAQSUUGMSOBHW-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 239000001354 calcium citrate Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229940069078 citric acid / sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 1
- -1 coumarin, indanedione derivative Chemical class 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N diammonium hydrogen phosphate Chemical compound [NH4+].[NH4+].OP([O-])([O-])=O MNNHAPBLZZVQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 229960005153 enoxaparin sodium Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 231100000776 exotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002095 exotoxin Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 238000002357 laparoscopic surgery Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000014508 negative regulation of coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 1
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 1
- OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M potassium metaphosphate Chemical compound [K+].[O-]P(=O)=O OQZCJRJRGMMSGK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940099402 potassium metaphosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N propa-1,2-dien-1-one Chemical compound C=C=C=O TURAMGVWNUTQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950008679 protamine sulfate Drugs 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920002379 silicone rubber Polymers 0.000 description 1
- 239000004945 silicone rubber Substances 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 description 1
- 229960001790 sodium citrate Drugs 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000001540 sodium lactate Substances 0.000 description 1
- 235000011088 sodium lactate Nutrition 0.000 description 1
- 229940005581 sodium lactate Drugs 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003339 sodium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 229960005202 streptokinase Drugs 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- CIJQTPFWFXOSEO-NDMITSJXSA-J tetrasodium;(2r,3r,4s)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-6-[(1r,2r,3r,4r)-4-[(2r,3s,4r,5r,6r)-5-acetamido-6-[(4r,5r,6r)-2-carboxylato-4,5-dihydroxy-6-[[(1r,3r,4r,5r)-3-hydroxy-4-(sulfonatoamino)-6,8-dioxabicyclo[3.2.1]octan-2-yl]oxy]oxan-3-yl]oxy-2-(hydroxy Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].O([C@@H]1[C@@H](COS(O)(=O)=O)O[C@@H]([C@@H]([C@H]1O)NC(C)=O)O[C@@H]1C(C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](OC2C(O[C@@H](OC3[C@@H]([C@@H](NS([O-])(=O)=O)[C@@H]4OC[C@H]3O4)O)[C@H](O)[C@H]2O)C([O-])=O)[C@H](NC(C)=O)[C@H]1C)C([O-])=O)[C@@H]1OC(C([O-])=O)=C[C@H](O)[C@H]1O CIJQTPFWFXOSEO-NDMITSJXSA-J 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 235000013337 tricalcium citrate Nutrition 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/18—Sulfonamides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/14—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. lubricating compositions
- A61L29/16—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing liquids as carriers, diluents or solvents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
- A01N43/72—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms
- A01N43/88—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with nitrogen atoms and oxygen or sulfur atoms as ring hetero atoms six-membered rings with three ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
- A61L29/04—Macromolecular materials
- A61L29/043—Polysaccharides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/204—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with nitrogen-containing functional groups, e.g. aminoxides, nitriles, guanidines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/404—Biocides, antimicrobial agents, antiseptic agents
- A61L2300/406—Antibiotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Agronomy & Crop Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Plant Pathology (AREA)
- Pest Control & Pesticides (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a inhibir o prevenir infecciones y proteger contra complicaciones de permeabilidad después de que se haya insertado un catéter sanguíneo en un paciente, que comprende administrar al dispositivo una cantidad farmacéuticamente eficaz de una composición que comprende: (A) al menos un derivado de taurinamida, (B) al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácidos biológicamente aceptables y sus sales biológicamente aceptables; y (C) heparina en baja concentración. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)
Description
DESCRIPCIÓN
Disoluciones antimicrobianas de bloqueo que comprenden derivados de taurinamida, y sales y ácidos biológicamente aceptables, con la adición de bajas concentraciones de heparina
Campo técnico (campo de la invención)
La presente invención se refiere a una composición mejorada para la prevención de la infección y la coagulación en los catéteres de hemodiálisis. La invención se refiere además a una composición mejorada para mantener la permeabilidad de los catéteres permanentes que forman parte de un acceso sanguíneo central.
Antecedentes de la invención
En la técnica, se conocen bien los sistemas de acceso de hemodiálisis para acceder al sistema vascular de los pacientes con el fin de intercambiar la sangre entre el sistema vascular y un aparato de procesamiento externo. El más simple de dichos métodos es un solo catéter colocado directamente en la vena yugular derecha del paciente con el extremo distal extendido en el sistema venoso central, normalmente, en la vena cava superior. Otros sistemas más complejos, por ejemplo, los puertos, por lo general, implican también la presencia de catéteres permanentes. Normalmente, el intercambio de sangre para el tratamiento de hemodiálisis implica elevados caudales sanguíneos en condiciones diseñadas para no inducir la tensión de corte más allá de un cierto nivel con el fin de no dañar los glóbulos rojos ni activar las plaquetas.
Como con cualquier dispositivo implantado, la colocación de un objeto que debe permanecer en el paciente durante un periodo prolongado de tiempo da lugar a la probabilidad de infección del torrente sanguíneo potenciada por el dispositivo permanente. El riesgo de infección se ve seriamente agravado por el hecho de que dichos dispositivos son manejados y manipulados con frecuencia por los trabajadores de la salud, lo que conduce a la colonización microbiana de las superficies internas del catéter, es decir, la formación de una biopelícula en la luz del mismo. La infección de un depósito de biopelícula es mucho más grave que una simple infección, dado que a menudo es imposible de erradicar por medios convencionales. En los casos refractarios, se debe extraer el dispositivo para tratar al paciente de manera eficaz. Como resultado de ello, la bibliografía, tanto científica como de patentes, está repleta de sugerencias esperanzadoras pero no definitivas en cuanto a la manera de combatir, o al menos mantener a raya, las infecciones relativas a los catéteres.
En la descripción de las metodologías para prevenir o tratar la infección de los catéteres, los autores y facultativos generalmente se refieren al “bloqueo” del catéter, pero también a veces se usa el término de “lavado” del catéter. El uso del término “lavado” es ambiguo y, por tanto, se hace necesaria una explicación terminológica. Con respecto a los catéteres implantados, los autores y los facultativos suelen hablar de “bloqueo” de un catéter entre cada uso. En este contexto, “bloqueo” significa llenar la luz del catéter con una sustancia que sea biocida o un anticoagulante, pero preferentemente con ambos, y dejarla ahí hasta un nuevo uso del catéter. (Por lo general, el “bloqueo” de un catéter con una disolución dada también incluye en el supuesto procedimiento el seguimiento de la retirada previa de la disolución del catéter usando, por ejemplo, una jeringa para extraer la disolución del catéter cada vez que se deba volver a usar el catéter). Por ejemplo, en el pasado, los autores o facultativos hablaban de la heparina para bloquear los catéteres. Ese uso del término es relativamente inequívoco.
Sin embargo, los autores y facultativos no han usado los términos “lavar” y “lavado” de forma inequívoca. La mayoría de las veces, el término “lavado” tiene un significado que es familiar para los no expertos, es decir, enviar un fluido a través del catéter o al interior del mismo y volver a sacarlo de nuevo rápidamente a modo de lavado. No obstante, una fracción importante de autores y facultativos también usa los términos “lavar” y “lavado” como sinónimo de “bloquear” y “bloqueo”, como se han definido anteriormente, es decir, con el significado de introducir una disolución en un catéter y dejarla en el mismo durante un periodo prolongado de tiempo, para luego extraerla cuando el facultativo desee infundir al paciente o retirar el fluido del paciente. En esta solicitud, se pretende que, en general, los términos “lavar” y “lavado” tengan el primer significado. Sin embargo, al revisar la bibliografía se ha de tener en cuenta el otro uso.
