ES2275352T3 - Uso de citrato en una disolucion de relleno de cateter. - Google Patents
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Abstract
Uso de una disolución de sal de citrato que tiene una concentración para eliminar la infección y para reducir la posibilidad de infección posterior, para la fabricación de un medicamento en la forma de una disolución de relleno de catéter para infusión en la luz de un catéter intravascular permanente de un paciente que tiene una infección o un riesgo sustancial de infección relacionada con la presencia del catéter en el que la disolución de relleno comprende la sal de citrato en un intervalo de concentración, en porcentaje en peso, de entre el 10% y el 50%.
Description
Uso de citrato en una disolución de relleno de
catéter.
La presente solicitud reivindica el beneficio de
la solicitud provisional de los Estados Unidos con número de serie
60/097,777 presentada el 25 de agosto de 1998.
Esta invención se refiere generalmente al uso de
disoluciones de relleno para infusión en un catéter intravascular
permanente para inhibir la infección relacionada con la presencia
del catéter.
Los catéteres se utilizan cada vez con mayor
frecuencia para tratar pacientes que requieren una variedad de
procedimientos médicos. Los catéteres ofrecen muchas ventajas para
los pacientes; por ejemplo, los catéteres proporcionan un fácil
acceso sin inyecciones repetidas para la administración de grandes
volúmenes de fluidos, nutrientes, medicamentos y para la extracción
de sangre. Los catéteres o bien pueden utilizarse puntual o
temporalmente para su uso a corto plazo o de manera crónica para el
tratamiento a largo plazo. Normalmente se insertan en las venas
centrales (tales como la vena cava) desde sitios de venas
periféricas. Debe tenerse un gran cuidado en la colocación y el uso
de un catéter crónico para evitar la infección del paciente en el
sitio de acceso o dentro del sistema vascular. Los catéteres venosos
crónicos normalmente contienen un manguito de DACRON® unido al
catéter y situado bajo la piel, que estimula el crecimiento hacia
dentro del tejido fibroso, fija el catéter en su sitio y evita la
migración bacteriana alrededor del catéter.
Los catéteres pueden utilizarse para la infusión
de fluidos, tales como, por ejemplo, fármacos, electrolitos o
fluidos utilizados en quimioterapia, o para la extracción de sangre
de manera intermitente. Por ejemplo, en el tratamiento de la
hiperalimentación, los catéteres normalmente se utilizan para la
infusión de grandes volúmenes de fluidos. En quimioterapia, los
catéteres se utilizan para la infusión de fármacos de manera
intermitente, oscilando desde diaria hasta semanalmente. Para la
hemodiálisis, se utilizan los catéteres de luz doble (normalmente
tres veces por semana); una luz permite la extracción de la sangre,
mientras que la otra luz permite que la sangre retorne. Sin
embargo, los catéteres, especialmente los catéteres crónicos, tienen
inconvenientes. Pueden llegar a obstruirse mediante un trombo, y
aun cuando se tenga un cuidado extremo, los catéteres pueden
aumentar el riesgo de infección de un
paciente.
paciente.
Con el fin de evitar la coagulación de los
catéteres entre usos, los catéteres se llenan normalmente con una
disolución de relleno que comprende una disolución concentrada del
anticoagulante utilizado comúnmente, heparina (hasta 10.000
unidades de heparina por luz de catéter). La disolución de relleno
de heparina se inyecta en cada luz inmediatamente después de cada
uso, y preferiblemente se queda en el catéter hasta que se tiene de
nuevo acceso al catéter. La disolución de relleno de heparina debe
extraerse del catéter antes del siguiente uso porque la infusión de
esta cantidad de heparina en un paciente podría dar como resultado
un sangrado excesivo.
Sin embargo, incluso con el uso de una
disolución de relleno de heparina, el catéter puede llegar a
ocluirse entre usos a partir de la coagulación de la sangre en el
catéter. Podría encontrarse sangre en el catéter porque, por
ejemplo, se infundió un volumen inadecuado de heparina dentro de la
luz del catéter, la heparina difundió desde la luz, o queda sangre
residual en la luz. Esto da como resultado a menudo la formación de
un trombo con una pérdida concomitante de flujo a través de la luz.
Los catéteres ocluidos con frecuencia se extraen y/o se
sustituyen.
Puesto que los catéteres se insertan en venas o
arterias, evitan la capa protectora de la dermis y proporcionan un
acceso directo al torrente circulatorio del paciente. Esto puede
producir la transferencia inadvertida de agentes infecciosos en la
vena o la arteria en la ubicación del catéter. Además, las
superficies extrañas de los catéteres pueden crear una superficie
lisa en la que pueden crecer las bacterias y en la que los glóbulos
blancos no pueden rodear o "fagocitar" a la bacteria.
La heparina no tiene propiedades antibacterianas
y, de hecho, puede ayudar a potenciar el crecimiento de las
bacterias dentro de la capa de "biopelícula" de la proteína
sobre las superficies del catéter (la protamina tiene el efecto
opuesto). Las proteínas de la "biopelícula" sobre las
superficies del catéter pueden proteger a las bacterias de los
antibióticos y los glóbulos blancos. Además, la heparina induce la
pérdida de plaquetas y, paradójicamente, puede inducir la
coagulación en algunos pacientes (el síndrome del "coágulo
blanco"). Dado que a los catéteres, particularmente a los
catéteres venosos, se accede frecuentemente con jeringas, o están
descubiertos y conectados directamente a vías i.v., tienen una
propensión a llegar a contaminarse. Si existe bacteriemia
(bacterias en la sangre), entonces las superficies del catéter
dentro de la vena o la arteria pueden llegar a sembrarse con
bacterias. En cualquier caso, el paciente puede desarrollar
septicemia (infección en la sangre) y llegar a enfermar gravemente.
