KR20110096539A

KR20110096539A - 아세트산을 함유하는 혈관 내에 유치된 카테터의 로크 용액 및 그 로크 용액을 수납한 용기

Info

Publication number: KR20110096539A
Application number: KR1020117012635A
Authority: KR
Inventors: 유코 기무라; 고지 스즈키; 미노루 이와타; 스미카 이와모토; 다카시 야마모토
Original assignee: 가부시끼가이샤 제이엠에스
Priority date: 2008-12-05
Filing date: 2008-12-05
Publication date: 2011-08-30
Also published as: EP2366397A4; US20110315583A1; CA2745101A1; WO2010064324A1; JPWO2010064324A1; CN102238955A; US8703739B2; JP5464147B2; CN102238955B; EP2366397A1

Abstract

방부제, 항균제나 항생 물질 등의 정균 성분을 실질적으로 함유하지 않고, 생리적인 침투압에 있어서 정균성을 갖는 안전성이 높은 카테터 로크 제제로서, 그 제제가 완충제로서 산해리 상수 (pKa) 가 3.0 ∼ 6.5 인 약산을 함유하고, 그 용액의 pH 가 6.0 미만, 바람직하게는 3.0 ∼ 5.5 정도이고, 침투압비가 0.5 ∼ 3.0 이며, 상기 약산에 의해, pH 의 변화 (변동) 를 상기 6.0 미만으로 억제할 수 있는 것을 특징으로 하는 카테터 로크 용액, 및 그 카테터 로크 용액을 수납한 용기.

Description

아세트산을 함유하는 혈관 내에 유치된 카테터의 로크 용액 및 그 로크 용액을 수납한 용기{INTRAVASCULAR INDWELLING CATHETER LOCK SOLUTION CONTAINING ACETIC ACID AND CONTAINER CONTAINING THE SAME}

본 발명은 환자의 혈관에 유치되는 카테터의 내강 내에 주입되는 용액으로, 정균 효과를 갖는 카테터 로크 용액 및 그 로크 용액을 수납한 용기에 관한 것이다.

병원 내 감염은, 환자의 생명을 위협하고, 또 병원에서는 입원 기간의 연장에 추가로 과잉인 의료비를 소비하게 되기 때문에, 근대 의료에 있어서 해결해야 할 중요한 과제가 되었다. 병원 내 감염의 경로는 주로 (1) 약제 조제시의 약제 오염, (2) 약제 투여 경로의 오염이다. 상기 오염의 방지책으로서, (1) 의 약제 오염의 기회를 줄이기 위해 미리 주사 용기에 충전되어 있는 제제가 사용되거나, (2) 의 투여 경로의 오염을 줄이기 위해, 유로가 클로즈드화된 의료 기구가 개발되거나 하고 있다.

혈관 내에 유치된 카테터는, 수액 제제나 약제를 혈액 중에 투여하기 위해, 혈관에 삽입되는 관이다. 의료 현장에서는, 혈관으로의 액세스로서 말초 정맥 카테터나 중심 정맥 카테터가 빈번하게 사용되고 있고, 이들 카테터는 혈관 유치 카테터의 대표예이다. 이 혈관 내에 유치된 카테터는 병원 내 감염원으로서 문제시되고 있다. 예를 들어 혈관 내 카테터에 의한 국소적인 감염, 혹은 혈류 감염이나 패혈증 등을 일으키고 있다. 이 대책으로서 가이드 라인 (하기 비특허문헌 1) 이 책정되는 등, 다양한 대처가 이루어지고 있다. 그 대책의 하나로서, 이 혈관 내에 유치된 카테터를 통해 장기간에 걸쳐 수액을 받고 있는 환자의 경우, 입욕이나 취침 등의 이유로 인해, 정맥 유치 카테터를 유치한 채, 수액 라인을 제거하는 것이 일상적으로 행해지는데, 이때 카테터의 폐색을 방지하기 위해서 카테터 로크가 실시된다.

