PT1107807E

PT1107807E - Uso de um sal citrato numa solução de enchimento de cateter

Info

Publication number: PT1107807E
Application number: PT99943881T
Authority: PT
Inventors: Stephen R Ash
Original assignee: Ash Access Technology Inc
Priority date: 1998-08-25
Filing date: 1999-08-25
Publication date: 2007-01-31
Also published as: AU5689199A; EP1107807B1; JP2002523336A; DE69933572D1; WO2000010385A1; ATE342103T1; DE69933572T2; DK1107807T3; ES2275352T3; EP1107807A1; EP1107807A4

Description

ΡΕ1107807 1 DESCRIÇÃO "USO DE UM SAL CITRATO NUMA SOLUÇÃO DE ENCHIMENTO DE CATETER"

REFERENCIA CRUZADA A UM PEDIDO RELACIONADO 0 presente pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório nos Estados Unidos com o No. de Série 60/097 777 apresentado a 25 de Agosto de 1998.

DOMÍNIO DA INVENÇÃO

Esta invenção refere-se geralmente ao uso de soluções de bloqueio para infusão num cateter intravascular de demora para inibir a infecção relacionada com a presença do cateter.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO É cada vez maior a frequência do uso de cateteres para tratar pacientes que exijam uma variedade de procedimentos clínicos. Os cateteres oferecem muitas vantagens aos pacientes; por exemplo, os cateteres proporcionam um fácil acesso sem a repetição de injecções para administrar grandes volumes de fluidos, nutrientes, medicamentos e recolha de sangue. Os cateteres podem ser de curta duração 2 ΡΕ1107807 ou temporários, para uso a curto prazo, ou crónicos para tratamento a longo prazo. São vulgarmente inseridos em veias centrais (tais como a veia cava) a partir de pontos de veias periféricas. Deve tomar-se muito cuidado na colocação e uso de um cateter crónico para evitar a infecção do paciente no ponto de acesso ou dentro do sistema vascular. Os cateteres venosos crónicos contêm usualmente uma anilha de DACRON® ligada ao cateter e colocada sob a pele, a qual promove o desenvolvimento interno de tecido fibroso, fixa o cateter em posição e evita a migração bacteriana em redor do cateter.

Os cateteres podem ser usados para a infusão de fluidos tais como, por exemplo, medicamentos, electrólitos ou fluidos usados em quimioterapia, ou para a remoção de sangue numa base intermitente. Por exemplo, em tratamento de hiperalimentação, os cateteres são habitualmente usados para a infusão de grandes volumes de fluidos. Em quimioterapia, os cateteres são usados para a infusão de medicamentos numa base intermitente, desde diariamente até semanalmente. Para a hemodiálise, são usados cateteres de lúmen dual, usualmente três vezes por semana; um lúmen permite a remoção de sangue, enquanto que o outro lúmen permite o retorno do sangue. Contudo, os cateteres, especialmente os cateteres crónicos, têm inconvenientes. Podem ficar obstruídos por um trombo e, mesmo que se tenha extremo cuidado, os cateteres podem aumentar o risco de infecção de um paciente. 3 ΡΕ1107807

Para evitar que os cateteres fiquem obstruídos entre usos, os cateteres são usualmente preenchidos com uma solução de enchimento que compreende uma solução concentrada do anticoagulante comummente usado, heparina (até 10.000 unidades de heparina por lúmen de cateter). A solução de enchimento de heparina é injectada em cada lúmen imediatamente após cada utilização e, preferivelmente, é deixada no cateter até se utilizar o cateter novamente. A solução de enchimento de heparina deve ser retirada do cateter antes do uso seguinte porque a infusão desta quantidade de heparina num paciente poderia resultar em sangramento excessivo.

Contudo, mesmo com o uso de uma solução de enchimento de heparina, o cateter pode ficar obstruído entre usos devido à coagulação de sangue no cateter. Pode encontrar-se sangue no cateter devido aos factos de, por exemplo, se ter infundido um volume inadequado de heparina para dentro do lúmen do cateter, a heparina se ter difundido a partir do lúmen, ou ter-se mantido sangue residual no lúmen. Isto resulta frequentemente na formação de um trombo com concomitante perda de fluxo através do lúmen. Os cateteres obstruídos são frequentemente removidos e/ou substituídos.

Visto os cateteres serem inseridos em veias ou artérias, ultrapassam a camada protectora da derme e fornecem acesso directo à corrente sanguínea de um paciente. Isto pode provocar a transferência inadvertida de 4 ΡΕ1107807 agentes infecciosos para dentro da veia ou artéria no local do cateter. Além disso, as superfícies estranhas dos cateteres podem criar uma superfície lisa onde as bactérias se podem desenvolver e onde os glóbulos brancos são incapazes de rodear ou "fagocitar" as bactérias. A heparina não tem propriedades anti-bacterianas e, com efeito, pode ajudar a promover o desenvolvimento de bactérias dentro da camada de "biopelícula" de proteína sobre as superfícies do cateter (a protamina tem o efeito oposto). As proteínas da "biopelícula" sobre as superfícies do cateter podem proteger as bactérias dos antibióticos e dos glóbulos brancos. Além disso, a heparina induz a perda de plaquetas e, paradoxalmente, pode induzir obstrução em certos pacientes (o síndrome de "obstrução por leucócitos"). Visto os cateteres, particularmente os cateteres venosos, serem frequentemente acedidos com seringas ou destapados e directamente ligados a linhas IV, são propensos a ficar contaminados. Se houver bacteremia (bactérias no sangue), então as superfícies do cateter dentro da veia ou artéria podem ficar semeadas com bactérias. Em qualquer dos casos o paciente pode desenvolver septicemia (infecção no sangue) e ficar gravemente doente. Muitas vezes, estes pacientes têm de ser hospitalizados e receber antibióticos por via intravenosa. Apesar destes cuidados, os pacientes ficam muitas vezes seriamente doentes até o cateter infectado ser removido.