A menudo estos pacientes deben hospitalizarse y se les debe
administrar antibióticos intravenosos. A pesar de estos cuidados,
los pacientes a menudo permanecen gravemente enfermos hasta que se
extrae el catéter infectado.
Por tanto, a la luz de los problemas descritos
anteriormente, hay una necesidad continua de avances en el campo
relevante, incluyendo métodos, composición y dispositivos mejorados
con respecto a potenciar la permeabilidad de los catéteres
intravasculares permanentes. La presente invención constituye tal
avance y proporciona una amplia variedad de beneficios y
ventajas.
Sodemann K (Reprint) et al: (Journal of
the American Society of Nephrology, (Sep de 1997) Vol. 8, Sup. (S),
PP. A0811-A0811, describe el uso de una disolución
de relleno de citrato (3%)/gentamicina (40 mg/ml) en una técnica de
relleno de antibiótico para el tratamiento de rescate y la
prevención de las infecciones relacionadas con el catéter
vascular.
Hesse A et al: (Urologia Internationalis
1989 Suiza, Vo. 44, Nº 6, 1989, páginas 364-369)
describe las pruebas de una disolución de relleno de citrato con
modelos de tracto urinario (incluyendo orina artificial) con el fin
de evitar la incrustación y la infección. Hay una descripción
similar en otra publicación de Hesse A et al (British Journal
of Urology. England Oct de 1992, Vol. 70, Nº 4, Octubre de 1992
(1992-10), páginas 429-434).
El documento
US-A-5 688 516 (Raad Isaam et
al) describe el uso de una disolución de un antibiótico (por
ejemplo, tetraciclina) y citrato (de cinc) para la prevención de la
infección que se produce con los catéteres permanentes.
La presente invención se refiere a disoluciones
de relleno de catéter para infusión en la luz de un catéter
intravascular permanente.
Según un primer aspecto de la invención, se
proporciona el uso de una disolución de sal de citrato que tiene
una concentración para eliminar la infección y para reducir la
posibilidad de infección posterior para la fabricación de un
medicamento en la forma de una disolución de relleno de catéter para
la infusión en la luz de un catéter intravascular permanente de un
paciente que tiene una infección o un riesgo sustancial de infección
relacionada con la presencia del catéter, en el que la disolución
de relleno comprende la sal de citrato en un intervalo de
concentración, en porcentaje en peso, de entre el 10% y el 50%.
La disolución de relleno del catéter puede
incluir un agente viscosante tal como polietilenglicol, glicerina,
poligelina o mezclas de los mismos.
La disolución de relleno puede prepararse para
que tenga un nivel de pH inferior a 6,5, más preferiblemente entre
4,5 y 6,5.
La disolución de relleno tiene una densidad y
una viscosidad suficientes para mantener la disolución de relleno
en la luz durante una cantidad de tiempo deseada. Preferiblemente,
la disolución de relleno puede tener una viscosidad de desde 1,5
mPa hasta 4,0 mPa.
Una cantidad suficiente de la disolución de
relleno pueden infundirse hacia la luz del catéter para llenar, en
porcentaje en volumen, entre el 80% y el 100% del volumen interno
del catéter.
Según un segundo aspecto de la presente
invención se proporciona el uso de un componente bactericida que
incluye más del 50% en peso, basándose en el peso del componente
bactericida, de una sal de citrato para la fabricación de un
medicamento en la forma de una disolución de relleno
farmacéuticamente aceptable para la infusión en la luz de un
catéter intravascular permanente que se ha implantado
quirúrgicamente en un animal que tiene una infección o está en
riesgo sustancial de infección relacionada con la presencia del
catéter.
La disolución de relleno empleada en el segundo
aspecto de la invención puede comprender la sal de citrato en un
intervalo de concentración, en porcentaje en peso, de entre el 1,5%
y el 50%, más preferiblemente de entre el 10% y el 50%.
Otros objetos, características, aspectos,
formas, ventajas y beneficios se harán evidentes a partir de la
descripción y los dibujos contenidos en el presente documento.
La figura 1 es una vista en perspectiva de una
realización de un catéter y jeringa para infundir una disolución de
relleno en un catéter para su uso con la presente invención.
La figura 2 es un gráfico que representa la
incidencia mensual de sepsis en todos los pacientes de una unidad
de hemodiálisis.
La figura 3 es un gráfico que representa el
número de viales de urocinasa utilizados para la oclusión del
catéter por mes en una unidad de hemodiálisis de un hospital.
\newpage
La figura 4 es un gráfico que representa la
longevidad de una realización de un catéter túnel para su uso con la
presente invención.
La disolución de relleno mejora la permeabilidad
del catéter y muestra actividad de anti-coagulación
y antibiótica. La disolución de relleno proporciona ventajas
particulares mediante el aumento de la longevidad de los catéteres,
reduciendo la incidencia de la oclusión del catéter, y reduciendo la
incidencia de sepsis o infección bacteriana en el paciente. Además,
la disolución de relleno utilizada en la presente invención puede
usarse con o sin otros agentes anticoagulantes y/o otros agentes
antibacterianos. Además, ciertas disoluciones de relleno para su
uso en la presente invención pueden infundirse al paciente desde el
catéter en la preparación para un uso posterior del catéter sin
necesidad de extraer la disolución de relleno del catéter antes de
la infusión de fluidos o medicamentos adicionales.
