DE2016136A1

DE2016136A1 - Neue 7 Acyl 1,2,4,5 tetrahydro (3H) 3 benzazepine

Info

Publication number: DE2016136A1
Application number: DE19702016136
Authority: DE
Inventors: Anton Dr Schromm Kurt Dr Renth Ernst Otto Dr Reichl Richard Dr 65077 Ingelheim C07d 51 34 Mentrup
Original assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Current assignee: CH Boehringer Sohn AG and Co KG
Priority date: 1970-04-04
Filing date: 1970-04-04
Publication date: 1971-10-14
Also published as: CS157116B2; BG17781A3; US3766170A; FR2092003A1; NL7104419A; GB1340359A; BE765241A; IE35047B1; RO59080A; AT302314B; IE35047L; SE362878B; FR2092003B1; FI51178C; DK125593B; PL81625B1; FI51178B; ES389882A1; CH562785A5; SU367600A3

Description

Neue 7-Acyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepine

Die Erfindung betrifft neue 7-Acyl-l,2_f4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepine der allgemeinen Formel

worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet sowie deren physiologisch verträgliche Säureadditionssalze.

Die erfindungsgemäßen Benzazepine lassen sich beispielsweise herstellen durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

N-R-,

II

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R₁ Wasserstoff oder eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Il

R-C-Y III

worin O

Y für ein Halogenatom oder den Rest R-CO steht, unter den Bedingungen einer Friedel-CrafJfts-Reaktion.

Hierbei werden die beiden Verbindungen II und III nacheinander zu einer Mischung, bestehend aus einem Katalysator, z.B. Aluminiumchlorid, mit einem geeigneten Lösungemittel, wie Äthylenchlorid oder Nitrobenzol zugegeben. Bedeutet R₁ eine Schutzgruppe, so wird diese nach Beendigung der Reaktion in Üblicher Weise hydrolytisch oder hydrogenolytisch abgespalten. Steht R₁ für Wasserstoff, so wird als Ausgangsstoff der allgemeinen Formel II zweckmäßigerweise ein Salz des l,2,4,5-Tetrahydro-(3H)-3-benzazepins eingesetzt; bevorzugt werden im allgemeinen die halogenwasserstoffsauren Salze dieser Verbindung.

Das als Ausgangsstoff verwendete l,2,4,5-Tetrahydro-(3H)-3-benzazepin ist literaturbekannt; es kann beispielsweise erhalten werden durch hydrierende Cyclisierung von o-Phenylendiacetonitril nach den Angaben von P. Ruggli et.al., HeIv.1935, Bd. 18, S. 1388.

Die Herstellung derjenigen Ausgangsverbindungen, worin R₁ eine Schutzgruppe bedeutet, kann beispielsweise erfolgen durch Umsetzung des l,2,4,5-Tetrahydro-(3H)-3-benzazepins mit einem Säurehalogenid, einem Säureanhydrid oder einem Benzy!halogenid.

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Die Endprodukte werden bevorzugt in Form ihrer physiologisch unbedenklichen Salze angewendet. Zur Salzbildung geeignete Säuren sind beispielsweise anorganische Säuren wie Halogenwasserstoff säuren, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäuren oder ferner organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Salicylsäure, Methansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Cyclohexylsulfaminsäure oder Pamoasäure.

Nach dem oben näher erläuterten Verfahren können z.B. die folgenden Endprodukte,gegebenenfalls in Form ihrer Salze, erhalten werden:

7-Acetyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin 7-Propionyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin 7-Butyry1-1,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin 7-Pentanoyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin 7-Hexanoyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin 7-Heptanoyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin 7-Trifluoracetyl-1,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin

Die neuen Endprodukte stellen wirksame Appetitzügler dar, die den bisher bekannten Stoffen gleicher Wirkungsrichtung in der hungerdämpfenden Wirkung um ein Vielfaches überlegen sind; ein weiterer Vorzug ist das Fehlen der den meisten Appetitzüglern eigenen, in vielen Fällen unerwünschten zentral stimmulierenden Wirkung,

Die entsprechenden Untersuchungen wurden anhand von Standardmethoden durchgeführt. So wurden zum Beispiel die Hemmung .. der Futteraufnahme (EDcq in mg/kg) nach subkutaner Applikation der jeweiligen Wirkstoffe in verschiedenen Dosierungen , an Ratten ermittelt. Zur Feststellung der motorischen Erregung wurde die EDcqqq (in mg/kg) nach subkutaner Applikation ebenfalls an Ratten im Zitterkäfig bestimmt. Dabei zeigte es.sich,

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daß bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die durch die EDcqqq ausgedrückte Anzahl von 5OOO Kontakten bei einer Dosierung bis 40 mg/kg innerhalb von 6 Stunden nicht erreicht wurde und daher die EDcqqq nicht exakt bestimmbar war; die EDcq der neuen Wirkstoffe wird dagegen bereits mit der achtbis achtzehnfach geringeren Dosis erreicht wie bei bekannten Appetitzüglern.