Para el tratamiento de dispositivos tales como catéteres con el fin de prevenir infecciones, se han usado antibióticos, pero el uso crónico de los mismos como profilácticos acelera la aparición de cepas bacterianas resistentes a los antibióticos. Los avances en el bloqueo de los catéteres descritos en la bibliografía científica y en otros documentos de patente han implicado el uso de una sustancia generalmente referida como taurolidina y/o taurinamida y derivados de taurinamida para un uso antimicrobiano habitual, en particular, en los catéteres. La taurolidina y los compuestos relacionados son biocidas, pero se sabe que no provocan el desarrollo de cepas bacterianas resistentes. Por ejemplo, Sodemann, patente estadounidense n.° 6.166.007, emitida el 26 de diciembre de 2000 y Sodemann, patente estadounidense n.° 6.423.706, emitida el 23 de julio de 2002, entre otros, dieron a conocer el uso de la taurolidina y otros compuestos relacionados con la taurinamida como parte de una disolución de bloqueo de catéteres.
Otros documentos de la técnica anterior son US5077281A, WO00/01391A1, US2003/225066A1, EP1245247A1, WO00/10385A1, y BRAUMANN C. et al., “Influence of intraperitoneal and systemic application of taurolidine and taurolidine/heparin during laparoscopy on intraperitoneal and subcutaneous tumour growth in rats”, Clinical &
Experimental Metástasis, 2001, vol. 18, páginas 547-552.
La coagulación de la sangre en el interior de los catéteres del o conectados al sistema vascular también ha demostrado ser problemática, y se han probado muchos métodos para su prevención, en particular, para la inhibición de la obstrucción del catéter, que puede disminuir o destruir la utilidad del mismo. Es un procedimiento convencional lavar la sangre de los catéteres y luego bloquearlos con un anticoagulante pesado, normalmente, con disolución de bloqueo de heparina. Desafortunadamente, la heparina por sí sola no tiene capacidad biocida, pero a menudo se ignora esta deficiencia.
Las prácticas actuales de mantenimiento de catéteres arteriales permanentes, particularmente, con respecto a los catéteres de hemodiálisis, han evolucionado hasta el punto de que las prácticas de facto actuales requieren la instilación de heparina a una concentración muy elevada como bloqueo entre usos. Normalmente, la concentración de bloqueo de heparina es de 5.000 unidades por ml. A modo comparativo, los niveles terapéuticos en sangre para prevenir la coagulación en pacientes con trastornos en los que la sangre tiende a formar coágulos están generalmente en el intervalo de 0,2 a 0,4 unidades por ml. También se sabe que la sangre usada en experimentos de laboratorio se puede mantener en estado líquido (es decir, no coagulada) mediante el uso de una concentración de heparina en el intervalo de 5 unidades o menos.
Por desgracia, y en contra de lo que sería una buena práctica de bloqueo de catéteres, a veces el personal médico lava la heparina -en el sentido del flujo- desde el catéter directamente en el paciente en lugar de extraerla, por ejemplo, con una jeringa. Dichos hechos pueden ser accidentales o incluso, en algunos casos, intencionados si el facultativo intenta desbloquear un catéter coagulado. Una consideración importante en el uso de heparina es que si se introduce demasiada heparina en el sistema vascular del paciente, este se puede volver sistémicamente anticoagulado, lo que supone un riesgo significativo de desangrado para el paciente, es decir, de que muera debido a una hemorragia no controlada. Además, algunos pacientes son alérgicos a la heparina. Por ambas razones, es importante reducir al mínimo la administración sistémica de heparina.
Las patentes estadounidenses n.os 6.166.007 y 6.423.706, citadas anteriormente, dieron a conocer disoluciones a base de derivados de taurinamida, preferentemente taurolidina, combinadas con sales biológicamente benignas y sus ácidos correspondientes, lo más preferentemente sales de citrato, junto con ácido cítrico, como disoluciones de bloqueo para catéteres y disoluciones para el mantenimiento de implantes que tienen tanto propiedades antimicrobianas como anticoagulantes. La selección de concentraciones óptimas de estas sustancias, controlando a la vez el pH de la disolución para que sea en general ligeramente ácido, aumenta la eficacia antimicrobiana de la taurolidina en disolución.
Se podrían usar otras sustancias como anticoagulantes, por ejemplo, EDTA, enoxaparina sódica, cumarina, derivado de indanodiona, anisindiona, warfarina, sulfato de protamina, estreptoquinasa, uroquinasa, y otros. Sin embargo, las propiedades del citrato y del ácido cítrico para obtener un equilibrio apropiado del pH hacen que las disoluciones de bloqueo para catéteres de la formulación de referencia sean especialmente eficaces.
No obstante, en la práctica de las patentes mencionadas anteriormente, se ha descubierto empíricamente que, a veces, la taurolidina reacciona con los glóbulos rojos de un paciente en el interior del catéter y cambia las características del coágulo sanguíneo que normalmente se forma en el extremo distal del catéter. Este cambio a veces produce fragmentos o núcleos de coágulos que permanecen unidos a la superficie interior de la luz del catéter una vez retirada la disolución de bloqueo en la preparación para el uso del catéter. El resultado final de incluso un pequeño fragmento de coágulo unido al interior de un catéter es la obstrucción, al menos parcial, del flujo que pasa a través del catéter. En el caso de los catéteres de hemodiálisis, esto provoca un aumento significativo de la resistencia al flujo sanguíneo en el catéter. Un aumento de la resistencia demasiado elevado puede dañar la sangre y también alcanzar un límite superior que requiera una reducción del caudal sanguíneo. Dicha resistencia al flujo interfiere en la eficacia de la diálisis y prolonga el tiempo de diálisis del tratamiento.
La formulación de taurolidina con citrato y ácido cítrico descrita en las patentes estadounidenses n.os 6.166.007 y 6.423.706, anteriormente citadas, ha funcionado bien en la reducción al mínimo de las infecciones causadas por los catéteres en los pacientes en hemodiálisis. El Dr. Sodemann realizó ensayos iniciales de estas composiciones que incluían la evaluación de los valores de pH para aumentar al máximo las propiedades antimicrobianas de la composición.
El Dr. Sodemann et al. también realizaron ensayos clínicos de las composiciones finales en Europa para obtener la autorización para su comercialización allí. Los datos europeos demostraron la eliminación casi completa de la infección del torrente sanguíneo relacionada con el catéter, en comparación con la tasa observada con bloqueos de heparina y el logro simultáneo de una tasa de permeabilidad del catéter (la inversa de la tasa de complicaciones debidas a la resistencia al flujo sanguíneo durante la hemodiálisis) comparable con la de disoluciones de bloqueo de heparina.
Posteriormente, en 2001 y 2002, sin embargo, la Universidad del Centro Médico de Alabama llevó a cabo un ensayo clínico de hemodiálisis usando la formulación de bloqueo de taurolidina de Sodemann. Los resultados clínicos confirmaron la baja tasa de infección obtenida con la disolución de bloqueo a base de taurolidina. No obstante, este
ensayo experimentó una alta tasa de complicaciones de permeabilidad del catéter en comparación con el grupo de control de bloqueo con heparina. Allon, M., “Prophylaxis against dialysis catheter-related bacteremia with a novel antimicrobial lock solution”, Clinical Infec. Dis. 2003 (junio) 15; 36 (12): 1539-1544.
La intervención habitual para corregir la alta resistencia al flujo observada en un catéter de hemodiálisis es un procedimiento de lisis de coágulos que limpia el catéter. Siempre que los facultativos de la Universidad de Alabama experimentaban una complicación de permeabilidad, realizaban el procedimiento de lisis de coágulos, que fue rápido y 100% satisfactorio. Este resultado sugirió que la resistencia al flujo estaba causada por la adherencia interna de fragmentos de coágulos al catéter. El cálculo de la intervención por complicaciones en la permeabilidad del catéter en el estudio de la Universidad de Alabama se determinó tomando el número de procedimientos de lisis realizados durante el periodo de estudio y dividiéndolo entre la suma de los días de los pacientes en el ensayo. La tasa de complicaciones de la permeabilidad para el grupo que recibió la disolución de bloqueo a base de taurolidina fue aproximadamente 4 veces superior a la del grupo de bloqueo de heparina.