Los catéteres para su uso con la presente
invención normalmente pueden ser o bien catéteres puntuales
(temporales) o crónicos (a largo plazo) implantados quirúrgicamente
en el animal. Los catéteres normalmente se insertan en una vena o
arteria. Los catéteres normalmente se utilizan en diversos
intervalos para administrar fluidos, nutrientes, y medicamentos en
el organismo. Los catéteres también pueden utilizarse para extraer
fluidos corporales, tales como sangre, para el tratamiento de
hemodiálisis. Cuando no está en uso, el catéter permanece en su
ubicación intravascular hasta que se prefiere el tratamiento
posterior.
Los catéteres utilizados según esta invención
incluyen catéteres conocidos y usados comúnmente y están fácilmente
disponibles a partir de una variedad de fuentes comerciales. Los
catéteres pueden variar en configuración y tamaño. Un tipo de
catéter usado comúnmente según esta invención es un catéter
tunelizado que incluya un manguito para el crecimiento hacia dentro
del tejido para anclar el catéter. Ejemplos de catéteres que pueden
usarse incluyen, pero no se limitan a, ASH SPLITCATH® por Ash
Medical de West Lafayette, Indiana; TESIO® y ASH® CATHETERS por
Medcomp de Harleysville, Pennsylvania; PERM CATH® por Quinton
Instrument Company de Seattle, Washington; HICKMAN y VAS CATH® por
Bard, Inc. de Salt Lake City, Utah. Los catéteres que contienen
orificios totalmente subcutáneos también son útiles en la presente
invención; ejemplos incluyen LIFESITE® por Vasca de Topsfield,
Maine, y DIALOCK® por Biolink, Inc. de Boston, Massachusetts.
La figura 1 representa un ejemplo de un catéter
10 para su uso con esta invención. El catéter 10 es un catéter de
luz doble e incluye una cubierta 12 externa que tiene un manguito 38
y luces 14 y 16 primera y segunda, respectivamente. Las luces 14 y
16 se extienden desde la punta 18 distal a través de la cubierta 12
y salen de la cubierta 12 en la conexión 36. Cada una de las luces
14 y 16 incluye abrazaderas 20 y 22 que se pueden liberar,
respectivamente. Cada una de las luces 14 y 16 termina en un extremo
24 y 26 roscado, que puede unirse de manera roscada a tapas 28 y 30
de extremo protectoras, respectivamente. Fluidos que incluyen una
disolución de relleno pueden infundirse o extraerse de cada luz 14
y 16 mediante la inserción de la aguja 32 de una jeringa 34 a
través de las tapas 28 y/o 30 de extremo protectoras una vez que las
tapas 28 y/o 30 de extremo protectoras se han esterilizado mediante
la limpieza sucesivamente, por ejemplo, con Betadine y alcohol.
Alternativamente, una o ambas tapas 28 y 30 de extremo protectoras
pueden extraerse y los extremos 24 y 26 roscados pueden unirse de
manera roscada mediante un conector (no mostrado) a las vías para la
infusión o la extracción de fluidos (no mostrado). Una vez
completada la sesión de tratamiento deseada, las agujas se extraen o
los conectores se sustituyen por tapas de extremo protectoras
estériles nuevas. Las luces se lavan entonces normalmente con
solución salina normal, tras lo cual se inyecta una disolución de
relleno dentro de cada luz. Todos los procedimientos se realizan
utilizando técnicas estériles convencionales bien conocidas por los
expertos en la técnica. Los catéteres para su uso con esta
invención pueden prepararse a partir de una variedad de materiales,
incluyendo, por ejemplo, silicio, poliuretano, polivinilo, silicona
o material elastomérico silástico.
Los catéteres crónicos normalmente se insertan a
través de una vena yugular interna hacia la vena cava superior.
Normalmente estos catéteres incluyen un manguito unido al exterior
del catéter y se coloca bajo la piel, lo que potencia el
crecimiento hacia el interior del tejido fibroso, y se fija así el
catéter en su sitio y se evita la migración bacteriana alrededor
del catéter. Aunque los catéteres se fabrican para que funcionen
durante varios meses, por ejemplo, los catéteres TESIO pueden durar
hasta cuatro años con la intervención apropiada, en la práctica
real, los catéteres, antes de la presente invención, han mostrado
una longevidad limitada debido a la oclusión y/o infección. Estos
catéteres deben extraerse y/o sustituirse con frecuencia.
Tal como se mencionó anteriormente, con el fin
de evitar la coagulación de los catéteres entre usos, los catéteres
se llenan comúnmente con disoluciones de relleno que comprenden un
agente anticoagulante y en ocasiones un segundo agente que tiene
propiedades antibacterianas. Se ha determinado inesperadamente que
las disoluciones de sal de citrato tal como se describen en el
presente documento muestran una actividad antibacteriana
sorprendentemente eficaz. En una serie de pruebas, con una variedad
de esporas bacterianas inyectadas en una disolución al 47% de sales
de citrato, se obtuvo una eliminación de seis logaritmos en siete
días para E. coli y P. aeruginosa, y en 21 días para
S. aureus.
Según la invención, una disolución de relleno de
catéter que comprende una sal de citrato se utiliza para aumentar
la permeabilidad de catéteres implantados. Tal como se usa en el
presente documento, el término "disolución de relleno" se
refiere a una disolución que se inyecta o, en caso contrario, se
infunde hacia una luz de un catéter y con la intención de permitir
que una parte sustancial de una disolución de relleno permanezca en
la luz hasta que se desee o se requiera para acceder de nuevo a esa
luz en particular, normalmente para el tratamiento adicional, es
decir, la infusión o extracción de fluido. Preferiblemente, la
disolución de relleno puede permanecer en la luz durante una
cantidad de tiempo deseada que dure desde aproximadamente 1 hora
hasta 3 ó 4 días o más. Sin embargo, con frecuencia, la disolución
de relleno se cambia diariamente durante la atención regular y el
mantenimiento estéril del catéter permanente. El uso de una
disolución de relleno de la presente invención proporciona ventajas
particulares para pacientes con catéteres mediante la prolongación
de la vida útil del catéter, la prolongación del intervalo entre
las sustituciones requeridos de la disolución de relleno y la
inhibición de las infecciones en los pacientes.