Assim, à luz dos problemas atrás descritos, 5 ΡΕ1107807 continua a haver necessidade de avanços neste campo, incluindo métodos melhorados, composição e dispositivos relacionados com o potenciamento da desobstrução de cateteres intravasculares de demora. A presente invenção é um desses avanços e proporciona uma vasta variedade de benefícios e de vantagens.

Sodemann K (Reprint) et al: (Journal of the American Society of Nephrology, (Set. 199 7) Vol. 8, Sup. (S), PP.AO811-AO811, divulga o uso de uma solução de enchimento de citrato (3%)/gentamicina (40 mg/ml) numa técnica anticoagulante de antibiótico para a preservação e prevenção de infecções relacionadas com cateteres vasculares.

Hesse A et al: (Urologia Internationalis 1989

Suíça, Vo. 44, No. 6, 1989, páginas 364-369) divulga o teste de uma solução de enchimento de citrato com modelos de tracto urinário (incluindo uma urina artificial) para evitar a incrustação e a infecção. Há uma divulgação similar noutra publicação de Hesse A et al (British Journal of Urology, Inglaterra, Out. 1992, Vol. 70, No. 4, Outubro de 1992 (1992-10), páginas 429-434). 0 pedido US-A- -5 688 516 (Raad Isaam et al) divulga o uso de uma solução de um antibiótico (por exemplo, tetraciclina) e citrato (de zinco) para a preven- ção de infecções em cateteres de demora. ΡΕ1107807 6

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a soluções anticoagulantes de cateter para infusão no lúmen de um cateter intravascular de demora.

De acordo com um primeiro aspecto da invenção é fornecido o uso de uma solução de sal citrato tendo uma concentração que elimine a infecção e reduza a possibilidade de infecção subsequente para o fabrico de um medicamento na forma de uma solução de enchimento de cateter para infusão no lúmen de um cateter intravascular de demora de um paciente tendo uma infecção ou correndo um risco substancial de infecção relacionada com a presença do cateter onde a solução de enchimento compreende o sal citrato numa gama de concentração, em percentagem em peso, entre 10% e 50%. A solução de enchimento de cateter inclui um agente promotor de viscosidade tal como polietilenoglicol, glicerina, policlicerina ou misturas dos mesmos. A solução de enchimento pode ser preparada de maneira a ter um nivel de pH inferior a 6,5, mais preferivelmente entre 4,5 e 6,5. A solução de enchimento tem uma densidade e uma viscosidade suficientes para manter a solução de enchimento no lúmen durante um periodo de tempo pretendido. Preferi- 7 ΡΕ1107807 velmente, a solução de enchimento pode ter uma viscosidade de 1,5 mPa a 4,0 mPa.

Uma quantidade suficiente da solução de enchimento pode ser infundida no lúmen do cateter para preencher, em percentagem em volume, entre 80% e 100% do volume interno do cateter.

De acordo com um segundo aspecto da presente invenção é fornecido 0 uso de um componente bactericida incluindo mais de 50% em peso, baseado no peso do componente bactericida, de um sal citrato para o fabrico de um medicamento na forma de uma solução de enchimento farmaceuticamente aceitável para infusão no lúmen de um cateter intravascular de demora que tenha sido cirurgicamente implantado num animal com uma infecção ou correndo um risco substancial de infecção relacionada com a presença do cateter. A solução de enchimento utilizada no segundo aspecto da invenção pode compreender o sal citrato numa gama de concentração, em percentagem em peso, de entre 1,5% e 50%, mais preferivelmente entre 10% e 50%.

Outros objectos, caracteristicas, aspectos, formas, vantagens e benefícios surgirão a partir da descrição e dos desenhos aqui contidos. ΡΕ1107807

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS A FIG. 1 é uma vista em perspectiva de um modelo de realização de um cateter e seringa para a infusão de uma solução de enchimento num cateter para uso com a presente invenção. A FIG. 2 é um gráfico gue regista a incidência mensal de sépsis em todos os pacientes de uma unidade de hemodiálise. A FIG. 3 é um gráfico que regista o número de frasquinhos de uroquinase usados na oclusão de cateter, por mês, numa unidade hospitalar de hemodiálise. A FIG. 4 é um gráfico que regista a longevidade de um modelo de realização de um cateter em túnel para uso com a presente invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A solução de enchimento potência a desobstrução do cateter e exibe actividade anti-coagulação e antibiótica. A solução de enchimento fornece vantagens particulares ao aumentar a longevidade dos cateteres, reduzindo a incidência da oclusão do cateter e reduzindo a incidência de sépsis ou de infecção bacteriana no paciente. Além disso, a solução de enchimento usada na presente invenção pode ser usada com ou sem outros agentes anticoagulantes 9 ΡΕ1107807 e/ou outros agentes anti-bacterianos. Além disso, certas soluções anticoagulantes para uso na presente invenção podem ser infundidas no paciente a partir do cateter em preparação para uso subsequente do cateter sem a necessidade de retirar a solução de enchimento do cateter antes da infusão de fluidos adicionais ou medicações.