카테터 로크란, 카테터 로크 용액으로서, 생리 식염액이나 생리 식염액으로 희석시킨 헤파린을 카테터 내에 충전시켜, 일반적으로는 약 24 시간 봉입하는 것이다. 카테터 로크 용액의 상당 수는, 항응혈 작용을 갖는 헤파린 생식이 사용되는데, 말초 정맥 카테터의 단시간의 로크에는 생리 식염액이 사용되는 케이스도 있다. 카테터 로크 용액에 의해 로크된 카테터의 혈관 내에 대한 유치는, 환자에게 침자 (針刺) 하는 빈도를 줄이고, 또한 의료 종사자의 카테터 삽입의 수고를 경감하는 등의 이점이 있어, 널리 행해지고 있다. 그러나, 카테터 로크시에, 카테터 내에 세균이 혼입되면, 체온으로 따듯해진 카테터 내에서 세균이 증식해 버리고, 때로는 바이오 필름을 형성하여, 감염증을 일으킬 위험성이 있다. 예를 들어 일본에서는, 2002 년에는 만들어 두었던 헤파린 생식액이 세균에 오염되어, 이것을 카테터 로크 용액으로서 투여된 환자가 차례로 패혈증이 발병하여, 수 명이 사망하였다. 이 사고를 계기로, 카테터 로크 용액에 의한 감염의 위험성이 인지되어 (하기 비특허문헌 2), 헤파린의 카테터 로크 용액을 병원 내에서 만들어 두는 것은 원칙적으로 금지되어 있다.

1 ∼ 100 단위/㎖ 의 헤파린을 함유하고, 생리적으로 등장 (等張) 으로 pH 가 6 이상인 방부제를 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 용액을 충전한 주사 용기가 개시되어 있다 (특허문헌 1). 이 카테터 로크 용액은, 미리 주사 용기에 충전되어 판매되고 있는 무균 제제이기 때문에 병원 내 조제시의 오염의 기회가 줄어들어, 병원 내 감염은 감소한 것으로 사료된다. 다만, 이 카테터 로크 용액, 즉 생리 식염액이나 헤파린 생식은, 항균·정균 작용을 갖지 않고, 나중에 데이터를 나타내는 바와 같이 세균이 혼입하면 증식해 버리므로 병원 내 감염을 근절하였다고는 하기 어렵다. 즉, 미리 개별 용기에 충전되어 있는 무균의 카테터 로크 용액이어도, 수액 세트 등의 투여 라인에 접속하여 환자에게 투여하는 경우, 오염된 수액 세트의 사용, 혹은 시술자에 의한 부적절한 처치, 조작 등으로 인해 카테터 내에 세균이 혼입될 리스크가 있다. 그렇다면 카테터 로크 용액 중에 세균이 증식되어, 대량의 세균이 혈류에 들어가, 중독한 감염증을 일으켜 버린다. 특히 혈관 유치 카테터의 경우, 카테터 로크 용액은 카테터 내에서 혈액과 접촉하기 때문에, 혈액에서 유래하는 영양원에 의해, 더욱 세균의 증식에 적절한 환경이 되어 버린다.

항균 작용을 갖는 헤파린 제제로서, 방부제로서 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산프로필, 클로로부탄올, 크레졸, 페놀 혹은 벤질알코올을 첨가한 것이 판매되고 있다. 그러나 벤질알코올이 대량으로 투여되면 호흡 곤란이나 알레르기 반응을 일으킨다는 보고가 있어 (하기 비특허문헌 3), 상기 유독성의 방부제는 안전성의 관점에서 사용되지 않게 되어 있다. 또, 혈관 내 카테터 관련 혈류 감염을 방지하기 위해서, 항생 물질인 밴코마이신의 용액으로 카테터의 내강의 플래시와 충전을 실시하는 항생 물질 로크법이 시도되어, 효과가 입증되었다 (하기 비특허문헌 4, 5, 6). 그러나, 전술한 비특허문헌 1 의 가이드 라인에서는 내성균을 출현시키는 위험성으로부터, 이 방법을 추천하고 있지 않다.