La disolución de relleno empleada en la presente
invención es preferiblemente, pero no exclusivamente, una
disolución de relleno hipertónica. El término hipertónica se usa en
el presente documento para referirse a un fluido que tiene una
concentración osmótica y una densidad mayor que la concentración
osmótica y la densidad de la sangre del paciente. La disolución de
relleno preferiblemente comprende una sal de citrato con un
intervalo de concentración, en porcentaje en peso, de desde el 10%
hasta el 40% con una osmolalidad de 300 a 6400 nmol. Más
preferiblemente, la disolución de relleno comprende sal de citrato
en un intervalo de concentración de desde el 20% hasta el 30%.
En realizaciones preferidas, la disolución de
relleno se prepara para que tenga viscosidad y densidad suficientes
para permanecer en la luz durante una cantidad de tiempo deseada. Es
bien conocido que los catéteres se fabrican para que tengan una
variedad de configuraciones y diámetros de luz. Por ejemplo, los
catéteres pueden incluir luces individuales o dobles. Las luces
dobles pueden estar unidas adyacentes entre sí o pueden ser
concéntricas. Las luces pueden tener diversas formas y áreas
transversales, oscilando desde sustancialmente circulares hasta
sustancialmente ovoides. Un fenómeno común para la mayoría de las
disoluciones de relleno es que una parte de la disolución en el
extremo distal de la luz difunde hacia el torrente circulatorio del
paciente y se sustituye en el catéter mediante la sangre. Aunque no
se pretende adherirse a ninguna teoría, se piensa que la tasa de
difusión de una disolución de relleno desde una luz puede estar
influida por la forma y el área transversal de la(s)
luz(luces) particular(es), la densidad de la
disolución de relleno, y la viscosidad de la disolución de relleno.
Normalmente, las disoluciones de relleno de alta densidad tienden a
salirse de la luz del catéter, permitiendo que la sangre entre en
la luz.
Una disolución de relleno utilizada en la
presente invención se prepara preferiblemente para que tenga una
viscosidad y una densidad de modo que una parte sustancial de la
disolución de relleno no difunda ni fluya fuera de la luz de un
catéter en el plazo de aproximadamente 8 horas. Más preferiblemente,
la disolución de relleno de la presente invención no difunde fuera
de una luz hasta un grado sustancial en el plazo de 12 horas,
todavía más preferiblemente en el plazo de 24 horas.
En una realización preferida de la invención, la
disolución de relleno de la invención se prepara para que tenga una
densidad seleccionada de desde 1,02 g/ml hasta 1,04 g/ml y una
viscosidad de desde 1,5 mPa hasta 4,0 mPa. Más preferiblemente la
disolución de relleno tiene una densidad de desde 1,02 g/ml hasta
1,03 g/ml y una viscosidad de desde 1,5 mPa hasta 2,0 mPa. Por
ejemplo, en estudios en un catéter TESIO de 10 French con
disoluciones de citrato de sodio, se encontró que el 46,7% en peso
de citrato con una densidad de 1,025 y una viscosidad de 2,0
(mediante viscosímetro de gravedad) permanecía dentro del catéter
cilíndrico durante 3 días o más, estando el catéter suspendido en
una disolución que tenía la viscosidad de la sangre, 13 cP a 37º.
En catéteres tales como SPLITCATH®, con luces que tienen menos
resistencia hidráulica, esta disolución saldrá del catéter debido a
las fuerzas gravitatorias. Una disolución de relleno de catéter que
comprende el 23% en peso citrato, sin embargo, permanecerán en su
sitio durante 3 días o más.
La densidad de la disolución de relleno puede
variarse al variar la cantidad de sales incluidas en la disolución,
siendo el 46,7% apropiado para los catéteres cilíndricos de 10
French, y siendo el 23% apropiado para las luces dobles con forma
de D de SPLITCATH®.
La viscosidad de la disolución de relleno puede
variarse al añadir un agente viscosante. Agentes viscosantes útiles
con la presente invención incluyen los agentes farmacéuticamente
aceptables conocidos o usados comúnmente en el tratamiento de
animales, incluyendo los seres humanos. Ejemplos incluyen, pero sin
limitarse a, polietilenglicol, glicerina, poligelina, y azúcares no
metabolizables, tales como sorbitol y manitol y mezclas de estos
compuestos. Una excelente realización de la invención, por tanto,
es una composición útil como una disolución de relleno que
comprende una sal de citrato y un agente viscosante. El agente
viscosante permite que se utilice una mayor concentración de
citrato sin que se produzca la salida de la disolución de relleno
del catéter debido a la alta densidad de la disolución de
relleno.
Aunque se entiende que la viscosidad y la
densidad óptimas dependen de la forma y el tamaño de una luz
particular, una persona experta habitual en la técnica, en vista de
la descripción facilitada en el presente documento, puede
determinar fácilmente una densidad y viscosidad deseadas para un
catéter particular sin experimentación excesiva.