En la hemodiálisis, la sangre se extrae del paciente a través de la luz de un catéter con la punta situada en un flujo de sangre principal. La sangre entra en una máquina que elimina las toxinas y el agua de la sangre. En la práctica de la hemodiálisis en EE.UU., a diferencia de la práctica europea, el caudal sanguíneo es superior y, por lo general, de aproximadamente 400 ml/min. Para no dañar las células sanguíneas a este caudal, los facultativos controlan la resistencia al flujo en el catéter, y si la resistencia aumenta por encima de un valor establecido, el operador debe limpiar el catéter o ralentizar el flujo. (En dichas situaciones, se requiere un menor caudal debido a que la combinación de altos caudales con obstrucciones da lugar a remolinos y otras condiciones de flujo no laminar que crean fuerzas de cizallamiento que dañan las células sanguíneas). Sin embargo, las caudales más bajos requieren un aumento considerable del tiempo de diálisis para lograr el mismo nivel de eliminación de toxinas, aumentando el tiempo necesario para obtener una sesión de hemodiálisis eficaz. Las sesiones más largas reducen tanto la aceptación del paciente como la productividad clínica.
Las diversas diferencias en la práctica médica entre los ensayos europeos y los ensayos estadounidenses contribuyeron probablemente a la diferencia de los resultados. Especialmente significativo fue el establecimiento de caudales sanguíneos más elevados durante la diálisis en EE.UU. y el uso de un catéter diferente en los ensayos clínicos estadounidenses.
Además, al observar detenidamente, se vio que tras la instilación de una disolución de bloqueo en un catéter, una pequeña cantidad de disolución de bloqueo fluía hacia fuera del catéter en el sistema vascular del paciente. La disolución de bloqueo del catéter perdida se sustituye por sangre en la región de la punta distal del catéter. Este fenómeno es descrito por Polaschegg, solicitud de patente estadounidense publicada n.° 2004/0156908 A1, párrafos [0022], [0026]. Polaschegg describe más a fondo, en los párrafos [0026] a [0027], una observación relacionada: la anticoagulación sistémica en pacientes debido a la transferencia de la disolución de bloqueo de heparina. Esta observación también se ha publicado en revistas médicas, por ejemplo, como la citada en el párrafo [0026] de Polaschegg.
La sangre que entra en la parte de la punta distal del catéter en virtud de ser intercambiada con disolución de bloqueo se estanca rápidamente y, por tanto, normalmente forma un coágulo en el interior del catéter cerca de la punta distal, a pesar de la presencia de una alta concentración de heparina en el catéter. En los catéteres de hemodiálisis y otros catéteres del sistema vascular, el coágulo que se forma en la parte de la punta distal se extrae durante las etapas de preparación convencionales previas al inicio, por ejemplo, de una sesión de hemodiálisis. Estas etapas de preparación son la extracción de la disolución de bloqueo, seguida de un lavado por flujo inverso con una pequeña cantidad de solución salina para eliminar cualquier sangre residual o bloqueo del catéter. El material extraído (la disolución de bloqueo, el coágulo y algo de sangre) se aspira con una jeringa y se desecha. Sin embargo, los esfuerzos por retirar el coágulo intraluminal no siempre son eficaces. Incluso en la práctica actual, todavía se producen complicaciones de permeabilidad a una tasa relativamente alta incluso con una alta concentración de heparina. Cualquier coágulo o fragmento de coágulo sanguíneo que se adhiera a la superficie de la luz de un catéter aumenta la resistencia al flujo sanguíneo durante el tratamiento, especialmente a los altos flujos sanguíneos típicos de la hemodiálisis estadounidense. Las prácticas establecidas en las clínicas de hemodiálisis establecen una resistencia al flujo máxima permitida en la vía de flujo sanguíneo, inferida por el aumento de las presiones y la disminución de los caudales, que no se debe superar, ya que puede dañar los glóbulos rojos y puede activar las plaquetas, provocando una respuesta de coagulación. Por consiguiente, las máquinas de hemodiálisis llevan alarmas incorporadas para avisar al profesional de enfermería cuando, por ejemplo, se superan los niveles de presión. Las opciones de las acciones correctoras son limitadas y consisten principalmente en reducir el caudal sanguíneo o detener la sesión y realizar el procedimiento de lisis de coágulos del catéter para abrir los catéteres y restaurar la permeabilidad. En cualquier caso, las intervenciones son un gran inconveniente para el paciente y disminuyen la eficacia operativa de la clínica de hemodiálisis.
Los resultados de los ensayos realizados por el Dr. Allon fueron examinados por los investigadores en un grupo de experimentos llevados a cabo en el Laboratorio de Sangre Naval y la Universidad de Medicina de Boston. Estos experimentos determinaron que la sangre en contacto con una disolución de taurolidina a alta concentración (como ocurre en la superficie de contacto entre la sangre y la disolución de bloqueo de taurolidina en un catéter) sufrió
cambios, incluyendo cambios morfológicos en los glóbulos rojos, que no se produjeron exponiéndola solo a heparina. Sin embargo, los investigadores no pudieron determinar con exactitud en qué sentido sus resultados eran relevantes para los hallazgos del ensayo clínico de la Universidad de Alabama.
Se llevaron a cabo experimentos adicionales para tratar de determinar científicamente las razones de las diferencias en los resultados. Este trabajo comprendió experimentos in vitro con modificaciones en la formulación de bloqueo a base de taurolidina. El ensayo se realizó con sangre humana recién extraída usando los catéteres de caucho de silicona comúnmente usados en la práctica de la hemodiálisis estadounidense. Se sometieron varias formulaciones de bloqueo de catéteres y posteriores artículos de análisis sanguíneo a condiciones que simulaban en lo posible el entorno que se produce en la hemodiálisis in vivo. Se probaron varios catéteres simultáneamente.
Se montaron los catéteres de ensayo en una orientación vertical y se llenaron con diversas formulaciones de disolución de bloqueo. Se colocó la punta distal en un vaso de precipitados que contenía sangre recién extraída y se introdujo sangre en el catéter a una distancia de aproximadamente 3 centímetros. Se cerraron con una pinza la punta distal y la punta proximal de cada catéter. Se sumergió la parte distal del catéter en solución salina a 37,2 °C (~99 °F) durante 3 días. Este periodo de tiempo era comparable al periodo de tiempo de reposo más largo entre las sesiones de hemodiálisis en vivo. Las muestras de ensayo incluían una disolución de bloqueo convencional de heparina, disoluciones de bloqueo a base de taurolidina a diversas condiciones de pH y las disoluciones de bloqueo de taurolidina con y sin aditivos de PVP.
Se observó a simple vista el contenido de los catéteres durante los periodos de tres días. Los catéteres eran translúcidos, y el material que contenía la solución salina y el catéter permitían realizar la observación fácilmente. La primera secuencia de ensayo usó el bloqueo de taurolidina usado a nivel comercial en Europa y un bloqueo de heparina convencional a 5.000 unidades por ml. Se observó que el bloqueo de heparina a alta concentración se comportaba de manera muy diferente con respecto a la coagulación en comparación con la formulación de taurolidina. En cuanto al bloqueo de heparina, la coagulación sanguínea en el catéter comenzó en el extremo del segmento de sangre alejado de la superficie de contacto entre la sangre y el bloqueo del catéter. Con el bloqueo del catéter a base de taurolidina, la sangre comenzó a coagularse justo en la superficie de contacto entre la sangre y el bloqueo del catéter. Además, el coágulo de extremo distal tenía distinto color. El coágulo formado con el bloqueo de heparina era de color marrón rojizo, pero el coágulo formado con la disolución de bloqueo a base de taurolidina era de color negro, lo que sugiere la formación de metahemoglobina. La presencia de metahemoglobina sugiere un daño en los glóbulos rojos por algún agente.