Os cateteres para uso com a presente invenção podem, tipicamente, ser cateteres de curta duração (temporários) ou crónicos (a longo prazo) cirurgicamente implantados no animal. Os cateteres são usualmente inseridos numa veia ou artéria. Os cateteres são tipicamente usados em intervalos variados para administrar fluidos, nutrientes e medicações ao corpo. Os cateteres também podem ser usados para retirar fluidos corporais tais como sangue, para o tratamento de hemodiálise. Quando não está a ser usado, o cateter mantém-se na sua posição intravascular até ser preferido o tratamento subsequente.

Os cateteres usados de acordo com esta invenção incluem cateteres conhecidos e comummente usados e podem ser facilmente obtidos a partir de uma variedade de fontes comerciais. Os cateteres podem variar em configuração e tamanho. Um tipo de cateter comummente usado de acordo com esta invenção é um cateter em túnel que inclui uma anilha para provocar o desenvolvimento interior de tecidos que retenham o cateter. Exemplos de cateteres que podem ser usados incluem, mas não se limitam a, um ASH SPLITCATH® da Ash Medicai de West Lafayette, Indiana; TESIO® e ASH® 10 ΡΕ1107807 CATHETERS da Medcomp de Harleysville, Pennsylvania; PERM CATH® da Quinton Instrument Company de Seattle, Washington; HICKMAN e VAS CATH® da Bard, Inc. de Salt Lake City, Utah. Cateteres contendo portas totalmente subcutâneas também são úteis na presente invenção; exemplos incluem LIFESITE® da Vasca de Topsfield, Maine e DIALOCK® da Biolink, Inc. de Boston, Massachusetts. A FIG. 1 ilustra um exemplo de um cateter 10 para uso com esta invenção. O cateter 10 é um cateter de lúmen dual e inclui uma bainha exterior 12 tendo uma anilha 38 e primeiro e segundo lúmenes 14 e 16, respectivamente. Os lúmenes 14 e 16 vão da ponta distai 18 através da bainha 12 e saem da bainha 12 na ligação 36. Cada um dos lúmenes 14 e 16 incluem grampos 20 e 22, respectivamente, que podem ser soltos. Cada um dos lúmenes 14 e 16 terminam numa extremidade roscada 24 e 26 onde podem ser enroscadas tampas terminais protectoras 28 e 30, respectivamente. Fluidos incluindo uma solução de enchimento podem ser infundidos ou retirados de cada lúmen 14 e 16 inserindo a agulha 32 de uma seringa 34 através de tampas terminais protectoras 28 e/ou 30 depois de as tampas terminais protectoras 28 e/ou 30 terem sido esterilizadas por meio de limpeza, sucessivamente, por exemplo com betadine e álcool. Alternativamente, uma ou as duas tampas terminais protectoras 28 e 30 podem ser removidas e os terminais roscados 24 e 26 podem ser enroscados por meio de um conector (não apresentado) às linhas para infusão ou remoção de fluidos (não apresentado). Uma vez completada uma sessão de 11 ΡΕ1107807 tratamento pretendida, as agulhas são removidas ou os conectores são substituídos com tampas terminais protec-toras novas, estéreis. Os lúmenes são então tipicamente lavados com solução salina normal, após o que é injectada uma solução de enchimento em cada lúmen. Todos os processos são efectuados usando técnicas estéreis normalizadas bem conhecidas dos especialistas na técnica. Os cateteres para uso com esta invenção podem ser preparados a partir de uma variedade de materiais, incluindo, por exemplo, silício, poliuretano, polivinilo, silicone ou elastómero silástico.

Os cateteres crónicos são usualmente inseridos através de uma veia jugular interna até à veia cava superior. Usualmente, estes cateteres incluem uma anilha ligada ao exterior do cateter e colocada sob a pele, o que promove o desenvolvimento interno de tecido fibroso que fixa assim o cateter em posição e evita a migração bacteriana em redor do cateter. Enquanto os cateteres são fabricados para funcionarem durante vários meses, por exemplo, os cateteres TESIO podem durar até quatro anos com intervenção apropriada, na prática actual os cateteres, antes da presente invenção, exibiam longevidade limitada devido a oclusão e/ou infecção. Estes cateteres devem frequentemente ser removidos e/ou substituídos.

Tal como atrás mencionámos, para evitar a obstrução dos cateteres entre utilizações, os cateteres são comummente preenchidos com soluções de enchimento que compreendem um agente anticoagulante e por vezes um segundo 12 ΡΕ1107807 agente com propriedades anti-bacterianas. Inesperadamente, determinou-se que as soluções de sal citrato tal como aqui são descritas exibem surpreendentemente uma eficaz actividade anti-bacteriana. Numa série de testes, com uma variedade de esporos de bactéria injectados numa solução de 47% de sais de citrato a obtém-se uma mortalidade de seis níveis logarítmicos em sete dias para E.coli e P.aeruginosa e em 21 dias para S.Aureus.