En una realización preferida, la disolución de
relleno se prepara para que tenga un pH inferior que el pH de la
sangre del paciente. Por ejemplo, en los seres humanos, la
disolución de relleno puede prepararse ventajosamente para que
tenga un pH inferior a 6.5, más preferiblemente, la disolución de
relleno se prepara para que tenga un nivel de pH de desde 4,5 hasta
6,5. Todavía más preferible, la disolución de relleno se prepara
para que tenga un nivel de pH de desde 5,0 hasta 6,5. Cuanto menor
es el pH, mayor es el efecto antibacteriano del citrato y mayor es
la actividad cáustica en la disolución de los coágulos. El pH de la
disolución de relleno del catéter puede variarse añadiendo, o bien
un ácido o una base, según métodos conocidos por los expertos en la
técnica. Por ejemplo, el pH de la disolución de relleno del catéter
puede disminuirse incluyendo una cantidad suficiente de ácido
cítrico a la disolución para proporcionar el nivel deseado de
pH.
La disolución de relleno puede prepararse para
incluir una variedad de otros agentes farmacéuticamente aceptables.
Por ejemplo; la disolución de relleno puede incluir sales, tales
como, por ejemplo, cloruro de sodio y heparina sódica. La
disolución de relleno también puede incluir una variedad de otros
agentes antibacterianos, antimicrobianos y anticoagulantes. Tales
agentes antibacterianos y antimicrobianos son bien conocidos por los
expertos en la técnica y pueden incluir, sin limitación,
gentamicina, vancomicina, y mezclas de estos agentes. Agentes
anticoagulantes adicionales incluyen, por ejemplo heparina,
urocinasa, activador de plasminógeno tisular (APt) y mezclas de
estos agentes.
Mediante "farmacéuticamente aceptable", se
quiere decir que la disolución de relleno y las sales incluidas y
otros aditivos son, dentro del alcance del criterio médico sólido,
adecuadas para su uso en contacto con tejidos de seres humanos y
animales inferiores sin toxicidad, irritación y respuesta alérgica
excesivas, y similares, y son acordes con la razón beneficio/riesgo
razonable. Normalmente también es necesario que una composición se
esterilice para reducir el riesgo de infección. Por ejemplo, las
sales farmacéuticamente aceptables son bien conocidas en la
técnica, por ejemplo, tal como se encuentra en S. M. Berge et
al. descritas en detalle en J. Pharmaceutical Science,
66:1-19, 1977.
Todavía en otra forma, la presente invención
proporciona un método para inhibir infecciones en animales que
tienen un catéter intravascular permanente. Se selecciona un
compuesto que tiene actividad anticoagulante y antibacteriana, por
ejemplo, la sal de citrato tal como el citrato de trisodio. Se
prepara una disolución de relleno que incluye el compuesto que
tiene actividad anticoagulante y antibacteriana. La disolución de
relleno resultante se infunde entonces hacia la luz o hacia un
catéter.
Según el segundo aspecto de la presente
invención, la disolución de relleno (que incluye una sal de citrato)
incluye además un componente bactericida. El componente bactericida
incluye más del 50% en peso basándose en el peso del componente
bactericida de la sal de citrato. Más preferiblemente, el componente
bactericida incluye más de aproximadamente el 75%, en peso
basándose en el peso del componente, de la sal de citrato. Todavía
más preferiblemente, el componente bactericida incluye más de
aproximadamente el 90% de una sal de citrato.
Una vez que una disolución de relleno se infunde
hacia la luz del catéter, se permite que permanezca hasta que se
desee acceder de nuevo a ese catéter o luz particular. La disolución
de relleno puede lavarse directamente en el paciente sin necesidad
de extraer el fluido antes de infundir fluidos para el tratamiento
posterior. Alternativamente, la disolución de relleno puede
extraerse del catéter antes de la infusión o la extracción del
fluido adicional para el tratamiento adicional.
Cuando la disolución de relleno de la presente
invención se inyecta en la luz del catéter, puede inyectarse una
cantidad suficiente de la disolución de relleno para llenar
sustancialmente la luz del catéter. Alternativamente, puede
inyectarse en la luz un volumen inferior a la cantidad de fluido
necesario para llenar el catéter. Por ejemplo, una cantidad
suficiente de disolución de relleno puede inyectarse en el catéter
para llenar del 80 al 100% del volumen interno del catéter. En
todavía otra realización, puede inyectarse una cantidad mayor del
volumen interno del catéter. Por ejemplo, puede inyectarse en la luz
una cantidad de la disolución de relleno mayor o igual a
aproximadamente 1,1 veces el volumen interno del catéter, sin
efectos adversos en el sistema de coagulación del paciente.
En todavía otra realización, la disolución de
relleno puede infundirse en la luz o luces del catéter permanente
de los pacientes que muestran un riesgo de infección. Los catéteres
implantados quirúrgicamente se utilizan en el tratamiento de
pacientes que muestran una variedad de problemas de salud. Es bien
conocido que ciertos problemas de salud y/o pacientes muestran un
aumento del riesgo de infección basándose en observaciones
históricas realizadas por expertos en la técnica. La presente
invención proporciona distintas ventajas cuando se usa con aquellos
pacientes que tienen un aumento del riesgo de infección mediante la
inhibición de la infección en estos pacientes.
Pueden seleccionarse pacientes que tengan una
infección o un riesgo sustancial de infección relacionada con la
presencia del catéter. Para estos pacientes que tienen una infección
de este tipo o que están en riesgo sustancial de infección, se
infunde en la luz del catéter una disolución de relleno de catéter
preparada según la presente invención. El relleno del catéter
incluye una sal de citrato en una concentración eficaz para
eliminar la infección y/o reducir la posibilidad de infección
posterior.
Una disolución de relleno tal como se emplea en
la presente invención tiene otras ventajas además de las propiedades
antibacterianas. Si se infunde en un paciente, el citrato en la
disolución de relleno se inactivará mediante el calcio en la sangre
o el calcio derivado de las reservas del organismo. Cuando se
utiliza una disolución de relleno que tiene una concentración
hipertónica de citrato del 47%, la cantidad total de citrato en la
disolución de relleno contenida en una luz de un catéter tunelizado
es de aproximadamente 2 ml, conteniendo 3,4 mM de citrato de sodio.