También se realizaron ensayos para simular el procedimiento que se produce en la preparación de la sesión de hemodiálisis. En una clínica de hemodiálisis, un profesional de enfermería extrae la disolución de bloqueo del catéter con una jeringa y lava el catéter con 10 ml de solución salina antes de engancharlo a la máquina de hemodiálisis. En el estudio in vitro mencionado anteriormente, al finalizar el periodo de reposo de 3 días, se conectó una jeringa al extremo proximal del catéter y se retiró la pinza del extremo distal. A continuación, se sumergió la punta distal en solución salina. Se usó una jeringa para extraer el contenido del catéter.
Se observó que el coágulo de la disolución de bloqueo a base de heparina se pudo retirar fácilmente intacto del catéter, mientras que el coágulo de los experimentos a base de taurolidina se fragmentó fácilmente y se deshizo. (Uno de los ensayos en los que el pH de la disolución de bloqueo a base de taurolidina se elevó hasta 6 produjo menos metahemoglobina en el coágulo del extremo distal, pero no resolvió completamente el problema). Se compararon cualitativamente la solidez y la resistencia mecánica de los coágulos comprimiéndolos con una pequeña varilla. Se observó que el coágulo de heparina era elástico y similar al comportamiento del caucho blando, mientras que el coágulo formado en la disolución de bloqueo a base de taurolidina no tenía ninguna elasticidad, rompiéndose con facilidad.
Además, en los catéteres que contenían la disolución de bloqueo a base de taurolidina, el procedimiento a menudo no eliminaba por completo el coágulo en el extremo distal. Al separar el coágulo, quedaban fragmentos adheridos a la superficie de la luz del catéter. Posteriormente, de una manera similar a la situación clínica real, se lavaba el catéter vigorosamente con 10 ml de solución salina para determinar si la unión de los fragmentos de coágulo se podía romper. Esta acción de lavado no solía desalojar los fragmentos adheridos. En resumen, el coágulo de los catéteres que contenían la disolución de bloqueo de heparina se soltaba fácil y completamente, mientras que el coágulo de los catéteres que contenían la disolución de bloqueo a base de taurolidina se fragmentaba, quedando partes pegadas en la luz del catéter, incluso después del procedimiento de lavado.
Estos ensayos de comparación de la disolución de bloqueo de heparina con una disolución de bloqueo a base de taurolidina sugirieron que los problemas de permeabilidad experimentados en el ensayo clínico estadounidense realizado en la Universidad de Alabama se debían a la diferencia en la naturaleza del coágulo formado en el extremo distal del catéter con las diferentes soluciones de bloqueo. Durante los experimentos realizados en el Laboratorio de Sangre Naval/Universidad de Medicina de Boston mencionados anteriormente, se determinó que, con una excepción, las modificaciones de la formulación de taurolidina no afectaron al carácter del coágulo de la punta distal. Se determinó que la adición de concentraciones muy bajas de heparina (concentración final de aproximadamente 100 unidades por ml) a la formulación de taurolidina redujo al mínimo o eliminó los cambios evidentemente
provocados por la taurolidina en el carácter de los coágulos.
En base a este resultado, también se llevaron a cabo experimentos in vitro con una baja concentración de heparina añadida a una muestra de ensayo de la formulación de taurolidina convencional. Esta formulación en solución también se sometió a condiciones simuladas durante el periodo de reposo simulado. Como consecuencia, se observó que fue posible retirar completamente el coágulo de la punta distal intacto justo como si se hubieran usado altas concentraciones de heparina, siendo sus propiedades mecánicas y el aspecto similares a las muestras con altas concentraciones de heparina.
Sin embargo, la heparina es una sustancia peligrosa que se ha de usar con precaución. Generalmente se administra sistémicamente a pacientes que sufren trastornos peligrosos relacionados con la coagulación, tales como la enfermedad tromboembólica aguda, angina inestable y trombosis activa, que son potencialmente mortales o provocan graves daños. Las complicaciones más frecuentes de la administración de heparina son la hemorragia interna y la alergia a la heparina, que se puede manifestar en una coagulación sistémica grave. En cualquier paciente, un nivel demasiado alto de la heparina provocará una hemorragia. No obstante, para los pacientes de hemodiálisis, el sangrado es un problema especial, ya que muchos de dichos pacientes tienen una tendencia reducida a formar coágulos. Es un objeto de la presente invención proporcionar un nivel de adición de heparina a disoluciones de bloqueo de catéteres a base de taurolidina que elimine o reduzca al mínimo el peligro de que la heparina infundida en un paciente provoque una hemorragia no controlada.
Divulgación de la invención (sumario de la invención)
La presente invención proporciona una mejora en las disoluciones antimicrobianas y de bloqueo anticoagulante a base de taurolidina mediante la reducción de las complicaciones relacionadas con la permeabilidad del catéter, causadas por la reacción de la taurolidina con los glóbulos rojos y las características del coágulo formado en la parte distal de un catéter. El coágulo que se forma en presencia de la taurolidina tiende a adherirse a las superficies internas de la luz del catéter de hemodiálisis, produciendo así una alta resistencia al flujo que, en algunos casos, interfiere en el tratamiento de hemodiálisis. Estas disoluciones de bloqueo comprenden cantidades farmacéuticamente eficaces o concentraciones de: al menos un derivado de taurinamida, al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en ácidos biológicamente aceptables y sales biológicamente aceptables de los mismos, y heparina en pequeñas cantidades y concentraciones insuficientes por sí mismas para brindar protección a un catéter de hemodiálisis contra la pérdida de permeabilidad pero suficientes para evitar la formación de fragmentos de coágulos que se adhieren a las superficies luminales del catéter de hemodiálisis y resisten la eliminación.
En resumen, los investigadores resolvieron un problema que fue descubierto por primera vez durante la comercialización de un nuevo agente profiláctico potente que protege contra las infecciones causadas por el catéter. Se supo que, en ciertas circunstancias, la taurolidina y otros derivados de taurinamida pueden reaccionar con la sangre, provocando, en última instancia, complicaciones en la permeabilidad de los catéteres de hemodiálisis. Se llevaron a cabo experimentos tanto en laboratorio como en ensayos clínicos para dilucidar la naturaleza del problema, y revelaron una solución inesperada, es decir, la adición de heparina a baja concentración a la formulación de taurolidina. La heparina se añade en una cantidad demasiado baja como para proteger realmente los catéteres de hemodiálisis contra la coagulación en masa, pero, en pequeñas cantidades, fue capaz de proteger a la sangre de modo que los procesos normales de coagulación no produjeron coágulos con tendencia a adherirse a las paredes del catéter.
Mejor modo de llevar a cabo la invención (descripción de la realización preferida)
La realización más preferida de la invención es una combinación de una disolución antibacteriana a base de taurolidina o taurultam en combinación con un anticoagulante y/o una sustancia quelante de calcio tal como citrato también en disolución, disolución que tiene un pH que aumenta la actividad antimicrobiana de la taurolidina, con una baja concentración de heparina, siendo dicha concentración tan baja que se reduce al mínimo o se elimina la amenaza de la anticoagulación sistémica del paciente.