또, 항생 물질의 미노싸이클린과 에틸렌디아민4아세트산을 함유하는 항응고제/항균제의 조합도 카테터 로크 용액으로서 제안되어 검토되고 있다 (하기 비특허문헌 7). 나아가 감염증을 저감시키기 위한 카테터 로크 용액으로서 시트르산염의 농후 용액이 개시되어 있는데 (하기 특허문헌 2), 실시예에 나타나 있는 바와 같이, 매우 고장 (高張) 인 47 ％ 시트르산염의 용액 (약 6000 mOs 로 추측된다) 의 항균 작용에 의해 균혈증을 개선한 것이다. 이와 같은 생리적 침투압으로부터 동떨어진 고농도의 시트르산 로크액은 혈중 칼슘을 도입하여 착물을 형성하기 때문에, 저칼슘혈증의 발증 등 안전성에 관한 우려가 있는 것으로 사료된다.

일본 공개특허공보 2003-183154 일본 공표특허공보 2002-523336

Guidelines for the Prevention of Intravascular Catheter-Related infections (CDC) (미국 공중 위생 주보 2002년 8월 9일). ) 「세라티아에 의한 병원 내 감염 방지 대책의 철저에 대해」후생노동성 의약국 안전 대책 과장 통지 (의약안발 제0719001호 평성 14년 7월 19일). Drug Intell Clin Pharm, 9, p154, 1975. Henrickson KJ, Axtell RA, Hoover SM, et al. Prevention of central venous catheter-related infections and thrombotic events in immunocompromised children by the use of vancomycin/ciprofloxacin/heparin flush solution : A randomized, multicenter, double-blind trial (J Clin Oncol 2000;18:1269-78) Carratala J, Niubo J, Fernandez-Sevilla A, et al. Randomized, doubleblind trial of an antibiotic-lock technique for prevention of grampositive central venous catheter-related infection in neutropenic patients with cancer (Antimicrob Agents Chemother 1999;43:2200-4). Schwartz C, Henrickson KJ, Roghmann K, Powell K.. PREVENTION OF BACTEREMIA ATTRIBUTED TO LUMINAL COLONIZATION OF TUNNELED CENTRAL VENOUS CATHETERS WITH VANCOMYCIN-SUSCEPTIBLE ORGANISMS(J CLIN ONCOL 1990;8:1591-7). Raad II, Buzaid A, Rhyne J, et al. Minocycline and ethylenediaminetetraacetate for the prevention of recurrent vascular catheterinfections. (Clin Infect Dis 1997;25:149-51).

본 발명의 해결하고자 하는 과제는 방부제, 항균제나 항생 물질 등의 정균 성분을 실질적으로 함유하지 않고, 생리적인 침투압에 있어서 정균성을 갖는 안전성이 높은 카테터 로크 제제를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명에서 말하는 정균 작용 (효과) 이란, 세균의 대수적인 증식을 억제하는 것으로, 균을 파종한 후, 24 시간 이내의 세균 수의 증식을 통상적으로 100 배 이내로, 또는 100 배 정도의 균 수로 억제할 수 있는 것을 말하고, 세균 증식의 억제 효과와 살균 효과의 양방을 포함하는 것을 가리킨다.

