PL81625B1 - - Google Patents

Description

-3-benzoazepiny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 7-acylo-1,2,4,5-czterowodoro-<3H)- -3-benzoazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, a R2 i R3 oznaczaja jednakowe lub rózne podstawniki mianowicie atom wodoru lub rodnik metylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami.Sposób wytwarzania benzoazepin o wzorze 1, polega wedlug wynalazku na tym, ze 1,2,4,5-czterowodoro- -(3H)-benzoazepine o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru lub dajaca sie odszczepic hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie grupe ochronna, w warunkach reakcji Friedel-Crafts'a acyluje sie w polozeniu-7 zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a Y oznacza atom chlorowca lub rodnik o wzorze 4, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie i ewentualnie w przypadku gdy podstawnik R4 nie oznacza atomu wodoru odszczepia sie go hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie, a otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasami.Przy tym do mieszaniny skladajacej sie z katalizatora korzystnie chlorku glinu i odpowiedniego rozpusz¬ czalnika korzystnie chlorku etylenu lub nitrobenzenu dodaje sie kolejno zwiazek o wzorze 2 i zwiazek o wzorze 3. W przypadku gdy podstawnik R4 oznacza grupe ochronna, to po zakonczeniu reakcji odszczepia sie ja w znany sposób hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie. Jezeli podstawnik R4 oznacza atom wodoru, to jako substrat o ogólnym wzorze 2 stosuje sie korzystnie sól 1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepiny zwlaszcza jej sole z kwasami chlorowcowodorowymi. 1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepina stosowana jako substrat jest znana z literatury * przy czym mozna ja otrzymywac na drodze uwadarniajacego cyklizowania o-fenylenodwuacetonitrylu w warunkach poda¬ nych przez P. Ruggli'ego i innych w Helv. 1935 tom 18, strona 1388.Wytwarzanie takich zwiazków wyjsciowych o wzorze 2, w którym R4 oznacza grupe ochronna, zachodzi na drodze reakcji 1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepiny z halogenkiem kwasowym, bezwodnikiem kwasu lub halogenkiem benzylu.Produkty o wzorze 1 stosuj* sie korzystnie w postaci ich soli dopuszczalnych farmakologicznie. Do wytwarzania soli tych zwiazków odpowiednie sa kwasy nieorganiczne takie jak kwasy chlorowcowodorowe, kwas siarkowy, azotowy, fosforowy lub tez kwasy organiczne, takie jak kwas mrówkowy, octowy, propionowy, \2 81625 szczawiowy, bursztynowy, winowy, cytrynowy, maleinowy, askorbinowy, salicylowy, metanosulfonowy, tolue- nosulfonowy, cykloheksylosulfaminowy lub pamoesowy.Sposobem wedlug wynalazku, blizej objasnionym w nizej podanych przykladach, moga byc otrzymywane nastepujace zwiazki o wzorze 1 ewentualnie ich sole: 7-acetylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepina, 7-propionylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-benzoazepina, 7-butyrylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepina, 7-pentanoilo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepina, 7-heksanoilo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepi- na, 7-heptanoilo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepina, 7-trójfluoroacetylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3- -benzoazepina, 7-izobutyrylo-1,2,4,5-czterowodoro-3H-3-benzoazepina, 7-acetylo-6,9-dwumetylo-1,2,4,5-cztero- wodoro-(3H)-3-benzoazepina i 7-propionylo-8-metylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepina.Nowe zwiazki o wzorze 1 sa substancjami powstrzymujacymi laknienie i wielokrotnie przewyzszaja dzialanie znanych substancji tlumiacych odczucie glodu, przy czym ich dodatkowa zaleta jest brak, spotykanego w wiekszosci srodków powstrzymujacych laknienie, niepozadanego dzialania pobudzajacego osrodek centralny.Odpowiednie badania przeprowadza sie metodami standartowymi. Zahamowanie pobierania pokarmu (ED50 w mg/kg) okresla sie za