De acordo com a invenção é usada uma solução de enchimento de cateter compreendendo um sal citrato para aumentar a desobstrução de cateteres implantados. Tal como aqui é usado, o termo "solução de enchimento" refere-se a uma solução que é injectada ou de outra forma infundida no lúmen de um cateter e com a intenção de permitir que uma porção substancial de uma solução de enchimento se mantenha no lúmen até se desejar ou até ser necessário aceder novamente a esse lúmen particular, tipicamente para tratamento adicional, isto é, infusão ou remoção de fluido. Preferivelmente, a solução de enchimento pode manter-se no lúmen durante um período de tempo pretendido que vá de cerca de 1 hora até 3 ou 4 dias ou mais. Contudo, a solução de enchimento é frequentemente mudada numa base diária durante os cuidados regulares e a manutenção estéril do cateter de demora. 0 uso de uma solução de enchimento da presente invenção proporciona particulares vantagens a pacientes com cateteres ao prolongar a vida do cateter, aumentar o intervalo entre as necessárias substituições da solução de enchimento e inibir infecções no paciente. 13 ΡΕ1107807 A solução de enchimento utilizada na presente invenção é, preferível mas não exclusivamente, uma solução de enchimento hipertónica. 0 termo hipertónico é aqui usado para se referir a um fluido tendo uma concentração osmótica e uma densidade superior à concentração osmótica e uma densidade superiores à concentração osmótica e à densidade do sangue do paciente. A solução de enchimento compreende, preferivelmente, um sal citrato com uma gama de concentração, em percentagem em peso, de 10% até 40% com uma osmolalidade de 300 até 6400 nmoles. Mais preferivelmente, a solução de enchimento compreende sal citrato numa gama de concentração de 20% até 30%.

Em modelos de realização preferidos, a solução de enchimento é preparada de maneira a ter viscosidade e densidade suficientes para se manterem no lúmen durante um período de tempo pretendido. É bem conhecido que os cateteres são fabricados de maneira a terem uma variedade de configurações e diâmetros de lúmen. Por exemplo, os cateteres podem incluir lúmenes únicos ou duplos. Os lúmenes duplos podem ser fundidos de maneira adjacente um ao outro ou podem ser concêntricos. Os lúmenes podem ter formas e áreas de corte variadas, desde substancialmente circulares até substancialmente ovoides. Um fenómeno comum à maioria das soluções de enchimento é que uma porção da solução na extremidade distai do lúmen se difunde na corrente sanguínea do paciente e é substituída no cateter por sangue. Não pretendendo limitar-nos por qualquer 14 ΡΕ1107807 teoria, pensamos que a velocidade de difusão de uma solução de enchimento a partir de um lúmen pode ser influenciada pela forma da secção transversal e área do(s) lúmen(es) particular(es), da densidade da solução de enchimento e da viscosidade da solução de enchimento. Tipicamente, as soluções de enchimento de densidade elevada tendem a sair do lúmen do cateter, permitindo que o sangue entre no lúmen.

Uma solução de enchimento usada na presente invenção é preferivelmente preparada de maneira a ter viscosidade e densidade tais que uma porção substancial da solução de enchimento não se difunda ou flua para fora do lúmen de um cateter dentro de cerca de 8 horas. Mais preferivelmente, a solução de enchimento da presente invenção não se difunde para fora de um lúmen em medida substancial dentro de 12 horas, ainda mais preferivelmente dentro de 24 horas.

Num modelo de realização da invenção, a solução de enchimento da invenção é preparada de maneira a ter uma densidade seleccionada de 1,02 g/ml a 1,04 g/ml e uma viscosidade de 1,5 mPa a 2,0 mPa. Por exemplo, em estudos com cateteres 10 French TESIO com soluções de citrato de sódio, descobriu-se que 46,7% em peso de citrato com densidade de 1,025 e viscosidade de 2,0 (por viscómetro de gravidade) se mantinham dentro do cateter cilíndrico durante 3 dias ou mais, com o cateter suspenso numa solução tendo a viscosidade do sangue, 13 cP a 37°. Em cateteres 15 ΡΕ1107807 como o SPLITCATH®, com lúmenes tendo menos resistência hidráulica, esta solução sairá do cateter devido a forças gravitacionais. Contudo, uma solução de enchimento de cateter compreendendo 23% em peso de citrato irá manter-se no lugar durante 3 dias ou mais. A densidade da solução de enchimento pode variar variando a quantidade de sais incluídos na solução, sendo 46,7% apropriados para cateteres cilíndricos 10 French e sendo 23% apropriados para os lúmenes em forma de duplo D do SPLITCATH®. A viscosidade da solução de enchimento pode variar pela adição de um agente promotor de viscosidade. Agentes promotores de viscosidade úteis na presente invenção incluem os agentes farmaceuticamente aceitáveis conhecidos ou comummente usados no tratamento de animais incluindo seres humanos. Exemplos incluem, mas não se limitam a, polietilenoglicol, glicerina, poligelina e açúcares não metabolizáveis tais como sorbitol e manitol e misturas destes compostos. Um excelente modelo de realização da invenção é, portanto, uma composição útil como solução de enchimento que compreenda um sal citrato e um agente promotor de viscosidade. 0 agente promotor de viscosidade permite que se utilize uma concentração de citrato mais elevada sem que a solução de enchimento saia do cateter devido à elevada densidade da solução de enchimento. 16 ΡΕ1107807

Embora se entenda que viscosidade e densidade óptimas dependem da forma e tamanho de um lúmen particular, um profissional medianamente especializado na técnica, considerando a presente descrição, pode determinar prontamente uma desejada densidade e viscosidade para um cateter particular sem experimentação indevida.