La concentración de heparina terapéutica en la circulación sistémica, incluso en pacientes con una gran tendencia a la coagulación, rara vez supera 1 unidad/ml en todo el torrente sanguíneo. Más normalmente, las concentraciones se mantienen en el intervalo de 0,2 unidades por ml de sangre a 0,4 unidades por ml de sangre.
Por el contrario, los pacientes en hemodiálisis, más comúnmente tienen un recuento bajo de plaquetas y otras deficiencias de la sangre que inhiben la coagulación en vez de potenciarla. Así pues, el límite superior de la concentración en sangre debe ser conservador. La presente invención supone que 0,5 unidades de heparina por ml de sangre, en el suministro total de sangre, es un límite superior seguro para la prevención de las consecuencias adversas de la infusión de heparina en el torrente sanguíneo de un paciente. Sin embargo, el límite superior preferido se basaría en el valor mínimo citado, por lo general, para conseguir un efecto antitrombótico, en concreto, las 0,2 unidades por ml de sangre citadas anteriormente.
Existen diversos medios para estimar el volumen sanguíneo total para los pacientes. El inventor del presente documento usó las siguientes fórmulas:
Para varones:
Vb = 0,3669 x (H)3 + 0,03219 x W 0,604.
Para mujeres:
Vb = 0,3561 x (H)3 + 0,03308 x W 0,1833.
Donde H es la altura del paciente en metros y W es el peso total del cuerpo del paciente en kilogramos. El volumen de sangre resultante está en litros (multiplicando por 1.000, se obtiene el volumen en ml). Usando los valores de los ensayos para los pacientes típicos, se obtiene un intervalo de volúmenes de sangre de 5.000 a 6.000 ml para los varones, y de 4.000 a 5.000 ml para las mujeres. En los siguientes cálculos, se usa un valor medio del intervalo de 5.000 ml, pero se ha de tener en cuenta la gran variabilidad entre géneros y entre pacientes.
Un volumen típico de catéter de hemodiálisis es de aproximadamente 3 ml. Por lo general, el derrame inevitable de disolución de bloqueo de los catéteres en el paciente es de aproximadamente 1/3 de ese valor o de 1 ml. Si la concentración de heparina en la disolución de bloqueo de catéteres es Lconcentración, la pérdida de tanta heparina en el paciente produciría una concentración vascular de:
(Lconcentración) (volumen derramado del catéter) = (concentración en sangre) x (volumen sanguíneo) (donde, en el caso más habitual, el volumen derramado del catéter = 1 ml y el volumen sanguíneo = 5.000 ml).
Usando el límite superior seguro establecido anteriormente (es decir, 0,5 unidades/ml) y el volumen sanguíneo típico de 5.000 ml, se obtiene el límite superior nominal de 2.500 unidades de heparina por ml en la disolución de bloqueo de catéteres.
Sin embargo, hay cuatro factores a favor de un límite inferior. En primer lugar, los volúmenes sanguíneos de los pacientes varían hasta el límite inferior de 3.500 ml. En segundo lugar, a veces el facultativo presiona inadvertidamente todo el volumen del catéter de disolución de bloqueo de catéteres en un paciente. En tercer lugar, los pacientes en hemodiálisis tienen, como se ha señalado anteriormente, una tendencia a tener una coagulación insuficiente. En cuarto lugar, la concentración mínima de heparina para obtener el efecto terapéutico antitrombótico es de 0,2 unidades por ml en los pacientes con tendencia a formar coágulos. Por consiguiente, una realización preferida de la presente invención conlleva un límite superior para la concentración de heparina de 1.750 unidades de heparina por ml. Otra realización preferida conlleva un límite superior para la concentración de heparina de 1.000 unidades de heparina por ml. Una tercera realización preferida conlleva un límite superior de 833 unidades de heparina por ml. Una cuarta realización preferida tiene un límite superior de 583 unidades por ml. Una realización muy preferida para el límite superior es de 500 unidades por ml. La combinación de factores produce la realización más preferida de 150 unidades por ml. Como el experto en la técnica apreciará, hay diversas concentraciones de heparina de hasta 2.500 unidades por ml que pueden ser seguras para determinados pacientes.
Cierto tiempo después de completarse los ensayos mencionados anteriormente, se evaluó clínicamente en Alemania una muestra de ensayo adicional que comprendía la formulación de taurolidina con una baja concentración de heparina (concentración final de aproximadamente 125 unidades de heparina por ml). La tarea se llevó a cabo en las clínicas del Dr. Sodemann con el fin de evaluar las modificaciones de la formulación de taurolidina para determinar si podrían afectar a la resistencia al flujo. Las modificaciones realizadas en la disolución de bloqueo de taurolidina incluyeron un aumento en el pH, la adición de PVP a la taurolidina y la incorporación de cantidades mínimas de heparina (por ejemplo, 125 unidades por ml) a la disolución de bloqueo de catéteres a base de taurolidina.
El Dr. Sodemann no pudo observar ninguna diferencia en cuanto a la resistencia al flujo ni ningún otro parámetro clínico. Sin embargo, esta observación fue en el contexto de que el Dr. Sodemann nunca había visto una reducción de la permeabilidad del catéter mediante bloqueos a base de taurolidina en comparación con los bloqueos, en primer lugar, a base de heparina a alta concentración.
Luego se realizó un ensayo clínico en clínicas francesas en pacientes que habían sufrido anteriormente problemas de resistencia al flujo. En este grupo de pacientes, se observó que la adición de heparina a baja concentración redujo la necesidad de intervenir en la resistencia al flujo, es decir, de lisis, a tasas bajas, comparables a las experimentadas con las disoluciones de bloqueo de heparina a alta concentración.
Posteriormente, se analizaron otros pacientes que habían presentado complicaciones de permeabilidad en Finlandia y Austria con la disolución de bloqueo de taurolidina más citrato con la adición de heparina a baja concentración. En estos casos, también se observó una mejora frente a la formulación de taurolidina original y se lograron tasas de permeabilidad similares a las tasas de permeabilidad obtenidas en pacientes cuyos catéteres habían sido bloqueados solo con heparina a alta concentración. En diversas circunstancias experimentales, se descubrió que las concentraciones de heparina tan bajas como de 50 unidades de heparina por ml de disolución de bloqueo de catéteres tuvieron el efecto beneficioso de la presente invención.
Los derivados de taurinamida mencionados son compuestos antimicrobianos que se han descrito químicamente en solicitudes previas mencionadas anteriormente, que se incorporan por referencia en el presente documento. La
sustancia más preferida de esta familia es la taurolidina. Estos compuestos, los productos de condensación de la taurinamida y el formaldehído, son activos no sólo contra las bacterias gram-positivas y gram-negativas, sino también contra las exotoxinas y las endotoxinas. A los efectos de la presente solicitud, estos compuestos se denominan de forma genérica y colectiva taurolidina.
La concentración de taurolidina en dichas soluciones está preferentemente en el intervalo del aproximadamente 0,4 al aproximadamente 5 % en peso, dependiendo de la solubilidad del compuesto. Experimentos recientes han demostrado que la adición de citratos y ácido cítrico en combinación con, o alternativamente a, la adición de ácido cítrico y el ajuste del pH con hidróxido de sodio, de modo que el pH de la disolución final esté cerca de 5,2 a 6,5, aumentan sustancialmente la eficacia biocida de la disolución de taurolidina. La metodología crea un sistema tampón de ácido cítrico/citrato de sodio mediante el ajuste del pH usando hidróxido de sodio. Este sistema tampón también resiste los cambios de pH debidos a la oxidación del formaldehído en ácido fórmico.