세균의 증식은 주위의 환경에 강하게 의존한다. 즉, 영양원이 되는 유기물이나 염류의 종류나 농도, pH, 온도 등에 따라 세균의 증식 속도나 생존률은 크게 변화한다. 우리는 이 중에서, pH 에 주목하여 검토를 실시하였다. 요컨대, 현존하는 카테터 로크 용액의 pH 는 약산성 pH 내지 중성 pH 인데, 완충능이 약하기 때문에, 특히 혈액과 접촉하면, 세균의 생육에 적절한 환경 (중성 pH 역, 혈액 유래의 영양원) 으로 되어 있었다. 그래서, 카테터 로크 용액의 pH 와 세균의 증식성의 관계를 검토하였다. 전술한 바와 같이 지금까지 카테터 로크 용액에 방부제, 항균제나 항생 물질을 배합하는 검토는 행해지고 있었지만, pH 에 관한 검토는 실시되고 있지 않았다. 우리는 면밀한 연구를 실시한 결과, 먼저 혈액에서 유래하는 영양원이 존재하는 환경에 있어서도, pH 6.0 미만의 약산성이 유지되면, 카테터 로크액에 혼입된 세균의 증식이 억제되는 것을 발견하였다. 다음으로 현존하는 카테터 로크 용액의 pH 와 세균의 증식성을 확인한 바, 헤파린 생식 로크액은 pH 5.5 ∼ 8.0, 생리 식염액은 pH 4.5 ∼ 8.0 의 약산성 ∼ 중성 pH 인데 (일본 약국방 제 15 개정으로부터), 이들 카테터 로크 용액의 pH 완충능은 매우 약하기 때문에, 혈관 유치 카테터의 로크시에 정균 작용을 발휘할 수 없는 것도 밝혀졌다. 요컨대, 카테터 로크에 있어서, 카테터 로크 용액은 카테터 내에서 혈액과 접촉하지만, 혈액의 완충능이 강하기 때문에, 카테터 로크 용액의 pH 는 혈액과의 혼합에 의해 신속하게 중성화되었다. 그래서, 이 과제를 해결하기 위해서, 카테터 로크 용액의 완충능에 대해서도 연구를 진행시켜 카테터 로크시에 혈액과 접촉해도 6.0 미만의 pH 를 유지하여, 정균 효과를 발휘하는 카테터 로크 용액을 개발하여, 본 발명을 완성시키기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 혈관 내에 유치된 카테터 내에 주입되는 정균 작용 카테터 로크 용액으로서, 대개 용액의 pH 가 6.0 미만이고, 완충제로서 3.0 ∼ 6.5 의 산해리 상수 (pKa) 를 갖는 무기산 또는 유기산을 10 mM 이상의 농도로 함유하고, 침투압비가 0.5 ∼ 3.0 인 수용액을 제공함으로써, 방부제, 항균제, 항생 물질 등의 항균 물질을 실질적으로 함유하지 않는 카테터 로크 용액이어도, 상기 과제를 해결할 수 있었다. 또, 상기 방부제, 항균제, 항생 물질 등의 항균 물질을 실질적으로 함유하지 않는다는 것은 상기 항균 물질을 고의로 첨가하지 않는 것을 가리키고, 예를 들어, 항균성을 갖는 물질이 사용된 플라스틱 용기 재료로부터 항균성을 갖는 물질이 로크액으로 용출되는 경우가 상정되는데, 이와 같은 경우에는 본원 발명의 상기 「실질적으로 함유하지 않는다」는 구성 요건을 충족시킨다.

본 발명의 카테터 로크액의 pH 는 낮을수록, 각종 세균에 대해 정균이나 살균 효과를 발휘할 수 있는데, 지나치게 낮으면 그 카테터 로크 용액과 접촉한 혈액을 변질시키고, 나아가 헤파린의 항응혈 활성도 저하시켜 버린다. 반대로 카테터 로크 용액의 pH 가 지나치게 높은 경우에는 정균이나 살균 효과를 발휘할 수 없다. 따라서, 본 발명의 카테터 로크 용액의 산성 pH 는 첨가하는 완충제의 완충 능력에 따라서도 상이한데, 통상적으로 2.0 이상 6.0 미만, 바람직하게는 3.0 ∼ 5.5 정도이다. 단, 본 발명의 카테터 로크액에 있어서는, 상기 서술한 바와 같이 정균이나 살균 효과가 충분히 발휘되는 저 pH, 예를 들어 2.0 이하로 함으로써 헤파린 실활이 커지는 경우에는, 그 실활분을 고려하여 미리 여분량의 헤파린을 함유시킴으로써, 그 카테터 로크 수용액의 정균이나 살균 활성과 항응혈 활성을 양립시킬 수 있으므로, 본 발명의 카테터 로크액은 pH 2.0 이하에서도 사용 가능하다.