Num modelo de realização preferido, a solução de enchimento é preparada de maneira a ter um pH inferior ao pH do sangue do paciente. Por exemplo, em seres humanos, a solução de enchimento pode ser vantajosamente preparada de maneira a ter um pH inferior a 6,5, mais preferivelmente a solução de enchimento é preparada de maneira a ter um nivel de pH desde 4,5 até 6,5. Ainda mais preferível, a solução de enchimento é preparada de maneira a ter um nível de pH de 5,0 até 6,5. Quanto menor for o pH, tanto maior será o efeito anti-bacteriano do citrato e tanto maior a actividade cáustica na dissolução de coágulos. O pH da solução de enchimento de cateter pode variar pela adição de quer um ácido quer uma base de acordo com métodos conhecidos dos especialistas na técnica. Por exemplo, o pH da solução de enchimento de cateter pode ser reduzido incluindo uma quantidade suficiente de ácido cítrico na solução para produzir o desejado nível de pH. A solução de enchimento pode ser preparada de maneira a incluir uma variedade de outros agentes farmaceuticamente aceitáveis. Por exemplo: a solução de enchimento pode incluir sais, tais como, por exemplo, 17 ΡΕ1107807 cloreto de sódio e heparina sódica. A solução de enchimento também pode incluir uma variedade de outros agentes anti-bacterianos, anti-microbianos e anticoagulantes. Esse tipo de agentes anti-bacterianos e anti-microbianos são bem conhecidos dos especialistas na técnica e podem incluir, sem limitação, gentamicina, vancomicina e misturas destes agentes. Agentes anticoagulantes adicionais incluem, por exemplo, heparina, uroquinase, activação do plasminogénio dos tecidos (tPA) e misturas destes agentes.

Por "f armaceut i camente aceitável" pretende-se dizer que, no âmbito de uma avaliação medicinal segura, a solução de enchimento e os sais e outros aditivos incluídos são adequados para uso em contacto com tecidos de seres humanos e de animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica e afins indevidas, e são comensuráveis com a razoável proporção de benefício/risco. É também tipicamente necessário que uma composição seja esterilizada para reduzir o risco de infecção. Por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na arte, por exemplo, tais como são encontrados em S.M. Berge et al. descritos em pormenor em J. Pharmaceutical Science, 66:1-19, 1977.

Ainda noutra forma, a presente invenção fornece um método de inibir as infecções em animais tendo um cateter intravascular de demora. É seleccionado um composto tendo actividade anticoagulante e anti-bacteriana. A resultante solução de enchimento é então infundida no lúmen de um cateter. 18 ΡΕ1107807

De acordo com o segundo aspecto da presente invenção, a solução de enchimento (incluindo um sal citrato) inclui ainda um componente bactericida. 0 componente bactericida inclui mais de 50% em peso baseado no peso do componente bactericida do sal citrato. Mais preferivelmente, o componente bactericida inclui mais do que cerca de 75%, em peso baseado no peso do componente, de sal citrato. Ainda mais preferivelmente, o componente bactericida inclui mais de 90% de um sal citrato.

Uma vez que a solução de enchimento seja infundida no lúmen do cateter, permite-se que ai permaneça até se desejar aceder novamente a esse particular cateter ou lúmen. A solução de enchimento pode ser descarregada directamente para dentro do paciente sem necessidade de remover o fluido antes de infundir fluidos para tratamento subsequente. Alternativamente, a solução de enchimento pode ser removida do cateter antes da infusão ou remoção de fluido adicional para mais tratamento.

Quando a solução de enchimento da presente invenção é injectada no lúmen do cateter, uma quantidade suficiente da solução de enchimento pode ser injectada para preencher substancialmente o lúmen do cateter. Alternativamente pode ser injectado no lúmen um volume inferior à quantidade de fluido necessária para encher o cateter. Por exemplo, uma quantidade suficiente de solução de enchimento pode ser injectada no cateter para preencher 80 até 100% do 19 ΡΕ1107807 volume interno do cateter. Ainda noutro modelo de realização, pode ser injectada uma quantidade superior à do volume interno do cateter. Por exemplo, uma quantidade de solução de enchimento que seja superior a ou igual a cerca de 1,1 vezes o volume interno do cateter pode ser injectada no lúmen, sem efeitos adversos para o sistema de coagulação do paciente.

Ainda noutro modelo de realização, a solução de enchimento pode ser infundida no lúmen ou lúmenes do cateter de demora de pacientes que exibam um risco de infecção. Os cateteres implantados cirurgicamente são usados no tratamento de pacientes exibindo uma variedade de problemas de saúde. É bem sabido que certos problemas de saúde e/ou pacientes exibem um maior risco de infecção com base na observação histórica efectuada pelos especialistas na técnica. A presente invenção fornece vantagens distintas quando usada nesses pacientes que têm um maior risco de infecção ao inibir a infecção nesses pacientes.

Os pacientes podem ser escrutinados para detectar uma infecção ou um risco substancial de infecção relacionada com a presença do cateter. Para os pacientes tendo uma infecção desse tipo ou um risco substancial de infecção, uma solução de enchimento de cateter preparada de acordo com a presente invenção é infundida no lúmen do cateter. 0 enchimento do cateter inclui um sal citrato numa concentração eficaz para eliminar a infecção e/ou reduzir a possibilidade de infecção subsequente. 20 ΡΕ1107807

Uma solução de enchimento como a que é utilizada na presente invenção tem outras vantagens para além de propriedades anti-bacterianas. Se for infundido num paciente, o citrato na solução de enchimento será inactivado por cálcio no sangue ou no cálcio derivado de reservas corporais. Quando for usada uma solução de enchimento tendo uma concentração de citrato hipertónico de 47%, a quantidade total de citrato na solução de enchimento contida no lúmen de um cateter em túnel é de aproximadamente 2 ml, contendo 3,4 mM de citrato de sódio. Esta quantidade de citrato é igual à quantidade de cálcio contida em 1,5 litros de sangue. Se for rapidamente infundida, esta quantidade de citrato pode causar sintomas hipocalcémicos transitórios mas não anti-coagulariam o paciente. Portanto, se for usado um cateter em túnel para a infusão de fluido num paciente no serviço de urgência ou na sala de operações, o paciente não ficará anti-coagulado até à altura em que a coagulação seja importante.