Además, el ácido cítrico es un antioxidante conocido. Así pues, el uso de ácido cítrico y citrato de sodio en esta combinación aumenta la estabilidad y la solubilidad de la taurolidina en solución, y evita o ralentiza enormemente la precipitación de la taurolidina sólida y los productos de reacción que con frecuencia se observan en la solución de taurolidina preparada con PVP. Los ensayos de estabilidad a largo plazo han verificado este resultado. La composición empleada en la práctica de la presente invención también contiene preferentemente una solución portadora farmacológicamente aceptable, tal como agua, solución de Ringer o solución salina.
Se pueden combinar otros ácidos biológicamente aceptables y sales biológicamente aceptables de los mismos con la taurolidina. Los otros dichos posibles ácidos son ácido acético, ácido dihidroacético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido sórbico, ácido propiónico, ácido oxálico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido clorhídrico, ácido málico, ácido fosfórico, ácido sulfuroso, ácido vanílico, ácido tartárico, ácido ascórbico, ácido bórico, ácido láctico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido etilenglicol-bis-{p-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético y ácido dietilentriaminopentaacético, ésteres de p-hidroxibenzoico (parabenos), y similares, y sales biológicamente aceptables de los anteriores, tales como fosfato de amonio, citrato de potasio, metafosfato de potasio, acetato de sodio, citrato de sodio, lactato de sodio, fosfato de sodio, y similares. Se prefiere una cantidad anticoagulante de la sangre de un ácido seleccionado del grupo que consiste en ácido cítrico, ácido fosfórico, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), ácido etilenglicol-bis-{p-aminoetiléter)-N,N,N',N'-tetraacético y ácido dietilentriaminopentaacético y sales biológicamente aceptables de los mismos. Se prefiere que el ácido empleado en la práctica de la presente invención sea un ácido orgánico, especialmente uno que tenga al menos un grupo carboxilo, en particular, ácido cítrico o EDTA. Es más preferido que el ácido sea ácido cítrico, y lo más preferido es usarlo en combinación con una sal de citrato, por ejemplo, citrato de sodio, ya que, además de su capacidad de reducción del pH y su capacidad anticoagulante, también se sabe que es un antiséptico al nivel del 3 %.
Dado que el calcio es un factor conocido por su papel en la coagulación sanguínea, se cree posible que al menos parte de la eficacia del EDTA en la actividad anticoagulante se deba a este medio. El citrato de sodio también se cree que tiene propiedades de anticoagulación en virtud de su capacidad para generar citrato de calcio insoluble. El ácido y/o la sal se usará/n a una concentración eficaz para lograr el efecto de anticoagulación del volumen deseado y, al mismo tiempo, alcanzar o ayudar a alcanzar un pH apropiado para el efecto biocida. La heparina se añade a bajas concentraciones, preferentemente de 50 unidades por ml a 150 unidades por ml. Por lo general, la composición antimicrobiana combinada de heparina y anticoagulante de la presente invención tendrá un pH en el intervalo de desde aproximadamente 3,5 hasta aproximadamente 6,5 y, más preferentemente de desde aproximadamente 4,5 hasta aproximadamente 6,5. Se pueden emplear los métodos para ajustar el pH que son familiares para los expertos en la técnica. Cuando, como se prefiere, se emplean citrato trisódico y ácido cítrico en la práctica de la presente invención, el citrato trisódico normalmente se usará en un intervalo de concentraciones de desde aproximadamente 5 hasta aproximadamente 50 gramos por litro. Entonces, se añadirá el ácido cítrico en una cantidad suficiente para llevar el pH al nivel deseado. La formulación que es una realización preferida comprende taurolidina aproximadamente al 1,35 %, citrato al 4 % y pH ácido, generalmente en el intervalo de 5 a 6.
Aunque el proceso de la presente invención se dirige principal y preferentemente al mantenimiento de la permeabilidad y la asepsia de los catéteres de hemodiálisis implantados, también se pueden obtener efectos beneficiosos en la aplicación del proceso a otros dispositivos, similares, tales como catéteres venosos centrales, catéteres intravenosos periféricos, catéteres arteriales, catéteres de Swan-Ganz, catéteres umbilicales, catéteres de silicona no tunelizados percutáneos, catéteres venosos centrales tunelizados de manguito, así como con puertos venosos centrales subcutáneos.
Claims (7)
1. Una composición combinada de antimicrobiano, heparina y anticoagulante para tratar y prevenir infecciones y reducción del flujo en catéteres sanguíneos que comprende una disolución de bloqueo:
a. al menos un derivado de taurinamida;
b. un ácido biológicamente aceptable y una sal biológicamente aceptable de dicho ácido en una combinación que lleva el pH de la combinación a un intervalo de desde aproximadamente 3,5 hasta aproximadamente 6,5; y
c. heparina a baja concentración, en el intervalo de 50 a 2.500 unidades por ml de disolución de bloqueo, en la que la concentración de heparina es suficiente para evitar las reacciones del derivado de taurinamida con la sangre estancada, pero lo suficientemente baja para que la expulsión y/o el derrame de la disolución en el torrente sanguíneo del paciente suponga un bajo riesgo de hemorragia para el paciente.
2. La composición según la reivindicación 1, que tiene un pH en el intervalo de desde aproximadamente 4,5 hasta aproximadamente 6,5.
3. La composición según la reivindicación 1, en la que el derivado de taurinamida es taurolidina.
4. La composición según la reivindicación 1, en la que el ácido biológicamente aceptable se elige del grupo que consiste en ácido cítrico y ácido láctico y la sal biológicamente aceptable se elige del grupo que consiste en citrato y lactato.
5. La composición según la reivindicación 1, en la que el derivado de taurinamida es taurolidina, el ácido biológicamente aceptable es ácido cítrico, la sal biológicamente aceptable es citrato de sodio y el intervalo de pH es de 5,2 a 6,5.
6. La composición de disolución de bloqueo según la reivindicación 1, que es una combinación de
(i) una disolución antibacteriana a base de taurolidina o taurultam,
(ii) una sustancia anticoagulante y/o quelante de calcio en disolución,
teniendo la disolución un pH de desde aproximadamente 3,5 hasta aproximadamente 6,5,
(iii) una baja concentración de heparina, en el intervalo de 50 a 2.500 unidades por ml de disolución de bloqueo, siendo dicha concentración tan baja que se minimiza o elimina la amenaza de anticoagulación sistémica del paciente.