상기 완충제로서는 약산성역의 3.0 ∼ 6.5 의 산해리 상수 (pKa) 를 갖는 무기산 또는 유기산이 바람직하다. 이 범위의 pKa 를 갖는 화합물에 의해, 혈액이 혼입된 경우에도, pH 의 상승을 억제하여 pH 3.0 ∼ 6.0 으로 유지시킬 수 있다. 특히 바람직하게는 pH 가 5 ∼ 6 부근의 카테터 로크 용액이어도, 혈액과 접촉한 후의 그 카테터 로크 용액의 pH 를 6.0 미만의 범위로 유지시킬 수 있는 pH 의 상승을 억제하는 능력이 높은 완충제가 바람직하다. 이와 같은 완충제로서는, 예를 들어 실시예에서 사용한, 인산염 완충제, 시트르산염 완충제, 아세트산염 완충제, 숙신산염 완충제, 및 3,3-디메틸글루타르산염 완충제를 들 수 있다. 단, 생리적으로 허용되고 3.0 ∼ 6.5 의 pKa 를 갖는 약산이면, 상기 인산염 완충제, 시트르산염 완충제, 아세트산염 완충제, 숙신산염 완충제, 및 3,3-디메틸글루타르산염 완충제에 한정되지 않고, 본 발명의 효과를 발휘할 수 있다. 이와 같은 약산으로서, 예를 들어, 락트산 (pKa : 3.64), 말산 (pKa : 3.23, 4.77), 타르타르산 (pKa : 2.87, 3.97), 아스코르브산 (pKa : 4.16, 11.73), 글루탐산 (pKa : 2.19, 4.25, 9.67), 히스티딘 (pKa : 5.85, 7.78) 을 함유한 완충제를 사용할 수 있다.

또, 상기 무기산이나 유기산은 헤파린의 약효를 저해하지 않는 것이 바람직하다. 이들 약산은 1 종 또는 복수를 조합하여 사용할 수 있고, 복수의 조합에 의해, 완충능을 나타내는 pH 의 범위를 넓힐 수 있다. 상기 완충제는 혈액과 접촉해도 그 pH 가 유지될 정도의 농도가 필요하고, 그 농도는 10 ∼ 250 mM, 바람직하게는 50 ∼ 150 mM 정도이다. 또한, 카테터 로크 용액의 조제에 있어서, 침투압을 침투압 조절제, 예를 들어 염화나트륨에 의해, 생체의 침투압과 동일하게 하여 사용하는 것이 바람직하다.

헤파린 용액으로서는, 예를 들어 혈액 투석, 인공 심폐 그 밖의 체외 순환 장치 사용시에 있어서의 혈액 응고의 방지, 혈관 카테터 삽입시의 혈액 응고의 방지, 수혈 및 혈액 검사시에 있어서의 혈액 응고의 방지 등의 용도로 통상적으로 사용되고 있는 헤파린 용액을 특히 종류를 한정하지 않고 사용할 수 있다.

또, 이 카테터 로크 용액에는 그 카테터 로크 용액과 혈액이 접촉했을 때에 그 카테터 로크 용액 중에 혈액이 혼입되어도 그 카테터 로크 용액 중으로의 확산을 가능한 한 줄일 수 있는 점도를 갖는 것이 바람직하고, 이를 위해 점도 조정제를 사용하는 것이 바람직하다. 이와 같은 카테터 로크 용액의 점도 조정제로서는, 예를 들어 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 디스테아르산폴리에틸렌글리콜, 라우릴디메틸아민옥사이드, 지방산 알칸올아미드, 메틸셀룰로오스, 히프로멜로오스, 덱스트린, 하이드록시메틸(에틸)셀룰로오스, 폴리에틸렌글리콜, 글리세린, 폴리비닐알코올, 알긴산나트륨 등을 들 수 있다.