Esta cantidad de citrato es igual a la cantidad de calcio contenido
en 1,5 litros de sangre. Si se infunde rápidamente, esta cantidad
de citrato podría producir síntomas hipocalcémicos transitorios,
pero no tendría efectos de anticoagulación en el paciente. Por
tanto, si se utiliza un catéter tunelizado para la infusión de
fluidos para un paciente en la sala de urgencias o en el quirófano,
el paciente no llegará a tener anticoagulación justo en el momento
en el que la coagulación de la sangre es importante.
Para promover comprensiones y apreciaciones
adicionales de la presente invención y sus ventajas, se facilita el
siguiente ejemplo.
Se llevó a cabo un estudio que utiliza citrato
concentrado en la disolución de relleno del catéter en una unidad de
diálisis de pacientes ambulatorios (RTC) teniendo el 60% de los
pacientes catéteres venosos centrales crónicos (50 catéteres
totales, la mayoría catéteres ASH SPILTCATH® y el resto TESIO® y
HICKMAN®). En intervalos de cuatro meses, se aumentó la
concentración de citrato en la disolución de relleno desde el 10%
hasta el 20% y hasta el 47%. Se añadió gentamicina en 3 mg/ml a las
disoluciones al 10% y al 20%, pero no a la disolución de citrato al
47%. Se siguió la incidencia global de bacteriemia en la unidad y se
registró la cantidad utilizad de urocinasa para abrir los catéteres
ocluidos o de bajo flujo. Se compararon los resultados en cuanto a
la incidencia de bacteriemia y el uso de urocinasa en la unidad
antes de la puesta en práctica de la disolución de relleno que
contenía sales de
citrato.
citrato.
Comenzando en 1994, se monitorizaron y se
registraron todos los episodios de bacteriemia en la unidad de
hemodiálisis de pacientes ambulatorios. Los episodios se sumaron
cada mes, para todos los pacientes, para los pacientes con y sin
catéteres venosos centrales tunelizados y para los pacientes con y
sin explicaciones para la bacteriemia relacionadas con el catéter.
La incidencia de bacteriemia se calculó como el porcentaje de
pacientes en la unidad que desarrolló bacteriemia por mes
("1%" = 1 episodio bacteriémico por 100 pacientes en la unidad
durante un mes, o 3,3 episodios por 1000 pacientes por mes). La
incidencia se representó gráficamente cada mes, durante el periodo
completo desde 1994.
Durante el periodo desde enero de 1998 hasta
julio de 1999, hubo 70 pacientes en esta unidad, teniendo
aproximadamente el 60% catéteres venosos centrales tunelizados por
diálisis crónica (40 catéteres en total). Al comienzo del estudio,
el catéter más frecuente en la unidad fue el catéter doble TESIO® de
Medcomp, aunque hubo algunos catéteres SOFT CELL® de Bard.
Comenzando en enero de 1998, el catéter ASH SPLITCATH® de Medcomp se
convirtió en el catéter tunelizado convencional colocado en los
pacientes que comenzaban con la diálisis o que necesitaban la
sustitución del catéter. Casi todos estos catéteres tunelizados se
colocaron utilizando el dispositivo de ultrasonidos
SITE-RITE para la ubicación IJ (vena yugular interna). Estos catéteres normalmente proporcionaban un flujo de sangre promedio próximo a los 300 ml/min.
SITE-RITE para la ubicación IJ (vena yugular interna). Estos catéteres normalmente proporcionaban un flujo de sangre promedio próximo a los 300 ml/min.
Se calculó la incidencia mensual promedio de los
cultivos sanguíneos positivos en la unidad durante el periodo de
tiempo desde enero de 1998 hasta julio de 1998. Durante este periodo
de tiempo, se utilizó la heparina como disolución de relleno
convencional del catéter, o bien con 5.000 unidades o con 10.000
unidades infundidas hacia cada luz en exactamente el volumen del
catéter. La incidencia de bacteriemia durante este periodo fue del
4,6%, lo que fue mayor que el nivel promedio desde 1994. En agosto
de 1998, se informó a los pacientes de hemodiálisis del plan de
cambiar de heparina a citrato de sodio/gentamicina como el relleno
anticoagulante convencional para los catéteres tunelizados. Desde
septiembre hasta diciembre de 1998, se utilizó citrato al 10% con
gentamicina 3 mg/ml como el relleno de catéter convencional,
inyectando ligeramente más que el volumen del catéter (2,5 ml en
total). Desde enero de 1999 hasta abril de 1999, citrato al 20% con
gentamicina 3 mg/ml fue el relleno de catéter convencional,
inyectando ligeramente más del volumen del catéter (2,5 ml en
total). Desde mayo de 1999 hasta julio de 1999, el citrato al 47%
fue el relleno de catéter convencional, inyectando exactamente el
volumen del catéter. Todas las disoluciones de citrato se realizaron
a partir de la disolución madre al 47%, utilizada directamente de
la botella de 30 ml o en combinación con solución salina y
gentamicina (citrato de trisodio al 46,7%, "triCitrasol", Citra
Anticoagulants, Inc., distribuido por Ash Medical Systems, West
Lafayette, IN). Los pacientes se monitorizaron estrechamente para
determinar cualquier evidencia de reacciones adversas cada vez que
se aumentaba la concentración de citrato. La incidencia mensual de
bacteriemia se calculó para el periodo de 10 meses durante el que se
utilizó citrato/gentamicina o citrato al 47% para el relleno del
catéter, y se comparó con el periodo inicial de 7 meses mediante la
prueba de la T de dos colas (suponiendo varianzas iguales).