7. La composición según la reivindicación 6, en la que la sustancia anticoagulante y/o quelante de calcio es citrato.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US10/979,547 US7696182B2 (en) | 2004-11-02 | 2004-11-02 | Antimicrobial locking solutions comprising taurinamide derivatives and biologically acceptable salts and acids, with the addition of small concentrations of heparin |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2951567T3 true ES2951567T3 (es) | 2023-10-23 |
Family
ID=36262855
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05803391.1T Active ES2456946T3 (es) | 2004-11-02 | 2005-10-12 | Soluciones antimicrobianas de bloqueo que comprenden taurinamida, derivados, y sales y ácidos biológicamente aceptables, con la adición de bajas concentraciones de heparina |
ES14150248T Active ES2951567T3 (es) | 2004-11-02 | 2005-10-12 | Disoluciones antimicrobianas de bloqueo que comprenden derivados de taurinamida, y sales y ácidos biológicamente aceptables, con la adición de bajas concentraciones de heparina |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES05803391.1T Active ES2456946T3 (es) | 2004-11-02 | 2005-10-12 | Soluciones antimicrobianas de bloqueo que comprenden taurinamida, derivados, y sales y ácidos biológicamente aceptables, con la adición de bajas concentraciones de heparina |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
US (9) | US7696182B2 (es) |
EP (2) | EP1814562B1 (es) |
JP (2) | JP2008518739A (es) |
CN (2) | CN101094679A (es) |
DE (1) | DE202005022124U1 (es) |
DK (1) | DK1814562T3 (es) |
ES (2) | ES2456946T3 (es) |
PT (1) | PT1814562E (es) |
WO (1) | WO2006049813A2 (es) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EA007594B1 (ru) | 2001-11-26 | 2006-12-29 | Джинентех, Инк. | Конструкция катетера и области ее применения |
US7696182B2 (en) * | 2004-11-02 | 2010-04-13 | Nd Partners, Llc | Antimicrobial locking solutions comprising taurinamide derivatives and biologically acceptable salts and acids, with the addition of small concentrations of heparin |
CA2668347C (en) * | 2006-11-07 | 2017-06-20 | Genentech, Inc. | Tissue plasminogen activator variant uses |
JP5417691B2 (ja) * | 2007-07-19 | 2014-02-19 | 株式会社ジェイ・エム・エス | 弱酸を含有する血管内留置カテーテルのロック溶液 |
KR20110096539A (ko) * | 2008-12-05 | 2011-08-30 | 가부시끼가이샤 제이엠에스 | 아세트산을 함유하는 혈관 내에 유치된 카테터의 로크 용액 및 그 로크 용액을 수납한 용기 |
WO2010088192A1 (en) * | 2009-01-27 | 2010-08-05 | Telelflex Medical Incorporated | Bacteriostatic catheter lock containing glycerol |
US9248093B2 (en) | 2009-06-11 | 2016-02-02 | Becton, Dickinson And Company | Catheter locking solution having antimicrobial and anticoagulation properties |
WO2011019710A2 (en) * | 2009-08-10 | 2011-02-17 | Proviflo, Llc | Catheter lock solutions utilizing tocopheraol and mid-chain fatty acids |
US8951577B2 (en) * | 2010-08-03 | 2015-02-10 | Teleflex Medical Incorporated | Antimicrobial hydrochloric acid catheter lock solution and method of use |
WO2014004498A1 (en) * | 2012-06-25 | 2014-01-03 | Medical Components, Inc. | Citrate anticoagulant underloaded syringe for catheter locking |
WO2016201269A2 (en) | 2015-06-11 | 2016-12-15 | Proviflo, Llc | Graft-port hemodialysis systems, devices and methods |
SI3167873T1 (sl) | 2015-11-11 | 2019-06-28 | Christian Edwin Weis | Vodna raztopina kondenzacijskih proizvodov tavrinamida in metilenglikola za uporabo kot antiinfekcijsko sredstvo pri vsaditvi naprav v srčni kirurgiji |
JP7003053B2 (ja) * | 2016-03-28 | 2022-01-20 | コーメディクス・インコーポレーテッド | 野外殺菌装置及び血管コネクタキット |
CA3047165A1 (en) | 2016-12-27 | 2018-07-05 | Vasonics, Llc | Catheter housing |
CA3076366C (en) | 2017-09-22 | 2023-05-16 | Becton, Dickinson And Company | 4% trisodium citrate solution for use as a catheter lock solution |
CN117295550A (zh) | 2021-04-30 | 2023-12-26 | 惠而浦公司 | 过滤器组件 |
US11738120B1 (en) * | 2022-04-14 | 2023-08-29 | Cormedix Inc. | Synthesis of taurolidine, purity profiles and polymorphs |
Family Cites Families (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1124285A (en) | 1964-10-06 | 1968-08-21 | Geistlich Soehne Ag | Novel perhydro-1,2,4-thiadiazine dioxides-(1,1), their preparation and compositionscontaining them |
GB1557163A (en) | 1975-06-24 | 1979-12-05 | Geistlich Soehne Ag | Dental care preparations |
US4107305A (en) | 1975-08-04 | 1978-08-15 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Treatment of endotoxaemia |
US4337251A (en) | 1979-05-09 | 1982-06-29 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Method of avoiding and removing adhesions |
CA1190855A (en) | 1980-09-03 | 1985-07-23 | Rolf W. Pfirrmann | Treatment of osteitis |
GB8328073D0 (en) | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compounds |
GB8328074D0 (en) | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compositions |
GB8328111D0 (en) | 1983-10-20 | 1983-11-23 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compounds |
GB8408447D0 (en) | 1984-04-02 | 1984-05-10 | Roussel Lab Ltd | 1,2,4-thiadiazines |
DE3506288A1 (de) | 1984-09-06 | 1986-03-13 | Johannes 7900 Ulm Reinmüller | Vorrichtung zum einlegen in wunden und wundhoehlen |
DE3513938A1 (de) | 1985-04-18 | 1986-10-23 | Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt | Cytostatikahaltiges pharmakadepot |
GB8514052D0 (en) | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Geistlich Soehne Ag | Compositions |
GB8514055D0 (en) | 1985-06-04 | 1985-07-10 | Geistlich Soehne Ag | Chemical substance |
US4587284A (en) | 1985-06-14 | 1986-05-06 | Ed. Geistlich Sohne Ag Fur Chemische Industrie | Absorbent polymer material and its preparation |
DE3533612A1 (de) | 1985-09-20 | 1987-04-02 | Johannes Reinmueller | Neuartige verwendung von taurolin |
DE3542972A1 (de) | 1985-12-05 | 1987-06-11 | Merck Patent Gmbh | Pharmakadepot |
US5210083A (en) | 1986-07-17 | 1993-05-11 | Ed. Geistlich Sohne A.G. Fur Chemische Industrie | Pharmaceutical compositions |
DE3812524A1 (de) | 1988-04-15 | 1989-10-26 | Fresenius Ag | Dialysier- und spuelloesung fuer die intraperitoneale verabreichung mit antimikrobieller ausruestung |
GB8813033D0 (en) | 1988-06-02 | 1988-07-06 | Geistlich Soehne Ag | Chemical compound |
US5573771A (en) | 1988-08-19 | 1996-11-12 | Osteomedical Limited | Medicinal bone mineral products |
US5032615A (en) | 1989-10-31 | 1991-07-16 | The Regents Of The University Of California | Continuous hemodialysis using citrate |
GB9005856D0 (en) | 1990-03-15 | 1990-05-09 | Geistlich Soehne Ag | Compositions |
US5176665A (en) | 1991-01-18 | 1993-01-05 | Alza Corporation | Antimicrobial device for urine drainage container |
DE4137544C2 (de) | 1991-11-12 | 1998-07-30 | Kramer Axel | Antimikrobielle Wirkstoffkombination auf der Basis von Sauerstoff abspaltenden Verbindungen |
SE9201413L (sv) | 1992-04-30 | 1993-10-31 | Stiftelsen Foer Medicinsk Tekn | Beredning och sätt för aferesframställning av trombocytkoncentrat med väsentligt förlängd hållbarhet |