본 발명의 카테터 로크 용액으로서는, 예를 들어 3.0 ∼ 6.5 의 산해리 상수 (pKa) 를 갖는 무기산 또는 유기산을 10 ∼ 250 mM 함유하고, 이 용액의 침투압비를 0.5 ∼ 3.0 으로 조정하는 데에 유효한 양의 침투압 조정제를 함유하는 카테터 로크 용액, 예를 들어 생리 식염액을 조제하고, 그 용액의 pH 가 6.0 미만이 되도록 조정한 후에, 용기에 충전 밀봉하는 공정으로 이루어지는 카테터 로크 용액의 제조 방법에 의해 조제할 수 있다. 또, 본 발명의 카테터 로크 용액의 침투압비를 0.5 ∼ 3.0 으로 조정함으로써, 그 로크 용액의 혈구의 손상을 방지하여, 자극을 낮게 할 수 있다.

또, 카테터 로크 용액이 헤파린 용액인 경우, 1 ∼ 1000 단위/㎖ 의 헤파린 또는 그 염을 함유하는 용액을 조제하여, 그 용액의 pH 가 6.0 미만이 되도록 조정한 후에, 용기에 충전 밀봉하는 공정으로 이루어지는 헤파린카테터 로크 용액의 제조 방법에 의해 조제할 수 있다. 상기 조제 방법으로 제조한 헤파린카테터 로크 용액은 그 용액을 용기 중에 충전한 상태에서 열 멸균을 실시하는 것이 바람직하다. 이 열 멸균 온도로서는, 카테터 로크 용액의 열 멸균 온도로서 통상적으로 채용되고 있는 온도 범위, 예를 들어 105 ∼ 120 ℃ 정도인 것을 채용할 수 있다. 또, 이 가열 멸균 후의 카테터 로크 용액은, 그 pH 가 6.0 미만으로 유지할 수 있는 것이 바람직하다.

상기 헤파린카테터 로크 용액을 수납하는 용기로서는, 예를 들어 격벽을 사이에 두고 액밀하게 독립한 적어도 2 실로 구성되고, 또한 상기 격벽은 파괴 가능하며, 그 격벽을 파괴함으로써 각 실 사이가 액통 (液通) 가능한 구조의 용기를 들 수 있다. 그 용기의 1 실에 중성 헤파린나트륨, 다른 1 실에 상기 중성 헤파린나트륨과 혼합하면 헤파린나트륨의 항응혈 활성을 유지하면서 정균 효과를 발휘하는 산성 헤파린 수용액을 조제할 수 있는 pH 의 무기산 또는 유기산의 산성 수용액이 완충제로서 수납되고, 또한 그 용기는 가열 멸균 전후에 각 실을 사이에 둔 격벽을 파괴함으로써, 각 실에 수납한 성분을 혼합하는 것이 가능한 것이다. 상기 중성 헤파린나트륨과 혼합하면 헤파린나트륨의 항응혈 활성을 유지하면서 정균 효과를 발휘하는 산성 헤파린 수용액을 조제할 수 있는 pH 의 산성 수용액으로서는, 예를 들어 상기 무기산이나 유기산, 혹은 완충액을 들 수 있다.

본 발명에 의해, 방부제, 항균제나 항생 물질 등의 정균 성분을 실질적으로 함유하지 않고, 생리적인 침투압에 있어서 정균성을 갖는 안전성이 높은 카테터 로크 제제를 제공할 수 있었다.

실시예 1

카테터 로크 용액의 pH 와 pH 완충능, 세균의 증식성에 대해 시험을 실시하였다.

100 mM 의 인산나트륨 완충제를 함유하고, 염화나트륨으로 침투압비를 1.0 으로 조정한 10 단위/㎖ 의 헤파린카테터 로크 용액을 조제하였다. 이 용액은, 인산나트륨 완충제의 조정에 의해, 6.0, 5.0, 4.0, 3.0, 2.0 의 5 종류의 pH 인 것을 제조하였다. 공지된 카테터 로크 용액으로서, 혈액 첨가 전의 pH 가 5.3 인 0.9 ％ 염화나트륨 용액 (생리 식염액), 2 종류의 10 단위/㎖ 의 헤파린 로크 용액, 즉 pH 가 6.7 인 헤파린 로크 용액 (시판품 A) 및 pH 가 6.0 인 헤파린 로크 용액 (시판품 B) 을 준비하였다 (비교예). 이들의 침투압비는 모두 1.0 이었다.