pomoca aplikowania podskórnego szczurom róznych dawek substancji o wzorze 1.W celu ustalenia wielkosci pobudzenia motorycznego, po zaaplikowaniu podskórnym okresla sie ED50oo w mg/kg takze na szczurach w drgajacej klatce. Okazalo sie, ze przypadku zwiazków wytworzonych sposobem wedlug wynalazku, wyrazona przez wielkosc ED500o ilosc 5000 kontaktów nie zostala osiagnieta przy dawkowaniu 40 mg/kg w ciagu 6 godzin, stad tez wartosc ED5000 nie zostala okreslona scisle, natomiast wartosc ED50 dla tych nowych zwiazków osiagano juz przy dawkach osmio- do osiemnastokrotnie nizszych niz dla znanych srodków powstrzymujacych laknienie.Dawka jednostkowa dla czlowieka wynosi 5—100 mg, korzystnie 5-50 mg zwiazku o wzorze 1. Dla celów terapeutycznych, odpowiednie sole addycyjne nowych zwiazków z kwasami miesza sie ze znanymi, stosowanymi w farmacji, napelniaczami, nosnikami, srodkami rozdzielajacymi rozpraszajacymi, wiazacymi, poslizgowymi, zageszcza* jacymi, rozcienczalnikami, rozpuszczalnikami, pomocniczymi rozpuszczalnikami lub srodkami wywolujacymi efekt kumulacyjny, które umozliwiaja doustne podawanie leku. Do preparatów farmaceutycznych zalicza sie tabletki, drazetki pigulki i kapsulki, przy czym moga one zawierac oprócz nowych substancji czynnych dodatkowo srodki konserwujace, stabilizujace lub inne terapeutyki, np. srodki przeczyszczajace.Przyklad I. Do mieszaniny 40 g chlorku glinu w 110 ml absolutnego chlorku etylenu chlodzac wprowadza sie 22 g chlorowodorku 1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-benzoazepiny, po czym mieszajac dodaje sie 10,5 ml chlorku propionylu i ogrzewa wciagu 15 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po rozlozeniu za pomoca wody z lodem, z warstwy wodnej uwalnia sie zasade za pomoca lugu sodowego, ekstrahuje ja eterem i destyluje. Otrzymuje sie (z wydajnoscia równa 80% wydajnosci teoretycznej) 7-propiony- lo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-benzoazepine o temperaturze wrzenia 115—117°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg, która mozna przeksztalcic w chlorowodorek o temperaturze topnienia 204—205°C (z izopropanolu).Analogicznie jak w przykladzie I wytwarza sie nastepujace zwiazki: 7-acetylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)- -3-benzoazepine o temperaturze wrzenia 112—115°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg (chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 201-202°C) 7-butyrylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)- benzoazepine o temperaturze wrzenia 123-125°C pod cisnieniem 0,03 mm Hg, i 7-heptanoilo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepine o temperatu- "* rze wrzenia 146—149°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg (chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 174-176°C.Przyklad II. Do mieszaniny 10 g chlorku glinu w 50 ml chlorku etylenu dodaje sie w temperaturze 10°C 6,7 g 3-chloro-acetylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepiny (o temperaturze topnienia 72°). Do calosci mieszajac wkrapla sie 3 g chlorku propionylu i ogrzewa sie w ciagu 12 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Wyodrebniona z wydajnoscia równa 75% wydajnosci teoretycznej 7-propionylo-3-chloroace- tylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepina wykazuje temperature topnienia 124—125°C (z izopropanolu).Wcelu odszczepienia grupy ochronnej, 6g tego zwiazku ogrzewa sie z 1,8 g tiomocznika w 100 ml wody wciagu 1 godziny w temperaturze 65-70°C. Po zatezeniu pozostalosci zadaje sie 30 ml wody i 3 ml stezonego kwasu solnego i ogrzewa sie wciagu 90 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna. Powstala 7-propionylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepine wyodrebnia sie w postaci zasady (o temperaturze wrze¬ nia 118—120°C pod cisnieniem 0,03 mm Hg.Przyklad Ml. 27,4 chlorowodorku 3-benzylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepiny wprowadza sie do mieszaniny 34,5 g chlorku glinu w 