También durante este periodo de tiempo, se
monitorizó el uso de la unidad de urocinasa (Abbott Laboratories).
Se calculó el número de viales de uso de urocinasa por la unidad de
RTC de manera mensual. El número total de viales pedidos y
utilizados por la unidad cada mes en el periodo desde enero de 1998
hasta julio de 1998 se comparó con el número de viales utilizado
tras la conversión a citrato, desde septiembre de 1998 hasta julio
de 1999. A partir de mayo de 1999, la urocinasa dejó de estar
disponible, pero antes de este momento estaba disponible cuando se
solicitaba. El número de viales utilizados por mes en el periodo
inicial se comparó con el número de viales tras la puesta en
práctica del relleno del catéter con citrato al 47% o
citrato/gentamicina, mediante la prueba de la T de dos colas
(suponiendo varianzas iguales).
Durante el periodo del estudio, también se
investigó la longevidad de los catéteres tunelizados, ya que la
prevención de la infección de los catéteres tunelizados es menos
importante si otros factores tales como la coagulación o la
formación de cubierta limitan la vida de los catéteres. Se evaluaron
todos los catéteres Ash SPLITCATH colocados en pacientes con
enfermedad renal en fase terminal (ERFT) a partir de enero de 1998
(incluyendo los pacientes en dos unidades secundarias de pacientes
ambulatorios) y se determinó la longevidad de los catéteres. En
todos los casos, se colocaron 57 catéteres Splitcath en 57
pacientes. El fallo se definió como cualquier catéter que se
extrajera por cualquier complicación, ya fuera debido a infección o
a obstrucción del flujo. La longevidad de los catéteres se
determinó utilizando un análisis de tabla de duración.
Dado que la unidad de pacientes ambulatorios
tiene muchos pacientes con catéteres tunelizados, los enfermeros y
los técnicos ponen el mayor cuidado para abrir los catéteres y
conectarlos a las máquinas de diálisis. Las tapas del catéter se
sumergen en Betadine durante 5 minutos antes de extraer las tapas.
Los enfermeros y los técnicos llevan mascarillas y guantes, y el
paciente lleva una mascarilla cuando se abre el catéter. Tras cada
procedimiento se colocan nuevas tapas protectoras en el catéter. Los
catéteres y los conectores se inspeccionan para determinar fugas o
evidencia de daño, en cada tratamiento.
La incidencia de bacteriemia en todos los 70
pacientes en la unidad de RTC fue del 4,5% de los pacientes por mes
durante el periodo inicial desde enero hasta julio de 1998. Tras la
puesta en práctica de citrato hipertónico/gentamicina y después de
citrato al 47% como relleno del catéter, la incidencia de
bacteriemia disminuyó significativamente hasta el 1,2% (figura 2, P
< 0,001). Hubo una tendencia descendente en la bacteriemia a
medida que aumentaba la concentración de citrato desde el 10 hasta
el 20 y hasta el 47%. En los últimos tres meses del estudio, cuando
se utilizó citrato al 47%, la incidencia de bacteriemia ha sido de
cero.
El uso de urocinasa en la unidad de diálisis
durante el periodo inicial fue de 41 viales por mes, o
aproximadamente 1 vial por paciente con catéter tunelizado por mes.
Tras la puesta en práctica de la citrato hipertónico/gentamicina y
después del citrato al 47% como relleno del catéter, el uso de
urocinasa disminuyó hasta 20 viales por mes, aproximadamente ½ vial
por paciente con catéter tunelizado por mes (figura 3, P = 0,02).
Durante los últimos tres meses de este estudio (mayo, junio, julio
de 1999), no se utilizó urocinasa para ningún catéter. En junio y
julio de 1999, la urocinasa dejó de estar disponible en el hospital,
y el hospital todavía no tenía jeringas de sustitución de activador
de plasminógeno tisular (APt) para la infusión en catéter. Sin
embargo, ningún catéter se ocluyó completamente ni se extrajo por
problemas de flujo durante estos meses, por lo que no pareció que
se requiriera urocinasa en este mes.
Durante el periodo desde enero de 1998 hasta
julio de 1999, se colocaron 57 catéteres ASH SPLITCATH® en 57
pacientes en la RTC y unidades secundarias, con un seguimiento
promedio de 8 meses. Una pequeña unidad secundaria continuó
utilizando heparina para el relleno del catéter con anticoagulante,
mientras que las otras siguieron el protocolo de RTC de aumentar la
concentración de relleno de citrato del catéter. Durante este
periodo, no se extrajeron catéteres sin signos de infección por
bacteriemia, sino únicamente en pacientes en los que el tratamiento
antibiótico no había eliminado los signos de infección en el plazo
de 24 horas. Sólo se extrajeron 3 de los 57 catéteres, 2 por
infección concomitante que no produjo la eliminación, y uno por una
disminución en la tasa de flujo de salida de sangre. El análisis de
tabla de duración de la longevidad de estos catéteres indica una
supervivencia del 95% en un año (figura 4). Las intervenciones en
estos catéteres fueron pocas, y tal como se trató anteriormente, el
uso de urocinasa se disminuyó a medida que se utilizaba citrato
hipertónico/gentamicina o citrato al 47% como relleno del catéter.
La velocidad de flujo media del catéter para el catéter Splitcath®
se mantuvo en aproximadamente 300 ml/min durante el estudio, con las
presiones venosas y arteriales por debajo de los 250 mmHg (el
límite predefinido para las presiones en estas unidades de
diálisis).
En este estudio de catéteres tunelizados en una
única unidad de diálisis, el citrato hipertónico (al 10 o al 20%)
en combinación con gentamicina, o el citrato al 47% son al menos tan
eficaces como la heparina en la prevención de la coagulación de los
catéteres. El uso de urocinasa para abrir estos catéteres
tunelizados no aumenta, y de hecho disminuye significativamente
tras la puesta en práctica de las disoluciones de relleno de
citrato de los catéteres.