Para efeitos de promover melhor compreensão e apreciação da presente invenção e as suas vantagens, é fornecido o Exemplo que se segue.

Exemplo Ilustrando o Uso de Soluções de Enchimento contendo

Sais de Citrato: Métodos

Um estudo utilizando citrato concentrado na solução de enchimento do cateter foi efectuado numa unidade 21 ΡΕ1107807 de diálise de doentes externos (RTC) sendo que 60% dos pacientes tinham cateteres venosos centrais crónicos (total de 50 cateteres, a maioria ASH SPLITCATH® e os restantes cateteres TESIO® e HICKMAN®). A intervalos de quatro meses, a concentração de citrato na solução de enchimento foi aumentada de 10% para 20% e até 47%. Adicionou-se genta-micina a 3 mg/ml às soluções de 10% e de 20%, mas não à solução de 47% de citrato. A incidência global de bacte-remia na unidade foi seguida e a quantidade de uroquinase usada para abrir cateteres oclusos ou com fluxo reduzido foram registadas. Os resultados foram comparados em incidências de bacteremia e uso de uroquinase na unidade antes da implementação da solução de enchimento contendo sais de citrato.

Com inicio em 1994, todos os episódios de bacteremia na unidade de hemodiálise dos pacientes externos foram monitorizados e registados. Todos os meses eram somados os episódios, para todos os pacientes, para pacientes com e sem cateteres venosos centrais em túnel, e para pacientes com e sem explanações de bacteremia relacionadas com cateteres. A incidência de bacteremia foi calculada como a percentagem de pacientes na unidade que desenvolveram bacteremia por mês ("1%"= 1 episódio bacterémico por 100 pacientes na unidade durante um mês, ou 3,3 episódios por 1000 meses-paciente). A incidência foi registada em gráfico, todos os meses, durante todo o período desde 1994. 22 ΡΕ1107807

Durante o período de Janeiro de 1998 até Julho de 1999, havia 70 pacientes nesta unidade, sendo que aproximadamente 60% tinham cateteres venosos centrais em túnel para diálise crónica (total de 40 cateteres). No início do estudo, o cateter mais prevalente na unidade era o Medcomp twin TESIO®, embora houvesse alguns cateteres Bard SOFT CELL®. Tendo início em Janeiro de 1998, o cateter Medcomp ASH SPLITCATH passou a ser o cateter em túnel Standard colocado em pacientes que iniciavam a diálise ou que necessitavam de uma substituição de cateter. Quase todos estes cateteres em túnel foram colocados usando-se o dispositivo de ultra-sons SITE-RITE para localização de IF. Estes cateteres forneceram rotineiramente um fluxo de sangue médio próximo dos 300 ml/min. A incidência mensal média de culturas de sangue positivas na unidade foi calculada para o período de tempo desde Janeiro de 1998 até ao fim de Julho de 1998. Durante este período de tempo, usou-se heparina como a solução de enchimento de cateter Standard, com 5.000 unidades ou 10.000 unidades instiladas em cada lúmen exactamente ao volume do cateter. A incidência de bacteremia durante este período foi de 4,6%, o que era superior ao nível médio desde 1994. Em Agosto de 1998, os pacientes de hemodiálise foram informados do plano para mudar da heparina para citrato de sódio/gentamicina como enchimento anticoagulante Standard para cateteres em túnel. De Setembro a Dezembro de 1998, usou-se 10% de citrato com 3 mg/ml de gentamicina como o enchimento de cateter Standard, injectando-se 23 ΡΕ1107807 ligeiramente mais do que o volume do cateter (total de 2,5 ml) . De Janeiro de 1999 até ao fim de Abril de 1999, o enchimento de cateter Standard era 20% de citrato com 3 mg/ml de gentamicina, injectando-se ligeiramente mais do que o volume do cateter (total de 2,5 ml). De Maio de 1999 a Julho de 1999, o enchimento de cateter Standard era de 47% de citrato, injectando-se exactamente o volume do cateter. Todas as soluções de citrato foram efectuadas a partir de 47% de solução em stock, usada directamente do frasco de 30 ml ou em combinação com solução salina e gentamicina. (46,7% de citrato trissódico, "triCitrasol", Citra Anticoagulants, Inc., distribuído pela Ash Medicai Systems, West Lafayette, IN) . Os pacientes foram minuciosamente monitorizados para qualquer evidência de reacções adversas de cada vez que se aumentou a concentração de citrato. A incidência mensal de bacteremia foi calculada durante o período de 10 meses durante o qual se usou citrato/gentamicina ou 47% de citrato como enchimento de cateter e foi comparada com a linha de base do período de 7 meses por meio do "Two-tailed T Test" (assumindo variâncias iguais).

Também durante este período de tempo, foi monitorizado o uso de uroquinase (Abbott Laboratories) na unidade. O número de frasquinhos de uroquinase usados pela unidade de RTC foi calculado numa base mensal. O número total de frasquinhos requisitados e usados pela unidade todos os meses no período de Janeiro de 1998 até ao fim de Julho de 1998 foi comparado com o número de frasquinhos 24 ΡΕ1107807 usados depois da conversão para citrato, desde Setembro de 1998 até Julho de 1999. Depois de Maio de 1999, a uroquinase passou a não estar disponível mas, antes desta altura, era fornecida a pedido. 0 número de frasquinhos usados por mês no período de base foi comparado com o número de frasquinhos após implementação do enchimento de cateter de citrato/gentamicina ou 47% de citrato, por meio do Teste T Bicaudal (assumindo variâncias iguais).