상기 실시예 및 비교예의 카테터 로크 용액에 대해, 카테터 로크 용액이 카테터 내에서 혈액에 닿은 경우를 상정하여, 이 카테터 로크 용액에 2 용량 ％ 의 사람의 혈액을 첨가하여 pH 를 측정하고, 카테터 로크 용액의 pH 완충능을 측정하였다. 또한 사람의 혈액을 첨가한 카테터 로크 용액에, 황색 포도상구균 (Staphylococcus aureus, 균주 번호 IFO 13276) 을 접종하여, 37 ℃ 에서 24 시간의 가만히 정지시켜 배양을 실시하였다. 그 결과를 표 1 에 나타낸다. 비교예의 카테터 로크 용액의 pH 는 5.3, 6.7, 6.0 이었는데, 2 용량 ％ 의 혈액을 첨가하자, 모두 pH 가 7 을 초과하여 상승하여, 세균의 증식에 적절한 환경이 되었기 때문에, 황색 포도상구균은, 24 시간 동안 700 배 이상으로 증식하였다. 이에 비하여, 실시예의 완충제를 함유하는 카테터 로크 용액은 혈액 첨가 후의 pH 의 변화가 작아, 황색 포도상구균의 증식을 나타내지 않았다. 이상의 결과로부터, 공지된 카테터 로크 용액은 혈액에 접촉하면 중성화되어, 세균의 증식이 일어나는 것, 또한 카테터 로크 용액에 적절한 완충제를 첨가하여, 6.0 미만의 pH 를 유지하면, 정균 작용을 나타내는 것을 알 수 있었다.

실시예 2

50, 100, 150 mM 의 농도로 완충제를 함유하여, 염화나트륨으로 침투압을 조정한 pH 3 ∼ 5 의 카테터 로크 용액을 조제하였다 (실시예). 또, 비교를 위해, 완충제를 함유하지 않은 카테터 로크 용액으로서, pH 3 ∼ 5 의 생리 식염액을 조제하였다 (비교예 1). 또한 pH 3 ∼ 6 의 범위의 유지가 곤란한 완충제의 예로서, 글리신-완충액을 조제하였다 (비교예 2). 모든 시험액의 pH 는 염산 또는 수산화나트륨으로 조정하였다. 상기 실시예와 비교예의 카테터 로크 용액의 완충 능력에 대해 시험을 실시하였다. 카테터 로크 용액이 카테터 내에서 혈액에 닿은 경우를 상정하여, 2 ％ 의 혈액 첨가에 의한 pH 의 변화를 검토하였다.

그 결과, pH 3.0, 4.0, 4.9 로 조정한 생리 식염액에서는, 혈액을 2 ％ 첨가하면 pH 는 각각 4.9, 7.0, 7.2 로 크게 상승하여, 목표로 하는 pH 3 ∼ 6 의 범위로 유지되지 않았다. 또, 글리신을 완충제로서 첨가한 비교예에서는, 100 mM 의 글리신 농도로 pH 5.01 로 조제한 카테터 로크 용액에, 2 용량 ％ 의 혈액을 첨가하면, pH 는 6.53 으로 상승하였다. 이 결과로부터, 글리신 (pKa : 2.91, 6.81, 8.33) 은 pH 5 부근의 완충능이 약하여, 본 발명의 완충제로서 부적합한 것을 알 수 있었다. 한편, 3.0 ∼ 6.5 의 범위 내의 pKa 를 갖는 약산으로 이루어지는 완충제를 함유하는 로크액에서는, 혈액을 2 ％ 첨가해도 pH 의 변동은 비교예에 비해 경미하고, 특히 pH 5 부근으로 조제한 카테터 로크 용액에 2 용량 ％ 의 혈액을 첨가해도, 6.0 미만의 pH 를 유지하였다 (표 2, 표 3). 이상의 결과로부터, 3.0 ∼ 6.5 의 범위 내의 pKa 를 갖는 약산은, 생리적인 침투압을 나타내는 농도 범위에 있어서, 정균 작용을 발휘하기 위해서 필요한 약산성 pH 를 유지할 수 있는 것을 알 수 있었다.