Für die Anwendung beim Menschen beträgt die Einzeldosis etwa 5 - 100 mg, vorzugsweise 5-50 mg. Für die Anwendung in der Therapie werden vorzugsweise geeignete Säureadditionssalze der neuen Verbindungen mit üblichen pharmazeutischen Füll- ader Trägerstoffen, Streck-, Spreng-, Binde-, Gleit-, Dickungs- oder Verdünnungsmittel, Lösungsmitteln bzw. Lösungsvermittlern oder Mitteln zur Erzielung eines Depoteffektes gemischt,die eine vorzugsweise orale Verabreichung gestatten. Als pharmazeutische Zubereitungsformen kommen zum Beispiel Tabletten, Dragefe, Pillen und Kapseln in Frage, wobei außer den neuen Wirkstoffen noch Konservierungs- oder Stabilisierungsmittel, oder auch weitere Therapeutika, beispielsweise Laxantien, zugefügt werden können.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

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Beispiel 1

22 g l,2,4,5-Tetrahydro-(3H)-3-benzazepin-hydrochlorid werden zu einer Mischung von AO g Aluminiumchlorid in 110 ml absolutem Äthylenchlorid unter Kühlung zugetropft. Dann werden 10,5 ml Propionylchlorid unter Rühren zugegeben und 15 Minuten unter Rückfluß gekocht. Nach der Zersetzung mit Eiswasser wird aus der wäßrigen Phase die Base mit Natronlauge freigesetzt, in Äther aufgenommen und destilliert. Das 7-Propionyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin (Kp_{0 01} 115-117⁰C) wird in einer Ausbeute von 80 % erhalten und kann in das Hydrochlorid vom Fp. 204-205⁰C (Isopropanol) überführt werden.

Analog werden folgende Verbindungen hergestellt:

7-Acetyl-l,2,4» 5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin; Kp_{0 0} Pp. des Hydrochloridei 201-202⁰C. '

7-Butyryl-l_t2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin; Kp₀ 123-125⁰C;

7-Heptanoyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin; Kp₀ 146-149⁰C; Fp. des Hydrochloride 174-176⁰C.

Beispiel 2

6,7 g 3-Chloracetyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin (Fp. 72°C) werden bei 10⁰G zu einer Mischung von 10 g Aluminium chlorid in 50 ml Äthylenchlorid gegeben. Es werden unter Rühren 3 g Propionylchlorid zugetropft und 12 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das in einer Ausbeute von 75 Ji isolierte 7-Propionyl-3-chloracetyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin zeigt einen Schmelzpunkt von 124-125⁰C (Isopropanol). Zur Abspaltung der Schutzgruppe werden 6 g dieser Verbindung mit 1,8 g Thioharnstoff in 100 ml Wasser 1 Stunde bei 65-7O⁰C gehalten, nach dem Einengen der Rückstand mit 30 ml

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Wasser und 3 ml conz. Salzsäure versetzt und 90 Minuten unter Rückfluß gekocht. Das gebildete 7-Propionyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin wird als Base (Rp_{Q Q}, 118-120⁰C) isoliert.

Beispiel 3

27,4 g 3-Benzyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin-hydrochlorid werden in eine Mischung aus 34,5g Aluminiumchlorid in 100 ml Äthylenchlorid gebracht und mit 7,1 ml Acetylchlorid versetzt. Es wird 15 Minuten unter Rückfluß gekocht und " das gebildete 7-Acetyl-3-benzyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin als Base abgetrennt. Der Rückstand wird mit Salzsäure angesäuert und in einem Gemisch aus 2 Teilen Methanol und 1 Teil Wasser mit PalladiuaJKohle als Katalysator bei 60⁰C und 5 atü bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Das gebildete 7-Acetyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin hat den Kp_{0 01} 112-115°C.

Beispiel 4

Zu einem Gemisch von 14,9 g Aluminiumchlorid und 100 ml Methylenchlorid werden bei 0⁰C 10 g 3-Chloracetyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin und danach unter Rühren bei ί 40°C 6 g Trifluoracetylchlorid gegeben. Man läßt die Temperatur langsam ansteigen, so daß das Reaktionsgemisch nach 5 Stunden Raumtemperatur erreicht hat. Nach 2 Tagen wird aufgearbeitet und man erhält in einer Ausbeute von 58 % das 7-Trifluoracetyl-3-chloracetyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin vom Schmelzpunkt 87-90⁰C (Cyclohexan). Die Schutzgruppe wird wie in Beispiel 2 abgespalten und das gebildete 7-Trifluoracetyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin als Base (Fp. 116-121⁰C) isoliert. Das Hydrochlorid (Fp. 225-227°C ) kristallisiert mit 1 Mol Wasser.