El citrato hipertónico como relleno de catéter
parece disminuir la incidencia de bacteriemia en una unidad de
diálisis con un alto porcentaje de pacientes con catéteres
tunelizados. Cuando los catéteres se rellenan con citrato al 10% o
al 20% citrato que contiene gentamicina 3 mg/ml, la incidencia de
bacteriemia disminuye significativamente. Una disminución incluso
mayor en la incidencia de bacteriemia parece producirse con el uso
de citrato al 47% solo (sin gentamicina). A través de una variedad
de acciones, el citrato concentrado es bactericida y esporicida
cuando se prueba in vitro. Por tanto, se espera que pueda
disminuir el contenido bacteriano de los catéteres tras la
contaminación casual del cilindro del catéter. Por otra parte,
podría obtenerse un efecto antibacteriano similar a través del
efecto del citrato sobre la biopelícula; si la acción corrosiva
leve del citrato ayuda a eliminar la biopelícula, también eliminaría
a las bacterias atrapadas dentro de la biopelícula. El efecto del
citrato sobre la contaminación bacteriana de los catéteres puede
disminuir el riesgo de bacteriemia en pacientes con catéteres sin
riesgo de desarrollar cepas resistentes de bacterias (tal como se
producirá con las disoluciones de relleno antibióticas).
Naturalmente, con el cuidado adecuado es posible
utilizar catéteres tunelizados para diálisis sin una disolución
antibacteriana infundida. En una unidad de diálisis secundaria de un
hospital de pacientes ambulatorios, se dializaron 20 pacientes ERFT
estables y el porcentaje y los tipos de catéteres (60% de los
pacientes, teniendo la mayor parte catéteres SPLITCATH® y algunos
catéteres TESIO®) son similares a los de la unidad de RTC. La
unidad utiliza las mismas precauciones que la unidad de RTC en el
manejo de los catéteres tunelizados. A diferencia de la RTC, esta
unidad ha tenido tradicionalmente una incidencia de muy baja a cero
de bacteriemia por cualquier causa. En el periodo de enero de 1998
a mayo de 1999, esta unidad continuó utilizando heparina como
disolución de relleno de los catéteres, y sólo hubo un paciente con
bacteriemia durante este periodo (representando el 5% de todos los
pacientes, durante un mes). Para el resto de los meses, la
incidencia de bacteriemia siguió siendo cero. El uso de urocinasa
también permaneció bajo durante la totalidad del periodo.
Los problemas de infección y oclusión de los
catéteres tunelizados para la diálisis son análogos a los de los
catéteres más pequeños utilizados en pacientes hospitalizados con
catéteres venosos centrales, y en los pacientes a domicilio con NPT
(nutrición parenteral total) y administraciones quimioterápicas y de
antibióticos a largo plazo. El citrato concentrado también puede
proporcionar ventajas significativas en estos pacientes, evitando
la coagulación del, la infección y la posterior bacteriemia del
catéter.
Claims (13)
1. Uso de una disolución de sal
de citrato que tiene una concentración para eliminar la infección y
para reducir la posibilidad de infección posterior, para la
fabricación de un medicamento en la forma de una disolución de
relleno de catéter para infusión en la luz de un catéter
intravascular permanente de un paciente que tiene una infección o
un riesgo sustancial de infección relacionada con la presencia del
catéter en el que la disolución de relleno comprende la sal de
citrato en un intervalo de concentración, en porcentaje en peso, de
entre el 10% y el 50%.
2. Uso según la reivindicación
1, en el que la disolución de relleno incluye un agente viscosante
seleccionado de polietilenglicol, glicerina, poligelina y mezclas de
los mismos.
3. Uso según la reivindicación
1 ó 2, en el que la disolución de relleno tiene un nivel de pH de
entre 4,5 y 6,5.
4. Uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en el que la disolución de relleno
tiene una densidad de entre 1,02 g/ml y 1,04 g/ml y una viscosidad
de entre el 1,5 mPa y 4,0 mPa.
5. Uso de un componente
bactericida que incluye más del 50% en peso, basándose en el peso
del componente bactericida, de una sal de citrato para la
fabricación de un medicamento en la forma de una disolución de
relleno de catéter farmacéuticamente aceptable para infusión en la
luz de un catéter intravascular permanente que se ha implantado
quirúrgicamente en un animal que tiene una infección o un riesgo
sustancial de infección relacionada con la presencia del
catéter.
6. Uso según la reivindicación
5, en el que el componente bactericida incluye más del 75% en peso,
basado en el peso del componente bactericida, de la sal de
citrato.
7. Uso según la reivindicación
5 ó 6, en el que el componente bactericida incluye más del 90% en
peso, basado en el peso del componente bactericida, de la sal de
citrato.
8. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 7, en el que la disolución de relleno incluye
un agente viscosante.
9. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 5 a 8, en el que la disolución de relleno
farmacéuticamente aceptable tiene un pH de entre 4,5 y 6,5.
10. Uso según la reivindicación 5,
en el que la disolución de relleno comprende la sal de citrato en
un intervalo de concentración, en porcentaje en peso, de entre el
1,5% y el 50%.
11. Uso según la reivindicación
10, en el que la disolución de relleno comprende la sal de citrato
en un intervalo de concentración, en porcentaje en peso, de entre el
10% y el 50%.
12. Uso según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, en el que dicha sal de citrato comprende
una sal de citrato de sodio.
13. Uso según una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 12, en el que dicha disolución de relleno
incluye citrato como el único agente antibacteriano.
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