Durante o período de estudo, a longevidade dos cateteres em túnel foi também investigada, visto a prevenção de infecções dos cateteres em túnel ser menos importante se outros factores tais como formação de coágulos ou de bainhas limitarem a vida dos cateteres. Todos os cateteres Ash SPLITCATH colocados em pacientes com doença renal em fase terminal (ESRD) depois de Janeiro de 1998 (incluindo pacientes em duas unidades satélites de pacientes externos) foram avaliados e a longevidade dos cateteres foi determinada. Ao todo, foram colocados 57 cateteres Splitcath em 57 pacientes. Definiu-se falha como sendo qualquer cateter removido por qualquer complicação, quer devido a infecção ou a obstrução do fluxo. A longevidade dos cateteres foi determinada usando-se a análise da estatística de mortalidade.

Visto a unidade de pacientes externos ter muitos pacientes com cateteres em túnel, as enfermeiras e os técnicos têm o maior cuidado ao abrir os cateteres e ao estabelecer a ligação às máquinas de diálise. As tampas dos 25 ΡΕ1107807 cateteres são ensopadas com betadine durante 5 minutos antes de se removerem as tampas. As enfermeiras e os técnicos usam máscaras e luvas e o paciente usa uma máscara quando o cateter é aberto. Tampas protectoras novas são colocadas no cateter a seguir a cada procedimento. Cateteres e conectores são inspeccionados para se verificar se existem fugas ou evidência de danos, em cada tratamento.

Incidência de Bacteremia A incidência de bacteremia em todos os 70 pacientes da unidade de RTC era de 45% de pacientes por mês durante o período de base, desde Janeiro até ao fim de Julho de 1998. A seguir à implementação de citrato hipertónico/gentamicina e, depois, 47% de citrato como o enchimento de cateter, a incidência de bacteremia diminuiu significativamente para 1,2% (Figura 2, P<0,001). Houve uma tendência decrescente em bacteremia à medida que a concentração de citrato foi aumentada de 10 para 20 e até 47%. Nos últimos três meses do estudo, quando se usou 47% de citrato, a incidência de bacteremia era nula.

Utilização de Uroquinase 0 uso de uroquinase na unidade de diálise durante o período de base era de 41 frasquinhos por mês, ou aproximadamente 1 frasquinho por paciente com cateter em túnel por mês. Depois da implementação de citrato hipertónico/gentamicina e, depois, de 47% de citrato como 26 ΡΕ1107807 enchimento de cateter, o uso de uroquinase diminuiu para 20 frasquinhos por mês, cerca de 1/2 frasquinho por paciente com cateter em túnel por mês (Figura 3, P=0,02). Durante os últimos três meses deste estudo (Maio, Junho, Julho de 1999), não foi utilizada nenhuma uroquinase em qualquer cateter. Em Junho e Julho de 1999, não havia uroquinase no hospital e o hospital ainda não tinha substituido as seringas do activador do plasminogénio de tecido (tPA) para a infusão de cateter. Contudo, nenhuns cateteres estavam completamente obstruídos ou foram removidos devido a problemas de fluxo durante esses meses, por isso a uroquinase não pareceu ser necessária nesse mês.

Sobrevivência do cateter

Durante o periodo de Janeiro de 1998 até Julho de 1999, 57 cateteres ASH SPLITCATH® foram colocados em 57 pacientes nas unidades de RTC e satélite, com uma média de tratamento continuo de 8 meses. Uma pequena unidade satélite continuou a usar heparina para enchimento de cateter anticoagulante, enquanto a outra seguiu o protocolo do RTC de aumentar a concentração de citrato no enchimento dos cateteres. Durante este periodo, os cateteres sem sinais de infecção não foram removidos devido a bacteremia, mas só nos pacientes em quem a terapia com antibióticos falhou em eliminar os sinais de infecção dentro de 24 horas. Só 3 dos 57 cateteres foram removidos, 2 para infecção concomitante que não se conseguiu debelar e um devido a diminuição de velocidade no fluxo sanguíneo de 27 ΡΕ1107807 saída. A análise da tabela de vida de longevidade destes cateteres indica uma sobrevivência de 95% num ano (Figura 4) . As intervenções nestes cateteres foram poucas e, tal como atrás referimos, o uso de uroquinase diminuiu à medida que se utilizou citrato hipertónico/gentamicina ou 47% de citrato como enchimento de cateter. A média do fluxo de cateter no cateter Splitcath® manteve-se aproximadamente em 300 ml/min durante o estudo, com pressões venosas e arteriais inferiores a 250 mmHg (o limite predefinido para pressões nestas unidades de diálise).