100 ml chlorku etylenu i zadaje 7,1 ml chlorku acetylu. Calosc ogrzewa sie wciagu 15 minut w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a powstala 7-acetylo-3-benzylo-1,2,4,5- -czterowodoro-(3H)-3-benzoazepine wyodrebnia sie w postaci zasady. Pozostalosc zakwasza sie kwasem solnym i w mieszaninie 2 czesci metanolu i 1 czesci wody w obecnosci katalizatora palladowego na nosniku weglowym uwadarnia w temperaturze 60°C pod cisnieniem 5 atmosfer nadcisnieniowych, az do wchloniecia obliczonej81625 3 teoretycznie ilosci wodoru. Otrzymana 7-acetylo-1,2/,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepina wykazuje tempera¬ ture wrzenia 112—115°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg.Przyklad IV. Do mieszaniny 14,9 g chlorku glinu i 100 ml chlorku metylenu dodaje sie w temperatu¬ rze 0°C 10 g 3-chloroacetylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepiny, po czym mieszajac dodaje sie 6 g chlorku trójfluoroacetylu otemperaturze 40°C. Calosc utrzymuje sie w powoli wzrastajacej temperaturze tak, ze mieszanina reakcyjna po 5 godzinach osiaga temperature pokojowa,. Po 2 dniowym pozostawieniu, calosc poddaje sie dalszej obróbce chemicznej otrzymujac z wydajnoscia równa 58% wydajnosci teoretycznej 7-trójflu- oroacetylo-3-chloroacetylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepine o temperaturze topnienia 87-90°C (z cyklo¬ heksanu). Grupy ochronne odszczepia sie analogicznie jak w przykladzie II, a powstala 7-trójfluoroacetylo- ! 1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepine wyodrebnia sie w postaci zasady otemperaturze topnienia 116—121°C. Chlorowodorek tej zasady krystalizowany z 1 molem wody wykazuje temperature topnienia 225-227°C.Przyklad V. Wychodzac z 6,9-dwumetylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepiny HCI o temperatu¬ rze topnienia 207—208°C) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I, 7-acetylo-6,9-dwumetylo-1,2,4,5-czte- \ rowodoro-(3H)-3-benzoazepine (o temperaturze wrzenia 112—116°C pod cisnieniem 0,08 mm Hg). Jej chlorowo¬ dorek wykazuje temperature topnienia 213—214°C.Przyklad VI. Z 7-metylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepiny, HCI (otemperaturze topnienia 194-196°C) wytwarza sie analogicznie jak w przykladzie I, 7-metylo-8-propionylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)- -3-benzoazepine (o temperturze wrzenia 125°C pod cisnieniem 0,01 mm Hg). Jej chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 179—180°C.Przyklad VII. Stosujac chlorek kwasu izomaslowego, analogicznie jak w przykladzie II wytwarza sie 7-izobutyrylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepine (otemperaturze wrzenia 125—127°C podcisnieniem 0f01 mm Hg). Jej chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 186—187°C. PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych pochodnych 7-acylo-1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-3-benzoazepiny o ogólnym wzorze 1, w którym Ri oznacza rodnik alkilowy o 1—6 atomach wegla lub grupe trójfluorometylowa, a R2 i R3 oznaczaja jednakowe lub rózne podstawniki, mianowicie atom wodoru lub rodnik metylowy, oraz ich soli addycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze 1,2,4,5-czterowodoro-(3H)-benzoazepine o ogólnym wzorze 2, w którym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, a R4 oznacza atom wodoru lub dajaca sie odszczepic hydrolitycznie lub hydrogenolitycznie grupe ochronna, w warunkach reakcji Friedel-Crafts'a acyluje sie w polo¬ zeniu — 7 zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie a Y oznacza atom chlorowca lub rodnik o wzorze 4, w którym Rt ma wyzej podane znaczenie, i ewentualnie w przypadku gdy podstawnik R4 nie oznacza atomu wodoru, odszczepia sie go hydrol itycznie lub hydrogenolitycznie i otrzymany zwiazek ewentualnie przeksztalca sie w sól addycyjna z kwasami.81 625 R«-C 'ZOR A N R<—C—Y WZÓR 3 ZÓH Z \ N—R« Prac. Poligraf. UPPRL. Naklad 120 + 18 egz. Cena

1.0zl PL PL PL PL PL PL PL PL