실시예 4

헤파린의 항응고 활성에 대한 pH 와 완충제의 영향에 대해 시험하였다.

100 mM 의 인산염으로 pH 2 ∼ 7 로 조정한 침투압비 1.0 의 헤파린 생식 (10 단위/㎖) 에 대해, 실온에서 4 주간의 보존을 실시하여, 헤파린의 역가를 측정하였다. 그 결과, pH 2.0 이하에서는 시간 경과적으로 헤파린의 역가가 저하되었지만, pH 2.5 이상에서는 역가의 저하는 경미하여, 충분한 약효를 나타내었다 (표 4). 이 결과로부터, 카테터 로크 용액의 약산성화나 완충제의 첨가는 헤파린의 항응혈 작용에 영향을 주지 않고, 혈관 내에 유치된 카테터 내의 혈전을 방지하는 약효가 유지되는 것을 알 수 있었다.

또한, 상기 비교예 및 실시예에 있어서의 pH 의 측정은 pH 미터로서 TOA AUTO TITRATION (토아 디케이케이사 제조) 및 pH METER D-21 (호리바 제작소 제조) 을 사용하여 실시하였다. 침투압의 측정은 침투압 측정 장치로서 오즈모스타트 OM-6040 (아크레이 제조) 을 사용하였다. 헤파린의 역가는 테스트팀 헤파린 S (다이이치 화학 약품) 를 사용하여 항응고 작용의 강도를 정량하였다.

Claims

혈관 내에 유치된 카테터 내에 주입되는 카테터 로크 용액으로서, 그 용액은 완충제로서 산해리 상수 (pKa) 가 3.0 ∼ 6.5 인 약산을 함유하고, 그 용액의 pH 가 6.0 미만이고, 침투압비가 0.5 ∼ 3.0 이며, 또한 그 용액에 혈액이 혼입되어도 상기 약산에 의해, 그 pH 의 변동을 상기 6.0 미만으로 억제할 수 있는 것을 특징으로 하는 카테터 로크 용액.
제 1 항에 있어서,
헤파린 또는 그 염을 함유하는 것인 카테터 로크 용액.
제 2 항에 있어서,
헤파린 또는 그 염의 함유량이, 카테터 로크 용액의 활성을 유지하기 위해, 그 실활분을 고려하여 여분량을 함유시킨 것을 특징으로 하는 카테터 로크 용액.
제 1 항, 제 2 항 또는 제 3 항에 있어서,
상기 침투압비로 조정하는 데에 유효한 양의 침투압 조정제를 함유하고, 항균 물질을 실질적으로 함유하지 않는 것을 특징으로 하는 카테터 로크 용액.
제 4 항에 있어서,
상기 침투압 조정제가 전해질 또는 당류인 카테터 로크 용액.
제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항 또는 제 5 항에 있어서,
상기 약산이 10 ∼ 250 mM 의 농도인 카테터 로크 용액.
제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항 또는 제 6 항에 있어서,
증점제를 함유하는 카테터 로크 용액.
제 1 항, 제 2 항, 제 3 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 6 항 또는 제 7 항에 있어서,
가열 멸균을 실시하여 이루어지고, 가열 멸균 후의 pH 가 6.0 미만인 카테터 로크 용액.
격벽을 사이에 두고 액밀하게 독립한 적어도 2 실로 구성되고, 또한 상기 격벽은 파괴 가능하며, 그 격벽을 파괴함으로써 각 실 사이가 액통 (液通) 가능한 구조의 용기인 1 실에 중성 헤파린나트륨, 다른 1 실에 상기 중성 헤파린나트륨과 혼합하면 헤파린나트륨의 항응혈 활성을 유지하면서 정균 효과를 발휘하는 산성 헤파린 수용액을 조제할 수 있는 pH 의 무기산 또는 유기산의 산성 수용액이 완충제로서 수납된 것을 특징으로 하는 용기에 담은 카테터 로크 용액.