Conclusões/Discussão

Neste estudo de cateteres em túnel numa única unidade de diálise, o citrato hipertónico (10 ou 20%) em combinação com gentamicina, ou o citrato a 47% são pelo menos tão eficazes como a heparina na prevenção da obstrução dos cateteres. O uso de uroquinase para abrir estes cateteres em túnel não aumenta e, com efeito, diminui significativamente depois da implementação das soluções de enchimento de cateter de citrato. O citrato hipertónico como enchimento de cateter parece diminuir a incidência de bacteremia numa unidade de diálise com uma elevada percentagem de pacientes com cateteres em túnel. Quando os cateteres são preenchidos com citrato a 10% ou 20% contendo 3 mg/ml de gentamicina, a incidência de bacteremia diminui significativamente. Uma diminuição ainda maior na incidência da bacteremia parece 28 ΡΕ1107807 ocorrer com o uso de 47% de citrato puro (sem gentamicina). Através de uma variedade de acções, o citrato concentrado é bactericida e esporicida quando testado in vitro. Portanto, seria de esperar que diminuísse o teor bacteriano dos cateteres depois da hipótese de contaminação do cubo do cateter. Por outro lado, um efeito anti-bacteriano similar poderia ser obtido através do efeito de citrato sobre a biopelícula; se a ligeira acção corrosiva do citrato ajuda a eliminar a biopelícula, isso eliminaria também as bactérias retidas na biopelícula. 0 efeito do citrato na contaminação bacteriana de cateteres pode diminuir o risco de bacteremia em pacientes com cateteres sem o risco de desenvolverem estirpes de bactérias resistentes (como ocorreria com soluções de enchimento antibióticas).

Claro que, com os devidos cuidados, é possível utilizar cateteres em túnel para diálise sem a infusão de uma solução anti-bacteriana. Numa unidade de diálise hospitalar satélite para pacientes externos, são dialisados 20 pacientes ESRD estáveis e a percentagem e os tipos de cateter (60% de pacientes, a maioria dos quais tendo sobretudo cateteres SPLITCATH® e alguns cateteres TESIO®) são similares aos da unidade de RTC. A unidade usa as mesmas precauções como a unidade de RTC no manuseamento dos cateteres em túnel. Ao contrário da RTC, esta unidade tem, tradicionalmente, tido uma incidência muito reduzida a nula de bacteremia devido a qualquer causa. No período de Janeiro de 1998 até Maio de 1999, esta unidade continuou a usar heparina como solução de enchimento de cateter e 29 ΡΕ1107807 apenas teve um paciente com bacteremia durante este período (representando 5% de todos os pacientes, durante um mês) . Para todos os outros meses, a incidência de bacteremia manteve-se nula. 0 uso de uroquinase também se manteve reduzido durante todo o período.

Os problemas de infecção e de oclusão dos cateteres em túnel para diálise estão em paralelo com os cateteres mais pequenos usados em pacientes hospitalizados com cateteres venosos centrais e em pacientes domésticos com TPN a longo prazo, quimioterapia e administração de antibióticos. 0 citrato concentrado também pode fornecer vantagens significativas nestes pacientes, evitando a obstrução do cateter, infecções e subsequente bacteremia.

Lisboa, 8 de Janeiro de 2007

Claims

ΡΕ1107807 1 REIVINDICAÇÕES 1. O uso de uma solução de sal citrato, com uma concentração para eliminar infecção e reduzir a possibilidade de infecção subsequente, no fabrico de um medicamento na forma de uma solução de enchimento de cateter para infusão no lúmen de um cateter intravascular de demora, de um paciente com uma infecção ou um risco substancial de infecção relacionada com a presença do cateter, onde a solução de enchimento compreende o sal citrato numa gama de concentração, em percentagem em peso, entre 10% e 50%.
2. O uso da reivindicação 1, em que a solução de enchimento inclui um agente promotor de viscosidade seleccionado a partir de polietilenoglicol, glicerina, poligelina e misturas dos mesmos.
3. O uso da reivindicação 1 ou 2, em que a solução de enchimento tem um nível de pH entre 4,5 e 6,5.
4. O uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que a solução de enchimento tem uma densidade entre 1,02 g/ml até 1,04 g/ml e uma viscosidade entre 1,5 mPa e 4,0 mPa.
5. O uso de um componente bactericida incluindo mais de 50% em peso, baseado no peso do componente bacte- 2 ΡΕ1107807 ricida, de um sal citrato para o fabrico de um medicamento na forma de uma solução de enchimento de cateter farma-ceuticamente aceitável para infusão no lúmen de um cateter intravascular de demora que tenha sido implantado cirurgicamente num animal com uma infecção ou correndo um risco substancial de infecção relacionada com a presença do cateter.
6. 0 uso da reivindicação 5, em que o componente bactericida inclui mais de 75% em peso, baseado no peso do componente bactericida, do sal citrato.
7. 0 uso da reivindicação 5 ou 6, em que o componente bactericida inclui mais de 90%, em peso baseado no peso do componente bactericida, do sal citrato.
8. 0 uUso de qualquer das reivindicações 5 a 7, em que a solução de enchimento inclui um agente promotor de viscosidade.
9. 0 uso de qualquer das reivindicações 5 a 8, em que a solução de enchimento farmaceuticamente aceitável tem um pH entre 4,5 e 6,5.
10. 0 uso da reivindicação 5, em que a solução de enchimento compreende o sal citrato numa gama de concentração, em percentagem em peso, entre 1,5% e 50%. 3 ΡΕ1107807
11. O uso da reivindicação 10, em que a solução de enchimento compreende o sal citrato e uma gama de concentrações, em percentagem em peso, entre 10% e 50%.
12. 0 uso de qualquer das reivindicações 1 a 11, em que o referido sal citrato compreende um sal citrato de sódio.
13. 0 uso de qualquer uma das reivindicações 1 a 12, em que a referida solução de enchimento inclui citrato como único agente anti-bacteriano. Lisboa, 8 de Janeiro de 2007