GB9216155D0 (en) | 1992-07-30 | 1992-09-09 | Geistlich Soehne Ag | Treatment of dentoalveolar infections |
US5688516A (en) | 1992-11-12 | 1997-11-18 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Non-glycopeptide antimicrobial agents in combination with an anticoagulant, an antithrombotic or a chelating agent, and their uses in, for example, the preparation of medical devices |
US5362754A (en) | 1992-11-12 | 1994-11-08 | Univ. Of Tx Md Anderson Cancer Center | M-EDTA pharmaceutical preparations and uses thereof |
EP0698398A1 (en) | 1994-08-23 | 1996-02-28 | Becton, Dickinson and Company | Blood collection device |
US5603921A (en) | 1995-03-13 | 1997-02-18 | Whalen Biomedical Incorporated | Medicated dental floss and method of preparation |
US5954691A (en) | 1995-06-07 | 1999-09-21 | Biolink Corporation | Hemodialysis access apparatus |
GB9600426D0 (en) | 1996-01-10 | 1996-03-13 | Ed Geistlich Sohne A G | Compositions |
US5766220A (en) | 1996-02-29 | 1998-06-16 | Moenning; Stephen P. | Apparatus and method for protecting a port site opening in the wall of a body cavity |
GB9626795D0 (en) | 1996-12-23 | 1997-02-12 | Geistlich Soehne Ag | Combating infection in delivery systems |
DE19708782C1 (de) | 1997-03-04 | 1998-08-06 | Claus Prof Dr Herdeis | Verfahren zur Herstellung von 2-Aminoethansulfonylazid-säureadditionssalzen, 2-Aminoethansulfonylazid-hydrochlorid sowie dessen Verwendung |
US6447488B2 (en) | 1998-03-19 | 2002-09-10 | Biolink Corporation | Apparatus for the dialysis of blood, method for fabricating the same, and method for the dialysis of blood |
US6166007A (en) | 1998-07-02 | 2000-12-26 | Sodemann; Klaus | Antimicrobial locks comprising taurinamide derivatives and carboxylic acids and/or salts thereof |
AU5689199A (en) * | 1998-08-25 | 2000-03-14 | Ash Medical Systems, Inc. | Method of enhancing catheter patency using a citrate salt catheter lock solution |
US6174537B1 (en) | 1998-09-25 | 2001-01-16 | Becton, Dickinson And Company | Catheter flush solution and method for its use |
US6821968B2 (en) | 2001-09-26 | 2004-11-23 | Ed. Geistlich Soehne Ag Fuer Chemische Industrie | Stable taurolidine electrolyte solutions |
US6685694B2 (en) * | 1999-07-23 | 2004-02-03 | Vasca, Inc. | Methods and kits for locking and disinfecting implanted catheters |
US6350251B1 (en) * | 2000-01-18 | 2002-02-26 | Biolink Corporation | Biocidal locks |
AU2001232873A1 (en) | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Biolink Corporation | Anti-microbial barrier |
EP1245247A1 (en) * | 2001-03-28 | 2002-10-02 | Biolink Corporation | Biocidal locks |
US6803363B2 (en) * | 2002-05-31 | 2004-10-12 | Nd Partners, Llc | Peritoneal dialysis solution with taurolidine |
DE60311958T2 (de) | 2003-02-03 | 2007-11-08 | Polaschegg, Hans-Dietrich, Dr. | Zusammensetzung zur Prävention von Infektionen durch subkutane Prothesen |
EP1814561A4 (en) | 2004-10-29 | 2012-12-19 | Biocryst Pharm Inc | THEROPUTICAL FUROPYRIMIDINES AND THIENOPYRIMIDINES |
US7696182B2 (en) * | 2004-11-02 | 2010-04-13 | Nd Partners, Llc | Antimicrobial locking solutions comprising taurinamide derivatives and biologically acceptable salts and acids, with the addition of small concentrations of heparin |
-
2004
- 2004-11-02 US US10/979,547 patent/US7696182B2/en active Active
-
2005
- 2005-10-12 CN CNA2005800457016A patent/CN101094679A/zh active Pending
- 2005-10-12 DE DE202005022124.4U patent/DE202005022124U1/de not_active Ceased
- 2005-10-12 PT PT58033911T patent/PT1814562E/pt unknown
- 2005-10-12 EP EP05803391.1A patent/EP1814562B1/en not_active Revoked
- 2005-10-12 EP EP14150248.4A patent/EP2742945B1/en active Active
- 2005-10-12 DK DK05803391.1T patent/DK1814562T3/da active
- 2005-10-12 WO PCT/US2005/036451 patent/WO2006049813A2/en active Application Filing
- 2005-10-12 JP JP2007540313A patent/JP2008518739A/ja not_active Withdrawn
- 2005-10-12 CN CN201210513004.0A patent/CN103083353B/zh active Active
- 2005-10-12 ES ES05803391.1T patent/ES2456946T3/es active Active
- 2005-10-12 ES ES14150248T patent/ES2951567T3/es active Active
-
2010
- 2010-03-12 US US12/661,183 patent/US20100331277A1/en not_active Abandoned
-
2011
- 2011-09-02 US US13/199,605 patent/US8541393B2/en active Active
-
2012
- 2012-12-21 JP JP2012279870A patent/JP5805617B2/ja active Active
-
2013
- 2013-09-24 US US14/034,877 patent/US9339036B2/en active Active
-
2016
- 2016-05-17 US US15/156,772 patent/US20170128629A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-03-05 US US15/911,527 patent/US20190038813A1/en not_active Abandoned
-
2019
- 2019-11-21 US US16/691,073 patent/US20200330651A1/en not_active Abandoned
-
2021
- 2021-02-16 US US17/176,718 patent/US20210236698A1/en not_active Abandoned
-
2023
- 2023-03-08 US US18/118,842 patent/US20240108791A1/en active Pending
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9339036B2 (en) | 2016-05-17 |
JP5805617B2 (ja) | 2015-11-04 |
DK1814562T3 (da) | 2014-04-14 |
WO2006049813A3 (en) | 2006-11-23 |
US20210236698A1 (en) | 2021-08-05 |
WO2006049813A2 (en) | 2006-05-11 |
US20100331277A1 (en) | 2010-12-30 |
JP2013090933A (ja) | 2013-05-16 |
ES2456946T3 (es) | 2014-04-24 |
CN103083353B (zh) | 2016-06-08 |
DE202005022124U1 (de) | 2014-05-06 |
EP1814562A4 (en) | 2010-10-27 |
EP2742945B1 (en) | 2023-06-28 |
JP2008518739A (ja) | 2008-06-05 |
US20140243323A1 (en) | 2014-08-28 |
US20240108791A1 (en) | 2024-04-04 |
CN103083353A (zh) | 2013-05-08 |
PT1814562E (pt) | 2014-04-17 |
US20170128629A1 (en) | 2017-05-11 |
US20200330651A1 (en) | 2020-10-22 |
EP1814562B1 (en) | 2014-01-08 |
EP1814562A2 (en) | 2007-08-08 |
EP2742945A1 (en) | 2014-06-18 |
US20120208802A1 (en) | 2012-08-16 |
CN101094679A (zh) | 2007-12-26 |
US20060094690A1 (en) | 2006-05-04 |
US7696182B2 (en) | 2010-04-13 |
US20190038813A1 (en) | 2019-02-07 |
US8541393B2 (en) | 2013-09-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2951567T3 (es) | Disoluciones antimicrobianas de bloqueo que comprenden derivados de taurinamida, y sales y ácidos biológicamente aceptables, con la adición de bajas concentraciones de heparina | |
ES2282529T3 (es) | Composicion para la prevencion de una infeccion debida a un dispositi vo permanente. | |
US6958049B1 (en) | Method of enhancing catheter patency using a citrate salt catheter lock solution | |
RU2399375C2 (ru) | Раствор замка катетера, содержащий цитрат и парабен | |
US20050215978A1 (en) | Method of enhancing catheter patency using a citrate salt catheter lock solution | |
EP1107807B1 (en) | Use of citrate in a catheter lock solution | |
WO2015077798A1 (en) | Catheter lock solution formulations | |
ES2306716T3 (es) | Disolucion de sellado de cateteres que incluye un foto-oxidante. | |
JP5930044B2 (ja) | 経皮的静脈アクセスロック溶液 | |
JP2010178786A (ja) | 静菌効果を有するカテーテルロック液と該カテーテルロック液の調製方法 | |
Canaud et al. | Dialock: pilot trial of a new vascular port access device for hemodialysis | |
JP2010279713A (ja) | 挿入カテーテルをロックして消毒するための装置およびキット | |
TWI566790B (zh) | 皮膚穿透靜脈接觸鎖定溶液 |