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Beispiel A Tabletten;

Zusammensetzung einer Tablette: .

7-Propionyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin-hydro-

chlorid 10,0 mg ,

Milchzucker · 257,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg

Maisstärke ' 27,0 mg

Kolloidale Kieselsäure 2,0 mg

Magnesiumstearat 1,0 mg'

300,0 mg

Beispiel B Tabletten; Zusammensetzung einer Tablette:

7-Trifluoracetyl-1,2,4,5-tetrahydro-(3H)-

3-benzazepin-hydrochlorid Milchzucker Polyvinylpyrrolidon Maisstärke Kolloidale Kieselsäure Magnesiumstearat

Beispiel G

Dragees

Zusammensetzung eines Dragees:

Kern:
7-Acetyl-l,2,4_>5^tetrahydro-(3H)-3-benzazepin-hydrochlorid

25,0 mg Milechzucker 242,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg

Maisstärke 27,0mg

Kolloidale Kieselsäure 2,0 mg

Magnesiumstearat -| 09842/193 3

3oo,0 mg

10,0	mg
257,0	mg
3,0	mg
27,0	mg
2,0	mg
1.0
300,0	mg

2,0	mg
50,0	mg
3,0	mg
4,0	mg
71.0	mg

Hülle

Polyvinylpyrrolidon Talkum Titandioxyd arabisches Gummi Zucker

■ insgesamt 430,0 mg

Beispiel D

Dragees:

Zusammensetzung eines Dragees:

Kern:

7-Trifluoracetyl-1,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin-

hydrochlorid 15,0 mg

Milechzucker 252,0 mg

Polyvinylpyrrolidon 3,0 mg

Maisstärke 27,0 mg

Kolloidale Kieselsäure 2,0 mg

Magnesiumstearat 1.0 mg

Hülle; Polyvinylpyrrolidon Talkum Titandioxyd arabisches Gummi Zucker

insgesamt 430,0 mg

300,0	mg
2,0	mg
50,0	mg
* 3,0	mg
4,0	mg
71.0	fflfi

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Claims

Patentansprüche

1.j Verbindungen der allgemeinen Formel

2. 7-Acetyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin und deren Säureadditionssalze.

3. 7-Trifluoracetyl-1,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin und dessen Säureadditionssalze.

4. 7-Propionyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin und dessen Säureadditionssalze.

5. 7-Butyryl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin und dessen Säureadditionssalze.

6. 7-Heptanoyl-l,2,4,5-tetrahydro-(3H)-3-benzazepin und dessen Säureadditionssalze.

7· Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1, sowie Üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

8. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 2, sowie üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

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9. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 3, sowie üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

10. Pharmazeutische Zubereitungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 4, sowie üblichen Träger- und Hilfsstoffen.

11. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I in einer

P Dosierung von 1 - 100, vorzugsweise 5 - 50 mg pro Dosis in Gemisch mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen.

12. Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate gemäß Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man ein oder mehrere Wirkstoffe der allgemeinen Formel I zusammen mit üblichen pharmazeutischen Hilfs- und/oder Trägerstoffen zu üblichen galenischen Anwendungsformen verarbeitet.

13. Pharmazeutische Präparate, enthaltend als Wirkstoff eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel I im Gemisch mit einem Laxans.

14. Verfahren zur Appetitzügelung, gekennzeichnet durch die Verabreichung einer pharmazeutischen Zubereitung gemäß einem der Ansprüche 7-10.

15. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel

worin R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder die Trifluormethylgruppe bedeutet sowie von deren Säure-

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additionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 1,2,4,5-Tetrahydro-(j5H)-3-benzazepin der allgemeinen Formel

N-R_n

II

R₁ Wasserstoff oder eine hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R - C -. Y

III

worin Y für ein Halogenatom oder den Rest R-CO steht, unter den Bedingungen einer Friedel-Craffts-Reaktion in 7-Stellung acyliert, gegebenenfalls den Rest R₁, falls er eine andere Bedeutung als Wasserstoff besitzt, hydrolytisch oder hydrogenolytisch abspaltet und gewünschtenfalls die so erhaltene Verbindung in üblicher Weise in Säureadditionssalz überführt.

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